KALETRA 200mg / 50mg tablets merkblatt medikamente

Kaletra 200 mg/50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Lopinavir in Kombination mit 50 mg Ritonavir zur Verbesserung der

Pharmakokinetik.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Rot mit 'AL“-Prägung auf einer Seite.

Kaletra ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von mit demhumanen Immundefizienz-Virus (HIV-1) infizierten Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 2

Jahre angezeigt.

Bei bereits mit Proteasehemmern vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen sollte die

Anwendung von Kaletra auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der

Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kaletra sollte von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von HIV-Infektionen Erfahrunghaben.

Kaletra Tabletten müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrücktwerden.

Erwachsene und Jugendliche

Die empfohlene Standard-Dosierung für Kaletra Tabletten beträgt 400/100 mg (zwei Tabletten zu je200/50 mg) zweimal täglich; sie können zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiteneingenommen werden. Sofern eine einmal tägliche Einnahme für die Behandlung des Patientennotwendig ist, können erwachsene Patienten Kaletra Tabletten auch einmal täglich in der Dosierung800/200 mg (vier Tabletten zu je 200/50 mg) zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiteneinnehmen. Diese Art der Dosierung sollte auf jene Patienten beschränkt werden, die nur sehr wenige

Proteaseinhibitor-(PI)-assoziierte Mutationen aufweisen (d. h. weniger als 3 PI-Mutationenentsprechend der klinischen Studienergebnisse, detaillierte Beschreibung dieser Patienten siehe

Abschnitt 5.1). Bei der Anwendung der einmal täglichen Dosierung sollten das Risiko einer wenigerlang anhaltenden virologischen Suppression (siehe Abschnitt 5.1) und das erhöhte Risiko einer

Diarrhö (siehe Abschnitt 4.8) im Vergleich zur empfohlenen zweimal täglichen Standard-Dosierung in

Betracht gezogen werden. Für Patienten mit Schwierigkeiten beim Schlucken steht eine Lösung zum

Einnehmen zur Verfügung. Die entsprechenden Dosierungshinweise können Sie der Fachinformationzu Kaletra Lösung zum Einnehmen entnehmen.

Kinder (Kinder über 2 Jahre)

Kinder mit einem Körpergewicht über 40 kg oder einer Körperoberfläche (KO)* größer als 1,4 m2können die Erwachsenen-Dosis erhalten (400/100 mg zweimal täglich). Die Dosierung für Kinder miteinem Körpergewicht unter 40 kg oder einer Körperoberfläche zwischen 0,5 m2 und 1,4 m2 und die inder Lage sind, Tabletten zu schlucken, siehe Fachinformation zu Kaletra 100 mg/25 mg Tabletten. Für

Kinder, die keine Tabletten schlucken können, siehe Fachinformation zu Kaletra Lösung zum

Einnehmen. Basierend auf den derzeit verfügbaren Daten sollten Kinder Kaletra nicht als einmaltägliche Dosierung einnehmen (siehe Abschnitt 5.1).

*Die Körperoberfläche (KO) lässt sich nach der folgenden Formel berechnen:

KO (m2) =  (Größe (cm) X Gewicht (kg)/3600)

Kinder unter 2 Jahren

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Kaletra bei Kindern unter 2 Jahren konnten bisher nochnicht nachgewiesen werden. Derzeit verfügbare Daten sind in Abschnitt 5.2 beschrieben, jedochkönnen keine Dosierungsempfehlungen ausgesprochen werden.

Begleittherapie: Efavirenz oder Nevirapin

Die nachfolgende Tabelle enthält - basierend auf der Körperoberfläche - Dosierungsrichtlinien für

Kaletra Tabletten in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapin bei Kindern.

Dosierungsrichtlinien für Kinder mit Begleittherapie Efavirenzoder Nevirapin

Körperoberfläche Empfohlene Dosierung von(m2) Lopinavir/Ritonavir (mg)zweimal täglich

Die geeignete Dosierung kann mitzwei verfügbaren Stärken von

Kaletra Tabletten erzielt werden:100/25 mg und 200/50 mg.*≥ 0,5 bis < 0,8 200/50 mg≥ 0,8 bis < 1,2 300/75 mg≥ 1,2 bis < 1,4 400/100 mg≥ 1,4 500/125 mg

*Kaletra Tabletten dürfen nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden.

Bei HIV-infizierten Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der

Lopinavir-Exposition um etwa 30 % beobachtet, der jedoch nicht als klinisch relevant zu betrachten ist(siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Kaletra darf bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion keine erhöhten Plasmakonzentrationen erwartet. Lopinavir und

Ritonavir werden aufgrund ihrer hohen Eiweißbindung wahrscheinlich weder durch Hämodialysenoch durch Peritonealdialyse in bedeutsamem Umfang eliminiert.

Schwangerschaft und Postpartum− Eine Dosisanpassung für Lopinavir/Ritonavir während der Schwangerschaft und Postpartum istnicht erforderlich.

− Die einmal tägliche Anwendung von Lopinavir/Ritonavir wird aufgrund fehlenderpharmakokinetischer und klinischer Daten nicht empfohlen.

Kaletra Tabletten werden oral verabreicht und müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht gekaut,zerbrochen oder zerdrückt werden. Kaletra Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommenwerden.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, beide sind Hemmer des P450-Isoenzyms CYP3A. Kaletrasollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, deren Clearance stark von CYP3Aabhängt und bei denen durch erhöhte Plasmakonzentrationen mit schweren und/oderlebensbedrohlichen Situationen zu rechnen ist. Diese Arzneimittel sind:

Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Rationale

Klasse

Erhöhte Spiegel der Begleitmedikation

Alpha1-Adrenozeptor- Alfuzosin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Antagonist Alfuzosin, die zu schwerer

Hypotonie führen können. Diegleichzeitige Anwendung mit

Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.5).

Antianginöse Arzneimittel Ranolazin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Ranolazin. Dadurch kann das Risikoschwerwiegender und/oderlebensbedrohlicher Reaktionenerhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Antiarrhythmika Amiodaron, Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Dronedaron Amiodaron und Dronedaron.

Dadurch wird das Risiko von

Arrhythmien oder anderen schweren

Nebenwirkungen erhöht (siehe

Abschnitt 4.5).

Antibiotika Fusidinsäure Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Fusidinsäure. Die gleichzeitige

Anwendung mit Fusidinsäure ist beidermatologischen Infektionenkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Rationale

Klasse

Arzneimittel gegen Neratinib Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Krebserkrankungen Neratinib. Dadurch kann das Risikoschwerwiegender und/oderlebensbedrohlicher Reaktionenerhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Venetoclax Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Venetoclax. Bei der Dosisinitiierungund während der Dosis-

Titrationsphase erhöhtes Risiko fürdie Entwicklung eines

Tumorlysesyndroms (siehe

Abschnitt 4.5).

Arzneimittel gegen Gicht Colchicin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Colchicin. Möglicheschwerwiegende und/oderlebensbedrohliche Nebenwirkungenbei Patienten mit eingeschränkter

Nieren- und/oder Leberfunktion(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Antihistaminika Astemizol, Terfenadin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Astemizol und Terfenadin. Dadurchwird das Risiko schwerer

Arrhythmien erhöht (siehe

Abschnitt 4.5).

Antipsychotika/ Lurasidon Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Neuroleptika Lurasidon. Dadurch kann das Risikoschwerwiegender und/oderlebensbedrohlicher Reaktionenerhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Pimozid Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Pimozid. Dadurch wird das Risikoschwerer hämatologischer

Anomalien oder anderer schwerer

Nebenwirkungen erhöht (siehe

Abschnitt 4.5).

Quetiapin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Quetiapin. Diese können zu

Bewusstlosigkeit führen. Diegleichzeitige Anwendung von

Quetiapin ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.5).

Ergotamine Dihydroergotamin, Ergonovin, Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Ergotamin, Ergotaminen führen zu akuter

Methylergonovin Ergotoxizität, einschließlich

Vasospasmen und Ischämie (siehe

Abschnitt 4.5).

Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Rationale

Klasse

GI- Cisaprid Erhöhte Plasmakonzentrationen vonmotilitätsmodifizierende Cisaprid. Dadurch wird das Risiko

Pharmaka schwerer Arrhythmien erhöht (siehe

Abschnitt 4.5).

Direkt gegen Hepatitis C Elbasvir/Grazoprevir Erhöhtes Risiko eines Anstiegs derwirkende antivirale Alanin-Aminotransferase (ALT)

Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5).

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir Erhöhte Plasmakonzentrationen vonmit oder ohne Dasabuvir Paritaprevir. Dadurch wird das

Risiko für einen Anstieg der Alanin-

Aminotransferase (ALT) erhöht(siehe Abschnitt 4.5).

Lipidmodifizierende

Arzneimittel

HMG-CoA- Lovastatin, Simvastatin Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Reduktasehemmer Lovastatin und Simvastatin. Dadurchwird das Risiko für Myopathien,einschließlich Rhabdomyolyse,erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Inhibitor des Lomitapid Erhöhte Plasmakonzentrationen vonmikrosomalen Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5).

Triglycerid-

Transferproteins (MTP)

Phosphodiesterase(PDE5)- Avanafil Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Hemmer Avanafil (siehe Abschnitte 4.4 und4.5).

Sildenafil Kontraindiziert nur, wenn es zur

Behandlung der pulmonal-arteriellen

Hypertonie (PAH) angewendet wird.

Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Sildenafil. Dadurch erhöhtes Risikofür Sildenafil-assoziierte

Nebenwirkungen (einschließlich

Hypotonie und Synkope). Siehe

Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5unter 'gleichzeitige Anwendung von

Sildenafil bei Patienten mit erektiler

Dysfunktion“.

Vardenafil Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Vardenafil (siehe Abschnitte 4.4 und4.5).

Arzneimittelklasse Arzneimittel innerhalb der Rationale

Klasse

Sedativa/Schlafmittel oral angewendetes Midazolam, Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Triazolam oral angewendetem Midazolam und

Triazolam. Dadurch wird das Risikoeiner starken Sedierung und

Atemdepression erhöht. Zu

Vorsichtshinweisen bei parenteralangewendetem Midazolam siehe

Abschnitt 4.5.

Erniedrigte Lopinavir/Ritonavir-Spiegel

Pflanzliche Zubereitungen Johanniskraut Pflanzliche Zubereitungen, die

Johanniskraut (Hypericumperforatum) enthalten, bergen das

Risiko erniedrigter

Plasmakonzentrationen undverminderter klinischer Wirksamkeitvon Lopinavir und Ritonavir (siehe

Abschnitt 4.5).

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kaletra bei Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungenliegen keine Angaben vor. Kaletra ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungkontraindiziert (siehe '4.3 Gegenanzeigen“). Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die miteiner antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwereunerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falleeiner antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C wird auf die Fachinformation dieser

Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronischer Hepatitis, zeigenwährend einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Veränderungen der

Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei solchen Patienten musseine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der

Lebererkrankung erwogen werden.

Über erhöhte Transaminasen mit oder ohne erhöhte Bilirubinspiegel wurde unter Lopinavir/Ritonavirin Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Diese traten bereits 7 Tage nach

Beginn der Lopinavir/Ritonavir-Behandlung sowohl bei HIV-1-infizierten Patienten als auch bei

Personen, die Kaletra zur Postexpositionsprophylaxe erhielten, auf. In einigen Fällen waren die

Leberfunktionsstörungen schwerwiegend.

Vor Behandlungsbeginn mit Lopinavir/Ritonavir sollten geeignete Laboruntersuchungen durchgeführtwerden und eine engmaschige Kontrolle sollte während der Therapie vorgenommen werden.

Da die renale Clearance von Lopinavir und Ritonavir vernachlässigbar ist, werden bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen keine erhöhten Plasmakonzentrationen erwartet. Durch die hohe

Eiweißbindung von Lopinavir und Ritonavir können diese durch Hämodialyse oder Peritonealdialysewahrscheinlich nicht ausreichend beseitigt werden.

Hämophilie

Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatomeund Hämarthrosen, bei Hämophilie-Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandeltwurden, vor. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlichen Faktor VIII. In über der Hälfte dieser Fällewurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sieunterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus istallerdings nicht geklärt. Hämophilie-Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von

Blutungen aufmerksam gemacht werden.

Es wurden Fälle von Pankreatitis bei Patienten, die Kaletra einnehmen, berichtet, einschließlichderjenigen, die eine Hypertriglyceridämie entwickelten. In den meisten Fällen hatten die Patienteneine Pankreatitis in ihrer Vorgeschichte und/oder eine begleitende Therapie mit Arzneimitteln, die mit

Pankreatitis in Zusammenhang gebracht werden. Auffällige Triglyceridanstiege sind ein Risikofaktorfür die Entwicklung einer Pankreatitis. Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung haben einerhöhtes Risiko für Triglyceridanstiege und Pankreatitis.

Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oderabweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder -amylase-Werte) in Erwägung gezogenwerden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer

Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Kaletra unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-

Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-

Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlungeinzuleiten.

Auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) im Zusammenhang mit einem Immunrekonstitutionssyndrom wurde berichtet.

Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginneinsetzen.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Corticosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

PR-Intervall-Verlängerung

Bei einigen gesunden erwachsenen Probanden zeigte sich unter Lopinavir/Ritonavir eine mäßigeasymptomatische Verlängerung des PR-Intervalls. Selten wurde bei Patienten, die Lopinavir/Ritonavireinnehmen und bei denen eine strukturelle Herzerkrankung und eine vorbestehende Anomalie des

Reizleitungssystems zugrunde liegen, oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, diebekanntermaßen das PR-Intervall verlängern (wie z. B. Verapamil oder Atazanavir), über einen AV-

Block II. bis III. Grades berichtet. Bei solchen Patienten sollte Kaletra mit Vorsicht angewandt werden(siehe Abschnitt 5.1).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die Hemmer des P450-Isoenzyms CYP3A sind. Kaletraerhöht wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP3Averstoffwechselt werden. Die Anstiege der Plasmakonzentrationen der Begleitmedikation könnenderen therapeutische Wirksamkeit oder Nebenwirkungen verstärken oder verlängern (siehe Abschnitte4.3 und 4.5).

Starke CYP3A4-Inhibitoren wie Proteasehemmer können die Bedaquilin-Exposition erhöhen, wasmöglicherweise das Risiko für Bedaquilin-bedingte Nebenwirkungen erhöht. Deshalb sollte die

Kombination von Bedaquilin mit Lopinavir/Ritonavir vermieden werden. Falls jedoch der Nutzen das

Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Anwendung von Bedaquilin zusammen mit

Lopinavir/Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Eine häufigere Durchführung von Elektrokardiogrammenund Untersuchungen der Transaminasen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformationzu Bedaquilin).

Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (wie

Lopinavir/Ritonavir) kann die Exposition gegenüber den Delamanid-Metaboliten erhöhen, welchesmit einer QTc-Verlängerung assoziiert ist. Falls die gleichzeitige Behandlung von Delamanidzusammen mit Ritonavir als notwendig erachtet wird, wird eine sehr häufige EKG-Kontrolle währendder gesamten Delamanid-Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und die Fachinformation zu

Delamanid).

Es wurde über lebensbedrohliche und tödliche Wechselwirkungen bei Patienten, die mit Colchicin undstarken CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir, behandelt wurden, berichtet. Die gleichzeitige Anwendungmit Colchicin ist kontraindiziert bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion(siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Kaletra in Kombination mit− Tadalafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5);− Riociguat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);− Vorapaxar wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);− Fusidinsäure bei Knochen-Gelenkentzündungen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);− Salmeterol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);− Rivaroxaban wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von Kaletra mit Atorvastatin wird nicht empfohlen. Falls die Anwendung von

Atorvastatin unbedingt erforderlich ist, sollte die geringstmögliche Dosis von Atorvastatin untersorgfältiger Beobachtung der Sicherheitsparameter angewendet werden. Ebenso ist Vorsicht gebotenund niedrigere Dosierungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn Kaletra in Kombination mit

Rosuvastatin gegeben wird. Für den Fall, dass eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-

Hemmer angezeigt ist, wird die Anwendung von Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

PDE5-Inhibitoren

Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlungder erektilen Dysfunktion für Patienten, die Kaletra erhalten. Durch die gleichzeitige Anwendung von

Kaletra mit diesen Arzneimitteln wird ein erheblicher Anstieg ihrer Konzentrationen erwartet mit dendamit verbundenen Nebenwirkungen wie Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion(siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil oder Vardenafil und

Lopinavir/Ritonavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von

Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie mit Kaletra ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von Kaletra mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine

Verlängerung des QT-Intervalls induzieren können (z. B. Chlorphenamin, Chinidin, Erythromycin,

Clarithromycin), geboten. Kaletra kann die Konzentrationen dieser Begleitmedikation erhöhen, was zueinem Anstieg der damit verbundenen kardialen Nebenwirkungen führen kann. In präklinischen

Studien wurde über kardiale Ereignisse von Kaletra berichtet, weswegen ein möglicher kardialer

Effekt von Kaletra zurzeit nicht ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Die gemeinsame Anwendung von Kaletra mit Rifampicin wird nicht empfohlen. Rifampicinverursacht in Kombination mit Kaletra eine erhebliche Abnahme der Lopinavir-Konzentration undkann somit die Wirksamkeit von Lopinavir signifikant verringern. Eine adäquate Exposition von

Lopinavir/Ritonavir kann durch eine Dosiserhöhung von Kaletra erreicht werden, jedoch ist dies miteinem höheren Risiko für unerwünschte Wirkungen an Leber und Gastrointestinaltrakt verbunden.

Daher sollte die gemeinsame Anwendung vermieden werden, sofern diese nicht als unbedingtnotwendig angesehen wird (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Kaletra und Fluticason oder anderen Glucocorticoiden, die über

CYP3A4 verstoffwechselt werden, wie z. B. Budesonid und Triamcinolon, wird nicht empfohlen,außer wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das Risiko von systemischen

Corticosteroidwirkungen, einschließlich Cushing-Syndrom und Nebennierenrindensuppression,überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige

Kaletra kann keine Heilung der HIV-Infektion oder von AIDS bewirken. Patienten, die Kaletraeinnehmen, können weiterhin an Infektionen oder anderen Krankheiten, die mit der HIV-Erkrankungoder AIDS in Verbindung stehen, erkranken.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Kaletra enthält Lopinavir und Ritonavir, die das P450-Isoenzym CYP3A in vitro hemmen. Diegleichzeitige Anwendung von Kaletra und Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP3Averstoffwechselt werden, kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittelführen und dadurch deren therapeutische Wirkung und/oder Nebenwirkungen verstärken bzw.

verlängern. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Kaletra CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2E1, CYP2B6 oder CYP1A2 nicht (siehe Abschnitt 4.3).

Kaletra induziert in vivo seine eigene Metabolisierung und erhöht die Biotransformation einiger

Arzneimittel, die durch Cytochrom-P450-Enzyme (einschließlich CYP2C9 und CYP2C19) und durch

Glucuronidierung metabolisiert werden. Dies kann zu verminderten Plasmakonzentrationen und zueiner wesentlichen Verringerung der Wirksamkeit gleichzeitig angewendeter Arzneimittel führen.

Arzneimittel, die insbesondere durch die zu erwartenden Wechselwirkungen sowie ihr Potenzial fürschwerwiegende Nebenwirkungen kontraindiziert sind, sind in Abschnitt 4.3 aufgeführt.

Alle Studien zu Wechselwirkungen wurden, falls nicht anders angegeben, mit Kaletra Kapselndurchgeführt. Diese führen zu einer ca. 20 % geringeren Lopinavir-Exposition als die 200/50 mg

Tabletten.

Bekannte und theoretisch mögliche Wechselwirkungen mit ausgewählten antiretroviralen und nichtantiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle aufgelistet. Diese Liste ist nicht alsabschließend oder umfassend anzusehen. Es sollten die jeweiligen Fachinformationen zu Rate gezogenwerden.

Tabelle zu Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Kaletra und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind innachfolgender Tabelle aufgelistet (Anstieg wird mit '↑“, Abnahme mit '↓“, keine Änderung mit '↔“,einmal täglich mit 'QD“, zweimal täglich mit 'BID“ und dreimal täglich mit 'TID“ abgebildet).

Sofern keine weiteren Angaben gemacht werden, wurden die nachfolgenden Studien mit derempfohlenen Lopinavir/Ritonavir-Dosierung durchgeführt (z. B. zweimal täglich 400/100 mg).

Gleichzeitig angewendetes Wirkung auf die Klinische Empfehlung bei

Arzneimittel Arzneimittelspiegel gleichzeitiger Einnahme von

Kaletra

In Arzneimittelklassen Veränderung desaufgeteilt geometrischen Mittelsin %von AUC, Cmax, Cmin

Wirkmechanismus der

Wechselwirkung

Antiretrovirale Arzneimittel

Nukleosidische/Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)

Stavudin, Lopinavir: ↔ Keine Dosisanpassung

Lamivudin notwendig.

Abacavir, Abacavir, Zidovudin: Die klinische Bedeutung der

Zidovudin Konzentrationen können verminderten Abacavir- undabnehmen aufgrund der Zidovudin-Konzentrationen isterhöhten Glucuronidierung nicht bekannt.

durch Lopinavir/Ritonavir.

Tenofovirdisoproxilfumarat Tenofovir: Keine Dosisanpassung(TDF), 300 mg QD AUC: ↑ 32 % notwendig.

Cmax: ↔ Höhere Tenofovir-(entsprechend 245 mg Cmin: ↑ 51 % Konzentrationen könnten

Tenofovirdisoproxil) Lopinavir: ↔ Tenofovir-assoziierte

Nebenwirkungen, einschließlich

Nierenerkrankungen, verstärken.

Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)

Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: Die Dosierung von Kaletra

AUC: ↓ 20 % Tabletten sollte auf zweimal

Cmax: ↓ 13 % täglich 500/125 mg erhöht

Cmin: ↓ 42 % werden, wenn gleichzeitig

Efavirenz angewendet wird.

Efavirenz, 600 mg QD Kaletra darf in der einmal

Lopinavir: ↔ täglichen Dosierung nicht in(Lopinavir/Ritonavir (bezüglich 400/100 mg Kombination mit Efavirenz500/125 mg BID) BID bei alleiniger Gabe) eingenommen werden.

Nevirapin, 200 mg BID Lopinavir: Die Dosierung der Kaletra

AUC: ↓ 27 % Tabletten sollte auf zweimal

Cmax: ↓ 19 % täglich 500/125 mg erhöht

Cmin: ↓ 51 % werden, wenn gleichzeitig

Nevirapin angewendet wird.

Kaletra darf in der einmaltäglichen Dosierung nicht in

Kombination mit Nevirapineingenommen werden.

Etravirin Etravirin: Keine Dosisanpassung

AUC: ↓ 35 % notwendig.

(Lopinavir/Ritonavir-Tabletten Cmin: ↓ 45 %400/100 mg BID) Cmax: ↓ 30 %

Lopinavir:

AUC: ↔

Cmin: ↓ 20 %

Cmax: ↔

Rilpivirin Rilpivirin: Die gleichzeitige Anwendung

AUC: ↑ 52 % von Kaletra mit Rilpivirin(Lopinavir/Ritonavir-Tabletten Cmin: ↑ 74 % verursacht einen Anstieg der400/100 mg BID) Cmax: ↑ 29 % Plasmakonzentration von

Rilpivirin. Es ist keine

Lopinavir: Dosisanpassung erforderlich.

AUC: ↔

Cmin: ↓ 11 %

Cmax: ↔(Hemmung der CYP3A-

Enzyme)

HIV CCR5-Antagonist

Maraviroc Maraviroc: Die Dosierung von Maraviroc

AUC: ↑ 295 % sollte auf 150 mg zweimal

Cmax: ↑ 97 % täglich verringert werdenaufgrund der CYP3A- während der gleichzeitigen

Hemmung durch Einnahme von Kaletra

Lopinavir/Ritonavir. 400 mg/100 mg zweimal täglich.

Integrase-Inhibitor

Raltegravir Raltegravir: Keine Dosisanpassung

AUC: ↔ notwendig.

Cmax: ↔

C12: ↓ 30 %

Lopinavir: ↔

Gleichzeitige Anwendung mit anderen HIV-Proteasehemmern (PIs)

Eine duale Therapie mit Proteaseinhibitoren wird nach den derzeitigen Therapieleitlinien im

Allgemeinen nicht empfohlen.

Fosamprenavir/Ritonavir Fosamprenavir: Die gleichzeitige Einnahme(700/100 mg BID) Amprenavir- erhöhter Dosen von

Konzentrationen sind Fosamprenavir (1400 mg BID)(Lopinavir/Ritonavir signifikant erniedrigt. zusammen mit Kaletra400/100 mg BID) (533/133 mg BID) ergab bei mit

Proteasehemmernoder vorbehandelten Patienten mitdiesem Kombinationsregime ein

Fosamprenavir höheres Auftreten von(1400 mg BID) gastrointestinalen

Nebenwirkungen und einen(Lopinavir/Ritonavir Anstieg der Triglyceride ohne533/133 mg BID) Erhöhung der virologischen

Wirksamkeit im Vergleich zur

Standard-Dosierung von

Fosamprenavir/Ritonavir.

Eine gleichzeitige Anwendungdieser Arzneimittel wird nichtempfohlen.

Kaletra darf in der einmaltäglichen Dosierung nicht in

Kombination mit Amprenavireingenommen werden.

Indinavir, 600 mg BID Indinavir: Die geeignete Dosierung für

AUC: ↔ diese Kombination hinsichtlich

Cmin: ↑ 3,5fach Wirksamkeit und Sicherheit

Cmax: ↓ konnte nicht ermittelt werden.

(bezüglich alleiniger Gabevon Indinavir 800 mg

TID)

Lopinavir: ↔(bezüglich früherem

Vergleich)

Saquinavir, 1 000 mg BID Saquinavir: ↔ Keine Dosisanpassungerforderlich.

Tipranavir/Ritonavir Lopinavir: Die gleichzeitige Anwendung(500/100 mg BID) AUC: ↓ 55 % dieser Arzneimittel wird nicht

Cmin: ↓ 70 % empfohlen.

Cmax: ↓ 47 %

Säurereduzierende Arzneimittel

Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔ Keine Dosisanpassungerforderlich.

Lopinavir: ↔

Ranitidin (150 mg, einfache Ranitidin: ↔ Keine Dosisanpassung

Dosis) erforderlich.

Alpha1-Adrenozeptor-Antagonist

Alfuzosin Alfuzosin: Die gleichzeitige Anwendung von

Aufgrund der CYP3A- Kaletra und Alfuzosin ist

Inhibition durch kontraindiziert (siehe Abschnitt

Lopinavir/Ritonavir werden 4.3), da das Risiko Alfuzosin-erhöhte Alfuzosin- bedingter Toxizität, einschließlich

Konzentrationen erwartet. Hypotonie, erhöht werden kann.

Analgetika

Fentanyl Fentanyl: Bei gleichzeitiger Anwendung

Erhöhtes Risiko für von Fentanyl zusammen mit

Nebenwirkungen Kaletra wird eine sorgfältige(Atemdepression, Überwachung auf

Sedierung) aufgrund Nebenwirkungen (besondershöherer Atemdepression, aber auch

Plasmakonzentrationen Sedierung) empfohlen.

durch CYP3A4-Hemmungdurch Lopinavir/Ritonavir.

Antianginöse Arzneimittel

Ranolazin Aufgrund der CYP3A- Die gleichzeitige Einnahme von

Inhibition durch Kaletra und Ranolazin ist

Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert (siehe Abschnittwerden erhöhte Ranolazin- 4.3).

Konzentrationen erwartet.

Antiarrhythmika

Amiodaron, Amiodaron, Dronedaron: Die gleichzeitige Einnahme von

Dronedaron Konzentrationen sind Kaletra mit Amiodaron odermöglicherweise erhöht Dronedaron ist kontraindiziertaufgrund der CYP3A4- (siehe Abschnitt 4.3), da das

Inhibition durch Risiko für Arrhythmien oder

Lopinavir/Ritonavir. andere schwerwiegende

Nebenwirkungenmöglicherweise erhöht ist.

Digoxin Digoxin: Im Falle einer gleichzeitigen

Plasmakonzentrationen Gabe von Kaletra und Digoxinsind möglicherweise ist Vorsicht geboten und eineerhöht aufgrund einer therapeutische Überwachung der

Hemmung des P- Digoxinkonzentrationen - falls

Glycoproteins durch möglich - wird empfohlen.

Lopinavir/Ritonavir. Die Besondere Vorsicht ist geboten,erhöhten Digoxin-Spiegel wenn Kaletra Patientenkönnen mit der Zeit verschrieben wird, die Digoxinabnehmen, während sich einnehmen, da der akutedie P-gp-Induktion inhibitorische Effekt vonentwickelt. Ritonavir auf P-gp einensignifikanten Anstieg der

Digoxin-Spiegel erwarten lässt.

Bei Patienten, die bereits Kaletraeinnehmen, ist eswahrscheinlich, dass die

Einleitung einer Therapie mit

Digoxin zu einem geringeren alserwarteten Anstieg der Digoxin-

Konzentrationen führt.

Bepridil, systemisches Lidocain Bepridil, systemisches Vorsicht ist geboten und, wennund Chinidin Lidocain und Chinidin: möglich, wird eine Überwachung

Konzentrationen sind der therapeutischenmöglicherweise erhöht bei Arzneimittelkonzentrationengleichzeitiger Anwendung empfohlen.

von Lopinavir/Ritonavir.

Antibiotika

Clarithromycin Clarithromycin: Für Patienten mit Nieren- oder

Ein moderater Anstieg der Leberfunktionsstörungen (CrCL

Clarithromycin-AUC ist < 30 ml/min) sollte einezu erwarten aufgrund der Dosisanpassung von

CYP3A-Hemmung durch Clarithromycin erwogen werden

Lopinavir/Ritonavir. (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist geboten bei der

Anwendung von Clarithromycinmit Kaletra bei Patienten miteingeschränkter Leber- oder

Nierenfunktion.

Arzneimittel gegen Krebserkrankungen und Kinaseinhibitoren

Abemaciclib Die Serumkonzentrationen Die gleichzeitige Anwendungsind möglicherweise von Abemaciclib und Kaletraaufgrund der CYP3A- sollte vermieden werden. Sollte

Inhibition durch Ritonavir diese gleichzeitige Anwendungerhöht. als unvermeidlich eingestuftwerden, sollte die

Fachinformation von

Abemaciclib für Empfehlungenzur Dosisanpassungherangezogen werden. Patientensind auf Abemaciclib-assoziierte

Nebenwirkungen hin zuüberwachen.

Apalutamid Apalutamid ist ein Eine verminderte Kaletra-mäßiger bis starker Exposition kann zu einem

CYP3A4-Induktor. Dies möglichen Verlust deskann zu einer verringerten virologischen Ansprechens

Lopinavir/Ritonavir- führen.

Exposition führen. Darüber hinaus kann diegleichzeitige Anwendung von

Die Serumkonzentrationen Apalutamid und Kaletra zuvon Apalutamid sind schwerwiegendenmöglicherweise aufgrund Nebenwirkungen führen,der CYP3A-Inhibition einschließlich einesdurch Lopinavir/Ritonavir Krampfanfalls aufgrund höherererhöht. Apalutamidspiegel. Diegleichzeitige Anwendung von

Kaletra mit Apalutamid wirdnicht empfohlen.

Afatinib Afatinib; Vorsicht ist geboten bei der

AUC: ↑ Einnahme von Afatinib(Ritonavir 200 mg zweimal Cmax: ↑ zusammen mit Kaletra.

täglich) Empfehlungen zu

Das Ausmaß des Anstiegs Dosisanpassungen siehe diehängt vom zeitlichen Fachinformation von Afatinib.

Abstand der Ritonavir- Patienten sind auf Afatinib-

Einnahme ab. assoziierte Nebenwirkungen hin

Aufgrund des BCRP zu überwachen.

(Brustkrebs-

Resistenzproteins/ABCG2) und der akuten P-gp-

Inhibition durch

Lopinavir/Ritonavir.

Ceritinib Die Serumkonzentrationen Vorsicht ist geboten bei dersind möglicherweise Einnahme von Ceritinibaufgrund der CYP3A- und zusammen mit Kaletra.

der P-gp-Inhibition durch Empfehlungen zu

Lopinavir/Ritonavir Dosisanpassungen siehe dieerhöht. Fachinformation von Ceritinib.

Patienten sind auf Ceritinib-assoziierte Nebenwirkungen hinzu überwachen.

Die meisten Die meisten Sorgfältige Überwachung der

Tyrosinkinaseinhibitoren wie Tyrosinkinaseinhibitoren Verträglichkeit dieser

Dasatinib und Nilotinib, wie Dasatinib und Arzneimittel zur Behandlung von

Vincristin, Vinblastin Nilotinib, auch Vincristin Krebserkrankungen.

und Vinblastin:

Risiko der Zunahme von

Nebenwirkungen aufgrundhöherer

Serumkonzentrationenwegen CYP3A4-

Hemmung durch

Lopinavir/Ritonavir.

Encorafenib Die Serumkonzentrationen Die gleichzeitige Anwendungsind möglicherweise von Encorafenib und Kaletraaufgrund der CYP3A- kann die Exposition gegenüber

Inhibition durch Encorafenib erhöhen und

Lopinavir/Ritonavir möglicherweise das Risikoerhöht. schwerwiegender

Nebenwirkungen, wie der

Verlängerung des QT-Intervalls,erhöhen. Die gleichzeitige

Anwendung von Encorafenibund Kaletra sollte vermiedenwerden. Überwiegt der Nutzendas Risiko und Kaletra mussangewendet werden, müssen die

Patienten sorgfältig auf ihre

Sicherheit hin überwachtwerden.

Fostamatinib Erhöhung der Exposition Die gleichzeitige Anwendunggegenüber Fostamatinib- von Fostamatinib mit Kaletra

Metaboliten R406. kann die Exposition des

Fostamatinib-Metaboliten R406erhöhen, was zu dosisabhängigen

Nebenwirkungen wie

Hepatotoxizität, Neutropenie,

Hypertonie oder Diarrhö führt.

Bei Auftreten solcher

Nebenwirkungen sind die

Empfehlungen zur

Dosisreduktion in der

Fachinformation von

Fostamatinib zu beachten.

Ibrutinib Aufgrund der CYP3A- Die gleichzeitige Anwendung

Inhibition durch von Ibrutinib und Kaletra kann

Lopinavir/Ritonavir kann die Konzentration von Ibrutinibes zu einem Anstieg der erhöhen, was wiederum ein

Serumkonzentration erhöhtes Risiko von Toxizitäten,kommen. einschließlich des Risikos eines

Tumorlysesyndroms, zur Folgehaben kann. Die gleichzeitige

Anwendung von Ibrutinib und

Kaletra ist zu vermeiden.

Überwiegt der Nutzen das Risikound muss Kaletra angewendetwerden, ist die Ibrutinib-Dosisauf 140 mg zu senken und der

Patient engmaschig auf

Toxizitäten zu überwachen.

Neratinib Die Serumkonzentrationen Die gleichzeitige Anwendungsind möglicherweise von Kaletra und Neratinib istaufgrund der CYP3A- kontraindiziert (siehe Abschnitt

Inhibition durch Ritonavir 4.3), da das Risiko fürerhöht. schwerwiegende und/oderlebensbedrohliche Reaktioneneinschließlich einer

Hepatotoxizität erhöht ist.

Venetoclax Aufgrund der CYP3A- Die Serumkonzentrationen sind

Inhibition durch möglicherweise aufgrund der

Lopinavir/Ritonavir. CYP3A-Inhibition durch

Lopinavir/Ritonavir erhöht.

Dadurch kann bei

Dosisinitiierung und während der

Dosis-Titrationsphase das Risikoeines Tumorlysesyndroms erhöhtsein (siehe Abschnitt 4.3 und

Fachinformation zu Venetoclax).

Bei Patienten, die die

Anlaufphase abgeschlossenhaben und die auf eine feste

Venetoclax-Tagesdosiseingestellt sind, sollte die

Venetoclax-Dosis ummindestens 75 % verringertwerden, wenn gleichzeitig starke

CYP3A-Inhibitoren angewendetwerden (siehe

Dosierungsanleitung der

Fachinformation zu Venetoclax).

Die Patienten sind auf

Venetoclax-assoziierte

Nebenwirkungen hin zuüberwachen.

Warfarin Warfarin: Eine Überwachung der INR

Konzentrationen sind (International Normalised Ratio)möglicherweise wird empfohlen.

beeinflusst beigleichzeitiger Anwendungvon Lopinavir/Ritonaviraufgrund der CYP2C9-

Rivaroxaban Rivaroxaban: Die gleichzeitige Anwendung(Ritonavir 600 mg zweimal AUC: ↑ 153 % von Rivaroxaban und Kaletratäglich) Cmax: ↑ 55 % kann die Rivaroxaban-aufgrund der CYP3A- und Exposition erhöhen und zu einer

P-gp-Inhibition durch Zunahme des Blutungsrisikos

Lopinavir/Ritonavir. führen. Die Anwendung von

Rivaroxaban bei Patienten, diegleichzeitig Kaletra einnehmen,wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Dabigatranetexilat, Dabigatranetexilat, Eine klinische Überwachung

Edoxaban Edoxaban: und/oder Dosisreduzierung der

Die Serumkonzentrationen direkten oralen Antikoagulantiensind möglicherweise (DOAC) sollte in Erwägungaufgrund der P-gp- gezogen werden, wenn ein

Inhibition durch DOAC, einschließlich

Lopinavir/Ritonavir Dabigatranetexilat underhöht. Edoxaban, das durch P-gptransportiert, aber nicht durch

CYP3A4 metabolisiert wird,zusammen mit Kaletraverabreicht wird.

Vorapaxar Die Serumkonzentrationen Die gleichzeitige Anwendungsind möglicherweise von Vorapaxar zusammen mitaufgrund der CYP3A- Kaletra wird nicht empfohlen

Inhibition durch (siehe Abschnitt 4.4 und die

Lopinavir/Ritonavir Fachinformation zu Vorapaxar).

erhöht.

Antikonvulsiva

Phenytoin Phenytoin: Vorsicht ist geboten bei der

Steady-State- Anwendung von Phenytoin mit

Konzentrationen sind Kaletra.

moderat erniedrigt Die Phenytoin-Spiegel solltenaufgrund der CYP2C9- bei gleichzeitiger Anwendungund CYP2C19-Induktion von Kaletra kontrolliert werden.

durch Lopinavir/Ritonavir. Bei gleichzeitiger Einnahme von

Phenytoin sollte eine Erhöhung

Lopinavir: der Kaletra-Dosierung in

Konzentrationen sind Betracht gezogen werden. Eineerniedrigt aufgrund der Dosisanpassung wurde im

CYP3A-Induktion durch klinischen Einsatz nicht

Phenytoin. untersucht.

Kaletra darf in der einmaltäglichen Dosierung nicht in

Kombination mit Phenytoineingenommen werden.

Carbamazepin und Phenobarbital Carbamazepin: Vorsicht ist geboten bei der

Serumkonzentrationen Anwendung von Carbamazepinsind möglicherweise oder Phenobarbital mit Kaletra.

erhöht aufgrund der Die Carbamazepin- und

CYP3A-Hemmung durch Phenobarbital-Spiegel sollten bei

Lopinavir/Ritonavir. gleichzeitiger Anwendung von

Kaletra kontrolliert werden.

Lopinavir: Bei gleichzeitiger Anwendung

Konzentrationen sind von Carbamazepin odermöglicherweise erniedrigt Phenobarbital sollte eineaufgrund der CYP3A- Erhöhung der Kaletra-Dosis in

Induktion durch Betracht gezogen werden. Eine

Carbamazepin und Dosisanpassung wurde im

Phenobarbital. klinischen Einsatz nichtuntersucht.

Kaletra darf in der einmaltäglichen Dosierung nicht in

Kombination mit Carbamazepinund Phenobarbital eingenommenwerden.

Lamotrigin und Valproat Lamotrigin: Bei gleichzeitiger Anwendung

AUC: ↓ 50 % von Kaletra mit Valproinsäure

Cmax: ↓ 46 % oder Valproat müssen Patienten

Cmin: ↓ 56 % wegen einer Verminderung vonaufgrund der Induktion der Valproinsäure (VPA)

Lamotrigin- engmaschig überwacht werden.

Glucuronidierung.

Patienten, die die Einnahme von

Valproat: ↓ Kaletra beginnen bzw. beendenund gleichzeitig eine

Erhaltungsdosis von Lamotrigineinnehmen:

Die Lamotrigin-Dosierung mussmöglicherweise erhöht werden,wenn Kaletra hinzugefügt wird,bzw. erniedrigt werden, wenn die

Einnahme von Kaletra beendetwird. Deswegen muss eine

Überwachung der Lamotrigin-

Plasma-Konzentrationdurchgeführt werden, besondersvor und 2 Wochen nach Beginnoder Beendigung der Kaletra-

Behandlung um zu erkennen, obeine Lamotrigin-Dosisanpassungangezeigt ist.

Bei Patienten, die bereits Kaletraeinnehmen und mit Lamotriginbeginnen, sollte eine Anpassungder empfohlenen

Dosissteigerung nicht notwendigsein.

Antidepressiva und Anxiolytica

Trazodon, einfache Dosis Trazodon: Es ist nicht bekannt, ob die

AUC: ↑ 2,4fach Kombination von Kaletra einen(Ritonavir, 200 mg BID) ähnlichen Anstieg der Trazodon-

Nebenwirkungen wie Exposition verursacht.

Übelkeit, Schwindel, Die Kombination sollte mit

Hypotonie und Synkope Vorsicht angewendet werden undwurden nach der eine niedrigere Trazodon-gleichzeitigen Anwendung Dosierung in Betracht gezogenvon Trazodon und werden.

Ritonavir beobachtet.

Antimykotika

Ketoconazol und Itraconazol Ketoconazol, Itraconazol: Hohe Dosen von Ketoconazol

Serumkonzentrationen und Itraconazol (> 200 mg/Tag)sind möglicherweise werden nicht empfohlen.

erhöht aufgrund der

CYP3A-Hemmung durch

Lopinavir/Ritonavir.

Voriconazol Voriconazol: Die gleichzeitige Anwendung

Konzentrationen sind von Voriconazol und niedrigmöglicherweise erniedrigt. dosiertem Ritonavir (100 mg

BID) wie in Kaletra enthalten,sollte vermieden werden, es seidenn, die Nutzen/Risiko-

Abwägung bei dem Patientenrechtfertigt die Anwendung von

Voriconazol.

Arzneimittel gegen Gicht

Colchicin, Einzeldosis Colchicin: Die gleichzeitige Anwendung

AUC: ↑ 3fach von Kaletra mit Colchicin bei(Ritonavir 200 mg zweimal Cmax: ↑ 1,8fach Patienten mit eingeschränktertäglich) aufgrund der P-gp- Nieren- und/oder Leberfunktionund/oder CYP3A4- ist kontraindiziert aufgrund einer

Inhibition durch Ritonavir. möglichen Zunahme der

Colchicin-bedingtenschwerwiegenden und/oderlebensbedrohlichen

Nebenwirkungen wie z. B.neuromuskuläre Toxizität(einschließlich Rhabdomyolyse)(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Eine Verringerung der

Colchicindosis oder eine

Unterbrechung der

Colchicinbehandlung wird bei

Patienten mit normaler Nieren-oder Leberfunktion empfohlen,falls eine Behandlung mit

Kaletra erforderlich ist (siehe

Fachinformation von Colchicin).

Antihistaminika

Astemizol Möglicherweise erhöhte Die gleichzeitige Anwendung

Terfenadin Serumkonzentrationen von Kaletra mit Astemizol undaufgrund der CYP3A- Terfenadin ist kontraindiziert

Inhibition durch aufgrund eines möglicherweise

Lopinavir/Ritonavir. erhöhten Risikos schwerer

Arrhythmien durch diese

Arzneimittel (siehe Abschnitt4.3).

Antiinfektiva

Fusidinsäure Fusidinsäure: Die gleichzeitige Anwendung von

Möglicherweise erhöhte Kaletra mit Fusidinsäure ist bei

Konzentrationen aufgrund dermatologischen Indikationender CYP3A-Inhibition wegen eines erhöhten Risikos fürdurch Lopinavir/Ritonavir. Fusidinsäure-bedingte

Nebenwirkungen, besonders

Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt4.3), kontraindiziert. Für die

Anwendung bei Knochen-

Gelenkentzündung wird, wenneine gleichzeitige Einnahmeunvermeidbar ist, eineengmaschige Kontrolle,besonders auf muskuläre

Nebenwirkungen, dringendempfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel gegen Mykobakterien

Bedaquilin Bedaquilin: Aufgrund des Risikos von(einfache Dosis) AUC: ↑ 22 % Bedaquilin-bedingten

Cmax: ↔ Nebenwirkungen sollte die(Lopinavir/Ritonavir Kombination von Bedaquilin und400 mg/100 mg zweimal täglich, Ein deutlicherer Effekt auf Kaletra vermieden werden. Falls

Mehrfachdosis) die Bedaquilin-Plasma- der Nutzen das Risiko überwiegt,

Exposition kann während muss die gleichzeitigeeiner längeren Anwendung von Bedaquilingleichzeitigen Anwendung zusammen mit Kaletra mitmit Lopinavir/Ritonavir Vorsicht erfolgen. Eine häufigerebeobachtet werden. Durchführung von

Elektrokardiogrammen und

CYP3A4-Inhibition, Untersuchungen derwahrscheinlich aufgrund Transaminasen wird empfohlenvon Lopinavir/Ritonavir. (siehe Abschnitt 4.4 und die

Fachinformation zu Bedaquilin).

Delamanid (100 mg BID) Delamanid: Aufgrund des Risikos einer QTc-

AUC: ↑ 22 % Verlängerung assoziiert mit DM-(Lopinavir/Ritonavir 6705 und falls die gleichzeitige400 mg/100 mg BID) DM-6705 (aktiver Einnahme von Delamanid

Delamanid-Metabolit): zusammen mit Kaletra als

AUC: ↑ 30 % notwendig erachtet wird, wirdeine sehr häufige EKG-Kontrolle

Ein deutlicherer Effekt auf während der gesamtendie DM-6705-Exposition Delamanid-Behandlungkann während einer empfohlen (siehe Abschnitt 4.4längeren gleichzeitigen und die Fachinformation von

Anwendung von Delamanid).

Lopinavir/Ritonavirbeobachtet werden.

Rifabutin, 150 mg QD Rifabutin (Muttersubstanz Bei Anwendung mit Kaletra istund der aktive 25-O- die empfohlene Rifabutin-Dosis

Desacetyl-Metabolit): dreimal 150 mg pro Woche an

AUC: ↑ 5,7fach definierten Tagen (zum Beispiel

Cmax: ↑ 3,5fach Montag-Mittwoch-Freitag).

Aufgrund des erwarteten

Anstiegs der Rifabutin-

Exposition ist eine strenge

Überwachung auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen,einschließlich Neutropenie und

Uveitis, angezeigt. Patienten, diedie Dosierung von dreimal150 mg pro Woche nichtvertragen, wird eine weitere

Dosisreduzierung von Rifabutinauf zweimal 150 mg pro Wochean definierten Tagen empfohlen.

Man sollte beachten, dass die

Dosierung von zweimal 150 mgpro Woche möglicherweise keineoptimale Rifabutin-Expositionbietet. Dies kann zum Risikoeiner Rifamycin-Resistenz undzu einem Therapieversagenführen. Für Kaletra ist keine

Dosisanpassung notwendig.

Rifampicin Lopinavir: Die Anwendung von Kaletra

Möglicherweise erhebliche zusammen mit Rifampicin wird

Abnahme der Lopinavir- nicht empfohlen. Eine

Konzentrationen aufgrund gleichzeitige Anwendung führtder CYP3A-Induktion zu einer erheblichen Abnahmedurch Rifampicin. der Lopinavir-Konzentrationen,welche die Wirksamkeit von

Lopinavir signifikant verringernkann. Eine Dosisanpassung vonzweimal täglich Kaletra400 mg/400 mg (z. B. Kaletra400/100 mg + Ritonavir 300 mg)konnte den CYP3A4-induzierenden Effekt von

Rifampicin kompensieren.

Allerdings kann eine solche

Dosisanpassung mit Erhöhungenvon ALT/AST und mit einer

Zunahme von gastrointestinalen

Beschwerden verbunden sein.

Die gleichzeitige Anwendungsollte daher, falls nicht unbedingtnotwendig, vermieden werden.

Falls die gleichzeitige

Anwendung unvermeidbar ist,kann bei strenger Überwachungder Sicherheitsparameter und

Wirkstoffspiegel eine erhöhte

Dosis von Kaletra400 mg/400 mg zweimal täglichzusammen mit Rifampicineingenommen werden. Die

Kaletra-Dosis sollte erst nachoben titriert werden, nachdemdie Rifampicin-Therapiebegonnen wurde (siehe Abschnitt4.4).

Antipsychotika

Lurasidon Aufgrund der CYP3A- Die gleichzeitige Anwendung

Inhibition durch von Kaletra und Lurasidon ist

Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert (siehe Abschnittwerden erhöhte 4.3).

Konzentrationen von

Lurasidon erwartet.

Pimozid Aufgrund der CYP3A- Die gleichzeitige Anwendung

Inhibition durch von Kaletra und Pimozid ist

Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert, da das Risikowerden erhöhte schwerer hämatologischer

Konzentrationen von Abweichungen oder anderer

Pimozid erwartet. schwerer Nebenwirkungen durchdieses Arzneimittel erhöht seinkann (siehe Abschnitt 4.3).

Quetiapin Aufgrund der CYP3A- Die gleichzeitige Anwendung

Inhibition durch von Kaletra und Quetiapin ist

Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert, da diese diewerden erhöhte Quetiapin-bedingte Toxizität

Konzentrationen von erhöhen kann (siehe Abschnitt

Quetiapin erwartet. 4.3).

Benzodiazepine

Midazolam Oral angewendetes Kaletra darf nicht zusammen mit

Midazolam: oral angewendetem Midazolam

AUC: ↑ 13fach eingenommen werden (siehe

Abschnitt 4.3), während Vorsicht

Parenteral verabreichtes geboten ist bei der gleichzeitigen

Midazolam: Anwendung von Kaletra und

AUC: ↑ 4fach parenteral angewendetemaufgrund der CYP3A- Midazolam. Falls Kaletra

Hemmung durch gleichzeitig mit parenteralem

Lopinavir/Ritonavir. Midazolam eingenommen wird,sollte dies auf der Intensivstationoder einer ähnlichen Einrichtungdurchgeführt werden, um im

Falle einer Atemdepressionund/oder einer verlängerten

Sedierung eine engmaschigeklinische Überwachung undgeeignete medizinische

Maßnahmen zu gewährleisten.

Für Midazolam sollte eine

Dosisanpassung in Betrachtgezogen werden, besonders,wenn mehr als eine Dosis

Midazolam verabreicht wird.

Beta2-Adrenozeptor-Agonist (lang wirksam)

Salmeterol Salmeterol: Als Folge der kombinierten

Aufgrund der CYP3A- Anwendung mit Salmeterol

Inhibition durch könnte ein erhöhtes Risiko für

Lopinavir/Ritonavir werden kardiovaskuläre Nebenwirkungenerhöhte Konzentrationen auftreten, einschließlich QT-erwartet. Verlängerung, Palpitationen und

Sinustachykardie.

Daher wird die gleichzeitige

Anwendung von Kaletra und

Salmeterol nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Kalziumantagonisten

Felodipin, Nifedipin und Felodipin, Nifedipin und Bei gleichzeitiger Anwendung

Nicardipin Nicardipin: dieser Arzneimittel zusammen

Konzentrationen sind mit Kaletra wird einemöglicherweise erhöht Überwachung der Wirksamkeitaufgrund der CYP3A- und der Sicherheitsparameter

Hemmung durch empfohlen.

Lopinavir/Ritonavir.

Dexamethason Lopinavir: Bei gleichzeitiger Anwendung

Konzentrationen sind dieser Arzneimittel mit Kaletramöglicherweise erniedrigt wird eine Überwachung deraufgrund der CYP3A- antiviralen Wirksamkeit

Induktion durch empfohlen.

Inhaliertes, injizierbares oder Fluticasonpropionat, 50 µg Stärkere Effekte sind nachintranasales Fluticasonpropionat, intranasal, viermal täglich: Inhalation von

Budesonid, Triamcinolon Plasmakonzentrationen ↑ Fluticasonpropionat zu erwarten.

Cortisolspiegel ↓ 86 % Systemische corticosteroide

Wirkungen, einschließlich

Morbus Cushing und

Suppression der

Nebennierenrindenfunktion,wurden bei Patienten berichtet,die Ritonavir zusammen mitinhalativ oder intranasalangewendetem

Fluticasonpropionat erhaltenhatten; diese könnten auch beianderen Corticosteroiden, dieüber P450 3A verstoffwechseltwerden (z. B. Budesonid und

Triamcinolon), auftreten.

Infolgedessen wird diegleichzeitige Anwendung von

Kaletra zusammen mit diesen

Glucocorticoiden nichtempfohlen, es sei denn, dass dermögliche Nutzen einer

Behandlung das Risikosystemischer corticosteroider

Wirkungen überwiegt (siehe

Abschnitt 4.4). Eine Reduktionder Glucocorticoid-Dosis solltezusammen mit einerengmaschigen Überwachung auflokale und systemische

Wirkungen oder einem Wechselauf ein Glucocorticoid, das kein

Substrat von CYP3A4 darstellt(z. B. Beclometason), in

Erwägung gezogen werden.

Darüber hinaus muss im Falleeines Absetzens der

Glucocorticoide die schrittweise

Dosisreduktion über einenlängeren Zeitraum durchgeführtwerden.

Phosphodiesterase-Inhibitoren (PDE5)

Avanafil Avanafil: Die Anwendung von Avanafil(Ritonavir 600 mg BID) AUC: ↑ 13fach zusammen mit Kaletra istaufgrund der CYP3A- kontraindiziert (siehe Abschnitt

Inhibition durch 4.3).

Lopinavir/Ritonavir.

Tadalafil Tadalafil: Für die Behandlung der

AUC: ↑ 2fach pulmonal-arteriellen Hypertonieaufgrund der CYP3A4- ist die gleichzeitige Anwendung

Inhibition durch von Kaletra mit Sildenafil

Lopinavir/Ritonavir. kontraindiziert (siehe Abschnitt4.3). Eine gleichzeitige

Einnahme von Kaletra mit

Tadalafil wird nicht empfohlen.

Sildenafil Sildenafil:

AUC: ↑ 11fach Erektile Dysfunktion:

aufgrund der CYP3A- Besondere Vorsicht ist geboten,

Inhibition durch und eine verstärkte

Lopinavir/Ritonavir. Überwachung hinsichtlich

Nebenwirkungen, einschließlich

Hypotonie, Synkope,

Sehstörungen und einerverlängerten Erektion, isterforderlich, wenn Patienten, die

Kaletra erhalten, Sildenafil oder

Tadalafil verschrieben wird(siehe Abschnitt 4.4). Beigleichzeitiger Anwendungzusammen mit Kaletra sollte die

Sildenafil-Dosis unter keinen

Umständen 25 mg in 48 Std. und

Tadalafil 10 mg alle 72 Std.

überschreiten.

Vardenafil Vardenafil: Die Anwendung von Vardenafil

AUC: ↑ 49fach zusammen mit Kaletra istaufgrund der CYP3A- kontraindiziert (siehe Abschnitt

Hemmung durch 4.3).

Lopinavir/Ritonavir.

Ergotamine

Dihydroergotamin, Ergonovin, Möglicherweise erhöhte Die gleichzeitige Anwendung

Ergotamin, Methylergonovin Serumkonzentrationen von Kaletra mit Ergotaminen istaufgrund der CYP3A- kontraindiziert, da dies zu einer

Inhibition durch akuten Ergotoxizität,

Lopinavir/Ritonavir. einschließlich Vasospasmen und

Ischämie, führen kann (siehe

Abschnitt 4.3).

GI-motilitätsmodifizierende Pharmaka

Cisaprid Möglicherweise erhöhte Die gleichzeitige Anwendung

Serumkonzentrationen von Kaletra mit Cisaprid istaufgrund der CYP3A- kontraindiziert, da dies das

Inhibition durch Risiko schwerer Arrhythmien

Lopinavir/Ritonavir. durch dieses Arzneimittelerhöhen kann (siehe Abschnitt4.3).

Direkt gegen Hepatitis C wirkende antivirale Arzneimittel

Elbasvir/Grazoprevir Elbasvir: Die gleichzeitige Anwendung(50/200 mg QD) AUC: ↑ 2,71fach von Kaletra mit

Cmax: ↑ 1,87fach Elbasvir/Grazoprevir ist

C24: ↑ 3,58fach kontraindiziert (siehe Abschnitt4.3).

AUC: ↑ 11,86fach

Cmax: ↑ 6,31fach

C24: ↑ 20,70fach(Kombination der

Mechanismeneinschließlich CYP3A-

Inhibition)

Lopinavir: ↔

Glecaprevir/Pibrentasvir Die Serumkonzentrationen Die gleichzeitige Anwendungsind möglicherweise von Kaletra mitaufgrund der P- Glecaprevir/Pibrentasvir wird

Glycoprotein-, BCRP- und wegen des erhöhten Risikos

OATP1B-Inhibition durch eines Anstiegs der Alanin-

Lopinavir/Ritonavir Aminotransferase (ALT) underhöht. einer damit assoziierten erhöhten

Glecaprevir-Konzentration nichtempfohlen.

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavi Ombitasvir: ↔ Die gleichzeitige Anwendung istr + Dasabuvir kontraindiziert.

Paritaprevir:

(25/150/100 mg QD + 400 mg AUC: ↑ 2,17fach Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg

BID) Cmax: ↑ 2,04fach wurde gleichzeitig mit

Cthrough: ↑ 2,36fach Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavi

Lopinavir/Ritonavir r mit oder ohne Dasabuvir400/100 mg BID (Inhibition von angewendet. Die Wirkung auf

CYP3A/Efflux- die DAAs und Lopinavir war

Transportern) ähnlich der bei der

Verabreichung von

Dasabuvir: ↔ Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg

BID (siehe Abschnitt 4.3).

Lopinavir: ↔

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavi Ombitasvir: ↔r

Paritaprevir:

(25/150/100 mg QD) AUC: ↑ 6,10fach

Cmax: ↑ 4,76fach

Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg Cthrough: ↑ 12,33fach

BID(Inhibition von

CYP3A/Efflux-

Transportern)

Lopinavir: ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxila- Die Serumkonzentrationen Die gleichzeitige Anwendungprevir von Sofosbuvir, von Kaletra und

Velpatasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxila-

Voxilaprevir sind previr wird nicht empfohlen.

möglicherweise aufgrundder P-Glycoprotein-,

BCRP- und OATP1B1/3-

Inhibition durch

Lopinavir/Ritonavirerhöht. Als klinischrelevant wird jedoch nurder Anstieg der

Voxilaprevir-Expositionerachtet.

HCV-Proteaseinhibitoren

Simeprevir 200 mg, täglich Simeprevir: Die gleichzeitige Einnahme von(Ritonavir 100 mg zweimal AUC: ↑ 7,2fach Kaletra und Simeprevir wirdtäglich) Cmax: ↑ 4,7fach nicht empfohlen.

Cmin: ↑ 14,4fach

Pflanzliche Arzneimittel

Johanniskraut Lopinavir: Pflanzliche Zubereitungen, die(Hypericum perforatum) Konzentrationen sind Johanniskraut enthalten, dürfenmöglicherweise erniedrigt nicht mit Lopinavir undaufgrund der CYP3A- Ritonavir kombiniert werden.

Induktion durch die Falls ein Patient bereitspflanzliche Zubereitung Johanniskraut einnimmt, mussmit Johanniskraut. die Einnahme von Johanniskrautbeendet und, wenn möglich, die

Viruslast geprüft werden.

Lopinavir- und Ritonavir-Spiegelkönnen sich erhöhen, wenn die

Einnahme von Johanniskrautbeendet wird. Eine Anpassungder Dosierung von Kaletra kannnotwendig sein. Der

Induktionseffekt kann fürmindestens 2 Wochen nach dem

Ende der Behandlung mit

Johanniskraut andauern (siehe

Abschnitt 4.3). Deshalb kann die

Einnahme von Kaletra zwei

Wochen nach Beendigung der

Johanniskraut-Einnahme sicherbegonnen werden.

Ciclosporin, Sirolimus Ciclosporin, Sirolimus Es ist empfehlenswert, die(Rapamycin) und Tacrolimus (Rapamycin) und therapeutischen Konzentrationen

Tacrolimus: häufiger und so lange zu

Konzentrationen sind überwachen, bis sich diemöglicherweise erhöht Plasmaspiegel dieseraufgrund der CYP3A- Arzneimittel stabilisiert haben.

Hemmung durch

Lopinavir/Ritonavir.

Lipidmodifizierende Arzneimittel

Lovastatin und Simvastatin Lovastatin und Da erhöhte Konzentrationen von

Simvastatin: HMG-CoA-Reduktase-Hemmern

Ausgeprägt erhöhte Myopathie, einschließlich

Plasmakonzentrationen Rhabdomyolyse, verursachenaufgrund der CYP3A- können, ist die Kombination

Hemmung durch dieser Wirkstoffe mit Kaletra

Lopinavir/Ritonavir. kontraindiziert (siehe Abschnitt4.3).

Lomitapid CYP3A4-Inhibitoren Die gleichzeitige Anwendungerhöhen die Exposition von Kaletra und Lomitapid istvon Lomitapid, wobei kontraindiziert (siehestarke Inhibitoren die Fachinformation von Lomitapid)

Exposition um das etwa (siehe Abschnitt 4.3).

27fache erhöhen.

Aufgrund der CYP3A-

Hemmung durch

Lopinavir/Ritonavir wirdeine Erhöhung der

Plasmakonzentrationenvon Lomitapid erwartet.

Atorvastatin Atorvastatin: Die Kombination von Kaletra

AUC: ↑ 5,9fach mit Atorvastatin wird nicht

Cmax: ↑ 4,7fach empfohlen.

aufgrund der CYP3A- Ist die Anwendung von

Hemmung durch Atorvastatin unbedingt

Lopinavir/Ritonavir. notwendig, sollte diegeringstmögliche Atorvastatin-

Dosis angewendet werden untersorgfältiger Überwachung der

Nebenwirkungen (siehe

Abschnitt 4.4).

Rosuvastatin, Rosuvastatin: Vorsicht ist geboten und eine20 mg QD AUC: ↑ 2fach geringere Dosierung sollte in

Cmax: ↑ 5fach Betracht gezogen werden, wenn

Obwohl Rosuvastatin Kaletra zusammen mitschlecht über CYP3A4 Rosuvastatin angewendet wirdmetabolisiert wird, wurde (siehe Abschnitt 4.4).

eine Erhöhung seiner

Plasmakonzentrationenbeobachtet. Der

Mechanismus dieser

Interaktion resultiertmöglicherweise aus der

Hemmung von

Transportproteinen.

Fluvastatin oder Pravastatin Fluvastatin, Pravastatin: Ist die Behandlung mit einem

Es ist keine klinisch HMG-CoA-Reduktase-Hemmerrelevante Wechselwirkung angezeigt, werden Pravastatinzu erwarten. oder Fluvastatin empfohlen.

Pravastatin wird nicht über

CYP450 metabolisiert.

Fluvastatin wird teilweiseüber CYP2C9metabolisiert.

Opioide

Buprenorphin, 16 mg QD Buprenorphin: ↔ Keine Dosisanpassungnotwendig.

Methadon Methadon: ↓ Die Überwachung der

Methadon-

Plasmakonzentrationen wirdempfohlen.

Ethinylöstradiol Ethinylöstradiol: ↓ Im Falle einer gleichzeitigen

Anwendung von Kaletra undöstrogenhaltigen Kontrazeptiva(unabhängig von der

Darreichungsform des

Kontrazeptivums, z. B. oral oder

Pflaster) müssen zusätzlichekontrazeptive Maßnahmenangewendet werden.

Arzneimittel zur Rauchentwöhnung

Bupropion Bupropion und seine Ist die gleichzeitige Anwendungaktiven Metaboliten, von Kaletra zusammen mit

Hydroxybupropion: Bupropion unvermeidbar, sollte

AUC und Cmax ↓ ~50 % dies unter strengem klinischen

Monitoring hinsichtlich der

Dieser Effekt beruht Bupropionwirkung durchgeführtmöglicherweise auf der werden, ohne die empfohlene

Induktion der Bupropion- Dosis, trotz der beobachteten

Metabolisierung. Induktion, zu überschreiten.

Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie

Levothyroxin Nach Marktzulassung Bei Patienten, die mitwurden Fälle einer Levothyroxin behandelt werden,möglichen sollte mindestens ein Monat nach

Wechselwirkung Beginn und/oder Ende derzwischen ritonavirhaltigen Therapie mit Lopinavir/Ritonavir

Produkten und eine Überwachung der

Levothyroxin berichtet. TSH(Thyreoidea-stimulierendes

Hormon)-Werte erfolgen.

Gefäßerweiternde Arzneimittel

Bosentan Lopinavir/Ritonavir: Vorsicht ist geboten bei der

Lopinavir/Ritonavir- Anwendung von Kaletra mit

Plasmakonzentrationen Bosentan.

können erniedrigt werden Bei gleichzeitiger Anwendungaufgrund der CYP3A4- von Kaletra mit Bosentan sollte

Induktion durch Bosentan. die Wirksamkeit der HIV-

Therapie überwacht und die

Bosentan: Patienten engmaschig auf

AUC: ↑ 5fach Bosentan-assoziierte Toxizität,

Cmax: ↑ 6fach besonders in der ersten Woche

Initial, Bosentan Cmin: ↑ der gleichzeitigen Anwendung,ca. 48fach aufgrund der beobachtet werden.

CYP3A4-Inhibition durch

Lopinavir/Ritonavir.

Riociguat Die Serumkonzentrationen Die gleichzeitige Anwendungsind möglicherweise von Riociguat zusammen mitaufgrund der CYP3A- und Kaletra wird nicht empfohlender P-gp-Inhibition durch (siehe Abschnitt 4.4 und die

Lopinavir/Ritonavir Fachinformation von Riociguat).

erhöht.

Aufgrund der bekannten metabolischen Profile sind keine klinisch signifikanten

Wechselwirkungen zwischen Kaletra und Dapson, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Azithromycinoder Fluconazol zu erwarten.

Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einervertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die

Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den

Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden, um die

Sicherheit für den Fötus zu beurteilen.

Lopinavir/Ritonavir wurde bei über 3 000 Frauen während der Schwangerschaft untersucht,einschließlich bei über 1 000 Frauen während des ersten Trimenons.

Daten von Anwendungsbeobachtungen aus dem seit Januar 1989 gegründeten

Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Registry) zeigten kein erhöhtes Risikohinsichtlich Geburtsfehlern unter mehr als 1 000 Frauen, die während des ersten Trimesters Kaletraeinnahmen. Die Prävalenz von Geburtsfehlern nach jedem Trimester nach Einnahme von Lopinavir istvergleichbar mit der Prävalenz in der allgemeinen Bevölkerung. Ein bestimmtes Muster von

Geburtsfehlern, welches auf eine gemeinsame Ätiologie hindeutet, wurde nicht beobachtet. Studien an

Tieren zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf den genannten Daten,ist das Risiko einer Fehlbildung beim Menschen unwahrscheinlich. Lopinavir kann während einer

Schwangerschaft angewendet werden, wenn es medizinisch angezeigt ist.

Studien an Ratten zeigten, dass Lopinavir in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob dieses

Arzneimittel auch in die Muttermilch des Menschen übergeht. Generell wird empfohlen, dass HIV-infizierte Mütter nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Tierstudien zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität. Daten vom Menschen hinsichtlich der Wirkungvon Lopinavir/Ritonavir auf die Fertilität sind nicht verfügbar.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darüber informiert werden, dass Berichte über das

Auftreten von Übelkeit während der Behandlung mit Kaletra vorliegen (siehe Abschnitt 4.8).

a. Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

In klinischen Studien der Phasen II - IV wurde die Sicherheit von Kaletra an mehr als 2600 Patientenuntersucht. Über 700 dieser Patienten erhielten eine Dosierung von einmal täglich 800/200 mg(entsprechend 6 Kapseln oder 4 Tabletten). Zusammen mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-

Hemmern (NRTIs) wurde Kaletra in manchen Studien in Kombination mit Efavirenz oder Nevirapineingenommen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, bezogen auf die Kaletra-Therapie während klinischer Studien, waren

Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie. Das Diarrhö-Risikokann bei einmal täglicher Dosierung erhöht sein. Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen tretenmöglicherweise zu Beginn der Behandlung auf, während Hypertriglyceridämie und

Hypercholesterinämie später entstehen können. Das Auftreten behandlungsbedingter Nebenwirkungenführte bei 7 % der Patienten aus den Phase-II- bis -IV-Studien zu einem vorzeitigen Studienabbruch.

Es ist wichtig zu beachten, dass bei Patienten (einschließlich solcher mit Hypertriglyceridämie), die

Kaletra erhielten, über Pankreatitis berichtet wurde. Des Weiteren wurde selten über Verlängerungendes PR-Intervalls unter Kaletra-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

b. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen bei Erwachsenen und

Kindern:

Die folgenden Ereignisse wurden als Nebenwirkungen identifiziert. Die Angaben zur Häufigkeitumfassen alle berichteten Ereignisse von mittlerer bis schwerer Intensität, ungeachtet der Beurteilungdes individuellen Zusammenhangs. Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und Häufigkeitgegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem

Schweregrad dargestellt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis< 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nichtberechnet werden).

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen bei

Erwachsenen

Organsystem Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infektionen im oberen Respirationstrakt

Erkrankungen

Häufig Infektionen im unteren Respirationstrakt,

Hautinfektionen, einschließlich Zellulitis,

Folliculitis und Furunkel

Erkrankungen des Blutes und Häufig Anämie, Leukopenie, Neutropenie,des Lymphsystems Lymphadenopathie

Erkrankungen des Häufig Überempfindlichkeit, einschließlich Urtikaria

Immunsystems und Angioödem

Gelegentlich Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom

Endokrine Erkrankungen Gelegentlich Hypogonadismus

Stoffwechsel- und Häufig Störungen des Blutglukose-Haushalts,

Ernährungsstörungen einschließlich Diabetes mellitus,

Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie,

Gewichtsverlust, verminderter Appetit

Gelegentlich Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen Häufig Angstzustände

Gelegentlich Ungewöhnliche Träume, herabgesetzte Libido

Erkrankungen des Häufig Kopfschmerzen (einschließlich Migräne),

Nervensystems Neuropathie (einschließlich periphere

Neuropathie), Schwindel, Schlaflosigkeit

Gelegentlich Apoplexie, Krampf, Störung des

Geschmacksempfindens, Ausfall des

Geschmacksinns, Tremor

Augenerkrankungen Gelegentlich Beeinträchtigung des Sehens

Erkrankungen des Ohrs und Gelegentlich Tinnitus, Drehschwindeldes Labyrinths

Herzerkrankungen Gelegentlich Arteriosklerose wie Myokard-Infarkt,atrioventrikulärer Block,

Trikuspidalklappeninsuffizienz

Gefäßerkrankungen Häufig Bluthochdruck

Gelegentlich Tiefe Venenthrombose

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö, Übelkeit

Gastrointestinaltrakts

Häufig Pankreatitis1, Erbrechen, Refluxösophagitis,

Gastroenteritis und Kolitis, Bauchschmerzen,abdominale Spannung, Dyspepsie,

Hämorrhoiden, Blähungen

Gelegentlich Gastrointestinale Blutung, einschließlich

Magengeschwür, Duodenitis, Gastritis undrektale Blutung, Stomatitis und

Mundgeschwüre, Stuhlinkontinenz,

Obstipation, Mundtrockenheit

Leber- und Häufig Hepatitis, einschließlich Erhöhung der AST,

Gallenerkrankungen ALT und GGT

Gelegentlich Ikterus, Fettleber, Hepatomegalie,

Cholangitis, Hyperbilirubinämie

Erkrankungen der Haut und Häufig Hautausschlag, einschließlichdes Unterhautzellgewebes makulopapulöses Exanthem,

Dermatitis/Hautausschlag, einschließlich

Ekzem und seborrhoisches Ekzem,nächtliches Schwitzen, Pruritus

Gelegentlich Alopezie, Kapillarenentzündung, Vaskulitis

Selten Stevens-Johnson-Syndrom, Erythemamultiforme

Skelettmuskulatur- und Häufig Myalgie, Skelettmuskelschmerzen,

Bindegewebserkrankungen einschließlich Arthralgie und

Rückenschmerzen, Muskelerkrankungen wie

Schwäche und Spasmen

Gelegentlich Rhabdomyolyse, Osteonekrose

Erkrankungen der Nieren und Gelegentlich Erniedrigte Kreatinin-Clearance, Nephritis,der Harnwege Hämaturie

Nicht bekannt Nephrolithiasis

Erkrankungen der Häufig Erektionsstörungen,

Geschlechtsorgane und der Menstruationsstörungen - Amenorrhö,

Brustdrüse Menorrhagie

Allgemeine Erkrankungen Häufig Abgeschlagenheit, einschließlich Asthenieund Beschwerden am

Verabreichungsort1siehe Abschnitt 4.4: 'Pankreatitis und Lipide“

Von Patienten, die Ritonavir einnehmen und inhaliertes oder intranasal verabreichtes

Fluticasonpropionat erhielten, wurde das Auftreten von Cushing-Syndrom berichtet; dies kann auchmit anderen Corticosteroiden, die über das P450-3A-Enzymsystem metabolisiert werden, auftreten,z. B. Budesonid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Unter Therapie mit Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit nukleosidischen Reverse-

Transkriptase-Hemmern, wurde über eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) sowie das

Auftreten von Myalgien, Myositis und in seltenen Fällen auch Rhabdomyolyse berichtet.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Über das Auftreten von

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) wurde auch berichtet.

Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann viele Monate nach Behandlungsbeginneinsetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten

Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART), berichtet. Die Häufigkeit dieser Fälle ist nicht bekannt (siehe Abschnitt4.4).

d. Pädiatrische Bevölkerung

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern von 2 Jahren und älter ist mit dem Erwachsener vergleichbar(siehe Tabelle in Abschnitt b).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bis heute liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Kaletrabeim Menschen vor.

Die bei Hunden beobachteten Zeichen einer Überdosierung bestehen aus verstärktem Speichelfluss,

Erbrechen und Diarrhö/abnormalem Stuhl. Bei Mäusen, Ratten und Hunden zeigte sich eineverringerte Aktivität, Ataxie, Abmagerung, Dehydratation und Tremor.

Gegen die Überdosierung von Kaletra gibt es kein Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung von

Kaletra sollte allgemeine Maßnahmen umfassen, wie z. B. die Überwachung der Vitalfunktionen unddie Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Wenn notwendig, kann die Beseitigung vonnoch nicht resorbiertem Wirkstoff durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Die

Verabreichung von Aktivkohle kann ebenfalls sinnvoll für die Elimination von noch nichtresorbiertem Wirkstoff sein. Da Kaletra in hohem Maße an Proteine bindet, ist eine nennenswerte

Elimination des Wirkstoffs durch Dialyse nicht zu erwarten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antivirale Mittel für die systemische Anwendung, antivirale Mittelzur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR10

Lopinavir ist der antivirale Wirkstoff von Kaletra. Lopinavir ist ein Hemmer der HIV-1- und HIV-2-

Proteasen. Die Hemmung der HIV-Protease verhindert die Spaltung des gag-pol-Polyproteins undführt somit zur Bildung unreifer, nicht infektiöser Viren.

Einflüsse auf das Elektrokardiogramm

In einer randomisierten, placebo- und verumkontrollierten (einmal täglich 400 mg Moxifloxacin)

Crossover-Studie wurde das QTcF-Intervall bei 39 gesunden Erwachsenen mit 10 Messungen über 12

Stunden an Tag 3 untersucht. Die maximalen Abweichungen der Mittelwerte (95-%-

Konfidenzintervall) beim QTcF des Placebos betrugen 3,6 (6,3) bzw. 13,1 (15,8) für 400/100 mgzweimal täglich bzw. für hochdosiertes Lopinavir/Ritonavir (800/200 mg) zweimal täglich. Dieinduzierte Verlängerung des QRS-Intervalls von 6 ms auf 9,5 ms bei hochdosierter

Lopinavir/Ritonavir-Gabe (800/200 mg zweimal täglich) trug zu einer QT-Verlängerung bei. Diebeiden Regime resultieren aus der Exposition an Tag 3, die ungefähr 1,5- und 3fach höher lagen alsdiejenigen, die mit der empfohlenen einmal oder zweimal täglichen Lopinavir/Ritonavir-Dosis beikonstanten Wirkstoffspiegeln beobachtet wurden. Bei keinem der Probanden war eine Erhöhung der

QTcF von  60 ms vom Ausgangswert oder ein QTcF-Intervall, welches den klinisch relevanten

Grenzwert von 500 ms überschritten hätte, zu beobachten.

In der gleichen Studie wurde auch eine mäßige Verlängerung des PR-Intervalls bei den Probanden, die

Lopinavir/Ritonavir an Tag 3 erhielten, beobachtet. Die mittleren Veränderungen im PR-Intervallreichten im 12-Stunden-Intervall nach Dosierung zwischen 11,6 ms bis 24,4 ms vom Ausgangswert.

Das maximale PR-Intervall betrug 286 ms und es wurde kein AV-Block II. oder III. Gradesbeobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die antivirale Aktivität von Lopinavir in vitro gegen Labor- und klinische HIV-Stämme wurde an akutinfizierten lymphoblastischen Zelllinien und peripheren Blutlymphozyten untersucht. Ohne humanes

Blutserum war die durchschnittliche IC50 von Lopinavir gegen 5 verschiedene Labor-HIV-Stämme19 nM. In Abwesenheit und Anwesenheit von 50 % Humanserum betrug die durchschnittliche IC50von Lopinavir gegen HIV-1IIIB in MT4-Zellen 17 nM bzw. 102 nM. In Abwesenheit von Humanserumwar die durchschnittliche IC50 von Lopinavir gegen verschiedene klinische HIV-1-Isolate 6,5 nM.

In-vitro-Resistenz-Selektion

In vitro wurden HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir selektiert. In vitrowurden HIV-1-Stämme Lopinavir allein sowie Lopinavir und Ritonavir in Bereichen, die den

Konzentrationsverhältnissen im Serum bei einer Kaletra-Therapie entsprechen, ausgesetzt.

Genotypische und phänotypische Analysen von durch diese Passagen selektierten Viren weisen daraufhin, dass Ritonavir bei diesen Konzentrationen keinen messbaren Einfluss auf die Selektion von

Lopinavir-resistenten Viren hat.

Insgesamt legt die In-vitro-Charakterisierung der phänotypischen Kreuzresistenz von Lopinavir mitanderen Proteasehemmern nahe, dass eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir mit einerverringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir und Indinavir korreliert, weniger eng aber mit einerverringerten Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir, Saquinavir und Nelfinavir.

Resistenz-Analyse in ARV-naiven Patienten

In klinischen Studien mit einer limitierten Anzahl untersuchter Isolate wurde die Selektion der

Resistenzen gegen Lopinavir bei unbehandelten Patienten nicht beobachtet ohne signifikante

Proteaseinhibitor-Resistenzen beim Ausgangswert. Weitere Einzelheiten werden unter denentsprechenden klinischen Studien beschrieben.

Resistenz-Analyse bei PI-vorbehandelten Patienten

Die Selektion der Resistenzen gegen Lopinavir bei Patienten nach gescheiterter Proteasehemmer-

Therapie wurde durch Untersuchungen der Langzeitisolate von 19 mit Proteasehemmernvorbehandelten Patienten in 2 Phase-II-Studien und einer Phase-III-Studie charakterisiert. Diese

Patienten hatten entweder eine unvollständige Suppression der Virusreplikation oder einenvirologischen Rebound nach einem initialen Ansprechen auf eine Kaletra-basierte Therapie. Einesteigende In-vitro-Resistenz zwischen den Ausgangsisolaten und den Isolaten nach dem Reboundwurde nachgewiesen (definiert als das Aufkommen neuer Mutationen oder 2facher Änderung derphänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Lopinavir). Zunehmende Resistenzen waren amhäufigsten bei den Patienten, deren Ausgangsisolate mehrere Proteaseinhibitor-assoziierte Mutationenaufwiesen, aber eine um das < 40fache verringerte Empfindlichkeit gegen Lopinavir zu Studienbeginnhatten. Die Mutationen V82A, I54V und M461 traten am häufigsten auf. Die Mutationen L33F, I50Vund V321 kombiniert mit I47V/A wurden ebenfalls beobachtet. Die 19 Isolate zeigten einen 4,3fachen

Anstieg der IC50, verglichen mit den Ausgangsisolaten (von 6,2- bis 43fach, verglichen mit dem

Wildtyp-Virus).

Genotypische Korrelate mit verringerter phänotypischer Lopinavir-Empfindlichkeit wurden in Virendurch andere Proteasehemmer selektiert. Untersucht wurde die antivirale Aktivität von Lopinavir invitro an 112 klinischen Isolaten von Patienten, bei denen die Therapie mit einem oder mehreren

Proteasehemmern gescheitert war. Die Analyse zeigte folgende Mutationen von HIV-Proteasen, dieim Zusammenhang mit einer verringerten In-vitro-Lopinavir-Empfindlichkeit stehen: L10F/I/R/V,

K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V und L90M. Diemediane EC50 von Lopinavir gegen Isolate mit 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 und 8 - 10 Mutationen an den obengenannten Aminosäure-Positionen war 0,8-, 2,7-, 13,5- und 44,0fach höher als die EC50 bei HIV-

Stämmen vom Wildtyp. Bei allen 16 Viren, die eine mehr als 20fache Veränderung ihrer

Empfindlichkeit aufwiesen, fanden sich Mutationen an den Positionen 10, 54, 63 und 82 und/oder 84.

Zusätzlich enthielten sie durchschnittlich 3 Mutationen an den Aminosäurepositionen 20, 24, 46, 53,71 und 90. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Mutationen wurden die Mutationen V321 und I47Abei Virusisolaten mit verringerter Lopinavir-Empfindlichkeit bei mit Proteasehemmernvorbehandelten Patienten unter Kaletra-Therapie beobachtet und die Mutationen I47A und L76V bei

Virusisolaten mit verringerter Lopinavir-Empfindlichkeit bei Patienten unter Kaletra-Therapiebeobachtet.

Eine Schlussfolgerung zur Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster unterliegt der

Veränderung durch zusätzliche Informationen, und es wird empfohlen, stets die aktuellen

Interpretationssysteme zum Analysieren der Ergebnisse von Resistenztests mit heranzuziehen.

Antivirale Wirkung von Kaletra bei Patienten nach Versagen einer Proteasehemmer-Therapie

Die klinische Bedeutung einer verringerten Lopinavir-Empfindlichkeit in vitro wurde bei 56 Patientenmit gescheiterter Mehrfach-Proteasehemmer-Therapie untersucht, wobei das virologische Ansprechenauf die Kaletra-Therapie in Bezug auf den Ausgangsbefund des viralen Geno- und Phänotypusbewertet wurde. Die EC50 von Lopinavir bei 56 Ausgangs-Virusisolaten war um das 0,6- bis 96fachehöher als die EC50 bei HIV-Stämmen vom Wildtyp. Nach 48-wöchiger Therapie mit Kaletra,

Efavirenz und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern wurden im Plasma ≤ 400 Kopien/ml

HIV-RNA bei 93 % (25/27), 73 % (11/15) und 25 % (2/8) der Patienten, die eine < 10fach, 10- bis40fach und > 40fach verringerte Lopinavir-Empfindlichkeit aufwiesen, beobachtet. Außerdem fandsich ein virologisches Ansprechen bei 91 % (21/23), 71 % (15/21) und 33 % (2/6) der Patienten mit0 - 5, 6 - 7 und 8 - 10 Mutationen der HIV-Protease, die im Zusammenhang mit verringerter

Lopinavir-Empfindlichkeit in vitro steht. Da diese Patienten weder mit Kaletra noch mit Efavirenzvorbehandelt waren, mag ein Teil dieses Befundes auf der antiviralen Aktivität von Efavirenz beruhen,insbesondere bei Patienten, die stark Lopinavir-resistente Viren tragen. Die Studie enthielt keinen

Vergleichsarm mit Patienten, die kein Kaletra erhielten.

Aktivität anderer Proteasehemmer gegenüber Isolaten, die Resistenzen gegen Lopinavir nach einer

Kaletra-Therapie bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten entwickelten: Die

Kreuzresistenzen gegenüber anderen Proteasehemmern wurden in 18 Virusisolaten untersucht, diewährend drei Phase-II-Studien und einer Phase-III-Studie mit Kaletra Resistenzen gegen Lopinavir beimit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten entwickelt hatten. Die mediane IC50 von Lopinavirwar bei diesen 18 Virusisolaten zu Behandlungsbeginn beziehungsweise beim Rebound 6,9- bzw.

63fach erhöht im Vergleich mit dem Wildtyp-Virus. Im Allgemeinen behielten (wenn bereitskreuzresistent zu Beginn der Kaletra-Therapie) oder entwickelten die Rebound-Virusisolatesignifikante Kreuzresistenzen gegenüber Indinavir, Saquinavir und Atazanavir. Eine mäßige Abnahmeder Amprenavir-Aktivität mit einem medianen Anstieg der IC50 um das 3,7- bis 8fache der Basis- bzw.

Rebound-Virusisolate wurde beobachtet. Isolate behielten ihre Empfindlichkeit gegenüber Tipranavirmit einer medianen Erhöhung der IC50 beim Ausgang und Rebound von 1,9- bzw. 1,8fach im

Vergleich zum Wildtyp-Virus. Für weitere Informationen zur Anwendung von Tipranavir bei der

Behandlung von Lopinavir-resistenter HIV-1-Infektion, einschließlich genotypischer Prädiktoren,bezüglich des Ansprechens siehe Fachinformation von Aptivus.

Der Einfluss von Kaletra (in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische

Marker (Plasma-HIV-RNA-Spiegel und CD4+-T-Zellzahl) wurde in kontrollierten Studien mit Kaletraüber 48 bis 360 Wochen untersucht.

Patienten ohne vorhergehende antiretrovirale Vorbehandlung

M98-863 war eine randomisierte, doppelblinde Studie mit 653 antiretroviral naiven Patienten, welche

Kaletra (zweimal täglich 400/100 mg) mit Nelfinavir (dreimal täglich 750 mg) plus Stavudin und

Lamivudin verglich. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+-T-Zellzahl lag bei 259

Zellen/mm3 (2 bis 949 Zellen/mm3) und die durchschnittliche Plasma-HIV-1-RNA lag bei 4,9 log10

Kopien/ml (2,6 bis 6,8 log10 Kopien/ml).

Tabelle 1

Ergebnisse in Woche 48: Studie M98-863

Kaletra (N = 326) Nelfinavir (N = 327)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml* 75 % 63 %

HIV-RNA < 50 Kopien/ml*† 67 % 52 %

Durchschnittlicher Anstieg 207 195vom Ausgangswert in CD4+-

T-Zellzahl (Zellen/mm3)

*Bei der Intent-To-Treat-Analyse werden Patienten mit fehlenden Werten als Therapieversagerbetrachtet.

† p < 0,001113 mit Nelfinavir behandelte Patienten und 74 mit Lopinavir/Ritonavir behandelte Patienten hatteneine HIV-RNA über 400 Kopien/ml während der Behandlung ab Woche 24 bis Woche 96. Isolatekonnten von 96 dieser Nelfinavir-behandelten Patienten und 51 der Lopinavir/Ritonavir-behandelten

Patienten für eine Resistenztestung amplifiziert werden. Eine Resistenz gegenüber Nelfinavir, definiertals das Vorhandensein der D30N- oder L90M-Mutation der Protease, wurde bei 41/96 (43 %) der

Patienten beobachtet. Eine Resistenz gegenüber Lopinavir, definiert als das Vorhandensein primärer

Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Protease (siehe oben), wurde bei 0/51 (0 %) der

Patienten beobachtet. Das Fehlen der Resistenz gegenüber Lopinavir wurde durch eine phänotypische

Analyse bestätigt.

In der offenen, randomisierten, multizentrischen Studie M05-730 wurde die Behandlung mit Kaletra800/200 mg einmal täglich plus Tenofovir DF und Emtricitabin mit Kaletra 400/100 mg zweimaltäglich plus Tenofovir DF und Emtricitabin bei 664 Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlungverglichen. In Anbetracht der pharmakokinetischen Interaktion zwischen Kaletra und Tenofovir (siehe

Abschnitt 4.5) sind die Ergebnisse dieser Studie möglicherweise nicht exakt auf andere

Therapieschemata, die zusammen mit Kaletra angewendet werden, übertragbar. Die Patienten,randomisiert im Verhältnis 1 : 1, erhielten entweder Kaletra 800/200 mg einmal täglich (n = 333) oder

Kaletra 400/100 mg zweimal täglich (n = 331). Es gab eine weitere Stratifizierung innerhalb jeder

Gruppe (Tablette versus Weichkapsel) im Verhältnis 1 : 1. Die Patienten erhielten 8 Wochen langentweder die Tablette oder die Weichkapsel. Danach nahmen alle Patienten für die restliche Dauer der

Studie entweder einmal oder zweimal täglich die Tabletten ein. Die Patienten erhielten einmal täglich

Emtricitabin 200 mg und einmal täglich Tenofovir DF 300 mg (entsprechend 245 mg

Tenofovirdisoproxil). Die im Studienprotokoll definierte Nicht-Unterlegenheit der einmal täglichen

Dosierung im Vergleich zur zweimal täglichen galt als nachgewiesen, wenn die untere Grenze des 95-%-Konfidenzintervalls (95 % CI) für die Differenz des Anteils der auf die Therapie ansprechenden

Patienten (einmal täglich minus zweimal täglich) in Woche 48 den Wert -12 % nicht einschloss. Dasdurchschnittliche Alter der in die Studie aufgenommenen Patienten betrug 39 Jahre (19 bis 71 Jahre);75 % waren weiß (Kaukasier) und 78 % waren männlich. Der durchschnittliche Ausgangswert der

Zahl der CD4+-T-Zellen betrug 216 Zellen/mm3 (20 bis 775 Zellen/mm3); der durchschnittliche

Ausgangswert der HIV-1-RNA im Plasma lag bei 5,0 log10 Kopien/ml (1,7 bis 7,0 log10 Kopien/ml).

Tabelle 2

Virologisches Ansprechen der Studienteilnehmer in Woche 48 und Woche 96

Woche 48 Woche 96

QD BID Differenz QD BID Differenz[95 % CI] [95 % CI]

NC = Versager 257/333 251/331 1,3 % 216/333 229/331 -4,3 %(77,2 %) (75,8 %) [-5,1; 7,8] (64,9 %) (69,2 %) [-11,5;2,8]

Beobachtete 257/295 250/280 -2,2 % 216/247 229/248 -4,9 %

Werte(87,1 %) (89,3 %) [-7,4; 3,1] (87,4 %) (92,3 %) [-10,2;0,4]

Durchschnittlicher 186 198 238 254

Anstieg vom

Ausgangswert in

CD4+-T-Zellzahl(Zellen/mm3)

In Woche 96 waren die Ergebnisse der genotypischen Resistenztestung von 25 Patienten in der

Gruppe der einmal täglichen Dosierung und von 26 Patienten in der Gruppe der zweimal täglichen

Dosierung, die ein inkomplettes virologisches Ansprechen hatten, verfügbar. In der Gruppe der einmaltäglichen Dosierung wies kein Patient eine Lopinavir-Resistenz auf. In der Gruppe der zweimaltäglichen Dosierung konnte bei einem Patienten, bei dem zu Beginn eine signifikante

Proteaseinhibitor-Resistenz beobachtet wurde, eine zusätzliche Lopinavir-Resistenz während der

Studie nachgewiesen werden.

Ein langanhaltendes virologisches Ansprechen auf Kaletra (in Kombination mitnukleosidischen/nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern) wurde ebenfalls in einer kleineren

Phase-II-Studie (M97-720) über 360 Wochen beobachtet. In dieser Studie wurden ursprünglicheinhundert Patienten mit Kaletra behandelt (51 Patienten, die zweimal täglich 400/100 mg erhieltenund 49 Patienten, die entweder zweimal täglich 200/100 mg oder zweimal täglich 400/200 mgerhielten). Alle Patienten wechselten zwischen Woche 48 und 72 in die offene Kaletra-Studie mit der

Dosierung von zweimal täglich 400/100 mg. 39 Patienten (39 %) brachen die Studie ab, einschließlich16 Abbrüche (16 %) aufgrund von Nebenwirkungen, die in einem Fall zum Tod führten. 61 Patientenbeendeten die Studie (35 Patienten erhielten die empfohlene Dosierung von zweimal täglich400/100 mg während der gesamten Studie).

Tabelle 3

Ergebnisse in Woche 360: Studie M97-720

Kaletra (N = 100)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml 61 %

HIV-RNA < 50 Kopien/ml 59 %

Durchschnittlicher Anstieg vom Ausgangswert in CD4+- 501

T-Zellzahl (Zellen/mm3)

Während der 360 Behandlungswochen wurden genotypische Analysen von Virusisolaten bei 19 von28 Patienten mit einer bestätigten HIV-RNA über 400 Kopien/ml erfolgreich durchgeführt. Die

Analysen wiesen keine primären Mutationen oder Mutationen des aktiven Zentrums der Protease(Aminosäurepositionen 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 und 90) oder phänotypische Resistenz der

Proteaseinhibitoren auf.

Antiretroviral vorbehandelte Patienten

In der randomisierten, offenen Studie M06-802 wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und dieantivirale Aktivität der einmal täglichen mit der zweimal täglichen Dosierung von

Lopinavir/Ritonavir-Tabletten bei 599 Patienten mit nachweisbarer Viruslast während ihrer laufendenantiviralen Therapie verglichen. Die Patienten waren nicht mit Lopinavir/Ritonavir vorbehandelt. Die

Patienten, randomisiert im Verhältnis 1 : 1, erhielten entweder Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg einmaltäglich (n = 300) oder Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich (n = 299). Die Patientenerhielten mindestens zwei nukleosidische/nukleotidische Reverse-Transkriptase-Hemmer, die ihr Arztausgewählt hatte. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten waren mäßig mit Proteaseinhibitorenvorbehandelt, mehr als die Hälfte der Patienten hatte zuvor keine Behandlung mit Proteaseinhibitorenerhalten und ungefähr 80 % der Patienten wiesen einen Virusstamm mit weniger als 3 PI-Mutationenauf. Das durchschnittliche Alter der eingeschlossenen Patienten betrug 41 Jahre (21 bis 73 Jahre);51 % waren Kaukasier und 66 % waren männlich. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+-T-

Zellen betrug 254 Zellen/mm3 (4 bis 952 Zellen/mm3) und die durchschnittliche Ausgangsplasma

HIV-1-RNA betrug 4,3 log10 Kopien/ml (1,7 bis 6,6 log10 Kopien/ml). Ungefähr 85 % der Patientenhatten eine Viruslast von < 100 000 Kopien/ml.

Tabelle 4

Virologisches Ansprechen der Studienteilnehmer in Woche 48 Studie 802

QD BID Differenz[95 % CI]

NC = Versager 171/300 161/299 3,2 %(57 %) (53,8 %) [-4,8 %; 11,1 %]

Beobachtete Werte 171/225 161/223 3,8 %(76,0 %) (72,2 %) [-4,3 %; 11,9 %]

Durchschnittlicher 135 122

Anstieg vom

Ausgangswert in

CD4+-T-Zellzahl(Zellen/mm3)

In Woche 48 waren die Ergebnisse der genotypischen Resistenztestung von 75 Patienten in der

Gruppe der einmal täglichen Dosierung und von 75 Patienten in der Gruppe der zweimal täglichen

Dosierung, die ein inkomplettes virologisches Ansprechen hatten, verfügbar. In der Gruppe der einmaltäglichen Dosierung wiesen 6/75 (8 %) Patienten neue primäre Proteaseinhibitor-Mutationen auf(Position 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), ebenso wie 12/77 (16 %) Patienten der Gruppe mit der zweimaltäglichen Dosierung.

Anwendung bei Kindern

In der offenen Studie M98-940 mit Kaletra Lösung wurden 100 antiretroviral nicht vorbehandelte(44 %) sowie vorbehandelte (56 %) Kinder untersucht. Kein Studienteilnehmer erhielt zuvor nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer. Unter Randomisierung erhielten Patienten entweder230 mg Lopinavir/57,5 mg Ritonavir pro m2 oder 300 mg Lopinavir/75 mg Ritonavir pro m2. Nichtvorbehandelte Studienteilnehmer wurden zudem mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-

Hemmern behandelt. Bereits vorbehandelte Studienteilnehmer erhielten auch Nevirapin in

Kombination mit bis zu zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern. Nach 3-wöchiger

Therapie wurden Verträglichkeit, Wirksamkeit und die pharmakokinetischen Profile der beiden

Dosierungen bei jedem Studienteilnehmer ausgewertet. Danach wurde die Therapie bei allen

Teilnehmern mit einer Dosis von 300/75 mg pro m2 fortgesetzt. Das durchschnittliche Patientenalterbetrug 5 Jahre (6 Monate bis zu 12 Jahre), 14 Teilnehmer waren jünger als 2 Jahre und 6 Patienten 1

Jahr oder jünger. Der durchschnittliche Ausgangswert der CD4+-T-Zellen lag bei 838 Zellen/mm3 undder durchschnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA lag bei 4,7 log10 Kopien/ml.

Tabelle 5

Ergebnisse in Woche 48: Studie M98-940

Antiretroviral nicht Antiretroviralvorbehandelte Patienten vorbehandelte Patienten(N = 44) (N = 56)

HIV-RNA < 400 Kopien/ml 84 % 75 %

Durchschnittlicher Anstieg 404 284vom Ausgangswert in CD4+-

T-Zellzahl (Zellen/mm3)

KONCERT/PENTA 18 ist eine prospektive, multizentrische, randomisierte, offene Studie, welche die

Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit einer zweimal täglichen versus einer einmal täglichengewichtsbasierten Dosierung von Lopinavir/Ritonavir 100 mg/25 mg Tabletten als Teil einerantiretroviralen Kombinationstherapie (cART) in virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Kindernuntersuchte (n = 173). Die Kinder waren für diese Studie geeignet, wenn sie < 18 Jahre waren, ≥ 15 kgwogen, eine antiretrovirale Kombinationstherapie (cART) mit Lopinavir/Ritonavir erhielten,plasmatische HIV-1-Ribonukleinsäure(RNA)-Konzentrationen < 50 Kopien/ml seit mindestens 24

Wochen hatten und in der Lage waren, Tabletten zu schlucken. In Woche 48 war die Wirksamkeit und

Sicherheit der zweimal täglichen Dosierung in der pädiatrischen Gruppe (n = 87) mit

Lopinavir/Ritonavir 100 mg/25 mg Tabletten vergleichbar mit den Ergebnissen von Wirksamkeit und

Sicherheit von früheren Erwachsenen- und Kinderstudien, in denen Lopinavir/Ritonavir zweimaltäglich angewendet wurde. Während der 48-wöchigen Nachbeobachtungszeit war der prozentuale

Anteil der Patienten mit einem bestätigten Wiederanstieg der Viruslast (Reboundeffekt) ≥ 50

Kopien/ml in der Gruppe der pädiatrischen Patienten, die Lopinavir/Ritonavir einmal täglich erhielten(12 %), höher als bei Patienten, die die zweimal tägliche Dosierung erhielten (8 %, p = 0,19).

Begründet wird dies hauptsächlich mit einer geringeren Adhärenz in der Gruppe, die

Lopinavir/Ritonavir einmal täglich einnahm. Die Wirksamkeitsdaten zugunsten der zweimal täglichen

Dosierung werden durch Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern gestützt, so dass daszweimal tägliche Dosierungsregime sich als deutlich vorteilhafter darstellt (siehe Abschnitt 5.2).

In Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und HIV-infizierten Patienten wurden diepharmakokinetischen Eigenschaften von Lopinavir in Kombination mit Ritonavir untersucht. Dabeiwurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen beobachtet. Lopinavir wirdhauptsächlich und vollständig durch CYP3A metabolisiert. Ritonavir hemmt die Metabolisierung von

Lopinavir und erhöht dadurch den Lopinavir-Plasmaspiegel. In allen Studien führte die Gabe vonzweimal täglich 400/100 mg Kaletra im Steady State durchschnittlich zu 15- bis 20fach höheren

Lopinavir-Konzentrationen als von Ritonavir bei HIV-infizierten Patienten. Die Plasmaspiegel von

Ritonavir betragen weniger als 7 % jener Spiegel einer zweimal täglichen Gabe von 600 mg Ritonavir.

In vitro ist die antivirale EC50 von Lopinavir ca. 10fach niedriger als von Ritonavir. Die antivirale

Wirkung von Kaletra ist daher auf Lopinavir zurückzuführen.

Mehrfachgaben von zweimal täglich 400/100 mg Kaletra über 2 Wochen ohne

Nahrungseinschränkung führten zu einer durchschnittlichen Lopinavir-Spitzenkonzentration im

Plasma von 12,3 ± 5,4 µg/ml (Cmax ± SD), die ungefähr 4 Stunden nach Einnahme erreicht wurde. Diedurchschnittliche Minimalkonzentration im Steady State vor Einnahme der Morgendosis betrug8,1 ± 5,7 µg/ml. Die Lopinavir-AUC bei einem Dosis-Intervall von 12 Stunden lag im Durchschnittbei 113,2 ± 60,5 µg * h/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lopinavir in Kombination mit

Ritonavir wurde beim Menschen nicht ermittelt.

Einfluss von Nahrungsmitteln auf die orale Resorption

Nach Gabe einer 400/100 mg Einzeldosis Kaletra Tabletten nach Einnahme einer Mahlzeit (hoher

Fettanteil, 872 kcal, 56 % Fettanteil) wurden im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand keinesignifikanten Veränderungen der Cmax und der AUCinf beobachtet. Deshalb können Kaletra Tablettenmit einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden. Kaletra Tabletten haben zudemunabhängig von der Nahrungszufuhr eine geringere pharmakokinetische Schwankungsbreite gezeigt,verglichen mit Kaletra Weichkapseln.

Im Steady State ist Lopinavir zu ca. 98 - 99 % an Serumproteine gebunden. Lopinavir bindet an dassaure alpha-1-Glykoprotein (AAG) und Albumin, jedoch mit höherer Affinität zum AAG. Nachzweimal täglich 400/100 mg Kaletra bleibt die Lopinavir-Proteinbindung im Steady State im gesamten

Konzentrationsbereich konstant und ist bei Probanden und HIV-positiven Patienten vergleichbar.

In-vitro-Studien mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber weisen darauf hin, dass Lopinavir inerster Linie oxidativ metabolisiert wird. Lopinavir wird in hohem Maße durch das hepatische

Cytochrom-P450-System, in erster Linie durch das Isoenzym CYP3A, metabolisiert. Ritonavir, einstarker Hemmer des CYP3A, hemmt die Verstoffwechselung von Lopinavir und führt dadurch zueinem Anstieg des Lopinavir-Spiegels im Plasma. Eine Studie am Menschen mit 14C-markiertem

Lopinavir unter Einzelgabe von 400/100 mg Kaletra zeigte, dass 89 % der Plasmaradioaktivität auf dieaktive Muttersubstanz zurückzuführen sind. Es wurden mindestens 13 durch oxidativen Abbau von

Lopinavir entstandene Metaboliten beim Menschen nachgewiesen. Die Hauptmetaboliten mitantiviraler Wirkung sind das 4-Oxo- und 4-Hydroxy-Epimerenpaar; sie umfassen jedoch nur einengeringen Teil der gesamten Plasmaradioaktivität. Ritonavir induziert Stoffwechselenzyme, was zueiner Verstärkung der eigenen Metabolisierung und wahrscheinlich auch der von Lopinavir führt. Bei

Mehrfachgabe von Lopinavir sinkt die Lopinavir-Talspiegelkonzentration vor der neuerlichen Gabemit der Zeit und stabilisiert sich nach ca. 10 - 14 Tagen.

Nach einer 400/100 mg 14C-Lopinavir/Ritonavir-Dosis werden ca. 10,4 ± 2,3 % und 82,6 ± 2,5 % dereingenommenen 14C-Lopinavir-Dosis im Urin bzw. Stuhl wiedergefunden. Unverändertes Lopinavirwurde zu rund 2,2 % bzw. 19,8 % der verabreichten Dosis im Urin bzw. Stuhl gefunden. Nach

Mehrfachgabe werden weniger als 3 % der Lopinavir-Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden.

Die effektive Halbwertszeit (Spitzenkonzentration bis Minimalkonzentration) von Lopinavir bei einem12-stündigen Dosis-Intervall liegt bei ungefähr 5 - 6 Stunden, die scheinbare Lopinavir-Clearance(CL/F) bei oraler Gabe liegt bei 6 bis 7 l pro Stunde.

Einmal tägliche Dosierung: Die Pharmakokinetik der einmal täglichen Dosierung von Kaletra wurdebei HIV-infizierten Patienten ohne antiretrovirale Vorbehandlung untersucht. Als Teil eines einmaltäglichen Behandlungsschemas wurde Kaletra 800/200 mg in Kombination mit Emtricitabin 200 mgund Tenofovir DF 300 mg angewendet. Eine Mehrfachdosierung von Kaletra 800/200 mg einmaltäglich über 2 Wochen, unabhängig von den Mahlzeiten (n = 16), ergab ungefähr 6 Stunden nach

Einnahme eine durchschnittliche (± Standardabweichung) maximale Lopinavir-Plasmakonzentration(Cmax) von 14,8 ± 3,5 µg/ml. Die durchschnittliche Minimalkonzentration (Cthrough) im Steady State vorder morgendlichen Dosis betrug 5,5 ± 5,4 µg/ml. Die Lopinavir-AUC über ein 24-Stunden-

Dosierungsintervall betrug durchschnittlich 206,5 ± 89,7 µg * h/ml.

Verglichen mit dem zweimal täglichen Dosierschema ist die einmal tägliche Dosierung mit einer

Reduktion der Cmin/Cthrough-Werte um etwa 50 % verbunden.

Kinder

Bei Kleinkindern unter 2 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Pharmakokinetik vor. Diepharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra Lösung zum Einnehmen bei einer Dosis von zweimaltäglich 300/75 mg/m2 und zweimal täglich 230/57,5 mg/m2 wurden an insgesamt 53 Kindern im Altervon 6 Monaten bis zu 12 Jahren untersucht. Nach Einnahme von zweimal täglich 230/57,5 mg/m2

Kaletra Lösung zum Einnehmen ohne Nevirapin (n = 12) betrugen AUC, Cmax und Cmin von Lopinavirim Steady State durchschnittlich 72,6  31,1 g * h/ml, 8,2  2,9 bzw. 3,4  2,1 µg/ml und85,8  36,9 g * h/ml, 10,0  3,3 g/ml bzw. 3,6  3,5 g/ml nach Einnahme von zweimal täglich300/75 mg/m2 Kaletra in Kombination mit Nevirapin (n = 12). Dosen von zweimal täglich230/57,5 mg/m2 ohne Nevirapin bzw. 300/75 mg/m2 mit Nevirapin ergaben Lopinavir-

Plasmakonzentrationen, die vergleichbar sind mit denen bei erwachsenen Patienten, die zweimaltäglich 400/100 mg ohne Nevirapin erhielten.

Geschlecht, Rasse und Alter

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Kaletra bei älteren Menschen wurden nicht untersucht.

Bei erwachsenen Patienten wurden keine alters- oder geschlechtsspezifischen pharmakokinetischen

Unterschiede beobachtet. Rassenbezogene pharmakokinetische Unterschiede wurden nicht entdeckt.

Schwangerschaft und Postpartum

In einer offenen pharmakokinetischen Studie erhielten 12 HIV-infizierte schwangere Frauen unterhalbder 20. Schwangerschaftswoche und mit einer kombinierten antiviralen Therapie initial400 mg/100 mg Lopinavir/Ritonavir (zweimal 200 mg/50 mg Tabletten) zweimal täglich bis zur 30.

Schwangerschaftswoche. In der 30. Schwangerschaftswoche wurde die Dosis auf 500 mg/125 mg(zweimal 200 mg/50 mg Tabletten und eine 100 mg/25 mg Tablette) zweimal täglich erhöht bis 2

Wochen nach der Geburt. Die Lopinavir-Plasmakonzentrationen wurden über 4 je 12-Stundenperiodenwährend des zweiten Trimenons (20. bis 24. Schwangerschaftswoche), im dritten Trimenon vor der

Dosiserhöhung (30. Schwangerschaftswoche), im dritten Trimenon nach der Dosiserhöhung (32.

Schwangerschaftswoche) und 8 Wochen nach der Geburt gemessen. Die Dosiserhöhung ergab keinensignifikanten Anstieg der Lopinavir-Plasmakonzentration.

In einer weiteren offenen pharmakokinetischen Studie erhielten 19 HIV-infizierte schwangere Frauenbereits vor Beginn der Schwangerschaft zweimal täglich 400 mg/100 mg Lopinavir/Ritonavir als Teileiner antiviralen Kombinationstherapie. Eine Anzahl von Blutproben wurde vor Einnahme des

Arzneimittels, in Intervallen über den Verlauf von 12 Stunden im zweiten und dritten Trimenon, zum

Zeitpunkt der Geburt und 4 bis 6 Wochen nach der Geburt (bei Frauen, die die Behandlung nach der

Entbindung fortführten) gesammelt für pharmakokinetische Analysen von Gesamt- und ungebundenen

Spiegeln der Lopinavir-Plasmakonzentrationen.

Die pharmakokinetischen Daten von HIV-1-infizierten schwangeren Frauen, die 400 mg/100 mg

Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich erhielten, sind in Tabelle 6 dargestellt (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 6

Mittlere (%CV) Steady State Pharmakokinetische Parameter von Lopinavir bei HIV-infizierten schwangeren Frauen

Pharmakokinetische Zweites Trimenon Drittes Trimenon Postpartum

Parameter N = 17* N = 23 N = 17**

AUC0-12 µg * h/ml 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3)

Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)

Cvor Gabe des Arzneimittels 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)µg/ml

* n = 18 für Cmax

** n = 16 für Cvor Gabe des Arzneimittels

Es liegen keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Kaletra bei Patienten mit Niereninsuffizienzvor. Da die Ausscheidung von Lopinavir über die Niere zu vernachlässigen ist, ist bei Patienten mit

Niereninsuffizienz keine verringerte Gesamt-Clearance zu erwarten.

In einer Mehrfachdosis-Studie mit Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg, zweimal täglich verabreicht,wurden die pharmakokinetischen Parameter im Steady State von Lopinavir von HIV-infizierten

Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung mit denen von HIV-infizierten Patienten mitnormaler Leberfunktion verglichen. Ein begrenzter Anstieg der Gesamtkonzentration an Lopinavir umetwa 30 % wurde beobachtet, der jedoch nicht als klinisch relevant zu betrachten ist (siehe Abschnitt4.2).

In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosen bei Nagern und Hunden erwiesen sich Leber, Niere,

Schilddrüse, Milz und zirkulierende rote Blutzellen als die wichtigsten Zielorgane. Bei den

Leberveränderungen handelte es sich um eine zelluläre Schwellung mit fokaler Degeneration. Diese

Veränderungen sind vergleichbar oder weniger ausgeprägt als die bei der klinischen Anwendung am

Menschen, obwohl die Dosis bei Tieren um das 6fache über der empfohlenen klinischen Dosierunglag. Eine leichte Degeneration der Nierentubuli war auf Mäuse beschränkt, die mindestens diezweifache Dosierung der empfohlenen Dosis für den Menschen erhielten. Bei Ratten und Hundenzeigte sich keine Veränderung an den Nieren. Bei Ratten führte der verringerte Serumthyroxinwert zueinem Anstieg der TSH-Freisetzung, die wiederum eine follikuläre Zellhypertrophie der Schilddrüsezur Folge hatte. Diese Veränderungen waren nach Absetzen der Prüfsubstanz reversibel und zeigtensich nicht bei Mäusen und Hunden. Bei Ratten wurde eine Anisozytose und Poikilozytose, beigleichzeitig negativem Coombs-Test, beobachtet; nicht jedoch bei Mäusen und Hunden. Eine

Vergrößerung der Milz mit Histiozytose wurde bei Ratten, nicht aber bei anderen Tierarten gefunden.

Cholesterinwerte waren erhöht bei Nagern, nicht jedoch bei Hunden; die Triglyceridwerte waren nurbei Mäusen erhöht.

In In-vitro-Studien wurden klonierte humane Herz-Kaliumkanäle (HERG) bei der höchsten getesteten

Konzentration von Lopinavir/Ritonavir um 30 % gehemmt. Diese Konzentration entspricht einer

Lopinavirexposition, die 7fach über den totalen und 15fach über den freien

Plasmaspitzenkonzentrationen liegt, die beim Menschen bei der höchsten empfohlenentherapeutischen Dosis erreicht werden. Im Gegensatz dazu zeigten ähnliche Konzentrationen von

Lopinavir/Ritonavir an Purkinje-Fasern des Hundeherzens keine Verzögerung der Repolarisierung.

Niedrigere Konzentrationen von Lopinavir/Ritonavir verursachten keine signifikante Blockade des(HERG-)Kaliumstroms. Gewebeverteilungsstudien bei Ratten deuten auf keine signifikante kardiale

Retention der aktiven Substanz hin; der 72-Stunden-AUC-Wert im Herzen betrug ungefähr 50 % dergemessenen AUC im Plasma. Es ist daher nicht zu erwarten, dass die kardialen Lopinavirspiegelsignifikant höher als die Plasmaspiegel sind.

Bei Hunden wurden auffällige U-Wellen im Elektrokardiogramm beobachtet, die mit verlängertem

PR-Intervall und Bradykardie assoziiert waren. Es wird angenommen, dass diese Effekte durch

Elektrolytstörungen verursacht wurden.

Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt, jedoch können mögliche kardiale

Wirkungen des Arzneimittels beim Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe auch Abschnitte 4.4und 4.8).

Über Embryofetotoxizität (Fehlgeburt, verringerte fötale Lebensfähigkeit, verringertes fötales

Körpergewicht, höhere Häufigkeit von Skelettveränderungen) und postnatale Entwicklungstoxizität(verringerte Überlebensfähigkeit der Jungen) wurde bei Ratten nach Gabe von toxischen Dosen an die

Muttertiere berichtet. Die systemische Exposition von Lopinavir/Ritonavir bei toxischen Dosen für die

Muttertiere und für die Entwicklung war niedriger als die empfohlene therapeutische Exposition am

Menschen.

Die Langzeitstudien zur Karzinogenität von Lopinavir/Ritonavir an Mäusen lassen eine nichtgenotoxische, mitogene Induktion von Lebertumoren erkennen, die im Allgemeinen als wenig relevantfür die Risikoeinschätzung beim Menschen erachtet wird.

Bei Karzinogenitätsstudien an Ratten wurden keine Tumoren beobachtet. In den bisher durchgeführten

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test, Mäuselymphomtest, Mausmikronukleustestund Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten, erwies sich Lopinavir/Ritonavirweder als mutagen noch als klastogen.

Der Tablettenkern enthält:

Copovidon

Sorbitanlaurat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumstearylfumarat

Hypromellose

Titandioxid

Macrogol 400

Hyprolose

Talkum

Hochdisperses Siliciumdioxid

Macrogol 3350

Eisen(III)-oxid E172

Polysorbat 80

Nicht zutreffend.

Flaschen: 2 Jahre.

Nicht über 25ºC lagern.

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), verschlossen mit einem Propylendeckel. Jede Flascheenthält 120 Tabletten.

Es sind zwei Packungsgrößen erhältlich:

− 1 Flasche mit 120 Tabletten− Mehrstückpackungen mit 360 (3 Flaschen mit je 120) Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstraße67061 Ludwigshafen

Deutschland

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/007

ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 20. März 2001

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. März 2011

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.