JULUCA 50mg / 25mg tablets merkblatt medikamente

Juluca 50 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium entsprechend 50 mg Dolutegravir und

Rilpivirinhydrochlorid entsprechend 25 mg Rilpivirin.

Jede Filmtablette enthält 52 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Rosa, ovale, bikonvexe Tabletten mit der Prägung 'SV J3T“ auf einer Seite. Die Tabletten sindungefähr 14 x 7 mm groß.

Juluca ist indiziert für die Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus

Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen, die virologisch supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) und seitmindestens sechs Monaten auf einem stabilen antiretroviralen Regime eingestellt sind, keinvirologisches Versagen in der Vergangenheit und keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegen

Nicht-Nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren oder Integrase-Inhibitoren aufweisen (siehe

Abschnitt 5.1).

Dolutegravir/Rilpivirin sollte von einem Arzt verschrieben werden, der über Erfahrung in der

Behandlung der HIV-Infektion verfügt.

Die empfohlene Dosis von Juluca beträgt eine Tablette einmal täglich. Die Tablette muss mit einer

Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Für Fälle, in denen ein Absetzen oder eine Dosisanpassung für einen der Wirkstoffe indiziert ist (siehe

Abschnitt 4.5), stehen Monopräparate mit Dolutegravir oder Rilpivirin zur Verfügung. In diesen

Fällen sollte sich der Arzt in den jeweiligen Fachinformationen dieser Arzneimittel informieren.

Wenn ein Patient die Einnahme einer Dosis von Juluca versäumt, sollte die versäumte Dosis so schnellwie möglich mit einer Mahlzeit eingenommen werden, sofern die nächste Dosis nicht innerhalb dernächsten 12 Stunden fällig ist. Wenn die nächste Dosis innerhalb der nächsten 12 Stunden fällig ist,sollte der Patient die versäumte Dosis nicht einnehmen und stattdessen mit dem gewohnten

Einnahmeschema fortfahren.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme von Dolutegravir/Rilpivirin erbricht,sollte er eine weitere Dolutegravir/Rilpivirin-Tablette mit einer Mahlzeit einnehmen. Wenn ein Patientnach mehr als 4 Stunden nach der Einnahme von Dolutegravir/Rilpivirin erbricht, muss der Patient biszur nächsten regulär geplanten Dosis keine weitere Dosis von Dolutegravir/Rilpivirin einnehmen.

Zur Anwendung von Juluca bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Es gibt keine

Daten dazu, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung als bei jüngeren erwachsenen Patientenerforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienzsollte Dolutegravir/Rilpivirin mit Vorsicht angewendet werden, weil die Rilpivirin-

Plasmakonzentrationen aufgrund der Nierenfunktionsstörung sekundär erhöht sein können (siehe

Abschnitte 4.5 und 5.2). Für Dialysepatienten liegen keine Daten vor, obwohl nicht zu erwarten ist,dass Hämodialyse oder Peritonealdialyse die Dolutegravir- oder Rilpivirin-Exposition beeinflusst(siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad A oder B) istkeine Dosisanpassung erforderlich. Dolutegravir/Rilpivirin sollte bei Patienten mit mittelgradiger

Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Für Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad C) liegen keine Daten vor; deshalb wird

Dolutegravir/Rilpivirin bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Juluca bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Derzeit verfügbare Daten sind in Abschnitt 5.2 beschrieben.

Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.

Zum Einnehmen.

Juluca muss einmal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Es wirdempfohlen, die Filmtablette im Ganzen mit Wasser zu schlucken und nicht zu kauen oder zuzerkleinern.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel:

- Fampridin (auch als Dalfampridin bekannt)

- Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin

- Rifampicin, Rifapentin

- Protonenpumpen-Inhibitoren, wie z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol,

Rabeprazol

- systemisch angewendetes Dexamethason, außer bei einer Behandlung mit einer Einzeldosis

- Johanniskraut (Hypericum perforatum)

Unter Dolutegravir wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die durch Hautausschlag,

Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschließlich schwerer

Leberreaktionen gekennzeichnet waren. Bei Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer

Überempfindlichkeitsreaktion (u. a. schwerer Hautausschlag oder Hautausschlag, der mit einem

Anstieg der Leberenzyme einhergeht, Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit,

Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem,

Eosinophilie, Angioödem) sollte Dolutegravir/Rilpivirin sofort abgesetzt werden. Der klinische

Zustand, einschließlich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, muss überwachtwerden. Wird die Behandlung mit Dolutegravir/Rilpivirin nach Einsetzen der

Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichenallergischen Reaktion führen.

Während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und

Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein

Behandlungseffekt auf die Blutlipidwerte und das Gewicht belegt. Für die Überwachung der Blutlipid-und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlungvon Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Herz-Kreislaufsystem

Bei supratherapeutischen Dosen (75 und 300 mg einmal täglich) wurde Rilpivirin mit einer

Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG) in Verbindung gebracht (siehe

Abschnitte 4.5 und 5.1). Die empfohlene Dosis von 25 mg Rilpivirin einmal täglich geht nicht miteiner klinisch relevanten Wirkung auf das QTc-Intervall einher. Dolutegravir/Rilpivirin sollte beigleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit einem bekannten Risiko für Torsade de Pointes mit

Vorsicht angewendet werden.

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Dolutegravir/Rilpivirin nicht zu einer Heilung der

HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere

Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten die Patienten unter engerklinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlung dieser HIV-assoziierten Erkrankungen besitzen.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Bisphosphonaten, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-

Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankungund/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die

Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen,

Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Patienten mit Hepatitis B oder C

Für Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen keine klinischen Daten vor. Ärzte sollten dieaktuellen Leitlinien für das Management von HIV-infizierten Patienten, die mit dem Hepatitis-B-Viruskoinfiziert sind, beachten. Bei Patienten mit Hepatitis-C-Koinfektion liegen begrenzte Daten vor. Bei

Patienten, die mit Dolutegravir und Rilpivirin behandelt wurden und mit Hepatitis C koinfiziert waren,wurden im Vergleich zu nicht koinfizierten Patienten häufiger erhöhte Leberwerte (Grad 1)beobachtet. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird empfohlen, die

Leberfunktionswerte zu überwachen.

Dolutegravir/Rilpivirin sollte nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur

Behandlung der HIV-Infektion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Juluca sollte nicht zusammen mit anderen Dolutegravir- oder Rilpivirin-haltigen Arzneimittelneingenommen werden, außer im Falle einer gleichzeitigen Anwendung mit Rifabutin (siehe

Abschnitt 4.5).

H2-Rezeptor-Antagonisten

Dolutegravir/Rilpivirin sollte nicht zur gleichen Zeit mit H2-Rezeptor-Antagonisten eingenommenwerden. Es wird empfohlen, diese Arzneimittel 12 Stunden vor oder 4 Stunden nach

Dolutegravir/Rilpivirin einzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Dolutegravir/Rilpivirin sollte nicht zur gleichen Zeit wie Antazida eingenommen werden. Es wirdempfohlen, diese Arzneimittel 6 Stunden vor oder 4 Stunden nach Dolutegravir/Rilpivirineinzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Ergänzungsmittel und Multivitaminpräparate

Calcium- oder eisenhaltige Ergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate sollten zur gleichen Zeit wie

Dolutegravir/Rilpivirin mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Wenn calcium- oder eisenhaltige

Ergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate nicht zur gleichen Zeit wie Dolutegravir/Rilpivirineingenommen werden können, wird empfohlen, diese Ergänzungsmittel 6 Stunden vor oder 4 Stundennach Dolutegravir/Rilpivirin einzunehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Dolutegravir erhöht die Metformin-Konzentration. Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen

Anwendung von Dolutegravir/Rilpivirin und Metformin sollte eine Anpassung der Metformin-Dosisin Betracht gezogen werden, um die Einstellung des Blutzuckerspiegels beizubehalten (siehe

Abschnitt 4.5). Metformin wird renal ausgeschieden; deshalb ist es wichtig, bei einer gleichzeitigen

Behandlung mit Dolutegravir/Rilpivirin die Nierenfunktion zu überwachen. Diese Kombinationkönnte bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (Stadium 3a, Kreatinin-Clearance[ClKr] 45-59 ml/min) das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen, und vorsichtiges Vorgehen ist dahergeboten. Eine Reduktion der Metformin-Dosis sollte unbedingt in Betracht gezogen werden.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von

Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder

Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierteund/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes

Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch

Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor,die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehrvariabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Juluca enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Juluca ist als vollständiges Regime zur Behandlung der HIV-1-Infektion vorgesehen und sollte nichtzusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV angewendet werden.

Deshalb werden die Arzneimittelwechselwirkungen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln nichtbeschrieben. Da Juluca die Wirkstoffe Dolutegravir und Rilpivirin enthält, sind alle identifizierten

Wechselwirkungen dieser Einzelwirkstoffe auch für Juluca relevant. Studien zur Erfassung von

Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir und Rilpivirin

Dolutegravir wird hauptsächlich über Metabolisierung durch die Uridindiphosphat-

Glucuronosyltransferase (UGT)1A1 eleminiert. Dolutegravir ist außerdem ein Substrat der UGT1A3,der UGT1A9, dem Cytochrom P450 (CYP)3A4, dem P-Glycoprotein (P-gp) und dem Breast Cancer

Resistance Protein (BCRP). Deshalb können Arzneimittel, die diese Enzyme induzieren, die

Plasmakonzentration von Dolutegravir vermindern und zu einer Abnahme der therapeutischen

Wirksamkeit von Dolutegravir führen (siehe Tabelle 1). Die gleichzeitige Anwendung von

Dolutegravir/Rilpivirin und anderen Arzneimitteln, die diese Enzyme inhibieren, kann zu einem

Anstieg der Plasmakonzentration von Dolutegravir führen (siehe Tabelle 1).

Die Resorption von Dolutegravir wird durch bestimmte Antazida reduziert (siehe Tabelle 1).

Rilpivirin wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Arzneimittel, die CYP3A induzieren oderinhibieren, können daher die Clearance von Rilpivirin beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir/Rilpivirin zusammen mit Arzneimitteln, die CYP3Ainduzieren, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen, wodurch dietherapeutische Wirkung von Dolutegravir/Rilpivirin vermindert werden kann (siehe Tabelle 1). Einegleichzeitige Anwendung von Dolutegravir/Rilpivirinzusammen mit Arzneimitteln, die CYP3Ainhibieren, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen (siehe Tabelle 1). Bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte die

Kombination von Dolutegravir/Rilpivirin mit einem starken CYP3A-Inhibitor nur dann angewendetwerden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.2)

Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir/Rilpivirin zusammen mit Arzneimitteln, die den pH-

Wert im Magen erhöhen, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen,wodurch die therapeutische Wirkung von Dolutegravir/Rilpivirin möglicherweise vermindert werdenkann.

Einfluss von Dolutegravir und Rilpivirin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Basierend auf den in vivo- und/oder in vitro-Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die Substrate von wichtigen Enzymen oder

Transportern, wie z. B. CYP3A4, CYP2C9 und P-gp, sind (für weitere Informationen siehe

Abschnitt 5.2).

In vitro inhibiert Dolutegravir den renalen Transporter für organische Kationen 2 (OCT2) und den

Multidrug- und Toxin-Extrusion-Transporter 1 (MATE 1). In vivo wurde bei Patienten ein Abfall der

Kreatinin-Clearance um 10-14 % beobachtet (der ausgeschiedene Anteil ist abhängig von dem

Transport durch OCT2 und MATE1). In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von

Arzneimitteln mit OCT2- und/oder MATE1-abhängiger Ausscheidung erhöhen (z. B. Fampridin [auchals Dalfampridin bekannt], Metformin) (siehe Tabelle 1 und Abschnitte 4.3 und 4.4).

In vitro inhibiert Dolutegravir die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen (OAT)1 und

OAT3. Aufgrund der fehlenden Wirkung auf die in vivo-Pharmakokinetik des OAT-Substrats

Tenofovir ist eine Inhibierung des OAT1 in vivo unwahrscheinlich. Die Inhibierung von OAT3 in vivowurde bisher nicht untersucht. Dolutegravir kann die Plasmakonzentrationen der Arzneimittel, deren

Ausscheidung von OAT3 abhängig ist, erhöhen.

25 mg Rilpivirin einmal täglich hat wahrscheinlich keinen klinisch relevanten Effekt auf die

Exposition von Arzneimitteln, die durch CYP-Enzyme metabolisiert werden.

In vitro inhibiert Rilpivirin P-gp (IC50 beträgt 9,2 μM). In einer klinischen Studie hatte Rilpivirinkeinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Es kann jedoch nicht ganzausgeschlossen werden, dass Rilpivirin die Exposition von anderen durch P-gp transportierten

Arzneimitteln erhöht, die empfindlicher gegenüber der intestinalen P-gp-Inhibition sind, z. B.

Dabigatranetexilat.

Rilpivirin inhibiert in vitro den MATE-2K-Transporter mit einem IC50 von < 2,7 nM. Die klinische

Bedeutung dieses Befundes ist derzeit unbekannt.

Ausgewählte bekannte und theoretisch mögliche Wechselwirkungen zwischen Dolutegravir, Rilpivirinund gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt (ein Anstieg ist als '↑“gekennzeichnet, eine Abnahme als '↓“, keine Veränderung als '↔“, die Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve als 'AUC“, die maximale beobachtete Konzentration als 'Cmax“, dieminimale beobachtete Konzentration als 'Cmin“ und die Konzentration am Ende des

Dosierungsintervalls als 'Cτ”).

Tabelle 1: Arzneimittelwechselwirkungen

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlung zur Komedikation

Anwendungsgebieten Änderung des geometrischen

Mittelwertes (%)

Antivirale Wirkstoffe

Tenofovirdisoproxil/ Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Dolutegravir1 AUC  1 % erforderlich.

Cmax  3 %

Cτ  8 %

Tenofovir 

Tenofovirdisoproxil/ Rilpivirin

Rilpivirin1,2 AUC ↔

Cmin ↔

Cmax ↔

Tenofovir

AUC ↑ 23 %

Cmin ↑ 24 %

Cmax ↑ 19 %

Tenofoviralafenamid/ Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Dolutegravir (Nicht untersucht) erforderlich.

Tenofoviralafenamid/ Rilpivirin 

Rilpivirin1

Lamivudin/Dolutegravir Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nichterforderlich.

Lamivudin/Rilpivirin Rilpivirin (Nicht untersucht)

Entecavir/Dolutegravir Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht(Nicht untersucht) erforderlich.

Entecavir/Rilpivirin Rilpivirin (Nicht untersucht)

Daclatasvir/Dolutegravir1 Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht

AUC  33 % erforderlich.

Cmax  29 %

C  45 %

Daclatasvir 

Daclatasvir/Rilpivirin Rilpivirin 

Simeprevir/Dolutegravir Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nichterforderlich.

Simeprevir/Rilpivirin Rilpivirin 

AUC 

Cmin  25 %

Cmax 

Simeprevir 

AUC 

Cmin 

Cmax  10 %

Sofosbuvir/Dolutegravir1 Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht(Nicht untersucht) erforderlich.

Sofosbuvir/Rilpivirin Rilpivirin 

AUC 

Cmin 

Cmax 

Sofosbuvir 

AUC 

Cmax  21 %

Sofosbuvir-Metabolit GS-331007 

AUC 

Cmax 

Ledipasvir/Sofosbuvir/ Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Dolutegravir1 (Nicht untersucht) erforderlich.

Ledipasvir/Sofosbuvir/ Rilpivirin 

Rilpivirin AUC  5 %

Cmin  7 %

Cmax  3 %

Ledipasvir 

AUC  2 %

Cmin  2 %

Cmax  1 %

Sofosbuvir 

AUC  5 %

Cmax  4 %

Sofosbuvir-Metabolit GS-331007 

AUC  8 %

Cmin  10 %

Cmax  8 %

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Dolutegravir1 (Nicht untersucht) erforderlich.

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Rilpivirin 

Rilpivirin AUC 

Cmin 

Cmax 

Sofosbuvir 

AUC 

Cmax 

Sofosbuvir-Metabolit GS-331007 

AUC 

Cmin 

Cmax 

Velpatasvir 

AUC 

Cmin 

Cmax 

Ribavirin/Dolutegravir Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht(Nicht untersucht) erforderlich.

Ribavirin/Rilpivirin Rilpivirin (Nicht untersucht)

Andere Wirkstoffe

Antiarrhythmika

Digoxin/Dolutegravir Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht(Nicht untersucht) erforderlich.

Digoxin/Rilpivirin1 Rilpivirin 

AUC ↔

Cmin nicht durchgeführt

Cmax ↔

Carbamazepin/ Dolutegravir  Induktoren des Metabolismus können

Dolutegravir1 AUC  49 % die Plasma-Konzentration von

Cmax  33 % Dolutegravir/Rilpivirin signifikant

C  73 % verringern, was zu einem Verlust dertherapeutischen Wirksamkeit führen

Carbamazepin/Rilpivirin Rilpivirin  kann. Die gleichzeitige Anwendung

Nicht untersucht. Es werden von Dolutegravir/Rilpivirin zusammensignifikant verminderte mit diesen Induktoren des

Plasmakonzentrationen von Metabolismus ist kontraindiziert (siehe

Rilpivirin erwartet (Induktion von Abschnitt 4.3).

CYP3A-Enzymen).

Oxcarbazepin Dolutegravir  Induktoren des Metabolismus können

Phenytoin Nicht untersucht. Durch die die Plasma-Konzentration von

Phenobarbital/ Induktion von UGT1A1 und von Dolutegravir/Rilpivirin signifikant

Dolutegravir CYP3A-Enzymen wird eine verringern, was zu einem Verlust der

Abnahme erwartet. Eine ähnliche therapeutischen Wirksamkeit führen

Abnahme der Exposition wie bei kann. Die gleichzeitige Anwendung

Carbamazepin wird erwartet. von Dolutegravir/Rilpivirin zusammenmit diesen Induktoren des

Oxcarbazepin Rilpivirin  Metabolismus ist kontraindiziert (siehe

Phenytoin Nicht untersucht. Es werden Abschnitt 4.3).

Phenobarbital/ signifikant verminderte

Rilpivirin Plasmakonzentrationen von

Rilpivirin erwartet (Induktion von

CYP3A-Enzymen).

Azol-Antimykotika

Ketoconazol/Dolutegravir Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht(Nicht untersucht) erforderlich.

Ketoconazol/Rilpivirin1,2 Rilpivirin

AUC ↑ 49 %

Cmin ↑ 76 %

Cmax ↑ 30 %(Inhibition der CYP3A-Enzyme)

AUC ↓ 24 %

Cmin ↓ 66 %

Cmax ↔(Induktion von CYP3A durch diehohe Rilpivirin-Dosis in der Studie)

Fluconazol Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Itraconazol (Nicht untersucht) erforderlich.

Posaconazol

Voriconazol/

Dolutegravir

Fluconazol Rilpivirin ↑

Itraconazol Nicht untersucht. Kann zu erhöhten

Isavuconazol Plasmakonzentrationen von

Posaconazol Rilpivirin führen (Inhibition von

Voriconazol/ CYP3A-Enzymen).

Rilpivirin

Phytopharmaka

Johanniskraut/ Dolutegravir  Die gleichzeitige Anwendung kann die

Dolutegravir Nicht untersucht. Durch die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin

Induktion von UGT1A1 und von signifikant vermindern. Dies kann zu

CYP3A-Enzymen wird eine einem Verlust der therapeutischen

Abnahme erwartet. Eine ähnliche Wirksamkeit von

Abnahme der Exposition wie bei Dolutegravir/Rilpivirin führen. Die

Carbamazepin wird erwartet. gleichzeitige Anwendung von

Dolutegravir/Rilpivirin zusammen mit

Johanniskraut/Rilpivirin Rilpivirin  Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe

Nicht untersucht. Es werden Abschnitt 4.3).

signifikant verminderte

Plasmakonzentrationen von

Rilpivirin erwartet (Induktion von

CYP3A-Enzymen)

Kaliumkanalblocker

Fampridin (auch als Fampridin  Die gleichzeitige Anwendung von

Dalfampridin Dolutegravir kann zu Krampfanfällenbekannt)/Dolutegravir führen, da durch die Hemmung des

OCT2-Transporters erhöhte

Fampridin-Plasmakonzentrationenauftreten können; die gleichzeitige

Anwendung wurde nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von

Fampridin mit Dolutegravir/Rilpivirinist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Protonenpumpen-Inhibitoren

Omeprazol Dolutegravir  Die gleichzeitige Anwendung kann die

Lansoprazol (Nicht untersucht) Plasmakonzentrationen von Rilpivirin

Rabeprazol signifikant vermindern. Dies kann zu

Pantoprazol einem Verlust der therapeutischen

Esomeprazol/ Wirksamkeit von

Dolutegravir Dolutegravir/Rilpivirin führen. Diegleichzeitige Anwendung von

Omeprazol/Rilpivirin1,2 Rilpivirin Dolutegravir/Rilpivirin zusammen mit

AUC ↓ 40 % Protonenpumpen-Inhibitoren ist

Cmin ↓ 33 % kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Cmax ↓ 40 %(reduzierte Resorption durch einenpH-Anstieg im Magen)

Omeprazole

AUC ↓ 14 %

Cmin nicht durchgeführt

Cmax ↓ 14 %

Lansoprazol Rilpivirin 

Rabeprazol Nicht untersucht. Es werden

Pantoprazol signifikant verminderte

Esomeprazol/ Plasmakonzentrationen von

Rilpivirin Rilpivirin erwartet (reduzierte

Resorption durch einen pH-Anstiegim Magen)

H2-Rezeptor-Antagonisten

Famotidin Dolutegravir  Die Kombination von

Cimetidin (Nicht untersucht) Dolutegravir/Rilpivirin und H2-

Nizatidin Rezeptor-Antagonisten sollte mit

Ranitidin/ besonderer Vorsicht angewendet

Dolutegravir werden. Nur H2-Rezeptor-

Antagonisten, die einmal täglich

Famotidin/Rilpivirin1,2 Rilpivirin gegeben werden können, sollten40 mg Einzeldosis, AUC ↓ 9 % angewendet werden.

eingenommen 12 Stunden Cmin nicht durchgeführtvor der Einnahme von Cmax ↔ H2-Rezeptor-Antagonisten sollten mit

Rilpivirin deutlichem zeitlichen Abstand zur

Einnahme von Dolutegravir/Rilpivirin

Famotidin/Rilpivirin1,2 Rilpivirin eingenommen werden (mindestens40 mg Einzeldosis, AUC ↓ 76 % 4 Stunden danach oder 12 Stundeneingenommen 2 Stunden Cmin nicht durchgeführt davor).

vor der Einnahme von Cmax ↓ 85 %

Rilpivirin (reduzierte Resorption durch einenpH-Anstieg im Magen)

Famotidin/Rilpivirin1,2 Rilpivirin40 mg Einzeldosis, AUC ↑ 13 %eingenommen 4 Stunden Cmin nicht durchgeführtnach der Einnahme von Cmax ↑ 21 %

Rilpivirin

Cimetidin Rilpivirin 

Nizatidin Nicht untersucht. Es werden

Ranitidin/ signifikant verminderte

Rilpivirin Plasmakonzentrationen von

Rilpivirin erwartet (reduzierte

Resorption durch einen pH-Anstiegim Magen).

Antazida und Ergänzungsmittel

Antazida (z. B. Dolutegravir  Die Kombination von

Aluminium- AUC  74 % Dolutegravir/Rilpivirin und Antazida

Magnesiumhydroxid Cmax  72 % sollte mit besonderer Vorsichtund/oder C24  74 % angewendet werden. Antazida sollten

Calciumcarbonat)/ (Komplexbildung mit polyvalenten mit deutlichem zeitlichen Abstand zur

Dolutegravir1 Ionen) Einnahme von Dolutegravir/Rilpivirineingenommen werden (mindestens

Antazida (z. B. Rilpivirin  6 Stunden davor oder 4 Stunden

Aluminium- Nicht untersucht. Es werden danach).

Magnesiumhydroxid signifikant verminderteund/oder Plasmakonzentrationen von

Calciumcarbonat)/ Rilpivirin erwartet (reduzierte

Rilpivirin Resorption durch einen pH-Anstiegim Magen).

Calciumhaltige Dolutegravir  Die Kombination von

Ergänzungsmittel/ AUC  39 % Dolutegravir/Rilpivirin und

Dolutegravir1 Cmax  37 % Ergänzungsmitteln sollte mit

C24  39 % besonderer Vorsicht angewendet(Komplexbildung mit polyvalenten werden. Calciumhaltige

Ionen) Ergänzungsmittel, eisenhaltige

Eisenhaltige Dolutegravir  Ergänzungsmittel oder

Ergänzungsmittel/ AUC  54 % Multivitaminpräparate sollten zur

Dolutegravir1 Cmax  57 % gleichen Zeit wie

C24  56 % Dolutegravir/Rilpivirin mit einer(Komplexbildung mit polyvalenten Mahlzeit eingenommen werden.

Ionen)

Multivitaminpräparate/ Dolutegravir  Wenn calciumhaltige

Dolutegravir1 AUC  33 % Ergänzungsmittel, eisenhaltige

Cmax  35 % Ergänzungsmittel oder

C24  32 % Multivitaminpräparate nicht zur(Komplexbildung mit polyvalenten gleichen Zeit wie

Ionen) Dolutegravir/Rilpivirin eingenommenwerden können, sollten diese

Ergänzungsmittel mit deutlichemzeitlichen Abstand zur Einnahme von

Dolutegravir/Rilpivirin genommenwerden (mindestens 6 Stunden davoroder 4 Stunden danach).

Prednison/Dolutegravir1 Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht

AUC  11 % erforderlich.

Cmax  6 %

Cτ  17 %

Prednison/Rilpivirin Rilpivirin (Nicht untersucht)

Dexamethason/ Dolutegravir  Die gleichzeitige Anwendung kann die

Dolutegravir (Nicht untersucht) Plasmakonzentrationen von Rilpivirinsignifikant vermindern. Dies kann zu

Dexamethason/Rilpivirin Rilpivirin  einem Verlust der therapeutischen(systemisch, außer bei Nicht untersucht. Es werden Wirksamkeit von

Anwendung einer dosisabhängig verminderte Dolutegravir/Rilpivirin führen. Die

Einzeldosis) Plasmakonzentrationen von gleichzeitige Anwendung von

Rilpivirin erwartet (Induktion von Dolutegravir/Rilpivirin zusammen mit

CYP3A-Enzymen). systemischem Dexamethason istkontraindiziert (ausgenommen ist eine

Einzeldosis), siehe Abschnitt 4.3.

Alternativen sollten in Betrachtgezogen werden, insbesondere bei

Langzeitanwendung.

Antidiabetika

Metformin/Dolutegravir1 Metformin  Zu Beginn und bei Beendigung der

AUC  79 % gleichzeitigen Anwendung von

Cmin nicht durchgeführt Dolutegravir/Rilpivirin und Metformin

Cmax  66 % sollte eine Anpassung der Metformin-

Dosis in Betracht gezogen werden, um

Metformin/Rilpivirin1 Metformin die Einstellung des Blutzuckerspiegels

AUC ↔ beizubehalten. Bei Patienten mit

Cmin nicht durchgeführt mittelgradiger Nierenfunktionsstörung

Cmax ↔ sollte bei einer gleichzeitigen

Behandlung mit Dolutegravir eine

Anpassung der Metformin-Dosis in

Betracht gezogen werden, da beidiesen Patienten das Risiko für eine

Laktatazidose durch die erhöhte

Metformin-Konzentration erhöht ist(siehe Abschnitt 4.4).

Wirkstoffe gegen Mykobakterien

Rifampicin/Dolutegravir1 Dolutegravir  Die gleichzeitige Anwendung kann die

AUC  54 % Plasmakonzentrationen von Rilpivirin

Cmax  43 % signifikant vermindern. Dies kann zu

Cτ  72 % einem Verlust der therapeutischen(Induktion von UGT1A1 und von Wirksamkeit von

CYP3A-Enzymen) Dolutegravir/Rilpivirin führen. Diegleichzeitige Anwendung von

Rifampicin/Rilpivirin1,2 Rilpivirin Dolutegravir/Rilpivirin zusammen mit

AUC ↓ 80 % Rifampicin ist kontraindiziert (siehe

Cmin ↓ 89 % Abschnitt 4.3).

Cmax ↓ 69 %(Induktion von CYP3A-Enzymen)

AUC ↔

Cmin nicht durchgeführt

Cmax ↔25-Desacetylrifampicin

AUC ↓ 9 %

Cmin nicht durchgeführt

Cmax ↔

Rifabutin/Dolutegravir1 Dolutegravir  Die gleichzeitige Anwendung

AUC  5 % vermindert wahrscheinlich signifikant

Cmax  16 % die Rilpivirin-Plasmakonzentrationen

Cτ  30 % (Induktion von CYP3-Enzymen).

(Induktion von UGT1A1 und von Wenn Juluca zusammen mit Rifabutin

CYP3A-Enzymen) angewendet wird, sollte für die Dauerder gleichzeitigen Anwendung einmal

Rifabutin/Rilpivirin1 Rifabutin täglich eine zusätzliche 25 mg-Tablette300 mg einmal täglich2 AUC ↔ von Rilpivirin zur gleichen Zeit wie

Cmin ↔ Juluca eingenommen werden (eine

Cmax ↔ separate Formulierung von Rilpivirinist für diese Dosisanpassung verfügbar,25-O-Desacetylrifabutin siehe Abschnitt 4.2).

AUC ↔

Cmin ↔

Cmax ↔300 mg einmal täglich Rilpivirin(+ 25 mg Rilpivirin AUC ↓ 42 %einmal täglich) Cmin ↓ 48 %

Cmax ↓ 31 %300 mg einmal täglich Rilpivirin

AUC ↑ 16 %*(+ 50 mg Rilpivirin Cmin ↔*einmal täglich) Cmax ↑ 43 %*

* im Vergleich zu 25 mg Rilpivirineinmal täglich alleine(Induktion von CYP3A-Enzymen).

Rifapentin/Dolutegravir Dolutegravir ↓ Die gleichzeitige Anwendung kann die(Nicht untersucht) Rilpivirin-Plasmakonzentrationensignifikant vermindern. Dies kann zu

Rifapentin/Rilpivirin Rilpivirin ↓ einem Verlust der therapeutischen

Nicht untersucht. Eine signifikant Wirksamkeit vonverminderte Rilpivirin- Dolutegravir/Rilpivirin führen

Plasmakonzentration wird erwartet. (Induktion von CYP3A-Enzymen).

Die gleichzeitige Anwendung von

Dolutegravir/Rilpivirin zusammen mit

Rifapentin ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Anti-Malaria-Arzneimittel

Artemether/Lumefantrin/ Dolutegravir  Dolutegravir/Rilpivirin in

Dolutegravir (Nicht untersucht) Kombination mit

Artemether/Lumefantrin sollte mit

Artemether/Lumefantrin/ Rilpivirin ↓ Vorsicht angewendet werden.

Rilpivirin Nicht untersucht. Eine verminderte

Rilpivirin-Exposition wird erwartet(Induktion von CYP3A-Enzymen).

Atovaquon/Proguanil/ Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Dolutegravir (Nicht untersucht) erforderlich.

Atovaquon/Proguanil/ Rilpivirin ↔

Rilpivirin (Nicht untersucht)

Makrolid-Antibiotika

Clarithromycin Dolutegravir  Wenn möglich, sollten Alternativen

Erythromycin/ (Nicht untersucht) wie z. B. Azithromycin in Betracht

Dolutegravir gezogen werden.

Clarithromycin Rilpivirin 

Erythromycin/ Nicht untersucht. Eine erhöhte

Rilpivirin Rilpivirin-Exposition wird erwartet(Inhibition von CYP3A-Enzymen).

Ethinylestradiol (EE)1 Dolutegravir  Dolutegravir bzw. Rilpivirin ändertenund Norelgestromin EE  die Plasma-Konzentration von(NGMN)1/ AUC  3 % Ethinylestradiol und Norelgestromin

Dolutegravir Cmax  1 % (Dolutegravir) bzw. Norethindron(Rilpivirin) nicht in einem klinisch

NGMN  relevanten Ausmaß. Wenn

AUC  2 % Kontrazeptiva zusammen mit Juluca

Cmax  11 % eingenommen werden, ist für diesekeine Anpassung der Dosis

Ethinylestradiol (EE)1 Rilpivirin * erforderlich.

und Norethindron1/ EE 

Rilpivirin AUC 

Cmin 

Cmax  17 %

Norethindron 

AUC 

Cmin 

Cmax 

* basierend auf historischen

Kontrollen

Analgetika

Methadon/Dolutegravir1 Dolutegravir  Zu Beginn der gleichzeitigen

Methadon  Anwendung von Methadon und

AUC  2 % Dolutegravir/Rilpivirin sind keine

Cmax  0 % Dosisanpassungen erforderlich. Jedoch

C  1 % wird die klinische Überwachungempfohlen, da es bei einigen Patienten

Methadon/Rilpivirin1 Rilpivirin erforderlich sein kann, die Methadon-

AUC ↔* Erhaltungstherapie anzupassen.

Cmin ↔*

Cmax ↔*

R(-)-Methadon

AUC ↓ 16 %

Cmin ↓ 22 %

Cmax ↓ 14 %

*basierend auf historischen

Kontrollen

Paracetamol/Dolutegravir Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht(Nicht untersucht) erforderlich.

Paracetamol/Rilpivirin1,2 Rilpivirin

AUC ↔

Cmin ↑ 26 %

Cmax ↔

Paracetamol

AUC ↔

Cmin nicht durchgeführt

Cmax ↔

Antikoagulanzien

Dabigatranetexilat/ Dolutegravir  Dolutegravir/Rilpivirin in

Dolutegravir (Nicht untersucht) Kombination mit Dabigatranetexilatsollte mit Vorsicht angewendet

Dabigatranetexilat/ Rilpivirin  werden.

Rilpivirin Nicht untersucht.

Dabigatranetexilat 

Ein Risiko für einen Anstieg der

Dabigatran-Plasmakonzentrationkann nicht ausgeschlossen werden(Hemmung des intestinalen P-gp).

HMG CO-A-Reduktase-Inhibitoren

Atorvastatin/Dolutegravir Dolutegravir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nicht(Nicht untersucht) erforderlich.

Atorvastatin/Rilpivirin1,2 Rilpivirin

AUC ↔

Cmin ↔

Cmax ↓ 9 %

AUC ↔

Cmin ↓ 15 %

Cmax ↑ 35 %

Phosphodiesterase-Typ-5 (PDE-5)-Inhibitoren

Sildenafil/Dolutegravir Dolutegravir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nichterforderlich.

Sildenafil/Rilpivirin1,2 Rilpivirin

AUC ↔

Cmin ↔

Cmax ↔

AUC ↔

Cmin nicht durchgeführt

Cmax ↔

Vardenafil Dolutegravir ↔ Eine Anpassung der Dosis ist nicht

Tadalafil/ (Nicht untersucht) erforderlich.

Dolutegravir

Vardenafil Rilpivirin ↔

Tadalafil/ (Nicht untersucht)

Rilpivirin1 Die Wechselwirkung zwischen Dolutegravir und/oder Rilpivirin und dem Arzneimittel wurden ineiner klinischen Studie untersucht. Alle anderen aufgeführten Arzneimittelwechselwirkungen sindprognostiziert.2 Diese Wechselwirkungsstudie wurde mit einer höheren als der empfohlenen Rilpivirin-Dosisdurchgeführt, um den maximalen Effekt auf das gleichzeitig angewendete Arzneimittel zu beurteilen.

Es liegen nur begrenzte Informationen über das Potenzial für eine pharmakodynamische

Wechselwirkung zwischen Rilpivirin und Arzneimitteln vor, die das QTc-Intervall im EKGverlängern. In einer Studie mit gesunden Studienteilnehmern verlängerten supratherapeutische Dosenvon Rilpivirin (75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) das QTc-Intervall im EKG (siehe

Abschnitt 5.1). Dolutegravir/Rilpivirin sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn es gleichzeitigmit einem Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade de Pointes angewendet wird.

Während der Schwangerschaft wurden niedrigere Dolutegravir- und Rilpivirin-Expositionenbeobachtet (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). In Phase 3-Studien war eine geringere Rilpivirin-

Exposition, ähnlich wie sie auch in der Schwangerschaft beobachtet wurde, mit einem erhöhten Risikofür ein virologisches Versagen assoziiert. Die Anwendung von Juluca wird während der

Schwangerschaft nicht empfohlen.

Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit

Exposition) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von

Dolutegravir hin. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300-1.000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale

Toxizität von Rilpivirin hin.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgängemit Exposition) mit der Anwendung dieses Arzneimittelregimes aus zwei antiretroviralen Wirkstoffenin der Schwangerschaft vor.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit eines Arzneimittelregimes aus den zwei antiretroviralen

Wirkstoffen Dolutegravir + Rilpivirin wurde in der Schwangerschaft nicht untersucht.

Zwei große Beobachtungsstudien über Geburtsausgänge (mehr als 14.000 Schwangerschaftsausgänge)in Botswana (Tsepamo) und Eswatini sowie andere Quellen weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für

Neuralrohrdefekte nach einer Dolutegravir-Exposition hin.

Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5 - 1 Fall je1.000 Lebendgeburten (0,05 - 0,1 %).

Die Daten aus der Tsepamo-Studie zeigen keinen signifikanten Unterschied in der Prävalenz von

Neuralrohrdefekten (0,11 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis

Dolutegravir einnahmen (mehr als 9.400 Expositionen), im Vergleich zu Säuglingen, deren Mütterzum Zeitpunkt der Empfängnis antiretrovirale Behandlungsschemata ohne Dolutegravir erhielten(0,11 %), oder im Vergleich zu Frauen ohne HIV (0,07 %).

Die Daten aus der Eswatini-Studie zeigen die gleiche Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,08 %) bei

Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir einnahmen (mehr als4.800 Expositionen), wie bei Säuglingen von Frauen ohne HIV (0,08 %).

Die ausgewerteten Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy

Register, APR) von mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Dolutegravir-Behandlung währenddes ersten Trimesters und zwischen 300-1.000 Schwangerschaften mit einer Rilpivirin-Behandlungwährend des ersten Trimesters deuten weder bei Dolutegravir noch bei Rilpivirin auf ein erhöhtes

Risiko für schwere Geburtsfehler im Vergleich zur Hintergrundrate oder zu Frauen mit HIV hin.

Bisher liegen keine oder nur eine sehr begrenzte Menge an Daten aus dem antiretroviralen

Schwangerschaftsregister (weniger als 300 Expositionen im ersten Trimester) zur kombinierten

Anwendung von Dolutegravir und Rilpivirin bei Schwangeren vor.

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität mit Dolutegravir wurden keineunerwünschten Auswirkungen auf die Entwicklung, einschließlich Neuralrohrdefekte, festgestellt. Für

Rilpivirin ergaben tierexperimentelle Studien keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe

Abschnitt 5.3).

Dolutegravir passiert die Plazenta beim Menschen. Bei schwangeren Frauen, die mit HIV leben, wardie mediane Dolutegravirkonzentration in der fetalen Nabelschnur etwa 1,3-fach höher als immütterlichen peripheren Plasma.

Es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborenevor.

Es ist nicht bekannt, ob Rilpivirin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehendentoxikologischen Daten bei Tieren zeigten, dass Rilpivirin in die Milch übergeht. Dolutegravir geht ingeringen Mengen in die Muttermilch über (es wurde ein mittleres Verhältnis von Dolutegravir in der

Muttermilch zum mütterlichen Plasma von 0,033 nachgewiesen). Es liegen nur unzureichende

Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene/Kinder vor.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das

Kind zu vermeiden.

Bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Dolutegravir oder Rilpivirin auf die männliche undweibliche Fertilität bei Menschen vor. Tierstudien deuten nicht auf klinisch relevante Auswirkungenauf die männliche oder weibliche Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

Juluca hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dasswährend der Behandlung mit den Wirkstoffen von Juluca über Erschöpfung, Schwindel und

Benommenheit berichtet wurde. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofilvon Juluca sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder

Maschinen zu bedienen, beachtet werden.

Die am häufigsten mit Juluca berichteten Nebenwirkungen (in klinischen Studien - siehe

Abschnitt 5.1) waren Durchfall (2 %) und Kopfschmerzen (2 %).

Die schwerwiegenste Nebenwirkung, die mit der Behandlung mit Dolutegravir in Zusammenhangsteht (von gepoolten Daten aus Phase-IIb- und Phase-III-Studien) und bei einem einzelnen Patientengesehen wurde, war eine Überempfindlichkeitsreaktion mit Hautausschlag und schwerer

Leberbeteiligung (siehe Abschnitt 4.4).

Die Informationsquellen für die Sicherheitsdatenbank enthalten die 2 identischen, randomerisierten,unverblindeten Studien SWORD-1 und SWORD-2 (siehe Abschnitt 5.1), gepoolte Studien von den

Einzelwirkstoffen und Erfahrungen nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und in der Anwendung nach der Markteinführung alszumindest möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlung mit den Wirkstoffen von Julucastehend erachtet werden, sind in Tabelle 2 nach Organsystem, Organklasse und Häufigkeit aufgelistet.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich( 1/1.000, < 1/100), selten ( 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Liste der Nebenwirkungen von Juluca basierend auf klinischen Studienund Erfahrungen nach der Markteinführung mit Juluca bzw. den einzelnen

Wirkstoffen

Systemorganklassen Häufigkeits- Nebenwirkungen(SOC) Kategorie*

Erkrankungen des Häufig Verminderte Zahl der weißen Blutkörperchen

Blutes und des Vermindertes Hämoglobin

Lymphsystems Verminderte Thrombozytenzahl

Erkrankung des Gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktion (siehe Abschnitt 4.4)

Immunsystems Nicht bekannt Immun-Rekonstitutions-Syndrom

Stoffwechsel- und Sehr häufig Erhöhtes Gesamtcholesterin (nüchtern)

Ernährungsstörungen Erhöhtes LDL-Cholesterin (nüchtern)

Häufig Verminderter Appetit

Erhöhte Triglyceride (nüchtern)

Psychiatrische Sehr häufig Schlaflosigkeit

Erkrankungen Häufig Anormale Träume

Schlafstörungen

Depressive Verstimmung

Angstzustände

Gelegentlich Suizidgedanken oder Suizidversuch (insbesonderebei Patienten mit einer Depression oder einerpsychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte),

Panikattacke

Selten Vollendeter Suizid (insbesondere bei Patienten miteiner Depression oder einer psychiatrischen

Erkrankung in der Vorgeschichte)

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems Schwindel

Häufig Somnolenz

Erkrankungen des Sehr häufig Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Erhöhte Pankreasamylase

Durchfall

Häufig Bauchschmerzen

Blähungen

Erhöhte Lipase

Abdominale Beschwerden

Schmerzen im Oberbauch

Mundtrockenheit

Leber- und Sehr häufig Erhöhte Transaminasen

Gallenerkrankungen (Anstieg der Aminotransferase (ALT) und/oder

Aspartataminotransferase (AST))

Häufig Erhöhtes Bilirubin

Gelegentlich Hepatitis

Selten Akutes Leberversagen**

Erkrankungen der Häufig Hautausschlag

Haut und des Pruritus

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Gelegentlich Arthralgie

Bindegewebs- und Myalgie

Knochenerkrankungen

Allgemeine Häufig Erschöpfung (Fatigue)

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Häufig Anstiege der Kreatin-Phosphokinase (CPK), erhöhtes

* Die Häufigkeiten wurden basierend auf den maximal beobachteten Häufigkeiten festgelegt, diein den gepoolten SWORD-Studien oder Studien mit den einzelnen Wirkstoffen beobachtetwurden.

** Diese Nebenwirkungen wurden durch Überwachung von Dolutegravir in Kombination mitanderen antiretroviralen Arzneimitteln nach der Markteinführung identifiziert. Die

Häufigkeitskategorie 'selten“ wurde basierend auf Berichten nach der Markteinführungabgeschätzt.

Die Anwendung von Dolutegravir oder Rilpivirin zusammen mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln wurde mit Anstiegen der Serum-Kreatininwerte assoziiert, die in der ersten

Behandlungswoche auftraten. Mit Dolutegravir/Rilpivirin traten Anstiege der Serum-Kreatininwerteinnerhalb der ersten vier Behandlungswochen auf und blieben bis zur Woche 148 stabil. Nach148 Behandlungswochen wurde eine mittlere Änderung von 9,86 mol/l (SD 10,4 mol/l) gegenüberdem Ausgangswert beobachtet. Diese Änderungen hängen mit der Inhibierung des aktiven Transportszusammen und werden als klinisch nicht relevant erachtet, da sie nicht auf eine Änderung derglomerulären Filtrationsrate zurückgehen.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Nach akuter Überdosierung von Dolutegravir oder Rilpivirin waren keine spezifischen Symptomeoder Anzeichen erkennbar, welche über die aufgeführten Nebenwirkungen hinausgehen.

Das weitere Vorgehen sollte sich nach den klinischen Erfordernissen oder nach den Empfehlungen desjeweiligen nationalen Giftinformationszentrums richten, sofern vorhanden. Für eine Überdosierungvon Dolutegravir/Rilpivirin ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierungsollte der Patient die jeweils geeignete unterstützende Behandlung erhalten und entsprechendüberwacht werden, einschließlich der Überwachung der Vitalzeichen und des EKGs (QT-Intervall).

Da Dolutegravir und Rilpivirin eine hohe Plasmaproteinbindung aufweisen, ist es unwahrscheinlich,dass die Wirkstoffe durch Dialyse in nennenswertem Maße entfernt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, antivirale Mittel zur

Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR21

Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und denfür den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer bei der Integration derretroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt.

Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-Nicht-Nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Inhibitor von HIV-1.

Die Wirkung von Rilpivirin wird durch eine nicht-kompetitive Hemmung der HIV-1-Reverse-

Transkriptase (RT) vermittelt. Rilpivirin hemmt nicht die menschlichen zellulären DNA-Polymerasenα, β und γ.

Der IC50-Wert für Dolutegravir gegen verschiedene Laborisolate lag bei mononukleären Blutzellen(PBMC) bei 0,5 nM und reichte bei MT-4-Zellen von 0,7 nM bis 2 nM. Ähnliche IC50-Werte wurdenbei klinischen Isolaten ermittelt, ohne größere Unterschiede zwischen den Subtypen; bei einer Reihevon 24 HIV-1-Isolaten der Subtypen A, B, C, D, E, F und G sowie Gruppe O betrug der mittlere IC50-

Wert 0,2 nM (Bereich 0,02 bis 2,14). Die mittlere IC50 für 3 HIV-2-Isolate betrug 0,18 nM (Bereich0,09 bis 0,61).

Rilpivirin erwies sich als wirksam gegen Laborstämme vom HIV-1-Wildtyp bei akut infizierten T-

Zell-Linien mit einem medianen IC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirin zeigtein vitro eine begrenzte Wirkung gegen HIV-2 mit IC50-Werten im Bereich von 2.510 bis 10.830 nM.

Des Weiteren zeigte Rilpivirin in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum vonprimären Isolaten der HIV-1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit IC50-Werten im Bereichvon 0,07 bis 1,01 nM und primären Isolaten der Gruppe O mit IC50-Werten im Bereich von 2,88 bis8,45 nM.

Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen

Für Dolutegravir lag in 100 % humanem Serum im Mittel eine proteinbedingte 75-fache Änderung der

IC90 vor, was in einer proteinkorrigierten IC90 von 0,064 µg/ml resultierte.

In Gegenwart von 1 mg/ml des sauren Alpha-1-Glycoproteins, 45 mg/ml humanem Serumalbuminbzw. 50 % humanem Serum wurde eine Reduktion der antiviralen Aktivität von Rilpivirin beobachtet,was sich durch mediane IC50-Raten von 1,8 bzw. 39,2 bzw. 18,5 zeigte.

Resistenz in vitro

Die Untersuchung der Resistenzentwicklung in vitro erfolgte mittels serieller Passage. Für

Dolutegravir traten bei der Passage des Laborstammes HIV-1 IIIB über 112 Tage die selektierten

Mutationen langsam auf, mit Substitutionen an den Positionen S153Y und F; diese Mutationen wurdenbei Patienten, die in klinischen Studien mit Dolutegravir behandelt wurden, nicht selektiert. Mit dem

Stamm NL432 wurden die Integrase-Mutationen E92Q (Fold Change [FC] 3) und G193E (FC 3)selektiert. Diese Mutationen wurden bei Patienten mit bereits vorhandener Raltegravir-Resistenz, diedann mit Dolutegravir behandelt wurden, selektiert (gelistet als Sekundärmutation für Dolutegravir).

In weiteren Selektions-Experimenten mit klinischen Isolaten des Subtyps B trat Mutation R263K beiallen fünf Isolaten (nach 20 Wochen und darüber hinaus) auf. Bei Isolaten der Subtypen C (n = 2) und

A/G (n = 2) wurde bei einem Isolat die Integrase-Substitution R263K und bei zwei Isolaten G118Rselektiert. Im klinischen Phase-III-Programm für ART-vorbehandelte, INI-naive Patienten wurde

R263K bei zwei einzelnen Patienten mit Subtyp B und C berichtet, was aber in vitro keine

Auswirkung auf die Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir hatte. G118R verringert inzielgerichteten Mutanten die Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir (FC 10), wurde aber bei

Patienten, die im Phase-III-Programm Dolutegravir erhielten, nicht detektiert.

Primärmutationen gegen Raltegravir/Elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q und T66I)hatten als Einzelmutation keinen Effekt auf die in vitro-Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir.

Wenn als Integrase-Inhibitor-assoziiert gelistete Sekundärmutationen (gegen Raltegravir/Elvitegravir)in Experimenten mit zielgerichteten Mutanten zu diesen Primärmutationen hinzukamen (außer an

Q148), blieb die Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir auf dem Level oder nahe des Levels des

Wildtyps. Bei Viren mit Q148-Mutation wurde mit steigender Anzahl an Sekundärmutationen einsteigender Dolutegravir FC beobachtet. Die Auswirkung der Q148-Mutationen (H/R/K) wurde auch in

Passage-Experimenten in vitro mit zielgerichteten Mutanten bestätigt. In serieller Passage mit

Mutanten des Stammes NL432 mit zielgerichteten Mutationen an N155H oder E92Q wurden keineweiteren Selektionen von Resistenzen beobachtet (FC unverändert um 1). Wurde jedoch die serielle

Passage mit Mutanten mit Q148H-Mutation (FC 1) begonnen, akkumulierten verschiedene

Raltegravir-assoziierte Sekundärmutationen und in Folge dessen trat ein Anstieg des FC auf Werte> 10 auf.

Ein klinisch relevanter phänotypischer Schwellenwert (FC vs. Wildtyp-Virus) wurde nicht bestimmt;genotypische Resistenz war ein besserer Prädiktor für das Ansprechen.

Ausgehend vom HIV-1-Wildtyp unterschiedlicher Herkunft und unterschiedlichen Subtyps sowie von

NNRTI-resistenten HIV-1 wurden in Zellkultur Rilpivirin-resistente Stämme selektiert. Die amhäufigsten beobachteten sich entwickelten Aminosäure-Mutationen umfassen: L100I, K101E, V108I,

E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I. Von einer Resistenz gegenüber Rilpivirin wirdausgegangen, wenn die Veränderung (Fold Change, FC) des IC50-Wertes über dem biologischen

Schwellenwert (biologischer Cut-off, BCO) des Assays liegt.

Resistenz in vivo

Bei zwei Patienten, die Dolutegravir plus Rilpivirin erhielten, und bei zwei Patienten, die ihrederzeitige antiretrovirale Therapie (CART) fortsetzten, kam es in den ersten 48 Wochen zu einembestätigten virologischen Versagen, das ein Abbruchkriterium (CVW) in den gepoolten SWORD-1(201636) und SWORD-2 (201637) Studien war. Insgesamt elf Patienten, die Dolutegravir plus

Rilpivirin erhielten, erfüllten die CVW Kriterien bis Woche 148, siehe Tabelle 3. NNRTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen E138E/A und M230M/L wurden bei drei bzw. zwei Patienten zum

Zeitpunkt des Absetzens nachgewiesen.

Tabelle 3: Resistenzübersicht nach Arzneimittelklasse für Patienten mit bestätigtemvirologischem Versagen und Abbruch der Studienmedikation in frühen und späten

Umstellungsphasen der SWORD-Studien

Arzneimittel Mutation nach Arzneimittelklasse

- regime/HIV-1 RNA (Kopien/ml) Mutation (Fold Change) ***

Therapie- (Zeitpunkt)

INI NNRTIdauer(Wochen)* SVW CVW** BL VW BL VW

DTG + RPV 88 466 G193E

G193E keine keine/ 36 (W24) (W24UNS) (1,02)

DTG + RPV 1.059.771 1018 K101K/Ekeine keine keine/ 47 (W36) (W36UNS) (0,75)

DTG + RPV162 217/ L74I NR V108I NR(W64) (W76)

DTG + RPV 833 1174 N155N/H V151V/Ikeine keine/ 17 (Wk64) (W64UNS) G163G/R (NR)

DTG + RPV 278 2571 E138E/Akeine keine keine/ 88 (W76) (W88) (1,61)

DTG + RPV 147 289 K103N

ND keine NR/ 92 (W88) (W88UNS) (5,24)

DTG + RPV 280 225keine keine keine keine/ 105 (W88) (Wk100)

K101E,

E138A,

DTG + RPV 651 1105 K101E,

G193E NR M230M// 105 (W100) (W100UNS) E138A

L(31)

E157Q E157Q, M230M/

DTG + RPV 118 230

G193E, G193E keine L/ 120 (W112) (W112UNS)

T97T/A (1,47) (2)

E138A,

DTG + RPV 4294 7247

NR NR NR L100L/I/ 101 (W136) (W136UNS)(4,14)

* Bei einem Patienten ist der Resistenztest zum Zeitpunkt des virologischen Versagensfehlgeschlagen, daher sind die Details in dieser Tabelle nicht enthalten.

** CVW: Zwei aufeinanderfolgende Viruslastmengen ≥ 50 Kopien/ml ab Baseline (erste

Viruslast ≥ 50 Kopien/ml, zweite Viruslast > 200 Kopien/ml).

*** Der Baseline-Test liefert nur genotypische Daten, keine phänotypischen Daten.

CAR = fortgeführtes antiretrovirales Regime; DTG + RPV = Dolutegravir plus Rilpivirin

SVW = vermutete virologische Abbruchkriterien; CVW = bestätigtes virologisches Versagen,das zum Behandlungsabbruch führte; BL = Baseline-Resistenztestergebnisse; VW =

Resistenztestergebnisse, wenn CVW-Kriterien erreicht wurden; W = Woche; UNS =außerplanmäßiger Besuch; 'ND“ Baseline-Tests wurden nicht durchgeführt, da

PBMC/Vollblutproben nicht entnommen wurden; 'keine“ zeigt an, dass keine Resistenzbeobachtet wurde; 'NR“ zeigt an, dass aufgrund eines Testversagens oder Nichtverfügbarkeitder Probe keine Daten übermittelt wurden.

Bei nicht vorbehandelten Patienten, die in Phase IIb und Phase III Dolutegravir + 2 NRTIs erhielten,zeigte sich keine Resistenzentwicklung gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder gegen die

Klasse der NRTIs (n = 876, Nachbeobachtung von 48-96 Wochen).

Bei Patienten mit vorausgegangenem Therapieversagen, die aber Integrase-Inhibitor-naiv waren(SAILING-Studie), wurden Integrase-Substitutionen bei HI-Viren von 4 der 354 Patienten, die mit

Dolutegravir und einem vom Prüfarzt gewählten Hintergrundregime behandelt wurden, beobachtet(Nachbeobachtung von 48 Wochen). Zwei von diesen 4 Patienten wiesen Viren mit einer spezifischen

R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93. Ein Patient wies Viren miteiner polymorphen V151V/I-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0,92 und ein

Patient hatte HIV mit vorbestehenden Integrase-Mutationen, wobei davon ausgegangen wird, dass er

Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus infiziertworden war. Die R263K-Mutation wurde auch in vitro selektiert (siehe oben).

In der gepoolten Woche-48-Resistenzanalyse der Rilpivirin-Phase-III-Studien, die mit nichtvorbehandelten Patienten durchgeführt wurden, lagen für 62 von insgesamt 72 Fällen mitvirologischem Versagen im Rilpivirin-Arm Resistenzdaten vom Beginn der Studie und vom Zeitpunktdes Versagens vor. In dieser Analyse waren die mit einer NNRTI-Resistenz assoziierten Mutationen(RAMs), die sich bei mindestens 2 virologischen Versagen mit Rilpivirin entwickelten: V90I, K101E,

E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y und F227C. Das Vorliegen der Substitutionen V90Iund V189I zu Studienbeginn beeinflusste das Ansprechen in den Studien nicht. Die E138K-

Substitution trat am häufigsten während der Rilpivirin-Behandlung auf, häufig in Kombination mit der

M184I-Substitution. In der 48-Wochen-Analyse hatten 31 von 62 Fällen virologischen Versagensunter Rilpivirin sowohl NNRTI- als auch NRTI-RAMs; 17 von diesen 31 hatten die Kombination

E138K und M184I. Die häufigsten Mutationen waren in der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analyse diegleichen. Zwischen der Woche-48-Analyse und der Woche-96-Analyse traten im Rilpivirin- und

Efavirenz-Arm zusätzlich 24 (3,5 %) bzw. 14 (2,1 %) virologische Versagen auf.

Viren mit zielgerichteten INI-Mutationen

Die Aktivität von Dolutegravir wurde gegen ein Spektrum von 60 INI-resistenten HI-Viren des Typ 1mit zielgerichteten Mutationen bestimmt (28 mit einzelnen Substitutionen und 32 mit 2 oder mehr

Substitutionen). Die einzelnen INI-resistenten Substitutionen T66K, I151L und S153Y führten zueiner mehr als 2-fachen Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir (Bereich: 2,3-fach bis3,6-fach gegenüber der Referenz). Kombinationen von Mehrfach-Substitutionen T66K/L74M,

E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R oder K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 und

Substitutionen an E138/G140/Q148 zeigten eine mehr als 2-fache Abnahme der Empfindlichkeitgegenüber Dolutegravir (Bereich: 2,5-fach bis 21-fach gegenüber der Referenz).

Viren mit zielgerichteten NNRTI-Mutationen

Bei einem Spektrum von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit Aminosäure-Substitution an

RT-Positionen, die mit einer NNRTI-Resistenz assoziiert sind, einschließlich den am häufigstengefundenen K103N und Y181C, zeigte Rilpivirin eine antivirale Wirkung (FC ≤ BCO) gegen 64 der67 Stämme (96 %). Die einzelnen, mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirinassoziierten Aminosäure-Substitutionen waren: K101P, Y181I und Y181V. Die K103N-Substitutionallein führte nicht zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch führte die

Kombination von K103N und L100I zu einer 7-fach reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin.

Unter Berücksichtigung aller verfügbaren in vitro- und in vivo-Daten haben folgende Aminosäuren,wenn sie bei Therapiebeginn vorliegen, wahrscheinlich einen Einfluss auf die Wirkung von Rilpivirin:

K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L,

H221Y, F227C, M230I oder M230L.

Rekombinante klinische Isolate705 Raltegravir-resistente Isolate von Raltegravir-vorbehandelten Patienten wurden auf

Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir untersucht. Dolutegravir hat einen FC < 10 gegen 94 % der705 klinischen Isolate.

Rilpivirin behielt seine Empfindlichkeit (FC ≤ BCO) gegenüber 62 % der 4.786 rekombinantenklinischen HIV-1-Isolate mit einer Resistenz gegen Efavirenz und/oder Nevirapin bei.

Nicht vorbehandelte, mit HIV-1 infizierte erwachsene Patienten

In der gepoolten 96-Wochen-Analyse zum virologischen Versagen bei Patienten mit einer

Ausgangsviruslast von ≤ 100.000 Kopien/ml und Resistenz gegen Rilpivirin (n = 5) hatten Patienteneine Kreuzresistenz gegen Efavirenz (n = 3), Etravirin (n = 4) und Nevirapin (n = 1).

Effekte auf das Elektrokardiogramm

Die Wirkung von Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich auf das QTcF-

Intervall wurde in einer randomisierten, Placebo- und aktiv (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich)kontrollierten Crossover-Studie bei 60 gesunden Erwachsenen mit 13 Messungen über 24 Stunden im

Steady-State untersucht. Rilpivirin ist bei der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich nicht mitklinisch relevanten Auswirkungen auf das QTc-Intervall assoziiert.

Bei der Untersuchung supratherapeutischer Rilpivirin-Dosen von 75 mg einmal täglich und 300 mgeinmal täglich bei gesunden Erwachsenen betrugen die mittleren maximalen, Zeit-adjustierten (obere

Konfidenzgrenze von 95 %) Differenzen zum Placebo beim QTcF-Intervall nach Adjustierung der

Ausgangswerte 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms. Eine Steady-State-Gabe von einmal täglich 75 mgbzw. einmal täglich 300 mg Rilpivirin führte zu einer mittleren Cmax, die um das 2,6- bzw. 6,7-Fachehöher lag, als die mittlere Steady-State-Cmax, die bei der empfohlenen Dosis von einmal täglich 25 mg

Rilpivirin beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Überschreitung der klinischen Dosis von Dolutegravir um etwa das 3-Fache traten keinerelevanten Effekte auf das QTc-Intervall auf.

Die Wirksamkeit und Sicherheit eines Wechsels von einem antiretroviralen Regime (bestehend aus2 NRTIs plus entweder einem INI, einem NNRTI oder einem PI) auf ein Regime aus 2 antiretroviralen

Wirkstoffen bestehend aus 50 mg Dolutegravir und 25 mg Rilpivirin wurde in 2 identischen,randomisierten, unverblindeten, multizentrischen Nichtunterlegenheits-Studien, SWORD-1 (201636)und SWORD-2 (201637), mit parallelen Gruppen über 48 Wochen evaluiert. Patienten wurdeneingeschlossen, wenn sie auf ihrem ersten oder zweiten antiretroviralen Regime ohne vorherigesvirologisches Versagen waren, keine vermuteten oder bekannten Resistenzen gegen antiretrovirale

Arzneimittel aufwiesen und vor dem Screening mindestens 6 Monate stabil viral supprimiert (HIV-1-

RNA < 50 Kopien/ml) waren. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, entweder ihr aktuellesantiretrovirales Regime fortzuführen oder auf ein Arzneimittelregime aus zwei antiretroviralen

Wirkstoffen bestehend aus einmal täglich Dolutegravir plus Rilpivirin zu wechseln. Der primäre

Wirksamkeits-Endpunkt der SWORD-Studien war der Anteil an Patienten mit Plasma-HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml zu Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Population).

In der gepoolten Analyse waren die Charakteristika zu Studienbeginn zwischen den

Behandlungsarmen ähnlich, mit einem medianen Alter der Patienten von 43 Jahren (28 % 50 Jahreund älter; 3 % 65 Jahre und älter), 22 % weiblich, 20 % nicht kaukasischer Abstammung und 77 %gehörten der CDC-Klasse A an. Die mediane CD4+-Zellzahl lag bei ca. 600 Zellen pro mm3, wobei11 % eine CD4+-Zellzahl von weniger als 350 Zellen pro mm3 hatten. In den gepoolten Analysenerhielten 54 %, 26 % bzw. 20 % der Patienten vor der Randomisierung einen NNRTI, PI oder INI alsihre dritte Komponente zu Baseline.

Die gepoolte Analyse des primären Endpunkts zeigte, dass Dolutegravir plus Rilpivirin derfortgeführten antiretroviralen Therapie nicht unterlegen ist, wobei, basierend auf dem Snapshot-

Algorithmus, 95 % der Patienten in beiden Armen den primären Endpunkt von < 50 Kopien/ml

Plasma-HIV-1-RNA zu Woche 48 erreichten (Tabelle 4).

Der primäre Endpunkt und andere Ergebnisse (einschließlich die Ergebnisse nach den wichtigsten

Kovariablen zu Studienbeginn) für die gepoolten SWORD-1- und SWORD-2-Studien sind in

Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Virologisches Ansprechen auf die randomisierte Behandlung zu Woche 48 (Snapshot-

Algorithmus)

Gepoolte Daten aus SWORD-1 und

SWORD-2***

DTG + RPV CAR

N = 513 N = 511n (%) n (%)

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 486 (95 %) 485 (95 %)

Behandlungsunterschied* -0,2 (-3,0; 2,5)

Virologisches Nicht-Ansprechen** 3 (< 1 %) 6 (1 %)

Gründe

Daten im Untersuchungsfenster nicht0 2 (< 1 %)< 50 Kopien/ml

Abbruch aufgrund fehlender Wirksamkeit 2 (< 1 %) 2 (< 1 %)

Abbruch aus anderen Gründen während nicht1 (< 1 %) 1 (< 1 %)< 50 Kopien/ml

Wechsel der ART 0 1 (< 1 %)

Keine virologischen Daten im24 (5 %) 20 (4 %)

Untersuchungsfenster zu Woche 48

Gründe

Abbruch der Studie bzw. Absetzen der

Studienmedikation aufgrund von unerwünschtem 17 (3 %) 3 (< 1 %)

Ereignis oder Tod

Abbruch der Studie bzw. Absetzen der7 (1 %) 16 (3 %)

Studienmedikation aus anderen Gründen

Fehlende Daten im Untersuchungsfenster aber0 1 (< 1 %)weiterhin in der Studie

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nach Kovariablen zu Studienbeginnn/N (%) n/N (%)

Ausgangswert der CD4+-Zellzahl (Zellen/mm3)< 350 51/58 (88 %) 46/52 (88 %) 350 435/455 (96 %) 439/459 (96 %)

Dritte Behandlungsklasse zu Baseline

INI 99/105 (94 %) 92/97 (95 %)

NNRTI 263/275 (96 %) 265/278 (95 %)

PI 124/133 (93 %) 128/136 (94 %)

Männlich 375/393 (95 %) 387/403 (96 %)

Weiblich 111/120 (93 %) 98/108 (91 %)

Kaukasische Abstammung 395/421 (94 %) 380/400 (95 %)

Afroamerikanische/Afrikanische91/92 (99 %) 105/111 (95 %)

Abstammung/Andere

Alter (Jahre)< 50 350/366 (96 %) 348/369 (94 %) 50 136/147 (93 %) 137/142 (96 %)

* Adjustiert für Baseline-Stratifizierungsfaktoren und unter Anwendung einer

Nichtunterlegenheitsspanne von -8 % ausgewertet.

** Nichtunterlegenheit von Dolutegravir plus Rilpivirin gegenüber CAR konnte für den Anteilder Patienten, die als virologische Non-Responder klassifiziert wurden, basierend auf einer

Nichtunterlegenheitsspanne von 4 % gezeigt werden. Adjustierter Unterschied (95 % KI) -0,6(-1,7; 0,6).

*** Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stehen im Einklang mit denen der individuellen

Studien. Die Unterschiede am Anteil der Patienten, die den primären Endpunkt von< 50 Kopien/ml Plasma-HIV-1-RNA zu Woche 48 erfüllten (basierend auf dem Snapshot-

Algorithmus), waren für DTG + RPV versus CAR -0,6 (95 % KI: -4,3; 3,0) für SWORD-1 und0,2 (95 % KI: -3,9; 4,2) für SWORD-2, bei einer vorab festgelegten

Nichtunterlegenheitsspanne von -10 %.

N = Anzahl der Patienten im Behandlungsarm

CAR = fortgeführtes antiretrovirales Regime; DTG + RPV = Dolutegravir plus Rilpivirin;

INI = Integrase-Inhibitor; NNRTI = Nicht-Nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Inhibitor;

PI = Protease-Inhibitor

In Woche 148 der gepoolten SWORD-1- und SWORD-2-Studien hatten, basierend auf dem Snapshot-

Algorithmus, 84 % der Probanden, die bei Studienbeginn Dolutegravir plus Rilpivirin erhielten,

Plasma-HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL. Bei den Patienten, die anfänglich auf ihrer CART verbliebensind und in Woche 52 zu Dolutegravir plus Rilpivirin wechselten, hatten 90 % der Patienten basierendauf dem Snapshot-Algorithmus zu Woche 148 eine Plasma-HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml. Dies warvergleichbar mit der Ansprechrate (89 %), die in Woche 100 (ähnliche Expositionsdauer) bei Patientenbeobachtet wurde, die bei Studienbeginn Dolutegravir plus Rilpivirin erhielten.

Einfluss auf die Knochen

In einer DEXA-Substudie stieg die mittlere Knochenmineraldichte (BMD) vom Ausgangswert zu

Studienbeginn bis zu Woche 48 bei Patienten, die auf Dolutegravir plus Rilpivirin wechselten (1,34 %

Gesamthüfte und 1,46 % Lendenwirbelsäule) im Vergleich zu denjenigen, die die Behandlung miteinem Tenofovirdisoproxil (TDF)-haltigen antiretroviralen Regime fortsetzten (0,05 % Gesamthüfteund 0,15 % Lendenwirbelsäule). Ein eventuell vorteilhafter Effekt in Bezug auf die Frakturrate wurdenicht untersucht.

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für die Kombination aus Dolutegravir und

Rilpivirin in der Schwangerschaft vor. Rilpivirin in Kombination mit einem Hintergrundregime wurdein klinischen Studien bei 19 Schwangeren während des zweiten und dritten Trimenons und nach der

Geburt untersucht. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Gesamtexposition (AUC) von

Rilpivirin als Teil eines antiretroviralen Regimes während der Schwangerschaft ca. 30 % niedriger warals nach der Geburt (6 bis 12 Wochen). 10 der 12 Patientinnen, die die Studie abschlossen, waren am

Ende der Studie supprimiert; bei den anderen 2 Patientinnen wurde nach der Geburt ein Anstieg der

Viruslast beobachtet, für eine Patientin vermutlich aufgrund nicht optimaler Adhärenz. Eine Mutter-

Kind-Übertragung fand bei keinem der 10 Kleinkinder, deren Mütter die Studie abgeschlossen habenund für die der HIV-Status verfügbar war, statt. Im Vergleich zum Sicherheitsprofil von Rilpivirin bei

HIV-1-infizierten Erwachsenen gab es keine neuen sicherheitsrelevanten Erkenntnisse.

Auf Basis begrenzter Daten von einer kleinen Anzahl an Frauen, die einmal täglich 50 mg

Dolutegravir in Kombination mit einem Hintergrundregime erhielten, war die Gesamtexposition(AUC) von Dolutegravir während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft um 37 % und währenddes dritten Trimenons um 29 % niedriger als nach der Geburt (6 bis 12 Wochen). 27 der29 Patientinnen, die die Studie abschlossen, waren am Ende der Studie supprimiert. Es wurde keine

Mutter-Kind-Übertragung beobachtet. Während bei 24 Kleinkindern bestätigt wurde, dass sie nichtinfiziert waren, konnte dies bei 5 Kleinkindern aufgrund unvollständiger Untersuchungen nichtbestimmt werden, siehe Abschnitt 5.2.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Juluca eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung der HIV-Infektion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Juluca ist bioäquivalent zu einer 50 mg-Tablette Dolutegravir und einer 25 mg-Tablette Rilpivirin, diezusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Dolutegravir zeigt bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten eine ähnliche

Pharmakokinetik. Die Variabilität der Pharmakokinetik ist niedrig bis moderat. In Phase-I-Studien beigesunden Studienteilnehmern lag die interindividuelle Variabilität (CVb%) für AUC und Cmaxzwischen ca. 20 bis 40 % und für C zwischen 30 bis 65 % über die Studien hinweg. Bei HIV-infizierten Patienten war die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter größerals bei gesunden Studienteilnehmern. Die intraindividuelle Variabilität (CVw%) ist geringer als dieinterindividuelle Variabilität.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rilpivirin wurden an gesunden erwachsenen

Studienteilnehmern sowie an antiretroviral nicht vorbehandelten erwachsenen HIV-1-infizierten

Patienten untersucht. Die systemische Verfügbarkeit von Rilpivirin war im Allgemeinen bei den HIV-1-infizierten Patienten niedriger als bei den gesunden Studienteilnehmern.

Dolutegravir wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert, mit einer mittleren Tmax von 2 bis3 Stunden nach Einnahme einer Tablette. Im Allgemeinen wird die maximale Plasmakonzentrationvon Rilpivirin nach der Einnahme innerhalb von 4 bis 5 Stunden erreicht.

Juluca muss mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um eine optimale Resorption von Rilpivirin zuerzielen (siehe Abschnitt 4.2). Wenn Juluca mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, war die

Resorption sowohl von Dolutegravir als auch von Rilpivirin erhöht. Mahlzeiten mit mittlerem oderhohem Fettgehalt erhöhten die AUC(0-) von Dolutegravir um ca. 87 % und die Cmax um ca. 75 %. Miteiner Mahlzeit mit mittlerem bzw. hohem Fettanteil eingenommen war im Vergleich zum

Nüchternzustand die AUC(0-) von Rilpivirin um 57 % bzw. 72 % und die Cmax um 89 % bzw. 117 %erhöht. Die Einnahme von Juluca im Nüchternzustand oder nur mit einem proteinreichen nahrhaften

Getränk kann zu verminderten Plasmakonzentrationen von Rilpivirin führen, was potenziell zu einerverminderten therapeutischen Wirkung von Juluca führen könnte.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir oder Rilpivirin wurde bisher nicht untersucht.

Basierend auf in vitro-Daten weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (> 99 %). Gemäßeiner populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen bei HIV-infizierten Patienten 17 l bis 20 l. Die Bindung von Dolutegravir an Plasmaproteine ist unabhängigvon der Dolutegravir-Konzentration. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der

Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist,dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Der ungebundene Anteilvon Dolutegravir im Plasma ist bei niedrigen Serumalbuminkonzentrationen (< 35 g/l) erhöht, wie bei

Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung gezeigt.

Dolutegravir ist in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei 13 nicht vorbehandelten

Patienten auf einem stabilen Regime aus Dolutegravir und Abacavir/Lamivudin lag die mittlere

Konzentration von Dolutegravir in der CSF bei 18 ng/ml (vergleichbar mit der Plasmakonzentrationdes ungebundenen Wirkstoffs und über der IC50).

Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC in der Zervikal-und Vaginalflüssigkeit, dem Zervikalgewebe und dem Vaginalgewebe entsprach 6 bis 10 % der

Plasma-AUC im Steady-State. Im Sperma betrug die AUC 7 % und im Rektalgewebe 17 % derentsprechenden Plasma-AUC im Steady-State.

Rilpivirin wird in vitro zu etwa 99,7 % an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an Albumin. Die

Verteilung von Rilpivirin in andere Kompartimente als das Plasma (z. B. Zerebrospinalflüssigkeit,

Genitaltraktsekretionen) wurde beim Menschen nicht untersucht.

Dolutegravir wird hauptsächlich durch Glucuronidierung über UGT1A1 und in geringem Maße über

CYP3A metabolisiert. Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung; dierenale Ausscheidung in unveränderter Form ist gering (< 1 % der Dosis). 53 % der gesamten oralen

Dosis werden unverändert in den Faeces ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob dies vollständig oderteilweise über nicht adsorbierten Wirkstoff oder biliäre Ausscheidung des Glucuronidat-Konjugats,das im Darmlumen weiter zur Ausgangsverbindung abgebaut werden kann, erfolgt. 32 % dergesamten oralen Dosis werden über den Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form des Ether-

Glucuronids von Dolutegravir (18,9 % der Gesamtdosis), des N-dealkylierten Metaboliten (3,6 % der

Gesamtdosis) und einem Metaboliten, der durch Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff gebildet wird(3,0 % der Gesamtdosis).

In vitro-Experimente weisen darauf hin, dass Rilpivirin hauptsächlich einer oxidativen

Metabolisierung durch das CYP3A-System unterliegt.

In vitro zeigte Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmung (IC50 > 50 µM) der

Enzyme Cytochrom-P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP3A, Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)1A1 oder UGT2B7 bzw. der Transporter

P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 oder MRP4. In vitro bewirkte

Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Basierend auf diesen Daten istnicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimittelnhat, die Substrate von wichtigen Enzymen oder Transportern sind (siehe Abschnitt 4.5).

In vitro war Dolutegravir kein Substrat der humanen Transportsysteme OATP1B1, OATP1B3 oder

OCT1.

Dolutegravir hat eine terminale Halbwertzeit von ca. 14 Stunden. Basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Analyse beträgt die scheinbare orale Clearance (CL/F) bei HIV-infizierten Patienten ungefähr 1 l/h.

Die terminale Eliminationshalbwertzeit von Rilpivirin beträgt ca. 45 Stunden. Nach Einnahme einer

Einzeldosis von 14C-Rilpivirin konnten durchschnittlich 85 % der Radioaktivität in den Faeces und6,1 % im Urin gefunden werden. In den Faeces lag der Anteil des unveränderten Rilpivirin beidurchschnittlich 25 % der eingenommenen Dosis. Nur Spuren von unverändertem Rilpivirin (< 1 %der Dosis) wurden im Urin festgestellt.

Weder Juluca noch die Kombination der Einzelsubstanzen Dolutegravir und Rilpivirin wurden bisherbei Kindern untersucht. Aufgrund unzureichender Daten kann keine Dosisempfehlung gegebenwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei 10 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten

Jugendlichen (im Alter von 12 bis < 18 Jahre und einem Gewicht von ≥ 40 kg) zeigte, dass eine orale

Dosierung von 50 mg Dolutegravir einmal täglich zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Expositionführte wie sie bei Erwachsenen beobachtet wurde, die 50 mg Dolutegravir einmal täglich oralerhielten. Die Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei 11 Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahrenzeigten, dass 25 mg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg bzw.

35 mg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg zu einer

Dolutegravir-Exposition führten, die mit der bei Erwachsenen vergleichbar war.

Die Pharmakokinetik von Rilpivirin bei 36 antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infiziertenjugendlichen Studienteilnehmern (im Alter von 12 bis < 18 Jahren), die einmal täglich 25 mg

Rilpivirin erhielten, war mit der von antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten

Erwachsenen, die einmal täglich 25 mg Rilpivirin erhielten, vergleichbar. Analog zu den

Beobachtungen bei Erwachsenen hatte das Körpergewicht der Jugendlichen (33 bis 93 kg) in der

Studie C213 keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rilpivirin.

Eine populationspharmakokinetische Analyse, bei der Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenenherangezogen wurden, zeigte keinen klinisch relevanten Effekt des Alters auf die Exposition von

Dolutegravir oder Rilpivirin. Zu Patienten, die älter als 65 Jahre sind, liegen nur sehr begrenztepharmakokinetische Daten vor.

Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff spielt für Dolutegravir eine untergeordnete

Rolle. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) wurdeeine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir durchgeführt und mit Kontrolldaten von gesunden

Studienteilnehmern verglichen. Die Dolutegravir-Exposition war bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung um ca. 40 % verringert. Der Mechanismus für diese Verminderung ist nichtbekannt. Die Pharmakokinetik von Rilpivirin wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nichtuntersucht.

Die Ausscheidung von Rilpivirin über die Nieren ist vernachlässigbar. Für Patienten mit leichter odermittelgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Dolutegravir/Rilpivirin mit

Vorsicht angewendet werden, da die Plasmakonzentrationen von Rilpivirin aufgrund der veränderten

Resorption, Verteilung und/oder Metabolisierung des Wirkstoffes, die sich aus der Nierendysfunktionergeben, erhöht sein können. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler

Niereninsuffizienz sollte die Kombination von Dolutegravir/Rilpivirin mit einem starken CYP3A-

Inhibitor nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Dolutegravir/Rilpivirinwurde nicht bei Dialysepatienten untersucht. Da Dolutegravir und Rilpivirin in hohem Maßeproteingebunden vorliegen, erscheint es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff durch Hämodialyse oder

Peritonealdialyse erheblich eliminiert wird (siehe Abschnitte 4.2).

Dolutegravir und Rilpivirin werden in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden.

Eine Einzeldosis von 50 mg Dolutegravir wurde bei 8 Patienten mit mittelgradiger

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad B) angewendet und mit Kontrolldaten von 8 gesunden

Studienteilnehmern verglichen. Während die Gesamt-Plasmakonzentration von Dolutegravir ähnlichwar, wurde ein 1,5- bis 2-facher Anstieg der Exposition von ungebundenem Dolutegravir bei Patientenmit mittelgradiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe beobachtet.

In einer Studie mit Rilprivirin, in der 8 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad

A) mit 8 passenden Kontrollen sowie 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-

Pugh-Grad B) mit 8 passenden Kontrollen verglichen wurden, war die Exposition von Rilpivirin beimehrfacher Gabe bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung 47 % und bei Patienten mitmittelgradiger Leberfunktionsstörung 5 % höher. Jedoch kann nicht ausgeschlossen werden, dass beimittelgradiger Leberfunktionsstörung die pharmakologisch aktive, ungebundene Rilpivirin-Expositionsignifikant erhöht ist.

Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad A und B) istkeine Anpassung der Dosis erforderlich. Dolutegravir/Rilpivirin sollte bei Patienten mit mittelgradiger

Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkung einer schweren

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad C) auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir oder

Rilpivirin wurde nicht untersucht, weshalb Dolutegravir/Rilpivirin bei diesen Patienten nichtempfohlen wird.

Populationspharmakokinetische Analysen von Studien mit den Einzelsubstanzen zeigten, dass das

Geschlecht keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir oder Rilpivirinhatte.

Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede von Dolutegravir oder

Rilpivirin aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit identifiziert.

Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass eine Hepatitis-C-Koinfektionkeinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition von Dolutegravir oder Rilpivirin hat. Patientenmit einer Hepatitis-B-Koinfektion oder einer Hepatitis-C-Infektion, die eine Anti-HCV-Therapieerfordert, waren von den Studien mit der Kombination von Dolutegravir und Rilpivirinausgeschlossen.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für die Kombination aus Dolutegravir und Rilpivirin inder Schwangerschaft vor. In begrenzten Daten einer kleinen Anzahl von Frauen in der IMPAACT-

Studie P1026, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft einmal täglich 50 mg

Dolutegravir erhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte für Cmax, AUC24h und C24h des

Gesamt-Dolutegravirs 26 %, 37 % bzw. 51 % niedriger als nach der Geburt; während des dritten

Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte für Cmax, AUC24h und Cmin 25 %, 29 % bzw. 34 %niedriger als nach der Geburt (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft einmal täglich 25 mg Rilpivirinerhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte für Cmax, AUC24h und Cmin des Gesamt-

Rilpivirins 21 %, 29 % bzw. 35 % niedriger als nach der Geburt; während des dritten Trimenons der

Schwangerschaft waren die Werte für Cmax, AUC24h und Cmin 20 %, 31 % bzw. 42 % niedriger als nachder Geburt (siehe Abschnitt 4.6).

Nicht-klinische Daten zu Dolutegravir und Rilpivirin zeigen basierend auf herkömmlichen

Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizitätkeine besonderen Gefahren für den Menschen. Während Dolutegravir nicht kanzerogen in

Langzeituntersuchungen an Tieren war, verursachte Rilpivirin eine Zunahme der hepatozellulären

Neoplasien in Mäusen, was speziesspezifisch sein kann.

Reproduktionstoxikologische Studien

In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität wurde nachgewiesen, dass Dolutegravir die Plazentapassiert.

Dolutegravir beeinträchtigte nicht die männliche oder weibliche Fertilität von Ratten bei 33-fachhöherer Exposition im Vergleich zur humanen AUC-Exposition bei einer klinischen Dosis von 50 mg.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten wurde keine maternale Toxizität,

Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 38-

Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg).

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Kaninchen wurde keine Toxizität oder

Teratogenität beobachtet (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,56-Fachen der humanen klinischen

Exposition bei einer Dosis von 50 mg).

Rilpivirin-Studien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Teratogenität und keine Hinweise aufrelevante embryonale oder fetale Toxizität oder eine Wirkung auf die Fortpflanzungsfunktion bei

Expositionen, die 15- bzw. 70-fach höher waren als die Exposition beim Menschen bei derempfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich.

Mannitol (E421)

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon K29/32

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Natriumstearylfumarat

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Povidon K30

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche festverschlossen halten. Das Trockenmittel nicht entfernen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Weiße Flaschen aus HDPE (Polyethylen hoher Dichte) mit einem kindergesicherten Polypropylen-

Verschluss und mit einem Polyethylen-beschichteten Hitzesiegel. Jede Packung besteht aus einer

Flasche, die 30 Filmtabletten und ein Trockenmittel enthält.

Mehrfachpackungen mit 90 (3 Packungen mit je 30) Filmtabletten. Jede Packung mit 30 Filmtablettenenthält ein Trockenmittel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort

Niederlande

EU/1/18/1282/001

EU/1/18/1282/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Mai 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. Januar 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.