JULUCA 50mg / 25mg comprimate filmate prospect medicament

Juluca 50 mg/25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține dolutegravir de sodiu, echivalent cu dolutegravir 50 mg și clorhidrat de rilpivirină, echivalent cu rilpivirină 25 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 52 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate (comprimat).

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare roz, de aproximativ 14 x 7 mm, marcate cu ՙSV J3T՚ pe una dintre feţe.

Juluca este indicat pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane de tip 1 (HIV-1) la adulți care prezintă supresie virusologică (ARN HIV-1 <50 copii/ml) în prezența unui regim antiretroviral stabil timp de minimum şase luni, care nu au antecedente de eşec virusologic şi rezistenţă cunoscută sau suspicionată la inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază sau la inhibitori de integrază (vezi pct. 5.1).

Dolutegravir/rilpivirină trebuie prescris de medici cu experiență în abordarea terapeutică a infecției cu

HIV.

Doza recomandată de Juluca este un comprimat administrat o dată pe zi. Comprimatul trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 5.2).

În cazurile în care este indicată întreruperea sau ajustarea dozei pentru una dintre substanțele active, sunt disponibile medicamente separate care conțin dolutegravir sau rilpivirină (vezi pct. 4.5). În aceste cazuri, medicul trebuie să recurgă la Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Dacă pacientul omite o doză de Juluca, acesta trebuie să ia doza omisă împreună cu alimente cât mai curând posibil, cu condiția ca administrarea următoarei doze să nu fie necesară în următoarele 12 ore.

În cazul în care următoarea doză trebuie administrată în următoarele 12 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și va urma schema obișnuită de tratament.

Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de 4 ore de la administrarea dolutegravir/rilpivirină, este neceară administrarea unei alte doze de dolutegravir/rilpivirină împreună cu alimente. Dacă pacientul prezintă vărsături într-un interval mai mare de 4 ore după administrarea dolutegravir/rilpivirină, pacientul nu trebuie să ia o altă doză de dolutegravir/rilpivirină până la administrarea următoarei doze programate în mod obișnuit.

Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea Juluca la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste. Nu există dovezi conform cărora pacienții vârstnici ar necesita o doză diferită față de pacienții adulți mai tineri (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal, dolutegravir/rilpivirină trebuie utilizat cu prudență, deoarece concentrațiile plasmatice ale rilpivirinei pot fi crescute ca urmare a disfuncției renale (vezi pct. 4.5 și 5.2). Nu sunt disponibile date privind subiecții tratați prin dializă, deși nu este de așteptat ca hemodializa sau dializa peritoneală să afecteze expunerea la dolutegravir sau rilpivirină (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasificarea

Child-Pugh clasa A sau B). Dolutegravir/rilpivirină trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C); așadar nu se recomandă utilizarea dolutegravir/rilpivirină la acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Juluca la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Datele disponibile la momentul actual sunt prezentate la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Juluca trebuie administrat oral, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Se recomandă ca pacientul să înghită comprimatul filmat întreg, cu apă, fără a-l mesteca sau sfărâma.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente:

- fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină);

- carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină;

- rifampicină, rifapentină;

- inhibitori ai pompei de protoni, precum omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;

- dexametazonă administrată sistemic, exceptând tratamentul cu doză unică;

- sunătoare (Hypericum perforatum).

În cursul tratamentului cu dolutegravir au fost raportate reacții de hipersensibilitate și acestea s-au caracterizat prin erupții cutanate tranzitorii, manifestări sistemice și, uneori, prin disfuncție de organ, inclusiv reacții hepatice severe. Tratamentul cu dolutegravir/rilpivirină trebuie întrerupt imediat în cazul în care apar semne sau simptome ale unor reacții de hipersensibilitate (incluzând, dar fără a se limita la erupții cutanate tranzitorii severe sau erupții cutanate tranzitorii însoțite de creșterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavității bucale, conjunctivită, edeme faciale, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică, incluzând monitorizarea valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice și bilirubinemia. Temporizarea întreruperii tratamentului cu dolutegravir/rilpivirină după instalarea hipersensibilității poate avea drept consecință o reacție alergică potențial letală.

În timpul tratamentului antiretroviral poate apărea o creștere a greutății corporale și a concentrațiilor plasmatice ale lipidelor și a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parțial legate de controlul bolii și de stilul de viață. În cazul lipidelor şi greutăţii, în unele cazuri, există dovezi pentru un efect indus de tratament. Pentru monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale lipidelor și a glicemiei se vor lua în considerare ghidurile stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Dislipidemiile trebuie abordate terapeutic după cum este adecvat din punct de vedere clinic.

Cardiovascular

Administrarea unor doze mai mari decât cele terapeutice (75 mg și 300 mg o dată pe zi) de rilpivirină a fost asociată cu prelungirea intervalului QTc pe electrocardiogramă (ECG) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Administrarea dozei recomandate de rilpivirină 25 mg o dată pe zi nu este asociată cu un efect clinic relevant asupra intervalului QTc. Dolutegravir/rilpivirină trebuie utilizat cu precauție în cazul administrării concomitente cu medicamente cunoscute ca fiind asociate cu riscul de apariție a torsadei vârfurilor.

Pacienții trebuie informați că terapia cu dolutegravir/rilpivirină nu vindecă infecția cu HIV și că pot să dezvolte în continuare infecții oportuniste și alte complicații ale infecției cu HIV. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub stricta supraveghere clinică a unor medici cu experiență în tratarea acestor boli asociate infecției cu HIV.

Deși etiologia este considerată a fi plurifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, bifosfonați, consumul de alcool, imunosupresia severă, un indice ridicat de masă corporală), au fost raportate cazuri de osteonecroză la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere pe termen lung la TARC.

Pacienții trebuie îndrumați să solicite asistență medicală dacă prezintă disconfort articular persistent și dureri articulare, rigiditate articulară sau dificultate la mișcare.

Pacienți cu hepatită virală B sau C

Nu sunt disponibile date clinice cu privire la pacienții care prezintă infecție concomitentă cu virusul hepatitei B. Medicii trebuie să consulte ghidurile terapeutice actuale pentru abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV la pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B. Sunt disponibile date limitate la pacienții care prezintă infecție concomitentă cu virusul hepatitei C. La pacienții care prezintă infecție concomitentă cu virusul hepatitei C și la care se administrează dolutegravir și rilpivirină s-a observat o incidență mai mare a creșterii valorilor pentru rezultatele testelor biochimice de evaluare a funcției hepatice (gradul 1), comparativ cu cei care nu au prezentat infecție concomitentă. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice la pacienții care prezintă infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și/sau C.

Dolutegravir/rilpivirină nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV (vezi pct. 4.5).

Juluca nu trebuie administrat concomitent cu niciun alt medicament pe bază de dolutegravir sau rilpivirină, cu excepția administrării concomitente cu rifabutină (vezi pct. 4.5).

Antagoniști ai receptorilor H2

Dolutegravir/rilpivirină nu trebuie administrat concomitent cu antagoniști ai receptorilor H2. Se recomandă ca aceste medicamente să fie administrate cu 12 ore înainte de sau la 4 ore după administrarea dolutegravir/rilpivirină (vezi pct. 4.5).

Medicamente antiacide

Dolutegravir/rilpivirină nu trebuie administrat concomitent cu medicamente antiacide. Se recomandă ca aceste medicamente să fie administrate cu 6 ore înainte de sau la 4 ore după administrarea dolutegravir/rilpivirină (vezi pct. 4.5).

Suplimente şi multivitamine

Suplimentele de calciu sau de fier sau multivitaminele trebuie administrate concomitent cu dolutegravir/rilpivirină, împreună cu alimente. În cazul în care suplimentele de calciu sau de fier sau multivitaminele nu pot fi administrate concomitent cu dolutegravir/rilpivirină, se recomandă ca aceste suplimente să fie administrate cu 6 ore înainte de sau la 4 ore după administrarea dolutegravir/rilpivirină (vezi pct. 4.5).

Administrarea dolutegravir a determinat creșterea concentrațiilor plasmatice de metformină. Se va avea în vedere o ajustare a dozei de metformină la iniţierea şi încetarea administrării concomitente a dolutegravir/rilpivirină cu metformină, pentru a menţine controlul glicemiei (vezi pct. 4.5).

Metformina este eliminată pe cale renală și, prin urmare, este importantă monitorizarea funcției renale în timpul administrării concomitente cu dolutegravir/rilpivirină. Această administrare concomitentă poate crește riscul de acidoză lactică la pacienții cu insuficiență renală moderată (stadiul 3a al clearance-ului creatininei [ClCr] 45-59 ml/minut) și se recomandă o abordare prudentă. Este foarte important să se ia în considerare scăderea dozei de metformină.

Sindrom de reconstituire imună

La pacienţii cu infecţie cu HIV care prezintă deficienţă imună severă la momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecțiilor asimptomatice sau reziduale cu patogeni oportunişti, care poate cauza afecţiuni grave sau agravarea simptomelor. Astfel de reacţii au fost observate, de regulă, în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Retinita cu Citomegalovirus, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia pneumocistică constituie exemple elocvente. Orice simptome de natură inflamatorie trebuie evaluate şi, atunci când este necesar, trebuie instituit un tratament. În contextul reactivării imune a fost raportată, de asemenea, apariţia tulburărilor autoimune (precum boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la debut este mai variabil şi aceste evenimente pot apărea la multe luni de la iniţierea tratamentului.

Juluca conține lactoză. La pacienții cu tulburări ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție glucoză-galactoză nu trebuie să se administreze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Juluca este conceput pentru a fi utilizat ca regim complet pentru tratamentul infecției cu HIV-1 și nu trebuie administrat împreună cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV.

Prin urmare, nu sunt furnizate informațiile privind interacțiunile cu alte medicamente antiretrovirale.

Juluca conține dolutegravir și rilpivirină, de aceea orice interacțiune medicamentoasă identificată în cazul acestor substanțe active este relevantă pentru Juluca. Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii dolutegravir și rilpivirinei

Dolutegravir este eliminat în principal prin metabolizare de către uridin difosfat glucuronoziltransferază (UGT)1A1. Dolutegravir este, de asemenea, un substrat al UGT1A3,

UGT1A9, al citocromului P450 (CYP) 3A4, al glicoproteinei P (P-gp) și proteinei de rezistența la tratament în cancerul mamar (BCRP); prin urmare, medicamentele care induc aceste enzime pot determina scăderea concentrației plasmatice a dolutegravirului și pot reduce efectul terapeutic al dolutegravir (vezi Tabelul 1). Administrarea concomitentă a dolutegravir/rilpivirină împreună cu alte medicamente care inhibă aceste enzime pot crește concentrația plasmatică a dolutegravirului (vezi

Tabelul 1).

Absorbția dolutegravir este redusă de anumite medicamente antiacide (vezi Tabelul 1).

Rilpivirina este metabolizată în principal prin intermediul enzimelor CYP3A. Medicamentele care induc sau inhibă enzimele CYP3A pot, astfel, influența clearance-ul rilpivirinei (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă a dolutegravir/rilpivirină împreună cu medicamentele care induc enzimele CYP3A poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale rilpivirinei, ceea ce ar putea reduce efectul terapeutic al dolutegravir/rilpivirină (vezi Tabelul 1). Administrarea concomitentă a dolutegravir/rilpivirină împreună cu medicamentele care inhibă enzimele CYP3A poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale rilpivirinei (vezi Tabelul 1). La pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal, dolutegravir/rilpivirină în asociere cu un inhibitor puternic al CYP3A trebuie utilizat numai dacă beneficiul depășește riscul (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă a dolutegravir/rilpivirină împreună cu medicamentele care determină creșterea pH-ului gastric poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de rilpivirină, care ar reduce, posibil, efectul terapeutic al dolutegravir/rilpivirină.

Efectul dolutegravir și al rilpivirinei asupra farmacocineticii altor medicamente

Pe baza datelor in vivo și/sau in vitro, se estimează că dolutegravir nu influențează farmacocinetica medicamentelor care constituie substraturi ale unor enzime majore sau proteine transportoare cum sunt

CYP3A4, CYP2C9 și glicoproteina P (pentru mai multe informaţii vezi pct. 5.2).

In vitro, dolutegravir a inhibat transportorul cationic organic renal de tip 2 (OCT2) și transportorul de extruziune multi-drog şi pentru toxine (MATE-1). In vivo, s-a observat la pacienți o scădere a clearance-ului creatininei cu 10-14 % (fracţia secretoare este dependentă de transportul OCT2 şi

MATE-1). In vivo, dolutegravir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor a căror excreție depinde de OCT2 şi/sau MATE-1 (de exemplu: fampridina [cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină], metformina) (vezi Tabelul 1 și pct. 4.3 și 4.4).

In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii de recaptare renală, transportorii de anioni organici (OAT1) și OAT3. Având în vedere lipsa efectului asupra farmacocineticii in vivo a substratului OAT pentru tenofovir, inhibarea in vivo a OAT1 este puţin probabilă. Inhibarea in vivo a OAT3 nu a fost studiată. Dolutegravir poate crește concentraţia plasmatică a medicamenelor a căror excreţie este dependentă de OAT3.

Este improbabil ca doza de rilpivirină 25 mg administrată o dată pe zi să exercite un efect clinic relevant asupra expunerii la medicamente metabolizate de enzimele CYP.

Rilpivirina inhibă glicoproteina P in vitro (CI50 este 9,2 μM). În cadrul unui studiu clinic, rilpivirina nu a influențat în mod semnificativ profilul farmacocinetic al digoxinei. Cu toate acestea, nu se poate exclude complet faptul că rilpivirina poate crește expunerea la alte medicamente transportate de glicoproteina P, care sunt mai sensibile la inhibarea intestinală a glicoproteinei P, de exemplu etexilatul de dabigatran.

Rilpivirina este un inhibitor in vitro al transportorului MATE-2K, în condițiile unei CI50 cu valori < 2,7 nM. Implicațiile clinice ale acestor date sunt actualmente necunoscute.

Tabelul interacțiunilor medicamentoase

În Tabelul 1 sunt prezentate anumite interacțiuni medicamentoase recunoscute și teroretice între dolutegravir, rilpivirină și medicamente administrate concomitent.

(creșterea este indicată ca “↑”, scăderea ca “↓”, lipsa modificării ca “↔”, aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp ca “ASC”, concentrația plasmatică maximă observată ca “Cmax”, concentrația plasmatică minimă observată ca “Cmin” concentraţia la sfârşitul intervalului de dozare ca “Cτ”).

Tabelul 1: Interacțiuni medicamentoase

Medicamente în Interacțiune Recomandări privind administrarea funcție de ariile Modificarea mediei concomitentă terapeutice geometrice (%)

Substanţe active antivirale

Tenofovir disoproxil/ Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

dolutegravir1 ASC  1% Cmax  3% Cτ  8% Tenofovir 

Tenofovir disoproxil/ Rilpivirină rilpivirină1,2 ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔

Tenofovir ASC ↑ 23% Cmin ↑ 24% Cmax ↑ 19%

Tenofovir Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

alafenamidă/ (Nu s-a studiat) dolutegravir Rilpivirină 

Tenofovir alafenamidă/ rilpivirină1

Lamivudină/ Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

dolutegravir

Medicamente în Interacțiune Recomandări privind administrarea funcție de ariile Modificarea mediei concomitentă terapeutice geometrice (%)

Lamivudină/ Rilpivirină  rilpivirină (Nu s-a studiat)

Entecavir/ Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

dolutegravir (Nu s-a studiat)

Entecavir/ rilpivirină

Rilpivirină  (Nu s-a studiat)

Daclatasvir/ Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir1 ASC  cu 33% Cmax  cu 29% C  cu 45% Daclatasvir 

Daclatasvir/

Rilpivirină 

Rilpivirină

Simeprevir/ Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir

Simeprevir/ Rilpivirină 

Rilpivirină ASC  Cmin  cu 25% Cmax 

Simeprevir  ASC  Cmin  Cmax  cu 10%

Sofosbuvir/Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir1 (Nu s-a studiat)

Sofosbuvir/Rilpivirină 

Rilpivirină ASC  Cmin  Cmax 

Sofosbuvir  ASC  Cmax  cu 21%

Metabolitul sofosbuvir

GS-331007  ASC  Cmax 

Ledipasvir/Sofosbuvir Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

/ Dolutegravir1 (Nu s-a studiat)

Ledipasvir/Sofosbuvir Rilpivirină /Rilpivirină ASC  cu 5% Cmin  cu 7% Cmax  cu 3%

Medicamente în Interacțiune Recomandări privind administrarea funcție de ariile Modificarea mediei concomitentă terapeutice geometrice (%)

Ledipasvir  ASC  cu 2% Cmin  cu 2% Cmax  cu 1%

Sofosbuvir  ASC  cu 5% Cmax  cu 4%

Metabolitul sofosbuvir

GS-331007  ASC  cu 8% Cmin  cu 10% Cmax  cu 8%

Sofosbuvir/ Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

Velpatasvir/ (Nu s-a studiat)

Dolutegravir1

Sofosbuvir/ ASC rilpivirină 

Velpatasvir/ ASC 

Rilpivirină Cmin  Cmax 

Sofosbuvir  ASC  Cmax 

Metabolitul sofosbuvir

GS-331007  ASC  Cmin  Cmax 

Velpatasvir  ASC  Cmin  Cmax 

Ribavirină/ Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir (Nu s-a studiat)

Ribavirină/Rilpivirină Rilpivirină  (Nu s-a studiat)

Digoxină/ Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir (Nu s-a studiat) Rilpivirină 

Digoxină/ Rilpivirină1 Digoxină ASC ↔ Cmin NA Cmax ↔

Anticonvulsivante

Carbamazepină/ Dolutegravir  Inductorii metabolici pot reduce în mod

Dolutegravir1 ASC  cu 49% semnificativ concentrațiile plasmatice ale dolutegravir/rilpivirinei, având drept rezultat pierderea efectului terapeutic. Administrarea

Medicamente în Interacțiune Recomandări privind administrarea funcție de ariile Modificarea mediei concomitentă terapeutice geometrice (%) Cmax  cu 33% concomitentă a dolutegravir/rilpivirină împreună

Carbamazepină/ C  cu 73% cu acești inductori metabolici este contraindicată

Rilpivirină (vezi pct. 4.3).

Rilpivirină

Nu s-a studiat. Sunt estimate scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice de rilpivirină (inducerea enzimelor CYP3A).

Oxcarbazepină Dolutegravir  Inductorii metabolici pot reduce în mod

Fenitoină Nu s-a studiat. Se estimează semnificativ concentrațiile plasmatice ale

Fenobarbital/ o scădere ca urmare a dolutegravir/rilpivirinei, având drept rezultat

Dolutegravir inducerii enzimelor UGT1A pierderea efectului terapeutic. Administrarea și CYP3A, o reducere concomitentă a dolutegravir/rilpivirină împreună similară a expunerii cu acești inductori metabolici este contraindicată observate cu carbamazepină. (vezi pct. 4.3).

Oxcarbazepină Rilpivirină 

Fenitoină Nu s-a studiat. Se estimează

Fenobarbital/ scăderi semnificative ale

Rilpivirină concentrațiilor plasmatice ale rilpivirinei (inducerea enzimelor

CYP3A).

Antifungice derivate de azol

Ketoconazol/ Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir (Nu s-a studiat)

Ketoconazol/ Rilpivirină

Rilpivirină1,2 ASC ↑ cu 49% Cmin ↑ cu 76% Cmax ↑ cu 30% (inhibarea enzimelor

CYP3A).

Ketoconazol ASC ↓ cu 24% Cmin ↓ cu 66% Cmax ↔ (inducerea enzimelor

CYP3A ca urmare a dozei ridicate de rilpivirină utilizată în studiu).

Fluconazol Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei..

Itraconazol (Nu s-a studiat)

Posaconazol

Voriconazol/

Dolutegravir Rilpivirină ↑

Fluconazol Nu s-a studiat. Poate

Itraconazol determina o creștere a

Medicamente în Interacțiune Recomandări privind administrarea funcție de ariile Modificarea mediei concomitentă terapeutice geometrice (%)

Isavuconazol concentrațiilor plasmatice

Posaconazol ale rilpivirinei

Voriconazol/ (inhibarea enzimelor

Rilpivirină CYP3A).

Produse pe bază de plante

Sunătoare/ Dolutegravir  Administrarea concomitentă poate determina

Dolutegravir Nu s-a studiat. Se estimează scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice o scădere ca urmare a de rilpivirină. Aceasta poate avea ca rezultat inducerii enzimelor pierderea efectului terapeutic al UGT1A1 și CYP3A, o dolutegravir/rilpivirină. Administrarea reducere similară a dolutegravir/rilpivirină împreună cu sunătoare este expunerii carbamazepinei. contraindicată (vezi pct. 4.3).

Sunătoare/ Rilpivirină Rilpivirină  Nu s-a studiat. Sunt estimate scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice ale rilpivirinei (inducerea enzimelor

CYP3A).

Blocante ale canalelor de potasiu

Fampridină Fampridină  Administrarea concomitentă cu dolutegravir are (cunoscută, de potențialul de a cauza crize convulsive, din cauza asemenea, ca concentrației plasmatice crescute a fampridinei dalfampridină)/prin intermediul inhibării transportorului OCT2;

Dolutegravir administrarea concomitentă nu a fost studiată.

Administrarea concomitentă a fampridinei cu dolutegravir/rilpivirină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Omeprazol Dolutegravir  Administrarea concomitentă poate determina

Lansoprazol (Nu s-a studiat) scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice

Rabeprazol de rilpivirină. Aceasta poate avea ca rezultat

Pantoprazol pierderea efectului terapeutic al

Esomeprazol/ dolutegravir/rilpivirină. Administrarea

Dolutegravir dolutegravir/rilpivirină împreună cu inhibitori ai pompei de protoni este contraindicată (vezi pct.

Omeprazol/ Rilpivirină 4.3).

Rilpivirină1,2 ASC ↓ cu 40% Cmin ↓ cu 33% Cmax ↓ cu 40% (absorbție redusă ca urmare a creșterii pH gastric).

Omeprazol ASC ↓ cu 14% Cmin NA Cmax ↓ cu 14%

Lansoprazol Rilpivirină 

Rabeprazol Nu s-a studiat. Se estimează

Pantoprazol

Medicamente în Interacțiune Recomandări privind administrarea funcție de ariile Modificarea mediei concomitentă terapeutice geometrice (%)

Esomeprazol/ scăderi semnificative ale

Rilpivirină concentrațiilor plasmatice de rilpivirină (absorbție scăzută ca urmare a creșterii pH gastric).

Antagoniști ai receptorului H2

Famotidină Dolutegravir  Administrarea dolutegravir/rilpivirină în asociere

Cimetidină (Nu s-a studiat) cu antagoniști ai receptorului H2 trebuie utilizată

Nizatidină cu o deosebită prudență. Trebuie utilizați doar

Ranitidină/ antagoniști ai receptorului H2 care pot fi

Dolutegravir administrați în doză unică zilnic.

Famotidină/ Rilpivirină Antagoniștii receptorului H2 trebuie administrați la

Rilpivirină1,2 ASC ↓ cu 9% intervale de timp suficient de mari față de

Doză unică de 40 mg Cmin NA administrarea dolutegravir/rilpivirină (la minimum administrată cu 12 ore Cmax ↔ 4 ore după sau cu 12 ore înainte) înainte de rilpivirină

Famotidină/ Rilpivirină

Rilpivirină1,2 ASC ↓ cu 76%

Doză unică de 40 mg Cmin NA administrată cu 2 ore Cmax ↓ cu 85% înainte de rilpivirină (absorbție scăzută ca urmare a creșterii pH gastric).

Famotidină/ Rilpivirină

Rilpivirină1,2 ASC ↑ cu 13%

Doză unică de 40 mg Cmin NA administrată la 4 ore Cmax ↑ cu 21% după administrarea de rilpivirină Rilpivirină 

Cimetidină Nu s-a studiat. Se estimează

Nizatidină scăderi semnificative ale

Ranitidină/ concentrațiilor plasmatice de

Rilpivirină rilpivirină (absorbție scăzută ca urmare a creșterii pH gastric).

Antiacide și suplimente

Antiacide (de exemplu Dolutegravir  Administrarea dolutegravir/rilpivirină în asociere hidroxid de aluminiu, ASC  cu 74% cu antiacide trebuie utilizată cu o deosebită hidroxid de magneziu C  cu 72% prudență. Medicamentele antiacide trebuie maxși/sau carbonat de C  cu 74% administrate la intervale de timp suficient de mari calciu)/ Dolutegravir1 (Fixare complexă pe ioni față de administrarea dolutegravir/rilpivirină (cu polivalenți). minimum 6 ore înainte sau la 4 ore după).

Antiacide (de exemplu hidroxid de aluminiu, Rilpivirină  hidroxid de magneziu Nu s-a studiat. Se estimează și/sau carbonat de creșteri semnificative ale calciu)/ Rilpivirină concentrațiilor plasmatice de rilpivirină (absorbție scăzută ca urmare a creșterii pH-ului gastric).

Medicamente în Interacțiune Recomandări privind administrarea funcție de ariile Modificarea mediei concomitentă terapeutice geometrice (%)

Suplimente de calciu/ Dolutegravir  Administrarea dolutegravir/rilpivirină în asociere

Dolutegravir1 ASC  cu 39% cu suplimente trebuie utilizată cu o deosebită Cmax  cu 37% prudență. Suplimentele de calciu, suplimentele de C  cu 39% fier sau multivitaminele trebuie administrate (Fixare complexă pe ioni concomitent cu dolutegravir/rilpivirină, împreună polivalenți). cu alimente.

Suplimente de fier/ Dolutegravir 

Dolutegravir1 În cazul în care suplimentele de calciu, ASC  cu 54% suplimentele de fier sau multivitaminele nu pot fi Cmax  cu 57% administrate simultan cu dolutegravir/rilpivirină, C24  cu 56% aceste suplimente trebuie administrate la intervale (Fixare complexă pe ioni de timp suficient de mari față de administrarea polivalenți).

dolutegravir/rilpivirină (cu minimum 6 ore înainte

Multivitamine/ Dolutegravir  sau la 4 ore după).

Dolutegravir1 ASC  cu 33% Cmax  cu 35% C24  cu 32% (Fixare complexă pe ioni polivalenți).

Prednison/ Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir1 ASC  cu 11% Cmax cu 6% Cτ  cu 17%

Prednison/ Rilpivirină Rilpivirină  (Nu s-a studiat)

Dexametazonă/ Dolutegravir  Administrarea concomitentă poate determina

Dolutegravir (Nu s-a studiat) scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice de rilpivirină. Aceasta poate avea ca rezultat

Dexametazonă/ Rilpivirină  pierderea efectului terapeutic al

Rilpivirină Nu s-a studiat. Se estimează dolutegravir/rilpivirină. Utilizarea concomitentă a (administrate sistemic, scăderi dependente de doză dolutegravir/rilpivirină împreună cu dexametazona cu excepția utilizării ale concentrațiilor administrată sistemic este contraindicată (cu în doză unică) plasmatice de rilpivirină excepția dexametazonei în doză unică) vezi pct.

(inducerea enzimelor 4.3. Trebuie avute în vedere opțiunile alternative,

CYP3A). mai ales în cazul utilizării pe termen lung.

Metformină/ Metformină  Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de

Dolutegravir1 ASC  cu 79% metformină la inițierea și oprirea administrării Cmin NA concomitente a dolutegravir/rilpivirină împreună C cu metformină, în scopul de a menține controlul max  cu 66% glicemiei. La pacienții cu insuficiență renală

Metformină/ Metformină moderată, trebuie avută în vedere ajustarea dozei

Rilpivirină1 ASC ↔ de metformină în cazul administrării concomitente C NA cu dolutegravir, din cauza riscului crescut de min C ↔ acidoză lactică la pacienții cu insuficiență renală maxmoderată, ca urmare a concentrației plasmatice crescute de metformină (vezi pct. 4.4).

Antimicobacteriene

Rifampicină/ Dolutegravir  Administrarea concomitentă poate determina

Dolutegravir1 ASC  cu 54% scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice de rilpivirină. Aceasta poate avea ca rezultat

Medicamente în Interacțiune Recomandări privind administrarea funcție de ariile Modificarea mediei concomitentă terapeutice geometrice (%) Cmax  cu 43% pierderea efectului terapeutic al Cτ  cu 72% dolutegravir/rilpivirină. Administrarea (inducerea enzimelor concomitentă a dolutegravir/rilpivirină împreună UGT1A1 și CYP3A). cu rifampicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Rifampicină/ Rilpivirină

Rilpivirină1,2 ASC ↓ cu 80% Cmin ↓ cu 89% Cmax ↓ cu 69% (inducerea enzimelor

CYP3A).

Rifampicină ASC ↔ Cmin NA Cmax ↔ 25-dezacetil-rifampicină ASC ↓ cu 9% Cmin NA Cmax ↔

Rifabutină/ Dolutegravir  Este posibil ca administrarea concomitentă să

Dolutegravir1 ASC  cu 5% determine scăderi semnificative ale concentrațiilor C  cu 16% plasmatice de rilpivirină (inducerea enzimelor max Cτ  cu 30% CYP3A). În cazul administrării concomitente a (inducerea enzimelor Juluca împreună cu rifabutină, este necesară UGT1A1 și CYP3A). administrarea suplimentară a unui comprimat de 25 mg rilpivirină pe zi, la aceeași oră cu Juluca, pe

Rifabutină/ Rifabutină durata administrării concomitente a rifabutinei

Rilpivirină1 ASC ↔ (pentru această ajustare a dozei este disponibilă o 300 mg o dată pe zi2 C ↔ formă farmaceutică separată a rilpivirinei, vezi pct. min C 4.2) . max ↔ 25-O-dezacetil de-rifabutină ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Rilpivirină 300 mg o dată pe zi ASC ↓ cu 42% (+ rilpivirină 25 mg o Cmin ↓ cu 48% dată pe zi) Cmax ↓ cu 31% Rilpivirină 300 mg o dată pe zi ASC ↑ cu 16%* (+ rilpivirină 50 mg o Cmin ↔* dată pe zi) Cmax ↑ cu 43%* * comparativ cu doza de rilpivirină 25 mg administrată o dată pe zi în monoterapie (inducerea enzimelor

CYP3A).

Rifapentină/ Dolutegravir ↓ Administrarea concomitentă poate determina

Dolutegravir (Nu s-a studiat) scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice

Medicamente în Interacțiune Recomandări privind administrarea funcție de ariile Modificarea mediei concomitentă terapeutice geometrice (%) de rilpivirină. Aceasta poate avea ca rezultat

Rifapentină/ Rilpivirină ↓ pierderea efectului terapeutic al

Rilpivirină Nu s-a studiat. Se estimează dolutegravir/rilpivirină (inducerea enzimelor scăderi semnificative ale CYP3A). Administrarea concomitentă a concentrațiilor plasmatice de dolutegravir/rilpivirină împreună cu rifapentina rilpivirină. este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Antimalarice

Artemether Dolutegravir  Administrarea dolutegravir/rilpivirină concomitent /lumefantrină/ (Nu s-a studiat) cu artemether /lumefantrină trebuie utilizată cu dolutegravir precauție.

Artemether/Rilpivirină ↓ lumefantrină/ Nu s-a studiat. Se estimează ripilvirină o expunere crescută la rilpivirină (inducerea enzimelor

CYP3A).

Atovaquonă/ Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei proguanil/ (Nu s-a studiat) dolutegravir

Atovaquonă/ Rilpivirină ↔ proguanil/ (Nu s-a studiat).

rilpivirină

Antibiotic macrolide

Claritromicină Dolutegravir  În situațiile în care este posibil, trebuie avute în

Eritromicină (Nu s-a studiat) vedere opțiuni alternative, precum azitromicina.

/Dolutegravir

Claritromicină Rilpivirină 

Etitromicină Nu s-a studiat. Se estimează /Rilpivirină o expunere crescută la rilpivirină (inhibarea enzimelor CYP3A).

Etinil estradiol (EE)1 Dolutegravir  Dolutegravir sau rilpivirina nu au modificat și norelgestromină EE  concentrațiile plasmatice ale etinilestradiolului și (NGMN)1/ ASC  cu 3% norelgestrominei (dolutegravir) sau noretindronei

Dolutegravir C  cu 1% (rilpivirină) într-o măsură relevantă clinic. În cazul max administrării concomitente cu Juluca nu este NGMN  necesară ajustarea dozelor de contraceptive orale.

ASC  cu 2% Cmax  cu 11%

Etinil estradiol (EE)1

Rilpivirină * și noretindronă1/

EE 

Rilpivirină ASC  Cmin  Cmax  cu 17%

Noretindronă 

Medicamente în Interacțiune Recomandări privind administrarea funcție de ariile Modificarea mediei concomitentă terapeutice geometrice (%) ASC  Cmin  Cmax 

*în funcție de grupurile de control istoric.

Analgezice

Metadonă/ Dolutegravir  La inițierea administrării concomitente a

Dolutegravir1 Metadonă  dolutegravir/rilpivirină împreună cu metadona nu ASC  2% sunt necesare ajustări ale dozei. Cu toate acestea, C  0% se recomandă monitorizarea clinică, întrucât, la max C  cu 1% unii pacienți, este posibil să fie necesară ajustarea tratamentului de întreținere cu metadonă.

Metadonă/Rilpivirină:

Rilpivirină1 ASC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔*

R(-) metadonă:

ASC: ↓ cu 16% Cmin: ↓ cu 22% Cmax: ↓ cu 14%

*în funcție de grupurile de control istoric.

Paracetamol/ Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir (Nu s-a studiat)

Paracetamol/Rilpivirină

Rilpivirină1,2 ASC ↔ Cmin ↑ cu 26% Cmax ↔

Paracetamol ASC ↔ Cmin NA Cmax ↔

Etexilat de dabigatran Dolutegravir  Administrarea dolutegravir/rilpivirină conomitent/Dolutegravir (Nu s-a studiat) cu etexilatul de dabigatran trebuie efectuată cu precauție.

Etexilat de dabigatran/ Rilpivirină 

Rilpivirină Nu s-a studiat. Etexilat de dabigatran 

Nu poate fi exclus un risc de creștere a concentrațiilor plasmatice ale dabigatran (inhibarea Gp-P intestinale).

Inhibitori ai HMG CO-A reductazei

Atorvastatină/ Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir (Nu s-a studiat)

Atorvastatină/ Rilpivirină

Rilpivirină1,2 ASC ↔

Medicamente în Interacțiune Recomandări privind administrarea funcție de ariile Modificarea mediei concomitentă terapeutice geometrice (%) Cmin ↔ Cmax ↓ cu 9%

Atorvastatină ASC ↔ Cmin ↓ cu 15% Cmax ↑ cu 35%

Inhibitori de fosfodiesterază tip 5 (PDE-5)

Sildenafil/Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir

Sildenafil/ Rilpivirină

Rilpivirină1,2 ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔

Sildenafil ASC ↔ Cmin NA Cmax ↔

Vardenafil Dolutegravir ↔ Nu este necesară ajustarea dozei..

Tadalafil/ (Nu s-a studiat)

Dolutegravir

Vardenafil Rilpivirină ↔

Tadalafil/ (Nu s-a studiat)

Rilpivirină 1 Interacțiunea dintre dolutegravir și/sau rilpivirină și medicamentul respectiv a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic. Toate celelalte interacțiuni medicamentoase sunt prezise. 2 Acest studiu privind interacțiunile medicamentoase a fost efectuat în prezența unei doze mai mari decât doza recomandată de rilpivirină, evaluând astfel efectul maxim al medicamentului administrat concomitent.

NA = Nu este cazul

Medicamentele care determină prelungirea intervalului QT

Sunt disponibile date limitate cu privire la potențialul unei interacțiuni farmacodinamice între rilpivirină și medicamente care determină prelungirea intervalului QTc pe ECG. În cadrul unui studiu efectuat la subiecți sănătoși, s-a demonstrat că dozele de rilpivirină mai mari decât cele terapeutice (75 mg o dată pe zi și 300 mg o dată pe zi) determină prelungirea intervalului QTc pe ECG (vezi pct. 5.1).

Dolutegravir/rilpivirină trebuie utilizat cu precauție în cazul administrării concomitente cu un medicament cu risc cunoscut de torsadă a vârfurilor.

În timpul sarcinii au fost observate cazuri de expunere mai mică la dolutegravir şi rilpivirină (vezi pct.

5.1, pct. 5.2). În studiile de faza 3, expunerea mai scăzută la rilpivirină, similară cu cea observată în cursul sarcinii, a fost asociată cu un risc crescut de eșec virusologic. Nu se recomandă utilizarea Juluca în timpul sarcinii.

Un volum mare de date provenite de la femeile gravide (mai mult de 00 de expuneri) nu a indicat toxicitate malformativa sau feto/neonatala asociată cu dolutegravir. Un volum scazut de date provenite de la femeile gravide (între 300-00 de sarcini) nu au indicat toxicitate malformativă sau feto/neonatală a rilpivirinei.

Nu există date, sau există date limitate (mai puțin de 300 de sarcini expuse) cu privire la utilizarea acestei combinații duale în timpul sarcinii.

Siguranța și eficacitatea terapiei duble cu dolutegravir + rilpivirină nu au fost studiate în timpul sarcinii.

Două studii mari de supraveghere a rezultatelor nașterilor (mai mult de 14 000 nașteri) din Botswana (Tsepamo) și Eswatini, precum și din alte surse, nu indică un risc crescut de apariție a malformațiilor de tub neural după expunerea la dolutegravir.

Incidența defectelor de tub neural la nivelul populației generale variază între 0,5 și 1 caz la 00 de născuți vii (0,05-0,1%).

Datele din studiul Tsepamo nu arată vreo diferență semnificativă în ceea ce privește incidența defectelor de tub neural (0,11%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (mai mult de 9 400 de expuneri), comparativ cu mamele care au fost tratate la concepție cu regimuri antiretrovirale care nu conțineau dolutegravir (0,11%) sau comparativ cu femeile neinfectate cu HIV (0,07%).

Datele studiului Eswatini arată aceeași incidență a defectelor tubului neural (0,08%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (mai mult de 4 800 de expuneri), ca și la sugarii femeilor neinfectate cu HIV (0,08%).

Datele analizate din Registrul de sarcini cu tratament antiretroviral (RSA) din peste 00 de sarcini care au fost expuse în primul trimestru la tratament cu dolutegravir și între 300 și 00 sarcini care au fost expuse în primul trimestru la tratament cu rilpivirină, nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore atât la expunerea la dolutegravir, cât si la rilpivirină comparativ cu media generală sau cu femeile infectate cu HIV. Nu există sau există date limitate în RSA (mai puțin de 300 de expuneri în primul trimestru de sarcina) privind utilizarea dolutegravir + rilpivirină la femeile gravide.

În studiile de toxicologie reproductivă la animale cu dolutegravir, nu au fost identificate reacții adverse asupra dezvoltării, inclusiv defecte ale tubului neural. Pentru rilpivirină, studiile pe animale nu indică toxicitate reproductivă. (vezi pct. 5.3).

Dolutegravir traversează bariera placentară la om. La femeile gravide care sunt în evidență cu HIV, concentrația mediană a dolutegravir la nivelul cordonului ombilical fetal a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare în comparație cu concentrația plasmatică periferică la mamă.

Nu există informații suficiente cu privire la efectele dolutegravirului asupra nou-născuților.

Nu se cunoaște dacă rilpivirina se excretă în laptele uman. Datele toxicologice disponibile la animale au demonstrat excreția rilpivirinei în laptele matern. Dolutegravir se excretă în laptele uman în cantități mici (s-a indicat un raport mediu lapte matern/plasma maternă al dolutegravir de 0,033). Nu există suficiente informații în ceea ce privește efectele dolutegravir la nou născuți/copii mici.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

Nu există date privind efectele dolutegravir asupra fertilității umane masculine sau feminine. Studiile efectuate la animale nu indică efecte clinic relevante ale dolutegravir asupra fertilității masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).

Juluca nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați că s-a raportat apariția fatigabilității, amețelilor și somnolenței în timpul tratamentului cu substanțele active din compoziția Juluca. Trebuie să se aibă în vedere starea clinică a pacientului și profilul reacţiilor adverse la Juluca atunci când se analizează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent la Juluca (din studiile clinice - vezi pct. 5.1) au fost diareea (2%) și cefaleea (2%).

Cea mai severă reacţie adversă asociată tratamentului cu dolutegravir (potrivit datelor agregate din studiile clinice de Faza IIb și Faza III), observate la un anumit pacient, a fost o reacţie de hipersensibilitate care a inclus erupţie cutanată tranzitorie și efecte hepatice severe (vezi pct. 4.4).

Sursele de informații pentru baza de date privind siguranța includ 2 studii identice, randomizate, deschise SWORD-1 și SWORD-2 (vezi pct. 5.1), studii combinate din componente individuale și experiență după punerea pe piață.

Reacțiile adverse, considerate ca fiind cel puțin posibil asociate tratamentului cu substanțele active din compoziția Juluca din studiile clinice şi experienţa de după punerea pe piață sunt enumerate în Tabelul 2, folosind criteriile de clasificare pe aparate, sisteme şi organe, precum și în funcție de frecvență.

Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puțin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Tabelul 2: Lista tabelară a reacțiilor adverse apărute la administrarea Juluca, pe baza datelor din studiile clinice și experiența de după punerea pe piață cu Juluca și substanțele active din compoziția Juluca administrate individual

Clasificarea pe Categoria de Reacții adverse la medicament

Aparate, Sisteme și frecvență*

Organe (ASO)

Tulburări Frecvente leucopenie hematologice şi limfatice anemie trombocitopenie

Tulburări ale Mai puțin hipersensibilitate (vezi pct. 4.4) sistemului imunitar frecvente

Cu frecvenţă sindromul de reactivare imunologică necunoscută

Clasificarea pe Categoria de Reacții adverse la medicament

Aparate, Sisteme și frecvență*

Organe (ASO)

Tulburări metabolice Foarte hipercolesterolemie totală (în condiții de repaus şi de nutriţie frecvente alimentar) hiper-LDL-colesterolemie (în condiții de repaus alimentar)

Frecvente apetit alimentar scăzut hipertrigliceridemie (în condiții de repaus alimentar)

Tulburări psihice Foarte insomnie frecvente

Frecvente vise anormale depresie tulburări de somn stare depresivă anxietate

Mai puțin ideație suicidară sau tentativă de suicid (în special în frecvente cazul pacienţilor cu antecedente de depresie sau boli psihice), atac de panică

Rare sinucid finalizat (în special la pacienţii cu antecedente de depresie sau boli psihice)

Tulburări ale Foarte cefalee sistemului nervos frecvente amețeli

Frecvente somnolență

Tulburări gastro- Foarte greață intestinale frecvente valori crescute ale amilazei pancreatice diaree

Frecvente dureri abdominale vărsături flatulență valori crescute ale lipazei disconfort abdominal dureri în etajul abdominal superior xerostomie

Tulburări hepatobiliare Foarte Valori serice crescute ale transaminazelor frecvente (creşteri ale alaninaminotransferazei (ALT) şi/sau ale aspartataminotransferazei (AST))

Frecvente valori crescute ale bilirubinei

Mai puțin hepatită frecvente

Rare Insuficienţă hepatică acută**

Clasificarea pe Categoria de Reacții adverse la medicament

Aparate, Sisteme și frecvență*

Organe (ASO)

Afecţiuni cutanate şi Frecvente erupție cutanată tranzitorie ale ţesutului subcutanat: prurit

Tulburări musculo- Mai puțin artralgie scheletice şi ale frecvente ţesutului conjunctiv mialgie

Tulburări generale şi la Frecvente fatigabilitate nivelul locului de administrare

Investigații diagnostice Frecvente creșteri ale valorilor creatinfosfokinazei (CPK), greutate crescută

* Frecvențele sunt atribuite pe baza valorilor maxime ale frecvenței observate în studiile

SWORD agregate sau în studiile privind substanțele active administrate individual

** Această reacţie adversă a fost identificată în perioada de supraveghere după punerea pe piaţă a dolutegravir administrat în asociere cu alte ARV. Încadrarea în categoria de frecvenţă 'rare” a fost estimată pe baza rapoartelor de după punerea pe piaţă.

Modificări ale rezultatelor testelor biochimice de laborator

Administrarea concomitentă de dolutegravir sau rilpivirină cu alte medicamente antiretrovirale, a fost asociată cu creșteri ale valorilor creatininemiei în prima săptămână de tratament. Creșterea valorilor creatininemiei a apărut în primele patru săptămâni de tratament cu dolutegravir/rilpivirină și s-a menținut constantă pe parcursul unei perioade de 148 săptămâni. După administrarea tratamentului timp de 148 săptămâni, a fost observată o modificare medie de 9,86 mol/l (DS 10,4 mol/l) față de valoarea inițială. Aceste modificări sunt corelate cu inhibarea transportului activ și nu sunt considerate ca fiind relevante clinic, întrucât nu reflectă o modificare a ratei de filtrare glomerulară.

În timpul tratamentului antiretroviral poate apărea o creștere a greutății corporale și a concentrațiilor plasmatice ale lipidelor și a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu s-au identificat semne sau simptome specifice în caz de supradozaj acut cu dolutegravir sau rilpivirină, cu excepţia celor enumerate ca reacţii adverse.

Abordarea terapeutică ulterioară trebuie să se conformeze indicaţiilor clinice sau recomandărilor centrelor naţionale de toxicologie, unde este cazul. Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu dolutegravir/rilpivirină. Dacă apare supradozajul, pacientul trebuie să beneficieze de tratament de susținere și monitorizare corespunzătoare, inclusiv monitorizarea semnelor vitale și a ECG (intervalul

QT), după cum este necesar. Întrucât dolutegravir și rilpivirina se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate în mod semnificativ prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR21

Dolutegravir inhibă integraza HIV prin fixarea pe situl activ al integrazei şi prin blocarea fazei de transfer catenar a integrării acidului dezoxiribonucleic (ADN) retroviral, care este esențială pentru ciclul de replicare a HIV.

Rilpivirina este un inhibitor non-nucleozidic diarilpirimidinic al reverstranscriptazei (NNRTI) HIV-1.

Activitatea rilpivirinei este mediată prin intermediul inhibării non-competitive a reverstranscriptazei (RT) HIV-1. Rilpivirina nu inhibă polimerazele α, β și γ ale ADN celular uman.

Valoarea CI50 (Concentraţie inhibitorie 50%, Concentraţia de medicament necesară pentru a inhiba replicarea virală cu 50%) pentru dolutegravir versus diverse tulpini de laborator, observată în cadrul culturilor primare de limfocite activate din sângele periferic (PBMC) a fost 0,5 nM, iar în cazul utilizării liniilor celulare cu limfocite T4 modificate (MT-4), a variat de la 0,7 la 2 nM. În cazul tulpinilor izolate în clinică au fost observate valori similare ale CI50s fără nicio diferență majoră între subtipuri; în cadrul unei liste cu 24 tulpini HIV-1 izolate aparținând subtipurilor (cladelor) A, B, C, D,

E, F și G și grupului O, valoarea medie a CI50 a fost 0,2 nM (interval 0,02-2,14). Valoarea medie a

CI50 pentru 3 izolate HIV-2 a fost 0,18 nM (interval 0,09-0,61).

Rilpivirina a fost activă în raport cu tulpinile de laborator ale HIV-1, tipul sălbatic, la nivelul unei linii celulare de limfocite T în timpul fazei acute a infecției, în condițiile unei valori mediane a CI50 pentru

HIV-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirina a demonstrat o activitate limitată in vitro în raport cu

HIV-2, în condițiile unor valori ale CI50 variind de la 2510 la 10830 nM.

De asemenea, rilpivirina a demonstrat activitate antivirală în raport cu o listă cuprinzătoare de tulpini

HIV-1 izolate primare aparținând grupului M (subtipurile A, B, C, D, F, G, H), cu valori ale CI50 variind de la 0,07 la 1,01 nM, precum și izolate primare aparținând grupului O, cu valori ale CE50 variind de la 2,88 la 8,45 nM.

Efectul proteinelor serice și al serului uman

În ser uman 100%, transferul mediu al proteinelor sub acțiunea dolutegravir a fost de 75 ori, având ca rezultat o valoare a CI90 de 0,064 g/ml ajustată în funcție de proteinemie.

În prezența glicoproteinei alfa-1-acide în concentrație de 1 mg/ml, a albuminei serice umane în concentrație de 45 mg/ml și a serului uman 50%, a fost observată o scădere a activității antivirale a rilpivirinei, demonstrată pe baza valorilor mediane ale incidențelor CI50 de 1,8, 39,2 și respectiv 18,5.

Rezistență in vitro

Studiul evoluției rezistenței in vitro se realizează cu ajutorul metodei pasajelor succesive pe linii celulare. În cazul dolutegravir, la utilizarea tulpinilor de laboratorHIV-1 IIIB în cursul pasajelor cu durata de peste 112 zile, mutaţiile selectate au apărut lent, cu substituții în pozițiile S153Y și F; aceste mutaţii nu au fost selectate la pacienţii tratați cu dolutegravir în studiile clinice. Folosind tulpina

NL432, au fost selectate mutațiile E92Q (FC, fold change, indice de variație 3) și G193E (FC 3) la nivelul integrazei. Aceste mutaţii au fost selectate la pacienţii cu rezistenţă pre-existentă la raltegravir și care au fost trataţi apoi cu dolutegravir (prezentate ca mutaţii secundare pentru dolutegravir).

În experimentele de selecție ulterioare, în care au fost utilizate tulpini izolate în clinică aparținând subtipului B, mutația R263K a fost observată la toate cele cinci tulpini izolate (după 20 de săptămâni și în continuare). La izolatele aparținând subtipului C (n=2) și A/G (n=2), substituția integrazei R263K a fost selectată la o singură tulpină izolată, iar G118R - la două tulpini izolate. R263K a fost raportată în două cazuri, la pacienți experimentaţi la ART, pacienți neexpușii anterior la INI, dar fără efecte asupra sensibilităţii dolutegravir in vitro. G118R reduce sensibilitatea la dolutegravir în cazul mutaţiilor direcţionate pe sit (FC 10), dar nu a fost detectat la pacienţii cărora li s-a administrat dolutegravir în programul clinic de Faza III.

Mutațiile primare pentru raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q şi T66I) nu afectează sensibilitatea in vitro a dolutegravir ca mutaţii unice. Dacă mutaţiile enumerate ca mutaţii secundare asociate inhibitorului de integrază (pentru raltegravir/elvitegravir) sunt adăugate la aceste mutaţii primare (excluzând Q148) în experimentele cu tulpini mutante direcţionate pe sit, sensibilitatea dolutegravir rămâne la, sau în jurul nivelului corespunzător virusului de tip sălbatic. În cazul virusurilor afectate de mutaţia Q148, se observă creşterea indicelui de variație a dolutegravir pe măsură ce creşte numărul mutaţiilor secundare. Efectul mutaţiilor de tip Q148 (H/R/K) a fost, de asemenea, concordant cu efectul observat în experimentele de pasaje succesive in vitro cu tulpini mutante direcţionate pe sit. În pasajele succesive cu tulpini mutante direcționate pe sit pentru sușa

NL432, care adăpostește N155H sau E92Q, nu a fost observată selecția ulterioară a rezistenței (indice de variație nemodificat, în jurul valorii 1). În contrast, inițiind pasajele succesive cu tulpini mutante afectate de mutația Q148H (indice de variație 1), s-a acumulat o varietate de mutații secundare asociate cu raltegravir, urmate de o creștere consecutivă a indicelui de variație la valori > 10.

Nu a fost determinată o valoare de referinţă fenotipică relevantă clinic (indice de variație vs virus de tip sălbatic); rezistenţa genotipică a fost un factor predictiv mai bun privind rezultatul.

În culturile celulare au fost selectate tulpini rezistente la rilpivirină, începând cu HIV-1 de tip sălbatic, având origini și subtipuri diferite, precum și HIV-1 rezistent la NNRTI. Cele mai frecvent observate substituții la aminoacizi ce s-au manifestat au inclus: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C,

H221Y, F227C și M230I. Rezistența la rilpivirină a fost considerată prezentă dacă indicele de variație a valorii CE50 a depășit valoarea biologică de referință (biological cut-off, BCO) pentru testul respectiv.

Rezistență in vivo

De-a lungul perioadei de 48 de săptămâni cu date comparative, doi subiecți cărora li s-a administrat dolutegravir plus rilpivirină și doi subiecți care și-au continuat regimul lor antiretroviral actual (RAA) au prezentat eșec virusologic confirmat care a dus la criterii de retragere (EVC) în cadrul studiilor cumulate SWORD-1 (201636) și SWORD-2 (201637). În total, unsprezece subiecți cărora li s-a administrat dolutegravir plus rilpivirină au îndeplinit criteriile EVC până în săptămâna 148, vezi tabelul 3. Substituțiile asociate INNRT, E138E/A și M230M/L au fost detectate la trei și, respectiv doi subiecți în momentul retragerii.

Tabelul 3: Rezumatul Rezistenței pe Clase de Medicamente pentru Subiecții cu Eșec

Virusologic Confirmat în Fazele de Comutare Timpurie și Târzie ale studiilor SWORD

Regim de Mutație în funcție de clasa de medicamente tratament/ARN HIV-1 (c/ml) mutație (FC)***

Expunere la (momentul în timp)

INI INNRT tratament (săptămâni)* EVS EVC** BL VW BL VW

DTG+RPV/88 466 G193E

G193E niciuna niciuna 36 (Săpt24) (Săpt24VNP) (1,02)

DTG+RPV/105977018 K101K/E niciuna niciuna niciuna 47 (Săpt36) (Săpt36VNP) (0,75)

DTG+RPV/ 162 217

L74I NR V108I NR 21 (Săpt64) (Săpt76)

DTG+RPV/833 1174 N155N/H V151V/I niciuna niciuna 17 (Săpt64) (Săpt64VNP) G163G/R (NR)

DTG+RPV/278 2571 E138E/A niciuna niciuna niciuna 88 (Săpt76) (Săpt88) (1,61)

DTG+RPV/147 289 K103N

ND niciuna NR 92 (Săpt88) (Săpt88VNP) (5,24)

DTG+RPV/280 225 niciuna niciuna niciuna niciuna 105 (Săpt88) (Săpt100)

K101E,

DTG+RPV/65105 K101E, E138A,

G193E NR 105 (Săpt100) (Săpt100VNP) E138A M230M/L (31)

E157Q E157Q,

DTG+RPV/118 230 M230M/L

G193E, G193E niciuna 120 (Săpt112) (Săpt112VNP) (2)

T97T/A (1,47)

E138A,

DTG+RPV/4294 7247

NR NR NR L100L/I 101 (Săpt136) (Săpt136VNP) (4,14)

* Testarea rezistenței la momentul eșecului virusologic nu a reușit pentru un subiect, prin urmare, detaliile nu sunt incluse în acest tabel.

** EVC a fost îndeplinit cu 2 încărcături virale consecutive după Ziua 1 ≥50 c/ml, al doilea fiind >200 c/ml.

*** Evaluarea la momentul inițial furnizează doar date despre genotip, nu și date despre fenotip.

RAA = regim antiretroviral actual; DTG+RPV = dolutegravir plus rilpivirină

EVS = criteriile eșecului virusologic suspectat; EVC = criteriile eșecului virusologic confirmat;

BL = rezultatele testului de rezistență la momentul inițial; VW = rezultatele testului de rezistență atunci când criteriile EVC au fost îndeplinite; Săpt = săptămână; VNP = vizită neprogramată; “ND” Testarea de bază nu a fost efectuată deoarece PBMC/probele de sânge integral nu au fost colectate; “niciuna” înseamnă că nu s-a observat nicio rezistență; 'NR' indică faptul că datele nu au fost raportate din cauza eșecului evaluării sau indisponibilității probei.

La pacienții neexpuși anterior la tratament și cărora li s-a administrat dolutegravir + 2 INRT în studii de Faza IIb și Faza III, nu a fost observată apariția rezistenței la clasa inhibitorilor de integrază sau la clasa INRT (n=876, urmărire 48-96 săptămâni).

La pacienții cu eșec la terapiile anterioare, dar neexpuși la clasa inhibitorilor de integrază (studiul

SAILING), au fost observate substituții la nivelul inhibitorului de integrază în cazul a 4/354 pacienți (urmărire 48 săptămâni) tratați cu dolutegravir, administrat în asociere cu un regim de fond selectat de medicul investigator (background regimen, BR). Doi dintre cei patru pacienți au prezentat o substituție

R263K la nivelul integrazei, cu o valoare maximă de 1,93 a indicelui de variație, un subiect a prezentat o substituție polimorfă V151V/I la nivelul integrazei, cu o valoare maximă de 0,92 a indicelui de variație, iar un subiect a prezentat mutații pre-existente la nivelul integrazei, admițându-se că a fost expus la tratament cu inhibitori de integrază sau infectat prin transmitere cu virus rezistent la inhibitori de integrază. Mutația R263K a fost, de asemenea, selectată in vitro (vezi mai sus).

În cadrul analizei agregate asupra rezistenței în săptămâna 48, efectuată pe baza datelor din studii de

Faza III privind rilpivirina, la pacienți neexpuși anterior la tratament, 62 (din totalul de 72) de cazuri cu eșec virusologic din brațul de tratament cu rilpivirină au prezentat date privind rezistența la momentul inițial și la momentul eșecului virusologic. În această analiză, mutațiile asociate cu apariția rezistenței (resistance-associated mutations, RAM) la INNRT, care s-au manifestat în minimum 2 cazuri de eșec virusologic la rilpivirină, au fost: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I,

H221Y și F227C. În studiile clinice, prezența mutațiilor V90I și V189I, la momentul inițial, nu a influențat răspunsul la tratament. Substituția E138K s-a manifestat cel mai frecvent pe parcursul tratamentului cu rilpivirină, de regulă în combinație cu substituția M184I. În cadrul analizei datelor la săptămâna 48, 31 din 62 de cazuri de eșec virusologic la rilpivirină au prezentat mutații concomitente asociate cu apariția rezistenței la INNRT și INRT; 17 din 31 de cazuri au prezentat combinația E138K și M184I. Cele mai frecvente mutații au fost identice în analizele datelor din săptămâna 48 și din săptămâna 96. În analiza datelor obținute începând cu săptămâna 48 și până în săptămâna 96, au apărut 24 (3,5%) și 14 (2,1%) cazuri suplimentare de eșec virusologic în brațele de tratament cu rilpivirină și respectiv efavirenz.

Virus rezistent la INI prin mutație direcționată pe sit

Activitatea dolutegravir a fost stabilită în raport cu o listă de 60 tulpini HIV-1 rezistente la INI prin mutații direcționate pe sit (28 cu substituții unice și 32 cu 2 sau mai multe substituții). Substituțiile unice T66K, I151L și S153Y cu rezistență la INI au conferit o scădere de peste 2 ori a sensibilității la dolutegravir (interval: de 2,3 ori până la de 3,6 ori în raport cu valoarea de referință). Combinațiile substituțiilor multiple, T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R sau K,

Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 și ale substituțiilor la E138/G140/Q148 au demonstrat o creștere de peste 2 ori a sensibilității la dolutegravir (interval: de 2,5 ori până la de 21 ori în raport cu valoarea de referință).

Virus rezistent la INNRT prin mutație direcționată pe sit

La nivelul unei liste de 67 sușe HIV-1 obținute în laborator prin tehnologie recombinantă, care prezintă o substituție a aminoacidului din pozițiile RT asociată cu rezistența la INNRT, incluzând cele mai frecvent identificate mutații K103N și Y181C, rilpivirina a demonstrat activitate antivirală (indice de variație ≤ valoarea biologică de referință, BCO) în raport cu 64 (96%) dintre aceste sușe.

Substituțiile unui singur aminoacid asociate cu pierderea sensibilității la rilpivirină au fost: K101P,

Y181I și Y181V. Substituția K103N nu a generat o sensibilitate scăzută la rilpivirină în sine, însă combinația K103N cu L100I a determinat o scădere de 7 ori a sensibilității la rilpivirină.

Având în vedere toate datele in vitro și in vivo disponibile, este posibil ca următoarele substituții ale unui aminoacid, în cazul în care sunt prezente la momentul inițial, să influențeze activitatea rilpivirinei: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V,

Y188L, H221Y, F227C, M230I sau M230L.

Tulpini recombinante izolate în clinică

Șapte sute cinci tulpini izolate rezistente la raltegravir de la pacienți expuși la tratamentul cu raltegravir au fost analizate din perspectiva sensibilității la dolutegravir. Dolutegravir a prezentat un indice de variație <10 în raport cu 94% dintre ccle 705 tulpini izolate în clinică.

Rilpivirina și-a menținut sensibilitatea (indice de variație ≤ valoarea biologică de referință, BCO) în raport cu 62% din 4786 tulpini HIV-1 recombinante izolate în clinică, rezistente la efavirenz și/sau nevirapină.

Pacienți adulți cu infecție HIV-1 neexpuși la tratament anterior

În cadrul unor analize agregate ale datelor obținute în Săptămâna 96, privind cazurile de eșec virusologic în condițiile unei viremii inițiale cu valori ≤100000 copii/ml și rezistență la rilpivirină (n = 5), subiecții au prezentat rezistență încrucișată la efavirenz (n = 3), etravirină (n = 4) și nevirapină (n = 1).

Efectul rilpivirinei administrate în doza recomandată de 25 mg o dată pe zi asupra intervalului QTcF a fost evaluat în cadrul unui studiu randomizat, încrucișat, controlat cu placebo și cu tratament activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi), desfășurat la 60 adulți sănătoși, la care au fost efectuate 13 determinări ale traseului ECG în decurs de 24 ore, la starea de echilibru farmacocinetic. Rilpivirina administrată în doza recomandată de 25 mg o dată pe zi nu este asociată cu un efect clinic relevant asupra QTc.

În cazul evaluării administrării de doze de rilpivirină mai mari decât cele terapeutice de 75 mg o dată pe zi și 300 mg o dată pe zi la adulți sănătoși, valoarea medie a diferențelor maxime echivalate cu timpul (limita superioară a intervalului de încredere 95%) ale intervalului QTcF față de placebo, după corecția de la momentul inițial, au fost 10,7 (15,3) și respectiv 23,3 (28,4) ms. Administrarea dozelor de rilpivirină de 75 mg o dată pe zi și 300 mg o dată pe zi, la starea de echilibru farmacocinetic, a avut ca rezultat o Cmax medie de aproximativ 2,6 ori și de respectiv 6,7 ori mai mare, comparativ cu Cmax la starea de echilibru farmacocinetic observată la administrarea rilpivirinei în doza recomandată de 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Nu au fost observate efecte relevante în cazul administrării dolutegravir asupra intervalului QTc, în condițiile utilizării unor doze care depășesc doza clinică de aproximativ trei ori.

Eficacitatea şi siguranţa trecerii de la un regim antiretroviral (incluzând 2 INRT plus fie un INI, fie un

INNRT sau un PI) la un regim de terapie dublă constând din dolutegravir 50 mg şi rilpivirină 25 mg a fost evaluată în cadrul a 2 studii identice de non-inferioritate, cu protocol de randomizare, multicentrice, deschise, cu grupuri paralele, cu durata de 48 săptămâni, SWORD-1 (201636) și

SWORD-2 (201637). Subiecţii au fost înrolaţi dacă erau la primul sau al doilea regim de tratament cu antiretrovirale, nu prezentau antedecedente de eşec virusologic, rezistenţă cunoscută sau suspicionată la antiretrovirale şi prezentau supresie virusologică (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) în prezența unui regim antiretroviral stabil timp de minimum 6 luni. Subiecții au fost randomizați 1:1 pentru a continua regimul antiretroviral curent sau pentru a trece la un regim cu doiagenţi, dolutegravir plus rilpivirină, administrate o dată pe zi. Criteriul final principal de evaluare a eficacității în studiile SWORD a fost proporția subiecților cu valori ale ARN HIV-1 <50 copii/ml în Săptămâna 48 (algoritm instantaneu pentru populația ITT-E).

La momentul inițial, în analiza agregată, caracteristicile pacienţilor erau similare între braţele de tratament: valoarea mediană a vârstei subiecților era de 43 ani (28%, 50 de ani sau peste; 3%, 65 de ani sau peste), 22% erau femei, 20% non-caucazieni, iar 77% erau încadraţi în Clasa A CDC.

Valoarea mediană a numărului de limfocite T CD+ a fost de aproximativ 600 celule pe mm3, 11% prezentând un număr de limfocite T CD4+ mai mic de 350 celule pe mm3. În analiza agregată, 54%, 26% și 20% dintre subiecți au beneficiat de tratament cu un INNRT, PI sau INI (respectiv) ca al treilea agent terapeutic la momentul inițial, înainte de randomizare.

Analiza agregată primară a demonstrat că tratamentul cu dolutegravir plus rilpivirină este non-inferior față de regimul antiretroviral curent, 95% dintre subiecții ambelor brațe de tratament îndeplinind criteriul principal de evaluare a eficacității, cu valori <50 copii/ml ale ARN HIV-1 plasmatic în

Săptămâna 48, pe baza Algoritmului instantaneu (Tabelul 4).

Criteriul principal de evaluare a eficacității și alte rezultate (inclusiv rezultatele asociate cu covariabilele cheie de la momentul inițial) pentru studiile agregate SWORD-1 și SWORD-2 sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Rezultate Virusologice pentru Tratamentul Randomizat în săptămâna 48 (Algoritm instantaneu) Date agregate*** SWORD-1 și

SWORD-2

DTG + RPV Regim

N=513 antiretroviral n (%) curent (CAR)

N=511 n (%)

ARN HIV-1 <50 copii/ml 486 (95%) 485 (95%)

Diferența de tratament* -0,2 (-3.0; 2,5)

Non-răspuns virusologic ** 3 (<1%) 6 (1%) Date agregate*** SWORD-1 și

SWORD-2

DTG + RPV Regim

N=513 antiretroviral n (%) curent (CAR)

N=511 n (%)

Considerente/cauze

Fără date pentru fereastra virusologică sub <50 0 2 (<1%) copii/ml

Tratament întrerupt ca urmare a lipsei de 2 (<1%) 2 (<1%) eficacitate

Tratament întrerupt din alte motive, în condiții de 1 (<1%) 1 (<1%) viremie <50 copii/ml

Modificarea tratamentului antiretroviral 0 1 (<1%)

Fără date virusologice pentru fereastra din 24 (5%) 20 (4%)

Săptămâna 48

Considerente/cauze

Studiu/agent de studiu întrerupt(ă) ca urmare a 17 (3%) 3 (<1%) unui eveniment advers sau deces

Studiu/agent de studiu întrerupt(ă) din alte cauze 7 (1%) 16 (3%)

Date incomplete pentru fereastra de studiu, pentru 0 1 (<1%) pacienții aflați în studiu

ARN HIV-1 <50 copii/ml în funcție de covariabilele inițiale n/N (%) n/N (%)

Valoare inițială CD4+ (celule/mm3) <350 51/58 (88%) 46/52 (88%) 350 435/455 (96%) 439/459 (96%)

Clasa farmacologică a celui de-al treilea medicament antiretroviral, la momentul inițial

INI 99/105 (94%) 92/97 (95%)

INNRT 263/275 (96%) 265/278 (95%)

PI 124/133 (93%) 128/136 (94%)

Sex Masculin 375/393 (95%) 387/403 (96%) Feminin 111/120 (93%) 98/108 (91%)

Rasa/originea etnică Caucazieni 395/421 (94%) 380/400 (95%) Africani-descendență africană/americană/altele 91/92 (99%) 105/111 (95%)

Vârsta (ani) <50 350/366 (96%) 348/369 (94%) 50 136/147 (93%) 137/142 (96%)

* Ajustat pentru factorii de stratificare de la momentul iniţial și evaluat în condițiile unei marje de non-inferioritate de - 8%.

** Non-inferioritatea dolutegravir plus rilpivirină în raport cu CAR, din perspectiva proporției de subiecți clasificați ca non-responderi, a fost demonstrată cu ajutorul unei marje de non-inferioritate de 4%. Diferență ajustată (IÎ 95%) -0,6 (-1,7; 0,6).

***Rezultatele analizei agregate sunt concordante cu cele ale studiilor individuale, în cadrul cărora diferenţele între regimul DTG+RPV şi CAR în ceea ce priveşte proporţiile de subiecţi ce au întrunit criteriul principal de evaluare a eficacităţii de obţinere a unor valori <50 copii/ml ale ARN HIV-1 plasmatic în Săptămâna 48 (pe baza algoritmului instantaneu) au fost de 0,6% (IÎ 95%: -4,3; 3,0) pentru studiul SWORD-1 şi de 0,2 (IÎ 95%: -3,9; 4,2) pentru SWORD-2, cu o marjă de inferioritate prestabilită de -10%.

N = Număr de subiecți din fiecare braț de tratament

CAR = regim antiretroviral curent; DTG+RPV = dolutegravir plus rilpivirină;

INI = Inhibitor de integrază; INNRT = Inhibitor non-nucleozidic al reverstranscriptazei;

PI = Inhibitor al proteazei

În săptămâna 148 în studiile cumulate SWORD-1 și SWORD-2, 84% dintre subiecții cărora li s-a administrat dolutegravir plus rilpivirină la începutul studiului au avut ARN HIV-1 < 50 copii/ml pe baza algoritmului Snapshot. La subiecții care au rămas inițial la RAA și au trecut la dolutegravir plus rilpivirină în săptămâna 52, 90% au avut ARN HIV-1 plasmatic < 50 copii/ml la săptămâna 148 pe baza algoritmului Snapshot, ceea ce a fost comparabil cu rata de răspuns (89%) observată în săptămâna 100 (durată similară a expunerii) la subiecții cărora li s-a administrat dolutegravir plus rilpivirină la începutul studiului.

Efecte osoase

În cadrul unui substudiu DEXA, valoarea medie a densității minerale osoase (DMO) a crescut de la momentul inițial la Săptămâna 48 în cazul subiecților care au trecut la tratamentul cu dolutegravir plus rilpivirină (cu 1,34% la nivel coxofemural total și cu 1,46% la nivelul coloanei lombare), comparativ cu pacienții care au continuat tratamentul cu un regim antiretroviral cu TDF (cu 0,05% la nivel coxofemural total și cu 0,15% la nivelul coloanei lombare). Nu au fost studiate alte efecte benefice asupra incidenței fracturilor osoase.

Nu sunt disponibile date privind siguranţa şi eficacitatea pentru combinaţia dolutegravir cu rilpivirină pe durata sarcinii.

Administrarea de rilpivirină în asociere cu un regim de fond a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic efectuat la 19 gravide, în cursul trimestrelor doi și trei de sarcină și în perioada postpartum. Datele farmacocinetice demonstrează că expunerea totală (ASC) la rilpivirină, ca parte a unui regim antiretroviral, a fost cu aproximativ 30% mai scăzută în timpul sarcinii, comparativ cu perioada postpartum (6-12 săptămâni). Dintre cei 12 subiecți care au finalizat studiul, 10 subiecți au prezentat supresie virusologică la încheierea studiului; în cazul celorlalți 2 subiecți, s-a observat o creștere a viremiei postpartum, pentru 1 subiect din cauza aderenței suboptimale la tratament suspectate. Nu a existat niciun caz de transmitere a HIV de la mamă la făt, la toți cei 10 copii născuți de mamele care au încheiat studiul și pentru care statutul infecției cu HIV a fost disponibil. Nu au existat date noi privind siguranța comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al rilpivirinei la adulții cu infecție HIV-1.

Conform unui volum limitat de date provenite de la un număr redus de gravide tratate cu dolutegravir 50 mg o dată pe zi în asociere cu o schemă terapeutică de fond, expunerea totală (ASC) la dolutegravir a fost cu 37% mai scăzută în al doilea trimestru de sarcină şi cu 29% mai scăzută în al treilea trimestru de sarcină, comparativ cu perioada postpartum (6-12 săptămâni). Dintre cei 29 de subiecţi care au finalizat studiul, 27 au prezentat supresie virusologică la finalul studiului. Nu a existat niciun caz de transmitere a HIV de la mamă la făt. Deşi la 24 de copii rezultatele au confirmat absenţa infecţiei, 5 au avut rezultate neconcludente din cauza testării incomplete, vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Juluca la unul sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu HIV (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Juluca este bioechivalent cu un comprimat de dolutegravir 50 mg și un comprimat de rilpivirină 25 mg, în cazul administrării împreună cu alimente.

Farmacocinetica dolutegravir este similară la subiecții sănătoși și subiecții cu infecție HIV.

Variabilitatea farmacocineticii dolutegravir este redusă până la moderată. În studiile de Faza I efectuate la subiecți sănătoși, variabilitatea interindividuală, exprimată procentual pentru ASC și Cmax a fost cuprinsă între ~ 20 și 40%, iar pentru C între 30 și 65 %, în toate studiile. Variabilitatea interindividuală a profilului farmacocinetic al dolutegravirului a fost mai mare la pacienții cu infecție

HIV, comparativ cu subiecții sănătoși. Variabilitatea intraindividuală (CVw %) este mai mică în comparație cu variabilitatea interindividuală.

Proprietățile farmacocinetice ale rilpivirinei au fost evaluate la subiecții sănătoși adulți și la pacienții cu infecție HIV-1, care nu au fost expuși anterior la tratament antiretroviral. Expunerea sistemică la rilpivirină a fost, în general, mai mică la pacienții cu infecție HIV-1, comparativ cu subiecții sănătoși.

Dolutegravir este absorbit rapid după administrare pe cale orală, valoarea mediană a Tmax fiind observată la 2 până la 3 ore după administrarea dozei sub formă de comprimate. După administrarea orală, concentrația plasmatică maximă a rilpivirinei este observată, în general, în 4-5 ore.

Juluca trebuie administrat împreună cu alimente pentru a obține absorbția optimă a rilpivirinei (vezi pct. 4.2). La administrarea Juluca împreună cu alimente, absorbția dolutegravir și a rilpivirinei a crescut. Mesele cu conținut lipidic moderat și mare au determinat creșterea ASC pentru dolutegravir (0-) cu aproximativ 87% și a Cmax cu aproximativ 75%. ASC pentru rilpivirină (0-) a crescut cu 57% și 72%, iar Cmax cu 89% și 117%, la administrarea cu mese cu conținut moderat și respectiv mare de lipide, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar. Administrarea Juluca în condiții de repaus alimentar sau doar cu o băutură nutritivă bogată în proteine poate avea ca rezultat o scădere a concentrațiilor plasmatice ale rilpivirinei, ceea ce ar putea diminua efectul terapeutic al Juluca.

Nu a fost stabilită biodisponibilitatea absolută a dolutegravir sau a rilpivirinei.

Potrivit datelor in vitro, dolutegravir se leagă în propoție mare (>99%) de proteinele plasmatice.Volumul aparent de distribuție este cuprins între17 l și 20 l la pacienții cu infecție HIV-1, pe baza unei analize farmacocinetice populaționale. Legarea dolutegravir de proteinele plasmatice este independentă de concentrația plasmatică a dolutegravir. Indicii totali ai concentrației medicamentului asociată cu radioactivitatea în sânge și plasmă au atins valori medii cuprinse între 0,441 și 0,535, indicând o asociere minimă a radioactivității cu elementele celulare ale sângelui. Fracția plasmatică liberă a dolutegravir este crescută în prezența hipoalbuminemiei serice (<35 g/l), după cum se observă la subiecții cu insuficiență hepatică moderată.

Dolutegravir este prezent în lichidul cefalorahidian (LCR). La 13 subiecți neexpuși anterior la tratament, la care se administra un regim stabil cu dolutegravir plus abacavir/lamivudină, concentrația dolutegravir în LCR a atins o valoare medie de 18 ng/ml (comparabilă cu concentrația plasmatică liberă și superioară CI50).

Dolutegravir este prezent în tractul genital feminin și masculin. Valorile ASC în secreția cervico-vaginală, țesut cervical și țesut vaginal au reprezentat 6-10% din valoarea corespunzătoare la nivel plasmatic, la starea de echilibru farmacocinetic. Valoarea ASC în spermă a fost de 7% și de 17% în țesutul rectal, faţă de valorile plasmatice corespunzătoare, la starea de echilibru farmacocinetic.

Rilpivirina se leagă în proporție de aproximativ 99,7% de proteinele plasmatice in vitro, în principal la nivelul albuminei. Distribuția rilpivirinei în alte compartimente decât plasma (de exemplu lichidul cefalorahidian, secrețiile tractului genital) nu a fost evaluată la om.

Dolutegravir este metabolizat în principal prin glucuronoconjugare, via UGT1A1, cu o implicare minoră a CYP3A. Dolutegravir este compusul predominant care circulă în plasmă; eliminarea renală a substanței active nemodificate este scăzută (< 1 % din doza administrată). Un procent de 53% din doza totală administrată oral este excretat în materiile fecale, în formă nemodificată. Nu se cunoaște dacă acest lucru este determinat integral sau parţial de substanța activă neabsorbită sau de excreția biliară a glucuronoconjugatului, care poate fi degradat ulterior, pentru a forma compusul precursor în lumenul intestinal. Un procent de 32% din doza totală administrată oral este excretat în urină, fiind reprezentat preponderent de glucuronoconjugatul eteric al dolutegravir (18,9% din doza totală), de metabolitul rezultat prin N-dezalchilare (3,6% din doza totală), precum și de un metabolit format prin oxidarea carbonului benzilic (3,0% din doza totală).

Experimentele in vitro indică faptul că rilpivirina este metabolizată în principal pe calea metabolismului oxidativ, mediat de sistemul enzimelor CYP3A.

In vitro, dolutegravir nu a demonstrat o acțiune inhibitorie directă sau a prezentat o inhibare minoră (CI50>50 μM) a enzimelor citocromului P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, uridin difosfat glucuroniltransferazei (UGT)1A1 sau UGT2B7 sau proteinelor transportoare de tip glicoproteina P, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1,

MATE2-K, MRP2 sau MRP4. In vitro, dolutegravir nu a indus CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. Pe baza acestor date, nu se estimează ca dolutegravir să modifice farmacocinetica medicamentelor care constituie substrat pentru enzime majore sau proteine transportoare (vezi pct.4.5).

In vitro, dolutegravir nu a constituit un substrat pentru proteinele transportoare umane OATP 1B1,

OATP 1B3 sau OCT 1.

Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal al dolutegravir este de ~ 14 ore. Clearance-ul oral aparent (CL/F) este de aproximativ 1 l/oră la pacienţii cu infecție HIV, pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al rilpivirinei este de aproximativ 45 de ore. După administrarea orală a unei doze unice de rilpivirină marcată cu C14, în medie 85% și 6,1% din substanța marcată radioactiv poate fi regăsită în materiile fecale și, respectiv, în urină. În materiile fecale, forma nemodificată a rilpivirinei a reprezentat în medie 25% din doza administrată. În urină au fost detectate doar urme de rilpivirină nemodificată (<1% din doză).

Nici Juluca, nici substanțele active separate ale asocierii dolutegravir cu rilpivirină nu au fost studiate la copii și adolescenți. Nu se pot face recomandări privind dozele pentru copii şi adolescenţi din cauza volumului insuficient de date (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica dolutegravir administrat la 10 adolescenţi (cu vârsta de 12 până la 18 ani şi greutate corporală ≥ 40 kg) infectaţi cu HIV-1, trataţi anterior cu antiretrovirale, a evidenţiat faptul că regimul de tratament cu dolutegravir în doze de 50 mg administrate pe cale orală o dată pe zi a generat valori de expunere la dolutegravir comparabile cu cele observate la adulţii trataţi cu dolutegravir 50 mg pe cale orală, o dată pe zi. Farmacocinetica a fost evaluată la 11 copii cu vârste între 6 şi 12 ani şi a relevat faptul că administrarea unor doze de 25 mg o dată pe zi la pacienţi cu greutate corporală de minimum 20 kg şi de 35 mg la pacienţi cu greutate corporală de minimum 30 kg a generat valori de expunere la dolutegravir comparabile cu cele observate la adulţi.

Farmacocinetica rilpivirinei evaluată la 36 de subiecţi adolescenţi cu infecţie cu HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale (cu vârsta de 12 până la 18 ani), cărora li s-a administrat doza de rilpivirină 25 mg o dată pe zi, a fost comparabilă cu cea observată la adulţii infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior, tratați cu rilpivirină în doze de 25 mg o dată pe zi. Nu s-a observat niciun impact al greutăţii corporale asupra farmacocineticii rilpivirinei la pacienţii copii şi adolescenţi din studiul C213 (greutate de la 33 la 93 kg), în mod similar cu ceea ce s-a constatat la adulţi.

Analiza farmacocinetică populaţională a dolutegravir, în care s-au folosit date obţinute de la adulţi cu infecție HIV-1 a demonstrat că nu a existat niciun efect clinic relevant din punct de vedere al vârstei asupra expunerii la dolutegravir. Datele farmacocinetice la subiecți cu vârsta >65 ani sunt foarte limitate.

Clearance-ul renal al substanței active nemodificate este o cale minoră de eliminare pentru dolutegravir. A fost efectuat un studiu al farmacocineticii dolutegravir la pacienți cu insuficiență renală severă (Clcr < 30 ml/ minut) şi cu grup martor corespunzător, care a inclus subiecți sănătoși.

Expunerea la dolutegravir a scăzut cu aproximativ 40 % la subiecţii cu insuficienţă renală severă.

Mecanismul scăderii este necunoscut. Farmacocinetica rilpivirinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență renală.

Eliminarea rilpivirinei pe cale renală este neglijabilă. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal, dolutegravir/rilpivirină trebuie utilizat cu prudență, deoarece concentrațiile plasmatice ale rilpivirinei pot fi crescute ca urmare a modificării secundare a absorbției, distribuției și/sau metabolizării medicamentului, în prezența disfuncției renale. La pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal, dolutegravir/rilpivirină trebuie utilizat concomitent cu un inhibitor puternic al CYP3A numai dacă beneficiul depășește riscul. Dolutegravir/rilpivirină nu a fost studiat la pacienții aflați în tratament de dializă. Deoarece dolutegravir și rilpivirina se leagă de proteinele plasmatice în proporție mare, este puțin probabil ca acestea să fie eliminate în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2).

Dolutegravir și rilpivirina sunt metabolizate și eliminate în principal pe cale hepatică. O doză unică de dolutegravir 50 mg a fost administrată la 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (clasificarea

Child-Pugh clasa B) și la 8 adulți sănătoși din grupul martor corespunzător. Deși concentraţia plasmatică totală a dolutegravir a fost similară, s-a observat o creştere de 1,5- 2 ori a fracţiunii libere a dolutegravir în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu grupul martor.

În cadrul unui studiu cu rilpivirină, care a comparat 8 pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (clasificarea Child-Pugh clasa A) cu 8 subiecți corespunzători din grupul martor, precum și 8 pacienți cu insuficiență hepatică moderată (clasificarea Child-Pugh clasa B) cu 8 subiecți corespunzători din grupul martor, expunerea la doze repetate de rilpivirină a fost cu 47% mai mare în cazul pacienților cu insuficiență hepatică ușoară și cu 5% mai mare în cazul pacienților cu insuficiență hepatică moderată.

Cu toate acestea, nu se poate exclude faptul că expunerea la fracțiunea liberă, farmacologic activă a rilpivirinei este semnificativ crescută la pacienții cu insuficiență hepatică moderată.

Nu este considerată necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (clasificarea Child-Pugh clasa A sau B). Dolutegravir/rilpivirină trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Efectul insuficienței hepatice severe (clasificarea Child-

Pugh Clasa C) asupra farmacocineticii dolutegravir sau rilpivirinei nu a fost studiat, de aceea dolutegravir/rilpivirină nu se recomandă la acești pacienți.

Analizele farmacocinetice populaţionale care au folosit date din studiile de Faza Iib şi de Faza III efectuate cu substanțele active individuale au evidențiat faptul că sexul nu are niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii dolutegravir sau a rilpivirinei.

Rasă/origine etnică

Nu au fost identificate diferențe farmacocinetice clinic importante în cazul dolutegravir sau al rilpivirinei din perspectiva rasei/originii etnice.

Infecția concomitentă cu virusul hepatitei B sau C

Analiza farmacocinetică populaţională a evidenţiat faptul că infecţia concomitentă cu virusul hepatitei

C nu a avut niciun efect clinic relevant asupra expunerii la dolutegravir sau la rilpivirină. Subiecții cu hepatită B sau C concomitentă, care necesită tratament anti-HCV au fost excluși din studiile cu asocierea de dolutegravir și rilpivirină.

Sarcină și postpartum

Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru utilizarea combinaţiei dolutegravir cu rilpivirină la gravide. Conform unui volum limitat de date provenite de la un număr redus de gravide din cadrul studiului IMPAACTP1026 cărora li s-a administrat doza de dolutegravir 50 mg în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intraindividuale medii ale Cmax, ASC24ore şi C24 ore pentru dolutegravir total au fost cu 26%, 37% şi 51% mai scăzute, comparativ cu perioada postpartum; valorile Cmax, ASC24 ore şi C24 ore în cel de-al treilea trimestru de sarcină au fost cu 25%, 29% şi, respectiv, 34% mai scăzute comparativ cu perioada postpartum (vezi pct. 4.6).

La gravidele aflate în tratament cu doza de rilpivirină 25 mg o dată pe zi în cursul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale pentru Cmax, ASC24 ore și Cmin ale rilpivirinei totale au fost cu 21%, 29% și respectiv 35% mai scăzute comparativ cu perioada postpartum; în cursul celui de-al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24 ore și Cmin au fost cu 20%, 31% și respectiv 42% mai scăzute comparativ cu perioada postpartum (vezi pct. 4.6).

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special al dolutegravir și rilpivirină pentru om, pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea. În timp ce dolutegravir nu a fost cancerigen în studiile pe termen lung în model animal, rilpivirina a determinat o creștere a neoplasmelor hepatocelulare la șoarece, care pot fi specifice speciei.

Studii toxicologice privind funcția de reproducere

În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere în model animal, s-a demonstrat că dolutegravir traversează bariera placentară.

Dolutegravir nu a afectat fertilitatea masculină sau feminină la șobolani la expuneri de 33 de ori mai mare față de expunerea la om pentru doza clinică de 50 mg, pe baza ASC.

Administrarea orală de dolutegravir la femelele gestante de șobolan, nu a provocat toxicitate maternă, efecte toxice asupra dezvoltării sau teratogenitate (la o expunere de 38 ori mai mare față de expunerea clinică la om pentru doza de 50 mg, pe baza ASC).

Administrarea orală a dolutegravir la femelele gestante de iepure nu a determinat efecte toxice asupra dezvoltării sau teratogenităţii (la o expunere de 0,56 ori mai mare față de expunerea clinică la om pentru doza de 50 mg, pe baza ASC).

Studiile cu rilpivirină la șobolan şi iepure nu au evidențiat niciun efect teratogen şi niciun efect toxic embrionar sau fetal relevant sau un efect asupra funcției de reproducere la expuneri de 15 și respectiv 70 de ori mai mari față de expunerea la om pentru doza recomandată de 25 mg o dată pe zi.

Manitol (E421)

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Povidonă (K29/32)

Amidonglicolat de sodiu

Stearil fumarat de sodiu

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Povidonă (K30)

Polisorbat 20

Celuloză microcristalină silicifiată

Polivinil alcool-parțial hidrolizat

Dioxid de titan (E171)

Macrogol

Talc

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. A se păstra flaconul bine închis. A nu se îndepărta agentul desicant.

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

Flacoane din PEÎD (polietilenă de înaltă densitate) de culoare albă, cu capac cu filet din polipropilenă prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii, şi sigiliu cu linie de inducţie cu o faţă din polietilenă. Fiecare ambalaj include un flacon ce conține 30 sau 90 de comprimate filmate și un agent desicant.

Ambalajele multiple conțin 90 comprimate filmate (3 ambalaje a câte 30 comprimate). Fiecare ambalaj cu 30 comprimate filmate conține un agent desicant.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale la eliminare.

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort

Olanda

EU/1/18/1282/001

EU/1/18/1282/002

Data primei autorizări: 16 Mai 2018

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.