KALETRA 200mg / 50mg comprimate filmate prospect medicament

Kaletra 200 mg/50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine lopinavir 200 mg combinat cu ritonavir 50 mg ca potenţator farmacocinetic.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate de culoare roșie, marcate cu 'AL” pe o parte.

Kaletra este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta peste 2 ani infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Alegerea Kaletra pentru tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea individuală a rezistenţei virale şi antecedentele privind tratamentele efectuate (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Kaletra trebuie prescris de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Comprimatele de Kaletra trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

Doza standard recomandată de Kaletra comprimate este de 400/100 mg (două comprimate a 200/50 mg) de două ori pe zi, administrată cu sau fără alimente. În cazul în care administrarea o dată pe zi a dozei se consideră necesară pentru managementul pacientului, Kaletra comprimate se poate administra la pacienţii adulţi în doză de 800/200 mg (patru comprimate a 200/100 mg) o dată pe zi cu sau fără alimente. Utilizarea dozei o dată pe zi, comparativ cu administrarea dozei standard de două ori pe zi, trebuie limitată numai la acei pacienţi adulţi la care virusul are foarte puţine mutaţii asociate inhibitorilor de protează (IP) (de exemplu mai puţin de 3 mutaţii la IP în conformitate cu rezultatele studiilor clinice, pentru descrierea completă a populaţiilor vezi pct. 5.1) şi trebuie să se ia în calcul riscul unei mai mici durabilităţi a supresiei virale (vezi pct. 5.1) şi creşterea riscului de apariţie adiareei (vezi pct. 4.8). Pentru pacienţii cu tulburări de deglutiţie, este disponibilă soluţia orală. Pentru instrucţiuni privind dozele, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Kaletra soluţie orală.

Doza de Kaletra comprimate (400/100 mg de două ori pe zi) recomandată pentru adulţi poate fi utilizată la copii cu greutate egală sau mai mare de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* mai mare de 1,4 m2. Pentru copiii cu o greutate mai mică de 40 kg sau cu o suprafaţă corporală între 0,5 şi 1,4 m2 şi care pot înghiţi comprimate, vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Kaletra 100 mg/25 mg comprimate. Pentru copiii care nu pot înghiţi comprimate, vă rugăm citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Kaletra soluţie orală. Conform datelor disponibile în prezent,

Kaletra nu trebuie să se utilizeze o dată pe zi la copii şi adolescenţi (vezi pct.5.1).

* Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare:

SC (m2) =  (înălţimea (cm) X greutatea (kg)/3600)

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Kaletra la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Tabelul următor conţine recomandări privind dozajul la copii pentru Kaletra comprimate în funcţie de suprafaţa corporală atunci când este utilizat concomitent cu efavirenz sau nevirapină.

Recomandări privind dozajul la copii în cazul utilizării concomitente cu efavirenz sau nevirapină

Suprafaţa corporală (m2) Doza recomandată de lopinavir/ritonavir (mg) de două ori pe zi

Doza recomandată poate fi obţinută folosind

Kaletra comprimate cu două concentraţii disponibile: 100/25 mg şi 200/50 mg*≥0,5 şi <0,8 200/50 mg≥0,8 şi <1,2 300/75 mg≥1,2 şi <1,4 400/100 mg≥1,4 500/125 mg

*Kaletra comprimate nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se aşteaptă să aibă relevanţă clinică (vezi pct.5.2).

Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Kaletra nu trebuie administrat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3).

Deoarece clearance-ul renal al lopinavir şi ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală, nu se aşteaptă creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece lopinavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

- Nu este necesară ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum.

- Din cauza lipsei datelor farmacocinetice și clinice, administrarea o dată pe zi de lopinavir/ritonavir nu este recomandată pentru femeile gravide.

Comprimatele de Kaletra se administrează pe cale orală şi trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate. Kaletra comprimate poate fi luat cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450.

Kaletra nu trebuie administrat în asociere cu medicamente cu clearance în mare măsură dependent de

CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice mari sunt asociate cu evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol. Aceste medicamente includ:

Grupa Medicamentul din cadrul Raţionamentmedicamentului grupei

Creştere a concentraţiei medicamentului utilizat concomitent

Antagonist Alfuzosin Creştere a concentraţiei plasmatice a alfa1-adrenoreceptor alfuzosinului ce poate determina hipotensiune arterială severă. Este contraindicată administrarea concomitentă cu alfuzosin (vezi pct. 4.5).

Antianginos Ranolazină Creștere a concentrației plasmatice a ranolazinei care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Antiaritmice Amiodaronă, dronedaronă Creştere a concentraţiei plasmatice a amiodaronei și a dronedaronei. Astfel, creşte riscul de aritmii sau de alte reacţii adverse grave (vezi pct. 4.5).

Antibiotice Acid fusidic Creştere a concentraţiei plasmatice a acidului fusidic. Este contraindicată administrarea concomitentă cu acid fusidic în infecţiile dermatologice (vezi pct. 4.5).

Antineoplazice Neratinib Creștere a concentrațiilor plasmatice de neratinib, care pot să crească posibilitatea apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Venetoclax Creștere a concentrației plasmatice de venetoclax. Creștere a riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de stabilire a dozei (vezi pct. 4.5).

Medicamente Colchicină Creștere a concentrației plasmatice a antigutoase colchicinei. La pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică este posibil să apară reacții adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Antihistaminice Astemizol, terfenadină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale astemizolului şi terfenadinei. Astfel, creşte riscul de aritmii grave al acestor medicamente (vezi pct. 4.5).

Antipsihotice/ Lurasidonă Creștere a concentrației plasmatice a

Neuroleptice lurasidonei care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).

Pimozidă Creştere a concentraţiei plasmatice a pimozidei. Astfel, creşte riscul de tulburări grave hematologice sau de alte reacţii adverse grave ale acestui medicament (vezi pct. 4.5).

Quetiapină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale quetiapinei, ceea ce poate duce la comă. Este contraindicată administrarea concomitentă cu quetiapină (vezi pct. 4.5).

Alcaloizi de ergot Dihidroergotamină, ergonovină, Creştere a concentraţiei plasmatice a ergotamină, metilergonovină derivaţilor de ergot care determină toxicitate acută, inclusiv vasospasm şi ischemie (vezi pct. 4.5).

Medicamente Cisapridă Creştere a concentraţiei plasmatice a prochinetice GI cisapridei. Astfel, creşte riscul de aritmii grave ale acestui medicament (vezi pct. 4.5).

Antivirale cu acțiune Elbasvir/grazoprevir Creștere a riscului de creștere a directă asupra valorilor alanin transaminazelor (ALT) virusului hepatitic C (vezi pct. 4.5).

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Creștere a concentrațiilor plasmatice de cu sau fără dasabuvir paritaprevir; astfel, crește riscul creșterii valorilor alanin transaminazelor (ALT) (vezi pct. 4.5).

Medicamente care modifică concentrația lipidelor

Inhibitori de Lovastatină, simvastatină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice

HMG Co-A reductază ale lovastatinei şi simvastatinei; astfel, creşte riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.5).

Inhibitor microsomal Lomitapidă Creşteri ale concentraţiilor plasmatice al proteinelor de ale lomitapidei (vezi pct. 4.5).transfer trigliceridic(IMPTT)

Inhibitori ai Avanafil Creşteri ale concentraţiilor plasmatice fosfodiesterazei ale avanafilului (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5)(PDE5) Sildenafil Contraindicat numai atunci când este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP). Creştere a concentraţiei plasmatice a sildenafil.

Astfel, creşte posibilitatea reacţiilor adverse asociate sildenafilului (care includ hipotensiune arterială şi sincopă).

Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5 pentru administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii cu disfuncţie erectilă.

Vardenafil Creştere a concentraţiei plasmatice a vardenafilului (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5)

Sedative/hipnotice Midazolam forma de administrare Creşteri ale concentraţiilor plasmatice orală, triazolam ale midazolam forma de administrare orală şi triazolam. Astfel, creşte riscul de sedare extremă şi de deprimare respiratorie din cauza acestormedicamente.

Pentru precauţii privind administrarea parenterală a midazolam, vezi pct. 4.5.

Scădere a concentraţiei medicamentului lopinavir/ritonavir

Medicamente care Sunătoare Medicamente din plante care conţin conţin plante sunătoare (Hypericum perforatum) ca medicinale urmare a riscului de scădere a concentraţiei plasmatice şi a eficacităţii clinice a lopinavirului şi ritonavirului (vezi pct. 4.5).

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea Kaletra la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe subiacente.

Kaletra este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care urmează tratament antiretroviral combinat prezintă risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi care pot pune viaţa în pericol. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexitente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

La 7 zile de la iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale s-a raportat creşterea valorilor transaminazelor cu sau fără creşterea bilirubinei atât la pacienţii mono infectaţi cu HIV-1 cât şi la persoanele la care s-a administrat tratament pentru profilaxia postexpunere. În unele cazuri, tulburările hepatice au fost grave.

Trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare înainte de iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir şi trebuie efectuată o monitorizare atentă în timpul tratamentului.

Deoarece clearance-ul renal al lopinavirului şi ritonavirului este neglijabil, nu se anticipează o creştere a concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece lopinavirul şi ritonavirul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prinhemodializă sau dializă peritoneală.

S-a raportat creşterea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroză, la pacienţii cu hemofilie tip A şi B trataţi cu inhibitori de protează. La unii pacienţi s-a administrat în plus factor VIII.

La mai mult de jumătate din cazurile raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost continuat sau a fost reluat. S-a observat o relaţie de cauzalitate chiar dacă mecanismul de acţiune nu a fost elucidat.

Ca urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi despre posibilitatea creşterii sângerărilor.

S-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu Kaletra, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în antecedente pancreatită şi/sau tratament concomitent cu alte medicamente care pot determina pancreatită. Creşterea semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei. Pacienţii infectaţi cu

HIV în stadiu avansat pot prezenta risc de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei.

Pancreatita trebuie luată în considerare dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri abdominale) sau modificări ale valorilor testelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei sau amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie examinaţi iar tratamentul cu Kaletra trebuie întrerupt dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomatologiei. De obicei, astfel de reacţii s-au observat în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) care apar în cadrul reconstrucției imune; cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

La unii subiecţi adulți sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea uşoară, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir şi care aveau afecţiuni cardiace organice subiacente şi tulburări de conducere preexistente, sau care utilizau medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir), s-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular de grad 2 sau 3. La aceşti pacienţi, Kaletra trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).

În timpul tratamentului antiretroviral poate să apară o creştere a greutății și a valorilor lipidelor sanguine și ale glicemiei. Într-o anumită măsură, astfel de modificări pot fi în legătură cu controlul bolii și cu stilul de viață. În unele cazuri, pentru creşterea lipidelor există dovezi că aceasta este un efect al tratamentului, în timp ce pentru creşterea în greutate nu există dovezi foarte clare ca fiind în legătură cu un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidelor sanguine şi a glicemiei, se face trimitere la ghidurile privind tratamentul HIV disponibile. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate prin măsuri clinice adecvate.

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450.

Este posibil ca administrarea Kaletra să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A. Aceste creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, pot determina creşterea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Inhibitorii puternici ai CYP3A4, aşa cum sunt inhibitorii de protează, pot să crească expunerea la bedaquilină ceea ce ar putea să crească riscul reacţiilor adverse ale bedaquilinei. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a bedaquilinei cu lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, dacă beneficiul tratamentului depăşeşte riscul, administrarea concomitentă de bedaquilină cu lopinavir/ritonavir trebuie să se facă cu precauţie. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Administrarea concomitentă a delamanid cu un inhibitor puternic al CYP3A (așa cum este lopinavir/ritonavir) poate să crească uşor expunerea la metabolitul delamanidului, care a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Prin urmare, în cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă a delamanid cu lopinavir/ritonavir, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe tot parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

S-au raportat interacțiuni medicamentoase care au pus viața în pericol și au avut efect letal la pacienții tratați concomitent cu colchicină și inhibitori puternici ai CYP3A așa cum este ritonavir. Este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină la pacienţii cu insuficienţă renală și/sau hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu:

- tadalafil, indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, (vezi pct. 4.5);

- riociguat (vezi pct. 4.5);

- vorapaxar (vezi pct. 4.5);

- acid fusidic în infecţiile osteo-articulare (vezi pct. 4.5);

- salmeterol (vezi pct. 4.5);

- rivaroxaban (vezi pct.4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu atorvastatină. Dacă se consideră strict necesară utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de atorvastatină cu monitorizarea atentă a reacţiilor adverse. De asemenea este necesară precauţie şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, dacă se utilizează Kaletra concomitent cu rosuvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

La pacienţii care utilizează Kaletra se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescrie sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrarea concomitentă de Kaletra cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora care pot duce la apariţia reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil sau vardenafil cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată utilizarea concomitentă de Kaletra şi sildenafil indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare cu (vezi pct. 4.3).

Este necesară o atenţie deosebită când se prescrie Kaletra cu prudenţă concomitent cu medicamente cunoscute că induc prelungirea intervalului QT, cum sunt: clorfeniramină, chinidină, eritromicină, claritromicină. Într-adevăr, Kaletra poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate creşte frecvenţa reacţiilor adverse cardiace asociate. În studiile preclinice s-au raportat evenimente cardiace în timpul tratamentului cu Kaletra; prin urmare, până în prezent nu se pot exclude posibilele evenimente cardiace determinate de Kaletra (vezi pct. 4.8 și pct. 5.3).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de Kaletra cu rifampicină. Rifampicina în asociere cu

Kaletra poate determina scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot reduce semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului. Expunerea adecvată la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză mai mare de Kaletra, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţie a efectelor toxice hepatice şi gastrointestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care este considerată absolut necesară (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Kaletra cu fluticazonă sau alţi glucocorticoizi, cum suntbudesonidă și triamcinolon, care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei efectelor sistemice determinate de corticosteroizi, incluzând sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).

Kaletra nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Persoanele tratate cu Kaletra pot dezvolta în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate cu infecţia cu HIV şi cu SIDA.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Kaletra conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei CYP3A a citocromului

P450. Administrarea concomitentă de Kaletra şi medicamente metabolizate în principal de către

CYP3A, poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, care poate creşte sau prelungi efectele terapeutice şi reacţiile adverse ale acestora. Kaletra nu inhibă CYP2D6,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 sau CYP1A2 la concentraţii plasmatice relevante clinic (vezi pct. 4.3).

S-a demonstrat că in vivo, Kaletra îşi induce propria metabolizare şi creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate de către izoenzimele citocromului P450 (inclusiv CYP2C9 şi CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice scăzute şi reducerea potenţială a eficacităţii medicamentelor administrate concomitent.

Medicamentele contraindicate în special datorită amplorii anticipate a interacţiunilor şi din cauza riscului de evenimente adverse grave, sunt enumerate la pct.4.3.

Toate studiile privind interacţiunile, atunci când nu s-a declarat altfel, s-au efectuat folosind Kaletra capsule care determină o expunere la lopinavir mai mică cu 20% decât Kaletra 200/50 mg, comprimate.

Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu medicamente non-antivirale sunt enumerate în tabelul următor. Nu se așteaptă ca datele din tabel să fie complete sau cuprinzătoare. Trebuie consultat rezumatulul caracteristicilor produsului pentru fiecare medicament.

Interacţiunile între Kaletra şi medicamente administrate concomitent sunt enumerate în tabelul următor (creştere este indicată “↑”, scădere este indicată “↓”, nemodificat “↔”).

Cu excepţia cazului în care este menţionată specific doza, studiile enumerate în continuare s-au efectuat cu doza recomandată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).

Medicament administrat Efecte asupra concentraţiei Recomandări clinice privind concomitent în funcţie de plasmatice a medicamentului administrarea concomitentă aria terapeutică de Kaletra

Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax,

Cmin

Mecanismul interacţiunii

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT)

Stavudină, lamivudină Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Abacavir, zidovudină Abacavir, zidovudină: Nu se cunoaşte semnificaţia

Pot să scadă concentraţiile clinică a scăderii concentraţiilor plasmatice ca urmare a creşterii plasmatice de abacavir şi glucuronoconjugării de către zidovudinălopinavir/ritonavir.

Tenofovir fumarat de disoproxil Tenofovir: Nu este necesară ajustarea (FD), 300 mg o dată pe zi ASC: ↑ 32% dozei.

Cmax: ↔ Concentraţiile plasmatice

Cmin: ↑ 51% crescute ale tenofovir pot (echivalent cu tenofovir exacerba reacţiile adverse disoproxil 245 mg) Lopinavir: ↔ asociate administrării tenofovir, inclusiv tulburări renale.

Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)

Efavirenz, 600 mg o dată pe zi Lopinavir: Atunci când se administrează

ASC: ↓ 20% concomitent cu efavirenz, doza

Cmax: ↓ 13% de Kaletra trebuie să fie crescută

Cmin: ↓ 42% la 500/125 mg de două ori pe zi.

Efavirenz, 600 mg o dată pe zi Lopinavir: ↔ Kaletra nu trebuie să se (comparativ cu 400/100 mg de administreze o dată pe zi atunci (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg două ori pe zi administrat în când se utilizează concomitent de două ori pe zi) monoterapie) efavirenz.

Nevirapină, 200 mg de două ori Lopinavir: Atunci când se administrează pe zi ASC: ↓ 27% concomitent cu nevirapină, doza

Cmax: ↓ 19% de Kaletra trebuie să fie crescută

Cmin: ↓ 51% la 500/125 mg de două ori pe zi.

Kaletra nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent nevirapină.

Etravirină Etravirină: Nu este necesară ajustarea dozei(Lopinavir/ritonavir comprimate ASC: ↓ 35%400/100 mg de două ori pe zi) Cmin: ↓ 45%

Cmax: ↓ 30%

Lopinavir:

ASC: ↔

Cmin: ↓ 20%

Cmax: ↔

Rilpivirină Rilpivirină: Utilizarea concomitentă de

ASC: ↑ 52% Kaletra cu rilpivirină determină (Lopinavir/ritonavir capsule Cmin: ↑ 74% o creştere a concentraţiilor 400/100 mg de două ori pe zi) Cmax: ↑ 29% plasmatice ale rilpivirinei, dar nu este necesară ajustarea dozei.

Lopinavir:

ASC: ↔

Cmin: ↓ 11%

Cmax: ↔ (inhibiţia enzimelor CYP3A)

Antagonist CCR5 HIV

Maraviroc Maraviroc: În timpul utilizării concomitente

ASC: ↑ 295% cu Kaletra 400 mg/100 mg de

Cmax: ↑ 97% două ori pe zi, doza de

Ca urmare a inhibării CYP3A maraviroc trebuie scăzută la de către lopinavir/ritonavir 150 mg de două ori pe zi.

Inhibitor de integrază

Raltegravir Raltegravir: Nu este necesară ajustarea

ASC: ↔ dozei.

Cmax: ↔

C12 : ↓ 30%

Lopinavir: ↔

Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP)

Conform recomandărilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratamentul dublu cu inhibitori de protează.

Fosamprenavir/ritonavir Fosamprenavir: Administrarea concomitentă de (700/100 mg de două ori pe zi) Concentraţiile plasmatice de fosamprenavir în doze crescute amprenavir scad semnificativ (1400 mg, de două ori pe zi) cu (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg Kaletra (533/133 mg de două ori de două ori pe zi) pe zi), la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de sau protează, comparativ cu administrarea dozelor standard

Fosamprenavir (1400 mg de de fosamprenavir/ritonavir, a două ori pe zi) determinat creşterea incidenţei evenimentelor adverse (Lopinavir/ritonavir 533/133 mg gastro-intestinale şi creşterea de două ori pe zi) trigliceridelor fără creşterea eficacităţii virologice în cazul utilizării regimului combinat.

Administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată.

Kaletra nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent amprenavir.

Indinavir, 600 mg de două ori pe Indinavir: Nu au fost stabilite dozele zi ASC: ↔ adecvate pentru acest tratament

Cmin: ↑ de 3,5 ori concomitent, în ceea ce priveşte

Cmax: ↓ eficacitatea şi siguranţa.(comparativ cu indinavir 800 mg de trei ori pe zi administrat în monoterapie)

Lopinavir: ↔(comparativ cu datele deja cunoscute)

Saquinavir 1000 mg de două ori Saquinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea pe zi dozei.

Tipranavir/ritonavir Lopinavir: Nu se recomandă administrarea (500/100 mg de două ori pe zi) ASC: ↓ 55% concomitentă a acestor

Cmin: ↓ 70% medicamente.

Cmax: ↓ 47%

Medicamente antiacide

Omeprazol (40 mg o dată pe Omeprazol: ↔ Nu este necesară ajustarea zi) dozei.

Lopinavir: ↔

Ranitidină (150 mg doză unică) Ranitidină: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Antagonist alfa1 adrenergic

Alfuzosin Alfuzosin: Administrarea concomitentă de

Ca urmare a inhibării CYP3A Kaletra şi alfuzosin este de către lopinavir/ritonavir, se contraindicată (vezi pct. 4.3) din aşteaptă să crească cauza creşterii toxicităţii legată concentraţiile alfuzosinului. de alfuzosin, inclusiv hipotensiune arterială

Analgezice

Fentanil Fentanil Se recomandă monitorizarea

Creşte riscul apariţiei reacţiilor atentă a reacţiilor adverse (în adverse (deprimare respiratorie, special a deprimării respiratorii, sedare) datorită concentraţiilor dar, şi a sedării) atunci când plasmatice crescute ca urmare a fentanil se administrează inhibării CYP3A4 de către concomitent cu Kaletra.lopinavir/ritonavir.

Antianginos

Ranolazină Ca urmare a inhibării CYP3A Este contraindicată de către lopinavir/ritonavir, se administrarea concomitentă cu aşteaptă să crească ranolazină (vezi pct. 4.3).concentraţiile ranolazinei.

Amiodaronă, Dronedaronă Amiodaronă, Dronedaronă: Este contraindicată

Pot să crească concentrațiile administrarea concomitentă de plasmatice ca urmare a inhibării Kaletra și amiodaronă sau

CYP3A4 de către dronedaronă (vezi pct. 4.3) lopinavir/ritonavir. deoarece poate să crească riscul de apariție a aritmiilor sau a altor reacții adverse grave.

Digoxină Digoxină: Se impune precauţie şi se

Pot să crească concentraţiile recomandă monitorizarea plasmatice ca urmare a inhibării concentraţiilor plasmatice de glicoproteinei-P de către digoxină, dacă este posibil, în lopinavir/ritonavir. Creşterea cazul administrării concentraţiilor plasmatice ale concomitente de Kaletra cu digoxinei poate diminua în digoxină. Este necesară timp, datorită apariţiei inducţiei prudenţă deosebită atunci când

Pgp. se prescrie Kaletra pacienţilor trataţi cu digoxină, deoarece efectul inhibitor acut al ritonavirului asupra Pgp se aşteaptă să crească semnificativ concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Iniţierea tratamentului cu digoxină la pacienţi trataţi deja cu Kaletra este posibil să determine creşteri mai mici decât se aşteaptă ale concentraţiilor plasmatice de digoxină.

Bepridil, lidocaină forma cu Bepridil, lidocaină forma cu Se impune precauţie şi atunci administrare sistemică şi administrare sistemică, când este posibil, se recomandă chinidină chinidină: monitorizarea concentraţiei

Concentraţiile plasmatice pot să plasmatice a medicamentului.crească atunci când sunt administrate concomitent cu lopinavir/ritonavir.

Claritromicină Claritromicină: La pacienţii cu insuficienţă

Se anticipează creşteri renală (ClCr <30 ml/min) moderate ale ASC a trebuie luată în considerare claritromicinei ca urmare a reducerea dozei de inhibării CYP3A de către claritromicină (vezi pct. 4.4). lopinavir/ritonavir. Este necesară prudenţă atunci când se administrează concomitent claritromicină şi

Kaletra la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.

Medicamente antineoplazice şi inhibitori ai kinazei

Abemaciclib Concentraţiile plasmatice pot să Trebuie evitată administrarea crească ca urmare a inhibării concomitentă de abemaciclib și

CYP3A de către ritonavir. Kaletra. Dacă această administrare concomitentă este considerată inevitabilă, citiți

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru abemaciclib pentru recomandări privind ajustarea dozei. Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cu abemaciclib.

Apalutamidă Apalutamida este un inductor Scăderea expunerii pentru moderat până la puternic al Kaletra poate avea ca rezultat

CYP3A4 și acest lucru poate pierderea potențială a determina scăderea expunerii răspunsului virologic. În plus, pentru lopinavir/ritonavir. administrarea concomitentă de apalutamidă și Kaletra poate

Concentrațiile serice ale determina evenimente adverse apalutamidei pot să crească din grave, inclusiv convulsii, din cauza inhibării CYP3A de către cauza concentrațiilor crescute de lopinavir/ritonavir. apalutamidă. Nu se recomandă utilizarea concomitentă de

Kaletra cu apalutamidă.

Afatinib Afatinib: Este necesară prudență atunci

ASC: ↑ când se administrează (Ritonavir 200 mg de două ori Cmax: ↑ concomitent afatinib și Kaletra. pe zi) Consultați Rezumatul

Amploarea creșterii depinde de caracteristicilor produsuluimomentul administrării pentru afatinib pentru ritonavirului. recomandări privind ajustarea dozelor. Monitorizați reacțiile

Din cauza PRCS (proteine adverse care sunt în legătură cu rezistente la cancerul de afatinib.sân/ABCG2) și inhibării puternice a P-gp de către lopinavir/ritonavir.

Ceritinib Concentrațiile serice pot să Este necesară prudență atunci crească din cauza inhibării când se administrează

CYP3A și a P-gp de către concomitent ceritinib și Kaletra. lopinavir/ritonavir. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ceritinib pentru recomandări privind ajustarea dozelor. Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cu ceritinib.

Majoritatea inhibitorilor tirozin Majoritatea inhibitorilor tirozin Monitorizare atentă a toleranţei kinazei, aşa cum sunt dasatinib kinazei, aşa cum sunt dasatinib la aceste medicamente şi nilotinib, vincristină, şi nilotinib, de asemenea, antineoplazice.vinblastină vincristină şi vinblastină:

Risc de creştere reacţiilor adverse din cauzaconcentraţiilor plasmatice crescute ca urmare a inhibării

CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir.

Encorafenib Concentrațiile serice pot să Administrarea concomitentă de crească din cauza inhibării encorafenib și Kaletra poate

CYP3A de către crește expunerea la encorafenib, lopinavir/ritonavir. ceea ce poate crește riscul de toxicitate, inclusiv riscul de evenimente adverse grave, cum este prelungirea intevalului QT.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de encorafenib și

Kaletra. Dacă se consideră că beneficiul depășește riscul și

Kaletra trebuie utilizat, pacienții trebuie atent monitorizați din punct de vedere al siguranței

Fostamatinib Creşterea expunerii la Administrarea concomitentă de metabolitul R406 al fostamatinib şi Kaletra poate fostamatinibului. creşte expunerea la metabolitul

R406 al fostamatinibului, ceea ce poate duce la evenimente adverse asociate dozei, cum ar fi hepatotoxicitate, neutropenie, hipertensiune arterială sau diaree. Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fostamatinib pentru recomandări privind reducerea dozei în cazul în care apar astfel de evenimente.

Ibrutinib Concentrațiile serice pot să Administrarea concomitentă de crească din cauza inhibării ibrutinib și Kaletra poate să

CYP3A de către crească expunerea la ibrutinib, lopinavir/ritonavir. ceea ce poate să crească riscul de toxicitate inclusiv riscul apariției sindromului de liză tumorală. Trebuie evitată administrarea concomitentă de ibrutinib și Kaletra. În cazul în care se consideră că beneficiul depășește riscul și trebuie să se utilizeze Kaletra, se scade doza de ibrutinib la 140 mg și se monitorizează atent pacientul pentru toxicitate.

Neratinib Concentraţiile plasmatice pot să Este contraindicată utilizarea crească ca urmare a inhibării concomitentă de neratinib și

CYP3A de către ritonavir. Kaletra din cauza posibilitățiiapariției reacțiilor adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol, inclusv hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3).

Venetoclax Ca urmare a inhibării CYP3A Concentrațiile serice pot să de către lopinavir/ritonavir. crească ca urmare a inhibării

CYP3A de către lopinavir/ritonavir, având ca rezultat creșterea riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de creștere a dozei (vezi pct. 4.3 și consultați

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax).

La pacienții care au terminat perioada de creștere a dozei șicărora li se administrează o doză zilnică constantă de venetoclax, se scade doza de venetoclax cu cel puțin 75% atunci când se utilizează inhibitori puternici ai

CYP3A (pentru instrucțiuni privind doza, consultați

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax).

Pacienții trebuie să fie monitorizați atent pentru a observa semnele care au legătură cu toxicitatea venetoclaxului.

Warfarină Warfarină: Se recomandă monitorizarea

Concentraţiile plasmatice ale INR (raport internaţional warfarinei pot fi influenţate în standardizat).cazul administrării concomitente cu lopinavir/ritonavir ca urmare a inducţiei CYP2C9.

Rivaroxaban Rivaroxaban: Administrarea concomitentă de

ASC: ↑ 153% rivaroxaban şi Kaletra poate

Cmax: ↑ 55% creşte expunerea la rivaroxaban, (Ritonavir 600 mg de 2 ori pe zi) Ca urmare a inhibării CYP3A şi care poate creşte riscul de gp-P de către lopinavir/ritonavir sângerare.

Nu se recomandă utilizarea de rivaroxaban la pacienţii care primesc tratament concomitent cu Kaletra (vezi pct. 4.4).

Dabigatran etexilat, Dabigatran etexilat, Când Kaletra este administrat

Edoxaban Edoxaban: concomitent cu anticoagulante

Concentrațiile serice pot să orale directe (AOD) crească din cauza inhibării gp-P monitorizarea clinică și/sau de către lopinavir/ritonavir. reducerea dozei de AOD trebuie luată în considerare, atunci când un AOD este transportat de gp-

P, dar nu este metabolizat de

CYP3A4, inclusiv dabigatran etexilat și edoxaban.

Vorapaxar Concentrațiile serice pot să Nu se recomandă administrarea crească din cauza inhibării concomitentă de vorapaxar și

CYP3A de către Kaletra (vezi pct. 4.4 și lopinavir/ritonavir. consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru vorapaxar).

Anticonvulsivante

Fenitoină Fenitoină: Este necesară prudenţă atunci

Concentraţiile plasmatice ale când se administrează fenitoinei la starea de echilibru concomitent fenitoină cu au scăzut ca urmare a inducţiei Kaletra.

CYP2C9 şi CYP2C19 de către Concentraţia fenitoinei trebuie lopinavir/ritonavir. monitorizată atunci când se administrează concomitent cu

Lopinavir: Kaletra.

Concentraţiile plasmatice scad Trebuie avută în vedere ca urmare a inducţiei CYP3A creşterea dozei de Kaletra atunci de către fenitoină. când se administrează concomitent cu fenitoină. Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei.

Kaletra nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent fenitoină.

Carbamazepină şi fenobarbital Carbamazepină: Este necesară prudenţă atunci

Concentraţiile serice pot să când se administrează crească ca urmare a inhibării concomitent carbamazepină sau

CYP3A de către fenobarbital cu Kaletra.lopinavir/ritonavir. Concentraţiile plasmatice de carbamazepină şi de

Lopinavir: fenobarbital trebuie

Concentraţiile plasmatice pot să monitorizate atunci când acestea scadă ca urmare a inducţiei sunt administrate concomitent

CYP3A de către carbamazepină cu Kaletra.şi fenobarbital. Trebuie avută în vedere creşterea dozei de Kaletra atunci când se administrează concomitent cu carbamazepină sau fenobarbital. Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei. Kaletra nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent carbamazepină şi fenobarbital.

Lamotrigină şi valproat Lamotrigină: Atunci când Kaletra şi acidul

ASC: ↓ 50% valproic sau valproatul sunt

Cmax: ↓ 46% administrate concomitent,

Cmin: ↓ 56% pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru un efect

Ca urmare a inducerii scăzut al AVP.glucuronoconjugării lamotriginei La pacienţii care încep sau opresc Kaletra în timp ce

Valproat: ↓ utilizează lamotrigină doză de întreţinere:poate fi necesar să se crească doza de lamotrigină dacă se adaugă Kaletra sau să se scadă dacă se întrerupe Kaletra; prin urmare, pentru a vedea dacă este necesară ajustarea dozei de lamotrigină, trebuie să se monitorizeze concentraţia plasmatică a lamotriginei, în special înainte şi timp de 2 săptămâni de la începerea sau întreruperea tratamentului cu

Kaletra.

La pacienţii care utilizează deja

Kaletra şi încep tratamentul cu lamotrigină:nu este necesară altă ajustare a dozei de lamotrigină în afară de creşterea dozei recomandată.

Antidepresive şi anxiolitice

Trazodonă doză unică Trazodonă: Nu se cunoaşte dacă combinaţia

ASC: ↑ de 2,4 ori Kaletra determină o creştere (Ritonavir, 200 mg de două ori S-au observat reacţii adverse similară a expunerii la pe zi) cum sunt greaţă, ameţeli, trazodonă. Administrarea hipotensiune arterială şi sincopă concomitentă trebuie făcută cu în cazul administrării precauţie şi trebuie luată în concomitente de trazodonă şi considerare utilizarea unei doze ritonavir. mai mici de trazodonă.

Ketoconazol şi itraconazol Ketoconazol, itraconazol: Nu se recomandă doze mari de

Concentrațiile serice pot să ketoconazol şi itraconazol crească în urma inhibării (>200 mg pe zi).

CYP3A de către lopinavir/ritonavir.

Voriconazol Voriconazol: Administrarea concomitentă de

Concentraţiile plasmatice pot să voriconazol cu doze mici de scadă. ritonavir (100 mg de două ori pe zi), atât cât conţine şi Kaletra, trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea de voriconazol.

Medicamente antigutoase

Colchicină doză unică Colchicină: Administrarea concomitentă de

ASC: ↑ 3 ori Kaletra cu colchicină este (Ritonavir 200 mg de două ori Cmax: ↑ 1,8 ori contraindicată la pacienţii cu pe zi) Ca urmare a inhibării gp-P insuficienţă renală și/sau şi/sau CYP3A4 de către hepatică din cauza creşterii ritonavir. potenţiale a reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol cum este toxicitateaneuromusculară a colchicinei (inclusiv rabdomioliză) (vezi pct. 4.3 și 4.4). Se recomandă scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu colchicină la pacienții cu funcția renală sau hepatică normală dacă este necesar tratamentul cu Kaletra.

Consultați informațiile privind prescrierea pentru colchicină.

Astemizol Pot să crească concentrațiile Este contraindicată

Terfenadină serice ca urmare a inhibării administrarea concomitentă de

CYP3A de către Kaletra cu astemizol și lopinavir/ritonavir. terfenadină deoarece poate să crească riscul de apariție a aritmiilor grave determinate de aceste medicamente (vezi pct. 4.3).

Antiinfecțioase

Acid fusidic Acid fusidic: Administrarea concomitentă de

Kaletra cu acid fusidic în

Concentraţiile pot să crească ca afecţiunile dermatologice este urmare a inhibării CYP3A de contraindicată din cauza către lopinavir/ritonavir. creşterii riscului de reacţii adverse ale acidului fusidic, în special rabdomioliza (vezi pct. 4.3). Atunci când acesta se utilizează pentru infecţiile osteo-articulare, în cazul în care administrarea concomitentă este inevitabilă, se recomandă monitorizarea clinică atentă a reacţiilor adverse musculare (vezi pct. 4.4).

Antimicobacteriene

Bedaquilină Bedaquilină: Utilizarea concomitentă a (doză unică) ASC: ↑ 22% bedaquilinei cu Kaletra trebuie

Cmax: ↔ evitată din cauza riscului de (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg apariţie a evenimentelor adverse de două ori pe zi, doze multiple) În timpul administrării ale bedaquilinei. Dacă concomitente pe termen lung cu beneficiul tratamentului lopinavir/ritonavir, s-a depăşeşte riscul, administrarea observant un efect mai concomitentă de bedaquilină cu pronunţat al expunerii la Kaletra trebuie să se facă cu bedaquilina plasmatică precauţie. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a

Probabil din cauza inhibării electrocardiogramei şi

CYP3A4 de către monitorizarea transaminazelor lopinavir/ritonavir. (vezi pct. 4.4 și consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Delamanid (100 mg de două ori Delamanid : Din cauza riscului prelungirii pe zi) ASC: ↑ 22% intervalului QT asociată cu

DM-6705, dacă se consideră (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg DM-6705 (metabolitul activ necesară administrarea de două ori pe zi) al delamanid): concomitentă a delamanid cu

ASC: ↑ 30% Kaletra, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG

Un efect mai crescut la pe parcursul întregii perioade de expunerea la DM-6705 poate fi tratament cu delamanid (vezi observat în timpul administrării pct. 4.4 şi consultaţi Rezumatul concomitente cu caracteristicilor produsului lopinavir/ritonavir. pentru delamanid).

Rifabutină 150 mg o dată pe zi Rifabutină (substanţa activă şi Atunci când se utilizează în metabolitul său activ asociere cu Kaletra, doza 25-O-dezacetil): recomandată de rifabutină este

ASC: ↑ de 5,7 ori de 150 mg de 3 ori pe

Cmax: ↑ de 3,5 ori săptămână în zile stabilite (de exemplu luni-miercuri-vineri).

Se impune monitorizarea atentă a reacţiilor adverse asociate rifabutinei, inclusiv neutropenie şi uveită, din cauza unei creşteri anticipate a expunerii la rifabutină. La pacienţii la care doza de 150 mg de 3 ori pe săptămână nu este tolerată, se recomandă reducerea suplimentară a dozei de rifabutină la 150 mg de 2 ori pe săptămână în zile stabilite.

Trebuie avut în vedere faptul că doza de 150 mg administrată de două ori pe săptămână nu oferă o expunere optimă la rifabutină, determinând un risc de apariţie a rezistenţei la rifamicină şi eşec terapeutic. Nu este necesară ajustarea dozei de Kaletra.

Rifampicină Lopinavir: Nu se recomandă administrarea

S-au observat scăderi concomitentă de Kaletra cu importante ale concentraţiilor rifampicină, deoarece poate plasmatice de lopinavir ca determina scăderi importante ale urmare a inducţiei CYP3A de concentraţiilor plasmatice de către rifampicină. lopinavir, care la rândul lor pot să reducă semnificativ efectul terapeutic al lopinavir.

Ajustarea dozei de Kaletra la 400 mg/400 mg (de exemplu

Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) de două ori pe zi apermis compensarea efectului inductor al rifampicinei asupra

CYP 3A4. Cu toate acestea, această ajustare a dozei poate fi asociată cu o creştere a

ALT/AST şi cu o creştere a tulburărilor gastrointestinale. Ca urmare, această administrare concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut necesară. Dacă s-a hotărât că această administrare concomitentă nu poate fi evitată,o doză mai mare de Kaletra de 400 mg/400 mg de două ori pe zi poate fi administrată concomitent cu rifampicina cu monitorizarea atentă a siguranţei şi a efectului terapeutic ale medicamentului. Doza de

Kaletra trebuie crescută treptat numai după iniţierea tratamentului cu rifampicină (vezi pct. 4.4).

Antipsihotice

Lurasidonă Ca urmare a inhibării CYP3A Este contraindicată de către lopinavir/ritonavir, se administrarea concomitentă cu aşteaptă creşterea lurasidonă (vezi pct. 4.3).concentrațiilor de lurasidonă.

Pimozidă Ca urmare a inhibării CYP3A Este contraindicată de către lopinavir/ritonavir, se administrarea concomitentă de aşteaptă creşterea Kaletra și pimozidă deoarece concentrațiilor de pimozidă. poate să crească riscul de apariție a tulburărilor hematologicice grave sau a altor reacții adverse grave determinate de acest medicament (vezi pct. 4.3).

Quetiapină Ca urmare a inhibării CYP3A Este contraindicată de către lopinavir/ritonavir, se administrarea concomitentă de aşteaptă creşterea Kaletra şi quetiapină, deoarece concentrațiilor de quetiapină. poate creşte efectele toxice ale quetiapinei.

Bezodiazepine

Midazolam Midazolam forma de Kaletra nu trebuie utilizat administrare orală: concomitent cu forma orală de

ASC: ↑ de 13 ori midazolam (vezi pct. 4.3), în

Midazolam forma injectabilă: timp ce utilizarea concomitentă

ASC: ↑ de 4 ori de Kaletra cu midazolam forma

Ca urmare a inhibării CYP3A injectabilă trebuie făcută cu de către lopinavir/ritonavir. prudenţă. Dacă se administrează

Kaletra concomitent cu midazolam forma injectabilă, această administrare trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau secţii similare care asigură monitorizare clinică şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam în special dacă se utilizează mai mult de o singură doză.

Agonist beta2-adrenergic (cu durată lungă de acţiune)

Salmeterol Salmeterol: Utilizarea concomitentă poate

Se așteaptă creșterea determina creşterea riscului de concentraţiilor plasmatice ca reacţii adverse cardiovasculare urmare a inhibării CYP3A de asociate cu salmeterol, inclusiv către lopinavir/ritonavir. prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală.

Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de

Kaletra cu salmeterol (vezi pct. 4.4).

Blocante ale canalelor de calciu

Felodipină, nifedipină şi Felodipină, nifedipină şi Se recomandă monitorizarea nicarpidină nicarpidină: clinică a efectelor terapeutice şi

Concentraţiile plasmatice pot să a reacţiilor adverse atunci când crească în urma inhibării aceste medicamente se

CYP3A de către administrează concomitent cu lopinavir/ritonavir. Kaletra.

Dexametazonă Lopinavir: Se recomandă monitorizarea

Concentraţiile plasmatice pot să clinică a eficacităţii antivirale scadă ca urmare a inducţiei atunci când aceste medicamente

CYP3A de către dexametazonă. se administrează concomitent cu

Kaletra.

Propionat de fluticazonă, Propionat de fluticazonă, 50 g Efecte de intensitate mai mare budosenidă, trimacinolon în intranazal de patru ori pe zi: se anticipează în cazul formele farmaceutice cu Concentraţiile plasmatice: ↑ administrării pe cale inhalatorie administrare inhalatorie, Concentraţiile cortizolului: a propionatului de fluticazonă. injectabilă sau intranazală ↓ 86% S-au raportat efecte corticosteroide sistemice, inclusiv sindrom Cushing şi supresie corticosuprarenală la pacienţii care au utilizat concomitent ritonavir şi propionat de fluticazonă pe cale intranazală sau inhalatorie; acest lucru se constată şi în cazul altor corticosteroizi metabolizaţi de către izoenzima CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă și triamcinolon. În consecinţă, nu se recomandă administrarea concomitentă de

Kaletra cu aceşti corticosteroizi, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor corticosteroide sistemice (vezi pct. 4.4).

Trebuie luată în considerare fie scăderea dozei de corticosteroid şi monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice, fie utilizarea unui corticosteroid care nu este metabolizat de către

CYP3A4 (de exemplu beclometazonă). În plus, în cazul întreruperii administrării corticosteroizilor, este posibil ca scăderea progresivă a dozelor să necesite o perioadă mai lungă de timp.

Inhibitori de fosfodiesterază (PDE5)

Avanafil Avanafil: Este contraindicată utilizarea (ritonavir 600 mg de două ori pe ASC: ↑ de 13 ori avanafilului cu Kaletra (vezi zi) Ca urmare a inhibării CYP3A pct. 4.3).

de către lopinavir/ritonavir.

Tadalafil Tadalafil: În tratamentul hipertensiunii

ASC: ↑ de 2 ori arteriale pulmonare:

Ca urmare a inhibării CYP3A4 Este contraindicată de către lopinavir/ritonavir. administrarea concomitentă de

Kaletra cu sildenafil (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă administrarea concomitentă de

Kaletra cu tadalafil.

În tratamentul disfuncţiei

Sildenafil Sildenafil: erectile:

ASC: ↑ de 11 ori Este necesară atenţie deosebită

Ca urmare a inhibării CYP3A atunci când se prescrie sildenafil de către lopinavir/ritonavir. sau tadalafil pacienţilor cărora li se administrează Kaletra şi monitorizarea atentă a evenimentelor adverse cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.4). Atunci când se administrează concomitent cu Kaletra, dozele de sildenafil nu trebuie să depăşească 25 mg în 48 ore, iar dozele de tadalafil nu trebuie să depăşească 10 mg la interval de 72 ore.

Vardenafil Vardenafil: Este contraindicată utilizarea

ASC: ↑ de 49 ori concomitentă de vardenafil cu

Ca urmare a inhibării CYP3A Kaletra (vezi pct. 4.3). de către lopinavir/ritonavir.

Dihidroergotamină, ergonovină, Concentrațiile serice pot să Este contraindicată ergotamină, metilergonovină crească ca urmare a inhibării administrarea concomitentă de

CYP3A de către Kaletra cu alcaloizi de ergot lopinavir/ritonavir. deoarece poate să determine toxicitate acută determinată de ergot, inclusiv vasospasm și ichemie (vezi pct. 4.3).

Medicamente prochinetice GI

Cisapridă Concentrațiile serice pot să Este contraindicată crească ca urmare a inhibării administrarea concomitentă de

CYP3A de către Kaletra cu cisapridă deoarece lopinavir/ritonavir. poate să crească riscul de apariție a aritmiilor grave determinate de acest medicament (vezi pct. 4.3).

Antivirale cu acțiune direcă asupra VHC

Elbasvir/grazoprevir Elbasvir: Este contraindicată (50/200 mg o dată pe zi) ASC: ↑ 2,71-ori administrarea concomitentă de

Cmax: ↑ 1,87-ori elbasvir/grazoprevir cu Kaletra

C24: ↑ 3,58-ori (vezi pct. 4.3).

ASC: ↑ 11,86-ori

Cmax: ↑ 6,31-ori

C24: ↑ 20,70-ori(combinații de mecanisme inclusiv inhibarea CYP3A)

Lopinavir: ↔

Glecaprevir/pibrentasvir Concentrațiile plasmatice pot să Nu se recomandă administrarea crească ca urmare a inhibării concomitentă de glicoproteinei -P, BCRP și glecaprevir/pibrentasvir și

OATP1B de către Kaletra din cauza riscului lopinavir/ritonavir. crescut de creștere a ALT asociată cu creșterea expunerii la glecaprevir.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Ombitasvir: ↔ Este contraindicață + dasabuvir administrarea concomitentă.

Paritaprevir:(25/150/100 mg o dată pe zi + ASC: ↑ 2,17-ori Doza de lopinavir/ritonavir 400 mg de două ori pe zi) Cmax: ↑ 2,04-ori 800/200 mg o dată pe zi a fost

Ctrough: ↑ 2,36-ori administrată cu

Lopinavir/ritonavir ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi (inhibarea CYP3A/transportori cu sau fără dasabuvir. Efectul eflux) asupra DAA și lopinavirului a fost similar cu cel observat

Dasabuvir: ↔ atunci când s-a administrat doza de lopinavir/ritonavir

Lopinavir: ↔ 400/100 mg de două ori pe zi

Ombitasvir/paritaprevir/ Ombitasvir: ↔ (vezi pct. 4.3).ritonavir

Paritaprevir:(25/150/100 mg o dată pe zi) ASC: ↑ 6,10-ori

Cmax: ↑ 4,76-ori

Lopinavir/ritonavir Ctrough: ↑ 12,33-ori400/100 mg de două ori pe zi(inhibarea CYP3A/transportori eflux)

Lopinavir: ↔

Sofosbuvir/velpatasvir/ Concentrațiile plasmatice de Nu se recomandă administrarea voxilaprevir sofosbuvir, velpatasvir și concomitentă de Kaletra și voxilaprevir pot să crească ca sofosbuvir/velpatasvir/ urmare a inhibării voxilaprevir.glicoproteinei -P, BCRP și

OATP1B1/3 de către lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, numai creșterea expunerii la voxilaprevir este considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Inhibitori ai proteazei VHC

Simeprevir 200 mg zilnic Simeprevir: Nu se recomandă utilizarea (ritonavir 100 mg de două ori pe ASC: ↑ 7,2 ori concomitentă de Kaletra cu zi) Cmax: ↑ 4,7 ori simeprevir.

Cmin: ↑ 14,4 ori

Produse din plante medicinale

Sunătoare (Hypericum Lopinavir: Preparatele din plante perforatum) Concentraţiile plasmatice pot să medicinale care conţin scadă ca urmare a inhibării sunătoare nu trebuie asociate cu

CYP3A de către preparatele din lopinavir şi ritonavir. Dacă un plante medicinale care conţin pacient utilizează deja sunătoare. sunătoare, administrarea acesteia trebuie întreruptă şi, dacă este posibil, se verifică încărcătura virală.

Concentraţiile plasmatice de lopinavir şi ritonavir pot să crească după întreruperea administrării preparatelor conţinând sunătoare. Este posibil ca doza de Kaletra să necesite ajustare. Efectul inductor poate persista cel puţin 2 săptămâni după oprirea tratamentului cu sunătoare (vezi pct. 4.3). Prin urmare, administrarea Kaletra poate să înceapă în condiţii de siguranţă la 2 săptămâni după întreruperea administrării preparatelor conţinând sunătoare.

Ciclosporină, sirolimus Ciclosporină, sirolimus Se recomandă monitorizarea cu (rapamicină) şi tacrolimus (rapamicină), tacrolimus: frecvenţă mai mare a

Concentraţiile plasmatice pot să concentraţiilor terapeutice, până crească ca urmare a inhibării când concentraţiile plasmatice

CYP3A de către ale acestor medicamente se lopinavir/ritonavir. stabilizează.

Medicamente hipolipemiante

Lovastatină şi simvastatină Lovastatină, simvastatină: Deoarece concentraţiile

Creştere marcată a plasmatice crescute ale concentraţiilor plasmatice ca inhibitorilor de HMG-CoA urmare a inhibării CYP3A de reductază pot determina către lopinavir/ritonavir. miopatie, inclusiv rabdomioliză, asocierea acestor medicamente cu Kaletra este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Medicamente care modifică concentrația lipidelor

Lomitapidă Inhibitorii CYP3A4 cresc Utilizarea concomitentă a expunerea la lomitapidă, Kaletra cu lomitapidă este inhibitorii puternici crescând contraindicată (vezi informații expunerea de aproximativ 27 de privind prescrierea pentru ori. Se așteaptă creșterea lomitapidă) (vezi pct. 4.3).concentrațiilor de lomitapidă ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir.

Atorvastatină Atorvastatină: Nu se recomandă administrarea

ASC: ↑ de 5,9 ori concomitentă cu atorvastatină.

Cmax: ↑ de 4,7 ori Dacă utilizarea atorvastatinei

Ca urmare a inhibării CYP3A este absolut necesară, trebuie să de către lopinavir/ritonavir. se administreze cea mai mică doză posibilă cu monitorizare atentă a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).

Rosuvastatină, 20 mg o dată pe Rosuvastatină: Este necesară precauţie şi zi. ASC: ↑ de 2 ori trebuie luată în considerare

Cmax: ↑ de 5 ori reducerea dozei de rosuvastatină

Deşi rosuvastatina este atunci când Kaletra se metabolizată în proporţie mică administrează concomitent (vezi de CYP3A4, s-a observat o pct. 4.4).creştere a concentraţiilor plasmatice a acesteia.

Mecanismul acestei interacţiuni se poate datora inhibării proteinelor transportoare.

Fluvastatină sau pravastatină Fluvastatină, pravastatină: Dacă este indicat tratamentul cu

Nu se anticipează interacţiuni un inhibitor de HMG-CoA relevante clinic. reductază, se recomandă

Pravastatina nu este fluvastatina sau pravastatina.metabolizată de CYP450.

Fluvastatina este parţial metabolizată de CYP2C9.

Opioide

Buprenorfină, 16 mg o dată pe zi Buprenorfină: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Metadonă Metadonă: ↓ Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de metadonă.

Etinilestradiol Etinilestradiol: ↓ În cazul administrării concomitente de Kaletra cu contraceptive care conţin etinilestradiol (indiferent de forma de prezentare a contraceptivului, de exemplu cel cu administrare orală sau sub formă de plasture), trebuie utilizate metode suplimentare de contracepţie.

Medicamente care ajută la renunţarea la fumat

Bupropionă Bupropionă şi metabolitul său Dacă este absolut necesară activ, hidroxibupropionă: administrarea concomitentă de

ASC şi Cmax ↓ ~50% Kaletra cu bupropionă, aceasta trebuie făcută cu monitorizare

Acest efect poate fi ca urmare a clinică atentă în ceea ce priveşte inducţiei metabolismului eficacitatea bupropionei, fără bupropionei. creşterea dozei recomandate, în pofida efectului inductor observat.

Tratament de substituție a hormonilor tiroidieni

Levotiroxină S-au raportat cazuri după La pacienții tratați cu punerea pe piață care au indicat levotiroxină trebuie monitorizat o posibilă interacțiunie dintre hormonul stimulator tiroidian medicamentele care conțin (TSH) cel puțin în prima lună ritonavir și levotiroxină. după începerea și/sau întreruperea tratamentului cu lopinavir/ritonavir.

Medicamente vasodilatatoare

Bosentan Lopinavir - ritonavir: Trebuie precauţie în cazul în

Concentraţiile plasmatice ale care se administrează lopinavir/ritonavir pot să scadă concomitent Kaletra cu ca urmare a inducerii CYP3A4 bosentan.de către bosentan.

Atunci când Kaletra se

Bosentan: administrează concomitent cu

ASC: ↑ 5-ori bosentan, mai ales în prima

Cmax: ↑ 6-ori săptămână de administrare

Iniţial, Cmin a bosentan: ↑ de concomitentă, trebuie controlată aproximativ 48-ori. eficacitatea tratamentului pentru

Ca urmare a inhibării CYP3A4 HIV şi pacienţii trebuie de către lopinavir/ritonavir. monitorizaţi atent pentru toxicitatea asociată bosentanului.

Riociguat Concentrațiile serice pot să Nu se recomandă administrarea crească din cauza inhibării concomitentă de riociguat și cyp3a și a p-gp de către kaletra (vezi pct. 4.4 și lopinavir/ritonavir. consultați rezumatul caracteristicilor produsului pentru riociguat).

Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se anticipează interacţiuni semnificative clinic între

Kaletra şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau fluconazol.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi ca urmare pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou născut, pentru a stabili siguranţa fătului, trebuie luate în considerare studiile efectuate la animale precum şi experienţa clinică la gravide.

A fost studiată utilizarea lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii la peste 3000 femei, inclusiv în timpul primului trimestru de sarcină la peste 1000 femei.

În supravegherea după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor iniţiat în ianuarie 1989, la un număr de peste 1000 femei expuse la Kaletra în timpul primului trimestru de sarcină nu s-a observat risc crescut de apariţie a defectelor la naştere după expunere. Prevalenţa defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este comparabilă cu prevalenţa observată la populaţia generală. Nu s-a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere sugestivă pentru o etiologie comună. Studiile efectuate la animale au indicat o toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor menţionate, este puţin probabil un risc malformativ la om.

Dacă este necesar din punct de vedere clinic, lopinavir se poate utiliza în timpul sarcinii.

În studiile la şobolan s-a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest medicament se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu alăpteze, pentru a evita transmiterea HIV.

Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date privind efectul lopinavir/ritonavir asupra fertilităţii la om.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii trebuie atenţionaţi că a fost raportată greaţă în timpul tratamentului cu Kaletra (vezi pct. 4.8).

Siguranţa Kaletra a fost studiată la peste 2600 pacienţi în studii clinice de fază II-IV, dintre care la peste 700 s-a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4 comprimate) o dată pe zi. În ceea ce priveşte inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în unele studii, Kaletra a fost utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu Kaletra în timpul studiilor clinice au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie. Diareea, greaţa şi vărsăturile pot să apară la începutul tratamentului, în timp ce hipertrigliceridemia şi hipercolesterolemia pot să apară mai târziu, pe parcursul tratamentului. În studiile clinice de fază II-IV, reacţiile adverse legate de tratament au dus la retragerea prematură din studiu a 7% dintre subiecţi.

Este important de reţinut că s-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu Kaletra, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul tratamentului cu Kaletra s-au raportat cazuri rare de creşteri ale intervalului PR (vezi pct. 4.4).

Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include toate evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea cauzalităţii individuale. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi<1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10,000 și <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţi adulţi

Aparate, organe și sisteme Frecvența Reacția adversă

Infecţii şi infestări Foarte frecvente Infecţii ale căilor respiratorii superioare

Frecvente Infecţii ale căilor respiratorii inferioare, infecţii cutanate inclusiv celulită, foliculită şi furuncul

Tulburări hematologice şi Frecvente Anemie, leucopenie, neutropenie, limfatice limfadenopatie

Tulburări ale sistemului Frecvente Hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi imunitar angioedem

Mai puţin Sindrom inflamator de reconstrucție imunăfrecvente

Tulburări endocrine Mai puţin Hipogonadism frecvente

Tulburări metabolice şi de Frecvente Modificări ale glicemiei, inclusiv diabet nutriţie zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, scădere ponderală, scădere a apetitului alimentar

Mai puţin Creştere ponderală, creştere a apetitului frecvente alimentar

Tulburări psihice Frecvente Anxietate

Mai puţin Coşmaruri, scădere a libidouluifrecvente

Tulburări ale sistemului Frecvente Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie nervos (inclusiv neuropatie periferică), ameţeli, insomnie

Mai puţin Accident vascular cerebral, convulsii, frecvente disgeuzie, ageuzie, tremor

Tulburări oculare Mai puţin Tulburări de vedere frecvente

Tulburări acustice şi Mai puţin Tinitus, vertijvestibulare frecvente

Tulburări cardiace Mai puţin Ateroscleroză manifestată prin infarct frecvente miocardic, bloc atrioventricular, insuficienţă tricuspidiană

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială

Mai puţin Tromboză venoasă profundă frecvente

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diaree, greaţă

Frecvente Pancreatită1 , vărsături, boală de reflux gastroesofagian, gastroenterită şi colită, dureri abdominale (regiunea superioară şi inferioară), distensie abdominală, dispepsie, hemoroizi, flatulenţă

Mai puţin Hemoragie gastro-intestinală inclusiv ulcer frecvente gastric şi duodenal, duodenită, gastrită şi rectoragie, stomatită şi ulceraţii bucale,incontinenţă fecală, constipaţie, xerostomie

Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi

GGT

Mai puţin Icter, steatoză hepatică, hepatomegalie, frecvente colangită, hiperbilirubinemie

Tulburări cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie inclusiv erupţie ţesutului subcutanat cutanată maculopapulară, dermatită/erupţie cutanată inclusiv eczemă şi dermatită seboreică, transpiraţii nocturne, prurit

Mai puţin Alopecie, capilarită, vasculită frecvente

Rare Sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf

Tulburări musculo-scheletice Frecvente Mialgie, durere musculară şi osoasă inclusiv şi ale ţesutului conjunctiv artralgie şi dorsalgie, tulburări musculare cum sunt slăbiciune musculară şi spasme musculare

Mai puţin Rabdomioliză, osteonecrozăfrecvente

Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin Scădere a clearance-ului creatininei, nefrită, urinare frecvente hematurie

Cu frecvenţă Nefrolitiazănecunoscută

Tulburări ale aparatului Frecvente Disfuncţie erectilă, tulburări ale menstruaţiei -genital şi sânului amenoree, menoragie

Tulburări generale şi la Frecvente Fatigabilitate inclusiv astenie nivelul locului de administrare 1Vezi pct. 4.4: pancreatită şi lipide

S-a raportat sindrom Cushing la pacienţii care utilizează ritonavir concomitent cu propionat de fluticazonă administrat pe cale inhalatorie sau intranazală; de asemenea, acest sindrom poate să apară şi la alţi corticosteroizi metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A a citocromului P450 3A, de exemplu budesonidă (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază, s-au raportat creşteri ale creatinfosfokinazei (CPK), mialgie, miozită şi, rar, rabdomioliză.

În timpul tratamentului antiretroviral, pot să crească greutatea şi valorile lipidelor sanguine şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi, cu boală HIV avansată sau cu expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Frecvenţa cu care apare această reacţie este necunoscută (vezi pct. 4.4).

La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, profilul de siguranţă este similar cu cel observat la adulţi (vezi

Tabelul la pct. b).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemuluinațional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Până în prezent, la om există experienţă limitată privind supradozajul acut cu Kaletra.

Reacţiile adverse observate la câine au inclus salivaţie, vărsături şi diaree/scaune anormale. La şoarece, şobolan şi câine s-au observat semne de toxicitate care au inclus scăderea activităţii, ataxie, emaciere, deshidratare şi tremor.

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu Kaletra. Tratamentul supradozajului cu Kaletraconstă în măsuri generale de susţinere care includ monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanţa activă neabsorbită se elimină prin provocarea emezei sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru îndepărtarea substanţei active neabsorbite se poate utiliza administrarea de cărbune activat. Deoarece Kaletra se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea semnificativă a substanţei active.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR10.

Lopinavirul este responsabil de activitatea antivirală a Kaletra. Lopinavirul este un inhibitor al proteazelor HIV-1 şi HIV-2. Inhibarea proteazei HIV previne scindarea poliproteinei gag-pol şi are drept rezultat producerea de particule virale imature, neinfectante.

Într-un studiu randomizat încrucişat controlat activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) şi placebo la 39 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat prin 10 măsurători, timp de peste 12 ore, intervalul QTcF.

Valoarea maximă a diferenţei medii (limita superioară a intervalului de încredere 95%) a intervalului

QTcF faţă de grupul placebo a fost de 3,6 (6,3) în grupul la care s-au administrat lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi, respectiv 13,1 (15,8) în grupul la care s-au administrat 800/200 mg de două ori pe zi. Prelungirea intervalului QRS de la 6 ms la 9,5 ms indusă de doza mare de lopinavir/ritonavir (800/200 mg de două ori pe zi) contribuie la prelungirea QT. La starea de echilibru, cele două regimuri au determinat în ziua 3 expuneri de aproximativ 1,5, respectiv, de 3 ori mai mari faţă de cele observate la lopinavir/ritonavir la dozele recomandate o dată pe zi sau de două ori pe zi.

Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥60 ms faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, de 500 ms.

În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir a fost observată de asemenea o prelungire modestă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului

PR s-a modificat de la 11,6 ms la 24,4 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei.

Intervalul maxim PR a fost de 286 ms şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).

Activitatea antivirală in vitro a lopinavirului împotriva tulpinilor HIV de laborator şi clinice a fost evaluată pe liniile celulare limfoblastice infectate acut, respectiv pe limfocitele din sângele periferic. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva a cinci tulpini de laborator de

HIV-1 diferite, a fost de 19 nM. În absenţa şi în prezenţa serului uman 50%, valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva HIV-1HIB pe celule MT4 a fost de 17 nM, respectiv 102 nM. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului a fost de 6,5 nM faţă de câteva tulpini clinice de HIV-1.

S-au selectat tulpini HIV-1 cu sensibilitate scăzută la lopinavir. In vitro, s-au efectuat treceri seriate ale

HIV-1 cu lopinavir în monoterapie şi cu lopinavir plus ritonavir, în proporţii corespunzătoare celor observate pentru intervalele de concentraţii plasmatice realizate de tratamentul cu Kaletra. Analizele genotipice şi fenotipice ale virusurilor selectate în urma acestor treceri seriate sugerează că prezenţa ritonavirului, în aceste raporturi de concentraţie, nu are o influenţă măsurabilă asupra selecţiei virusurilor rezistente la lopinavir. În ansamblu, caracteristicile in vitro ale rezistenţei fenotipice încrucişate între lopinavir şi alţi inhibitori de protează sugerează că sensibilitatea scăzută la lopinavir se corelează strâns cu sensibilitate scăzută la ritonavir şi indinavir, dar nu şi cu sensibilitatea scăzută la amprenavir, saquinavir şi nelfinavir.

În studiile clinice în care s-a analizat un număr limitat de tulpini virale, nu s-a observat selectarea rezistenţei la lopinavir la pacienţii netrataţi anterior cu ARV care nu au avut rezistenţă semnificativă la inhibitori de protează la iniţierea tratamentului. Vezi în continuare descrierea detaliată a studiilor clinice.

În 2 studii de Fază II şi unul de Fază III, selecţia rezistenţei la lopinavir la pacienţii cu lipsa răspunsului terapeutic anterior la inhibitorii de protează s-a caracterizat prin analizarea tulpinilor longitudinale de la 19 subiecţi trataţi anterior cu inhibitori de protează care au prezentat supresie virală incompletă sau recădere ulterioară la răspunsul iniţial la Kaletra şi care a demonstrat rezistenţă crescută in vitro între faza iniţială şi recădere (definit ca apariţie a noi mutaţii sau schimbare de 2 ori a susceptibilităţii fenotipice la lopinavir). Creşterea rezistenţei a fost cel mai des întâlnită la pacienţii ale căror tulpini virale iniţiale au avut câteva mutaţii asociate inhibitorilor de protează, dar o scădere a susceptibilităţii la lopinavir în faza iniţială, mai mică de 40 ori. Mutaţiile V82A, I54V şi M46I au fost cel mai des întâlnite. Au fost observate de asemenea mutaţiile L33F, I50V şi V32I combinată cu

I47V/A. 19 tulpini virale au demonstrat o creştere de 4,3 ori a CI50 comparativ cu tulpinile iniţiale (de 6,2 până la 43 ori, comparativ cu virusul sălbatic).

Corelaţii genotipice ale sensibilităţii fenotipice reduse la lopinavir la virusurile selectate de alţi inhibitori de protează. Activitatea antivirală a lopinavirului a fost evaluată in vitro împotriva a 112 tulpini clinice obţinute de la pacienţi cu absenţa răspunsului terapeutic la unul sau mai mulţi inhibitori de protează. Următoarele mutaţii ale proteazei HIV au fost asociate cu sensibilitate redusă in vitro la lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V şi L90M. Valoarea mediană CE50 a lopinavirului împotriva tulpinilor cu 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 şi 8 - 10 mutaţii la poziţiile de mai sus ale aminoacizilor, a fost de 0,8, 2,7, 13,5 şi 44,0 ori mai mare decât CE50împotriva tipului sălbatic de HIV. Toate cele 16 virusuri care au avut modificări de peste 20 ori mai mari ale sensibilităţii, au prezentat mutaţii la poziţiile 10, 54, 63 plus 82 şi/sau 84. În plus, ele au prezentat o valoare mediană de 3 mutaţii la poziţiile aminoacizilor 20, 24, 46, 53, 71 şi 90. În plus faţă de mutaţiile descrise mai sus, au fost observate mutaţiile V32I şi I47A ale tulpinilor de recădere cu reducerea susceptibilităţii la lopinavir la pacienţii care au primit tratament cu Kaletra şi au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează şi au fost observate mutaţiile I47A şi L76V în tulpinile de recădere cu reducerea sensibilităţii la lopinavir la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu Kaletra.

Concluziile privind relevanţa apariţiei mutaţiilor specifice sau a tipului mutaţional se pot modifica în funcţie de datele suplimentare şi de aceea se recomandă consultarea sistemului curent de interpretare a rezultatelor testelor de evaluare a rezistenţei.

La 56 pacienţi, care nu au răspuns la tratamentul cu diferiţi inhibitori de protează, a fost studiată semnificaţia clinică a sensibilităţii reduse la lopinavir in vitro, prin evaluarea răspunsului viral la tratamentul cu Kaletra, cu respectarea genotipului şi fenotipului viral iniţial. CE50 ale lopinavirului împotriva a 56 tulpini virale iniţiale au fost de 0,6 până la 96 ori mai mari decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. După 48 săptămâni de tratament cu Kaletra, efavirenz şi INRT, s-au observat ≤400 copii/ml ARN HIV în plasmă la 93% (25/27), 73% (11/15) şi 25% (2/8) dintre pacienţii care au prezentat o reducere a sensibilităţii la lopinavir <10 ori, între 10 până la 40 ori şi >40 ori faţă de valoarea iniţială. În plus, răspunsul viral a fost observat la 91% (21/23), 71% (15/21) şi 33% (2/6) dintre pacienţii cu 0-5, 6-7 şi 8-10 mutaţii ale proteazei HIV asociate cu reducerea sensibilităţii in vitrola lopinavir. Deoarece aceşti pacienţi nu au fost expuşi anterior la Kaletra sau la efavirenz, o parte din răspuns poate fi atribuită activităţii antivirale a efavirenzului, în special la pacienţii infectaţi cu un virus cu rezistenţă semnificativă la lopinavir. Studiul nu a inclus un grup de control cu pacienţi la care să nu se administreze Kaletra.

Activitatea inhibitorilor de protează asupra tulpinilor care au dezvoltat rezistenţă crescută la lopinavir după tratamentul cu Kaletra la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează: În 3 studii de Fază II şi unul de Fază III cu Kaletra, efectuate la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează, prezenţa rezistenţei încrucişate la alţi inhibitori de protează a fost analizată la 18 tulpini de recădere care au demonstrat evoluţia rezistenţei la lopinavir. Valoarea mediană a CI50 a lopinavirului pentru aceste 18 tulpini iniţiale şi de recădere a fost de 6,9 şi respectiv de 63 ori comparativ cu tipul sălbatic de virus. În general, tulpinile de recădere fiecare a menţinut (dacă a fost rezistenţă încrucişată iniţială) şi dezvoltat rezistenţă încrucişată importantă la indinavir, saquinavir şi atazanavir. A fost notată o scădere redusă a activităţii amprenavirului, cu o creştere mediană a CI50 de la 3,7 la 8 ori pentru tulpinile virale iniţiale şi respectiv tulpinile de recădere. Tulpinile au menţinut susceptibilitatea la tipranavir cu o creştere mediană a CI50 a tulpinilor iniţiale şi de recădere, de 1,9 şi respectiv 1,8 ori, comparativ cu tipul sălbatic de virus. Pentru informaţii suplimentare privind utilizarea tipranavirului în tratamentul infecţiei cu HIV-1 rezistent la lopinavir, inclusiv indicatorii răspunsului genotipic, vă rugăm consultaţi

Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Aptivus.

Efectele Kaletra (în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici (valorile plasmatice ale

ARN HIV şi numărul CD4+celule T) s-au investigat în studii controlate cu Kaletra pe o durată de 48 până la 360 săptămâni.

Pacienţi fără tratament antiretroviral anterior

Studiul M98-863 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, efectuat la 653 pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale, la care s-a administrat Kaletra (400/100 mg de două ori pe zi) comparativ cu nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) plus stavudină şi lamivudină. Valoarea medie a numărului iniţial de

CD4+celule T a fost de 259 celule/mm3 (interval: între 2 şi 949 celule/mm3) şi ARN HIV-1 mediu iniţial din plasmă a fost 4,9 log10 copii/ml (interval: între 2,6 şi 6,8 log10 copii/ml).

Tabel 1

Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-863

Kaletra (N=326) Nelfinavir (N=327)

ARN HIV <400 copii/ml* 75% 63%

ARN HIV <50 copii/ml*† 67% 52%

Creştere medie faţă de numărul 207 195iniţial de CD4+celule T (celule/mm3)

* analiza intenţiei de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice † p<0,001

O sută treisprezece pacienţi trataţi cu nelfinavir şi 74 pacienţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au avut peste 400 copii/ml ARN HIV în timpul tratamentului pe perioada dintre săptămânile 24 şi 96. Dintre aceştia, tulpinile izolate de la 96 subiecţi trataţi cu nelfinavir şi 51 subiecţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au putut fi amplificate pentru testele de rezistenţă. Rezistenţa la nelfinavir, definită ca fiind prezenţa mutaţiilor D30N sau L90M ale proteazei, a fost observată la 41/96 (43%) din subiecţi. Rezistenţa la lopinavir, definită ca fiind prezenţa oricărei mutaţii primare sau active ale proteazei (vezi mai sus) a fost observată la 0/51 (0%) subiecţi. Lipsa rezistenţei la lopinavir a fost confirmată de analiza fenotipică.

Studiul M05-730 a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric în care s-a comparat tratamentul cu

Kaletra 800/200 mg o dată pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină cu tratamentul cu Kaletra 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină la 664 pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale. Având în vedere interacţiunea farmacocinetică între Kaletra şi tenofovir, rezultatele acestui studiu nu se pot extrapola la tratamentul cu Kaletra administrat cu alte antiretrovirale (vezi pct. 4.5). Pacienţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 şi au primit 800/200 mg

Kaletra o dată pe zi (n=333) sau 400/100 mg Kaletra de două ori pe zi (n=331). Stratificarea ulterioară în cadrul fiecărui grup a fost de 1:1 (comprimate versus capsule moi). Pacienţilor li s-au administrat ori comprimate ori capsule moi timp de 8 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s-au administrat comprimate o dată pe zi sau de două ori pe zi în perioada de studiu rămasă. Pacienţilor li s-a administrat emtricitabină 200 mg o dată pe zi şi tenofovir DF 300 mg o dată pe zi (echivalent a245 mg tenofovir disoproxil). Non-inferioritatea, aşa cum a fost definită prin protocol, a regimului de doză o dată pe zi, comparat cu regimul de doză de două ori pe zi, la săptămâna 48, a fost demonstrată valoarea inferioară a intervalului de siguranţă de 95% pentru diferenţa dintre proporţiile de subiecţi responderi (o dată pe zi minus de două ori pe zi) a exclus -12%. Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 39 ani (interval: 19 până la 71); 75% au fost caucazieni şi 78% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule CD4+celule T a fost de 216 celule/mm3 (interval: 20 până la 775 celule/mm3) şi valoarea iniţială a HIV-1 ARN plasmatic a fost de 5,0 log10 copii/ml (interval: 1,7 pânăla 7,0 log10 copii/ml).

Tabel 2

Răspuns virologic la pacienţii înrolaţi în studiu în săptămâna 48 şi săptămâna 96

Săptămâna 48 Săptămâna 96

O dată pe De două Diferenţa O dată pe De două Diferenţa zi ori pe zi [95%IÎ] zi ori pe zi [95%IÎ]

CN= Eşec 257/333 251/33,3% 216/333 229/331 -4,3%(77,2%) (75,8%) [-5,1; 7,8] (64,9%) (69,2%) [-11,5; 2,8]

Date 257/295 250/280 -2,2% 216/247 229/248 -4,9%observaţionale(87,1%) (89,3%) [-7,4; 3,1] (87,4%) (92,3%) [-10,2; 0,4]

Creştere 186 198 238 254medie faţă de numărul iniţial de

CD4+celule T (celule/mm3)

Pe durata celor 96 săptămâni de tratament, la 25 pacienţi din grupul 'O dată pe zi”şi la 26 pacienţi din grupul 'De două ori pe zi” care nu au avut răspuns virologic complet, au fost disponibile rezultatele analizei genotipice ale tulpinilor virale. În studiu, în grupul 'O dată pe zi”, la niciun pacient nu s-a observat rezistenţă la lopinavir, iar în grupul 'De două ori pe zi”, la 1 pacient care a avut rezistenţă importantă la inhibitorii de protează la iniţierea tratamentului, s-a observat în plus rezistenţă la lopinavir.

De asemenea, răspunsul virologic susţinut la Kaletra (în asociere cu inhibitorii nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază) a fost observat în cadrul unui studiu de mică amploare de fază II (M97-720), efectuat timp de 360 săptămâni de tratament. În acest studiu au fost trataţi iniţial o sută de pacienţi (din care 51 pacienţi au primit 400/100 mg de două ori pe zi şi 49 pacienţi au primit fie 200/100 mg de două ori pe zi, fie 400/200 mg de două ori pe zi). Între săptămâna 48 şi 72, toţi pacienţii au fost incluşi în studiul deschis Kaletra şi au primit o doză de 400/100 mg de două ori pe zi. Treizeci şi nouă pacienţi (39%) au întrerupt studiul, incluzând cei 16 (16%) care au întrerupt studiul datorită evenimentelor adverse, dintre acestea, unul a condus la deces. Șaizeci și unulpacienţi au terminat studiul (35 pacienţi au primit doza recomandată de 400/100 mg de două ori pe zi pe tot parcursul studiului).

Tabel 3

Rezultate în săptămâna 360: Studiul M97-720

Kaletra (N=100)

ARN HIV <400 copii/ml 61%

ARN HIV <50 copii/ml 59%

Creştere medie față de numărul iniţial de CD4+celule T 501(celule/mm3)

Pe parcursul celor 360 săptămâni de tratament, analiza genotipică a tulpinilor virale a fost efectuată cu succes la 19 din cei 28 pacienţi cu peste 400 copii/ml ARN HIV confirmat şi nu a pus în evidenţă mutaţii primare sau active ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 şi 90) sau rezistenţă fenotipică pentru inhibitorii de protează.

Studiul M06-802 a fost un studiu deschis, randomizat, care a comparat siguranţa, tolerabilitatea şi efectul antiretroviral ale lopinavir/ritonavir comprimate administrat o dată pe zi cu lopinavir/ritonavir comprimate administrat de două ori pe zi la 599 subiecţi cu încărcătură virală detectabilă în perioada tratamentului antiretroviral. Pacienţii nu au primit anterior tratament cu lopinavir/ritonavir. Au fost randomizaţi în raport 1:1 să primească fie lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi (n=300), fie lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi (n=299). Pacienţilor li s-a administrat cel puţin doi inhibitori de nucleozid/nucleotid transcriptază selectaţi de către investigatori. Pacienţii înrolaţi au fost anterior expuşi moderat la IP, mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au primit niciodată anterior tratament cu IP şi aproximativ 80% dintre pacienţi au avut tulpini virale cu mai puţin de 3 mutaţii la

IP. Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 41 ani (interval: de la 21 la 73 ani); 51% au fost caucazieni şi 66% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului celulelor CD4+celule T a fost de 254 celule/mm3 (interval: între 4 şi 952 celule/mm3) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV-1 plasmatic a fost de 4,3 log10 copii/ml (interval: între 1,7 şi 6,6 log10 copii/ml). Aproximativ 85% dintre pacienţi au avut încărcătura virală <100000 copii/ml.

Tabel 4

Răspuns virologic în săptămâna 48 la pacienţi înrolaţi în studiul 802

O dată pe zi De două ori pe Diferenţa [95%IÎ]zi

CN= Eşec 171/300 161/229 3,2%(57%) (53,8%) [-4,8%; 11,1%]

Date observaţionale 171/225 161/223 3,8%(76%) (72,2%) [-4,3%; 11,9%]

Creştere medie faţă 135 122de numărul iniţial de

CD4+celule T (celule/mm3)

Pe durata celor 48 săptămâni de tratament, la 75 pacienţi din grupul 'O dată pe zi”şi la 75 pacienţi din grupul 'De două ori pe zi” care nu au avut răspuns virologic complet, au fost disponibile rezultatele analizei genotipice ale tulpinilor virale. La 6/75 (8%) pacienţi din grupul 'O dată pe zi” şi la 12/77 (16%) pacienţi din grupul 'De două ori pe zi”, s-au observat mutaţii primare ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90).

M98-940 a fost un studiu deschis, în care s-a folosit forma farmaceutică lichidă de Kaletra la 100 copii, netrataţi anterior (44%) şi trataţi anterior (56%) cu antiretrovirale. Toţi pacienţii nu au fost trataţi anterior cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază. Pacienţii au fost randomizaţi, fiepentru 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir pe m², fie pentru 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pe m².

De asemenea, la pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale s-a administrat INRT. La pacienţii trataţi anterior s-a administrat nevirapină plus cel mult doi inhibitori nucleozidici de revers transcriptază.

Siguranţa, eficacitatea şi profilele farmacocinetice ale celor două regimuri terapeutice au fost evaluate după 3 săptămâni de tratament la fiecare subiect. Ulterior, toţi pacienţii au continuat cu doza de 300/75 mg pe m². Vârsta medie a pacienţilor a fost de 5 ani (interval 6 luni până la 12 ani), 14 pacienţi având vârsta mai mică de 2 ani şi 6 pacienţi având vârsta de un an sau mai puţin. Valoarea medie iniţială a numărului celulelor CD4+celule T a fost de 838 celule/mm³ şi valoarea medie iniţială a ARN

HIV-1 plasmatic a fost de 4,7 log10 copii/ml.

Tabel 5

Rezultate în săptămâna 48: Studiu M98-940

Pacienţi netrataţi Pacienţi trataţi anterior cu ARV anterior cu ARV (N=44) (N=56)

ARN HIV <400 copii/ml 84% 75%

Creştere medie faţă de numărul 404 284iniţial de CD4+celule T (celule/mm3)

KONCERT/PENTA 18 este un studiu multicentric prospectiv, randomizat, deschis care a evaluat profilul farmacocinetic, eficacitatea și siguranța administrării de două ori pe zi comparativ cu administrarea o dată pe zi a dozei de lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimate, în funcţie de greutate, ca parte componentă a tratamentului antiretroviral (TARC) la copii infectaţi HIV-1 cu supresie a încărcăturii virale (n = 173). Copiii şi adolescenţii au fost eligibili atunci când au avut vârsta <18 ani, greutatea ≥15 kg, au primit TARC care a inclus lopinavir/ritonavir, au avut acid ribonucleic (ARN) a HIV-1 <50 copii/ml timp de cel puțin 24 săptămâni și au putut înghiți comprimate. În săptămâna 48, eficacitatea și siguranța lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimate de două ori pe zi la copii şi adolescenţi (n = 87), au fost în concordanță cu concluziile privind eficacitatea și siguranțaobservate în studiile precedente la adulți și la copii şi adolescenţi la care s-a utilizat lopinavir/ritonavir două ori pe zi. Procentul pacienților cu eșec virologic confirmat > 50 copii/ml în timpul a 48 săptămâni de urmărire a fost mai mare la pacienţii copii și adolescenți cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir comprimate o dată pe zi (12%), decât la pacienții cărora li s-a administrattratamentul de două ori pe zi (8%, p = 0,19), în principal ca urmare a scăderii aderenţei în grupul cu o singură administrare pe zi. Datele de eficacitate care favorizează tratamentul de două ori pe zi sunt întărite de parametri farmacocinetici distinctivi care favorizează semnificativ tratamentul de două ori pe zi (vezi pct. 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale lopinavirului administrat concomitent cu ritonavir au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; nu s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Lopinavirul este metabolizat complet de CYP3A. Ritonavirul inhibă metabolizarea lopinavirului, crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. În timpul studiilor la pacienţii infectaţi cu HIV, administrarea Kaletra 400/100 mg de două ori zilnic a realizat o valoare medie a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de lopinavir de 15 până la 20 ori mai mare decât cele realizate de ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV. Concentraţiile plasmatice ale ritonavirului au fost mai mici decât 7% din cele obţinute prin administrarea de ritonavir 600 mg de două ori pe zi. CE50antivirală in vitro a lopinavirului a fost de aproximativ 10 ori mai mică decât cea a ritonavirului.

Rezultă că activitatea antivirală a Kaletra se datorează lopinavirului.

Administrarea repetată a dozelor de 400/100 mg Kaletra de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, fără restricţie de alimente, a realizat la aproximativ 4 ore după administrare, o valoare medie a concentraţiei plasmatice maxime±DS pentru lopinavir (Cmax) de 12,3±5,4 μg/ml. Concentraţia plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 8,1±5,7 μg/ml. ASC a lopinavirului în timpul intervalului de 12 ore între doze a fost în medie de 113,2±60,5 μg●h/ml. La om, biodisponibilitatea absolută a lopinavirului în combinaţie cu ritonavirul nu a fost stabilită.

Administrarea unei doze unice de 400/100 mg Kaletra comprimate cu o masă bogată în lipide (872 kcal, 56% provenite din grăsimi) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar nu s-a asociat cu modificări semnificative ale Cmax şi ale ASCinf. De aceea, comprimatele de Kaletra pot fi administrate cu sau fără alimente. De asemenea, s-a dovedit că medicamentul Kaletra comprimate are o variabilitate farmacocinetică mai mică în toate condiţiile de alimentaţie comparativ cu Kaletra capsule moi.

La starea de echilibru, lopinavirul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98-99%. Lopinavirul se leagă atât de alfa-1 glicoproteina acidă (AGA) cât şi de albumină, cu o afinitate mai mare pentru AGA. La starea de echilibru, legarea lopinavirului de proteine rămâne constantă în intervalul concentraţiilor realizate de 400/100 mg Kaletra de două ori pe zi şi este similară atât pentru subiecţii sănătoşi cât şi pentru cei infectaţi cu HIV .

Studii in vitro cu microzomi hepatici umani arată că lopinavirul este metabolizat în principal prin oxidare. Lopinavirul este metabolizat în proporţie mare de sistemul enzimatic al citocromului P450 din ficat, aproape exclusiv de izoenzima CYP3A. Ritonavirul este un inhibitor puternic al CYP3A inhibând metabolizarea lopinavirului şi crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. Un studiu cu lopinavir 14C efectuat la om a arătat că 89% din radioactivitatea plasmatică după administrarea unei doze unice de 400/100 mg Kaletra s-a datorat substanţei active. La om, s-au identificat cel puţin 13 metaboliţi ai lopinavirului produşi prin oxidare. Perechile epimerice 4-oxo şi 4-hidroxi sunt metaboliţii majori cu activitate antivirală, dar reprezintă numai cantităţi foarte mici din radioactivitatea plasmatică totală. Ritonavirul a dovedit că induce enzime metabolice, determinând inducţia propriei sale metabolizări şi probabil a metabolizării lopinavirului. În timpul administrării repetate concentraţiile dinaintea dozei următoare de lopinavir scad treptat, realizând concentraţii stabile după aproximativ 10 zile până la 2 săptămâni.

După o doză de 400/100 mg 14C lopinavir /ritonavir, aproximativ 10,4±2,3% şi 82,6±2,5% din cantitatea de lopinavir 14C poate fi regăsită în urină, respectiv în materiile fecale.

Aproximativ 2,2% şi 19,8% din doza administrată se elimină prin urină, respectiv materii fecale sub formă de lopinavir nemodificat. După administrări repetate, mai puţin de 3% din doza de lopinavir se excretă nemodificată prin urină. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică al lopinavirului (concentraţia maximă - concentraţia dinaintea dozei următoare), pentru un interval dintre doze de 12 ore, este în medie de 5-6 ore şi clearance-ul aparent după administrare orală (CL/F) este de 6 până la 7 l/oră.

Doza o dată pe zi: a fost evaluată farmacocinetica Kaletra, doza administrată o dată pe zi, la pacienţii infectaţi cu HIV care nu au primit anterior tratament antiretroviral. S-a administrat Kaletra 800/200 mg în asociere cu emtricitabină 200 mg şi tenofovir DF 300 mg ca parte a tratamentului administrat o dată pe zi. Doze repetate de Kaletra 800/200 mg o dată pe zi timp de 2 săptămâni fără restricţie de alimente (n=16) au avut ca rezultat la 6 ore după administrare, o medie±DS a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a lopinavir de 14,8±3,5 μg/ml. Media valorilor minime a concentraţiei la starea de echilibru înainte de doza administrată dimineaţa a fost de 5,5±5,4 μg/ml.

ASC a lopinavir în timpul intervalului de 12 ore între doze a fost în medie 206,5±89,7 μg●h /ml.

Comparativ cu tratamentul de două ori pe zi, tratamentul o dată pe zi se asociază cu scăderea valorilor

Cmin/Cmax cu aproximativ 50%.

Există date limitate de farmacocinetică la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Farmacocinetica dozelor de Kaletra soluţie orală de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi şi de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi a fost studiată la un total de 53 copii, cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. ASC medie la starea de echilibru pentru lopinavir, Cmax şi Cmin au fost de 72,6±31,1 μg-oră/ml, 8,2±2,9 μg/ml şirespectiv 3,4±2,1 μg/ml, după doza de Kaletra soluţie orală de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi fărănevirapină (n=12) şi au fost de 85,8±36,9 μg-oră/ml, 10,0±3,3 μg/ml şi respectiv 3,6±3,5 μg/ml, după doza de Kaletra de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină (n=12).

Regimul de 230/57,5 mg/m2 de două ori pe zi fără nevirapină şi cel de 300/75 mg/m2 de două ori pe zi cu nevirapină au determinat concentraţii plasmatice de lopinavir asemănătoare cu cele obţinute la pacienţii adulţi cu un regim de 400/100 mg de două ori pe zi fără nevirapină.

Farmacocinetica Kaletra nu a fost studiată la vârstnici. La pacienţii adulţi nu s-a observat nici o diferenţă farmacocinetică legată de vârstă sau de sex. Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice în funcţie de rasă.

Într-un studiu deschis privind farmacocinetica, 12 gravide infectate cu HIV care aveau mai puţin de 20 săptămâni de sarcină care primeau tratament antiretroviral combinat au primit inițiallopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (două comprimate a câte 200 mg/50 mg) de două ori pe zi până la vârsta gestaţională de 30 săptămâni. La vârsta gestaţională de 30 săptămâni, doza a fost crescută la 500/125 mg (două comprimate a câte 200 mg/50 mg şi un comprimat a 100 mg/25 mg) de două ori pe zi până ce gravidele aveau 2 săptămâni postpartum. Concentraţiile plasmatice ale lopinavir au fost măsurate în patru perioade a câte 12 ore în al doilea trimestru (20-24 săptămâni de sarcină), al treilea trimestru înainte de creșterea dozei (30 de săptămâni de sarcină), al treilea trimestru după creșterea dozei (32 săptămâni de sarcină) și la 8 săptămâni postpartum. Creșterea dozei nu a dus la o creștere semnificativă a concentrației de lopinavir în plasmă.

Într-un alt studiu deschis privind farmacocinetica, 19 gravide infectate cu HIV au primit în timpul sarcinii lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi ca parte a tratamentului antiretroviral combinat în timpul sarcinii înainte de concepţie. Pentru analiza farmacocinetică a nivelurilor totale și a nivelurilor libere ale concentrațiilor plasmatice de lopinavir, au fost colectate o serie de probe de sânge înainte de administrarea dozei și la intervale de timp pe parcursul a 12 de ore în trimestrul 2 și trimestrul 3, la naștere și 4-6 săptămâni postpartum (la femeile care au continuat tratamentul după ce au născut).

Datele farmacocinetice la femeile gravide infectate cu HIV-1 care au utilizat lopinavir/ritonavir comprimate 400/100 mg de două ori pe zi, sunt prezentate în tabelul 6 (vezi pct. 4.2).

Tabel 6

Media (CV%) parametrilor farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la gravide infectate cu HIV

Trimestrul 2 Trimestrul 3 Postpartum

Parametru farmacocineticn = 17* n = 23 n = 17**

ASC0-12 μg-h/ml 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3)

Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)

Cpredoză μg/ml 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)

* n = 18 pentru Cmax

** n = 16 pentru Cpredoză

Farmacocinetica Kaletra nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate acestea, deoarece clearance-ul renal al lopinavirului este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală nu se anticipează o scădere a clearance-ului total.

Parametrii farmacocinetici în starea de echilibru pentru lopinavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată comparativ cu pacienţii infectaţi cu HIV cu funcţie hepatică normală în condiţiile administrării de doze multiple de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi. S-a observat o creştere limitată a concentraţiei lopinavirului total cu aproximativ 30%, fără relevanţă clinică (vezi pct. 4.2).

Studii de toxicitate după doze repetate efectuate la rozătoare şi câine au identificat organe ţintă majore cum sunt ficatul, rinichiul, tiroida, splina şi hematiile circulante. Modificările hepatice au indicat inflamaţie celulară cu degenerare focală. În timp ce expunerea care determină aceste modificări era comparabilă sau sub expunerea clinică la om, dozele la animale au fost de peste 6 ori mai mari decât doza recomandată clinic. La şoarece a fost evidenţiată o degenerare tubulară renală uşoară la o expunere de cel puţin două ori mai mare decât cea realizată terapeutic la om; rinichiul nu a fost afectat la şobolan şi câine. La şobolan scăderea tiroxinei plasmatice a determinat o creştere a eliberării TSH rezultând hipertrofie celulară foliculară la nivelul glandei tiroide. Aceste modificări au fost reversibile după întreruperea administrării substanţei active şi au lipsit la şoarece şi câine. La şobolan, dar nu şi la şoarece şi câine, s-au observat anizocitoză Coombs negativă şi poikilocitoză. La şobolan, dar nu şi la alte specii, s-a produs mărirea splinei cu histiocitoză. Colesterolul plasmatic a fost crescut la rozătoare, dar nu la câine, trigliceridele au fost crescute numai la şoarece.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace (HERG) au fost inhibate cu 30% la cea mai mare concentraţie de lopinavir/ritonavir testată, corespunzător unei expuneri la lopinavir totale de 7 ori şi de 15 ori concentraţiile plasmatice libere realizate la om în cazul dozei maxime terapeutice recomandate.

În contrast, concentraţii plasmatice similare de lopinavir/ritonavir nu au determinat întârziere în repolarizarea fibrelor cardiace Purkinje canine. O concentraţie mai mică a lopinavir/ritonavir nu produce un blocaj semnificativ al canalelor de potasiu (HERG). Studiile privind distribuţia tisulară la şobolan, nu au evidenţiat o retenţie cardiacă semnificativă a substanţei active; ASC la 72 ore la nivelul inimii a fost de aproximativ 50% din ASC plasmatică. Prin urmare,se anticipează ca valorile concentraţiilor de lopinavir la nivelul cordului să nu fie semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice.

La câine, s-au observat pe electrocardiogramă unde U proeminente, asociate cu un interval PR prelungit şi bradicardie. S-a presupus că aceste efecte au fost determinate de tulburările electrolitice.

Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date preclinice, cu toate acestea, nu trebuie excluse potenţialele efecte cardiace ale acestui medicament la om (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

La şobolan, la doze materne toxice, s-au observat embriofetotoxicitatea (pierderea sarcinii, viabilitate redusă a fătului, scăderea greutăţii fătului, frecvenţa crescută a malformaţiilor scheletice) şi toxicitatea în dezvoltarea postnatală (scăderea ratei de supravieţuire a puilor). Expunerea sistemică la lopinavir/ritonavir la doze toxice materne şi la doze toxice asupra dezvoltării a fost mai mică decât expunerea terapeutică la om.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lopinavir/ritonavir la şoarece au dovedit un potenţial non-genotoxic, mitogen de inducere a tumorilor hepatice, în general considerat a avea o relevanţă mică la om.

Studiile de carcinogenitate la şobolan nu au evidenţiat efecte tumorigene. Lopinavir/ritonavirul nu s-a dovedit a avea efect mutagen sau clastogen într-o baterie de teste in vitro şi in vivo care au inclus testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames, testul limfomului la şoarece, testul micronucleilor la şoarece şi testele defectelor cromozomiale pe limfocite umane.

Copovidonă

Laurat de sorbitan

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearil fumarat de sodiu

Hipromeloză

Dioxid de titan

Macrogol 400 (Propilenglicol 400)

Hidroxipropilceluloză

Talc

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Macrogol 3350 (Propilenglicol 3350)

Oxid roșu de fer (E 172)

Polisorbat 80

Nu este cazul.

Ambalaj în flacon: 4 ani

Ambalaj cu blistere: 3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate, închise cu capace din propilenă. Fiecare flacon conţine 120 comprimate.

Sunt disponibile două mărimi de ambalaj:

- 1 flacon a 120 comprimate

- ambalaj multiplu care conţine 360 comprimate filmate (3 flacoane a câte 120 comprimate filmate).

Ambalaj cu blistere: blistere din policlorură de vinil (PVC) acoperite cu folie din fluoropolimer.

Sunt disponibile două mărimi de ambalaj:

- Cutie cu 120 comprimate filmate

- Ambalaj multiplu care conţine 120 comprimate filmate (3 cutii a câte 40 comprimate filmate).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse67061 Ludwigshafen

Germania

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

Data primei autorizări: 20 martie 2001

Data ultimei reînnoiri a reautorizări: 20 martie 2011

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu