Merkblatt JUBEREQ 120mg 70mg / ml injektionslösung

Jubereq 120 mg Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 120 mg Denosumab in 1,7 ml Lösung (70 mg/ml).

Denosumab ist ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der mittels rekombinanter

DNA-Technologie in einer Säugetierzelllinie (Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters) hergestelltwird.

Jeweils 1,7 ml der Lösung enthalten 78 mg Sorbitol (E 420) und 0,17 mg Polysorbat 20.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare, farblose bis blassgelbeLösung.

Prävention skelettbezogener Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens,

Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mitfortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall (siehe Abschnitt 5.1).

Behandlung von Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des

Knochens, die nicht resezierbar sind oder bei denen eine operative Resektion wahrscheinlich zu einerschweren Morbidität führt.

Jubereq ist unter der Verantwortung von medizinischem Fachpersonal anzuwenden.

Ergänzend müssen alle Patienten täglich mindestens 500 mg Calcium und 400 IE Vitamin D erhalten,außer bei bestehender Hyperkalzämie (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit Jubereq behandelt werden, sollten die Packungsbeilage und die

Patientenerinnerungskarte ausgehändigt bekommen.

Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen

Krebserkrankungen und Knochenbefall

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg. Diese wird einmal alle 4 Wochen als einzelne subkutane

Injektion in den Oberschenkel, die Bauchregion oder den Oberarm angewendet.

Riesenzelltumoren des Knochens

Die empfohlene Dosis von Jubereq beträgt 120 mg. Diese wird einmal alle 4 Wochen und inzusätzlichen Dosen von 120 mg an den Tagen 8 und 15 des ersten Behandlungsmonats als einzelnesubkutane Injektion in den Oberschenkel, die Bauchregion oder den Oberarm angewendet.

Patienten in der Phase-II-Studie, bei denen eine komplette Resektion der Riesenzelltumoren des

Knochens durchgeführt wurde, erhielten eine zusätzliche 6-monatige Behandlung nach der Operationentsprechend dem Studienprotokoll.

Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens sollten regelmäßig daraufhin untersucht werden, ob sieweiterhin von der Behandlung profitieren. Bei Patienten, deren Erkrankung mit Denosumab beherrschtwird, wurde die Auswirkung einer Unterbrechung oder eines Abbruchs der Therapie nicht untersucht.

Allerdings weisen limitierte Daten bei diesen Patienten nicht auf einen Rebound-Effekt nach Abbruchder Behandlung hin.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4für Empfehlungen bezüglich der Überwachung von Calcium, pct. 4.8 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungnicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab wurden, mit Ausnahme von skelettal ausgereiften

Jugendlichen (im Alter von 12 - 17 Jahren) mit Riesenzelltumoren des Knochens, nicht bei Kindernund Jugendlichen (< 18 Jahre) nachgewiesen.

Jubereq wird, mit Ausnahme von skelettal ausgereiften Jugendlichen (im Alter von 12-17 Jahren) mit

Riesenzelltumoren des Knochens, nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre)empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung von skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens, die nichtresezierbar sind oder bei denen eine operative Resektion wahrscheinlich zu einer schweren Morbiditätführt: Die Dosierung entspricht derjenigen für Erwachsene.

In tierexperimentellen Studien wurde eine Inhibition des RANK/RANK-Liganden (RANKL) mit einer

Hemmung des Knochenwachstums und mit einem Fehlen des Zahndurchbruchs in Verbindunggebracht, wobei diese Veränderungen nach Beenden der RANKL-Inhibition teilweise reversibel waren(siehe Abschnitt 5.3).

Zur subkutanen Anwendung.

Jubereq 120 mg/1,7 ml Lösung in einer Durchstechflasche zum Einmalgebrauch:

Die Anwendung der Durchstechflasche (120 mg/1,7 ml) darf nur von medizinischem Fachpersonaldurchgeführt werden.

Für Anleitungen zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwere, unbehandelte Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht verheilte Läsionen aus Zahnoperationen oder Operationen im Mundbereich.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Ergänzung mit Calcium und Vitamin D

Eine Ergänzung mit Calcium und Vitamin D ist, außer bei bestehender Hyperkalzämie, bei allen

Patienten erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Hypokalzämie

Eine bestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der Jubereq-Therapie korrigiert werden. Währendder Jubereq-Therapie kann Hypokalzämie zu jeder Zeit auftreten. Eine Kontrolle der Calciumspiegelist (1.) vor der Jubereq-Anfangsdosis, (2.) innerhalb von 2 Wochen nach der Anfangsdosis, (3.) wennverdächtige Symptome einer Hypokalzämie auftreten (siehe Abschnitt 4.8 zu Symptomen),durchzuführen. Zusätzliche Kontrollen des Calciumspiegels sollten bei Patienten mit Risikofaktorenfür eine Hypokalzämie während der Therapie oder sofern sie anderweitig aufgrund des klinischen

Zustandes des Patienten indiziert sind, erwogen werden.

Patienten sollten dazu aufgefordert werden, Symptome, die auf eine Hypokalzämie hinweisen, zuberichten. Wenn während der Behandlung mit Jubereq eine Hypokalzämie auftritt, können einezusätzliche Calciumergänzung sowie zusätzliche Kontrollen erforderlich werden.

Nach Markteinführung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie (einschließlich Fälle mittödlichem Ausgang) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle traten in den ersten Wochennach Therapiebeginn auf, sie können jedoch auch später auftreten.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder beidialysepflichtigen Patienten besteht ein höheres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln. Das Risiko,eine Hypokalzämie und einen begleitenden Parathormon-Anstieg zu entwickeln, erhöht sich mitsteigendem Grad der Nierenfunktionsstörung. Eine regelmäßige Kontrolle der Calciumspiegel ist beidiesen Patienten besonders wichtig.

Kieferosteonekrose (osteonecrosis of the jaw, ONJ)

ONJ wurde häufig bei Patienten berichtet, die mit Denosumab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Der Beginn der Behandlung/eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nicht verheiltenoffenen Weichteilläsionen im Mundraum verschoben werden. Eine zahnärztliche Untersuchung mitpräventiver Zahnbehandlung und einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung wird vor der

Behandlung mit Denosumab empfohlen.

Die folgenden Risikofaktoren sollten bei der Einschätzung des Risikos des Patienten für die

Entwicklung von ONJ berücksichtigt werden:

- Wirksamkeit des Arzneimittels, das die Knochenresorption inhibiert (höheres Risiko beihochwirksamen Präparaten), Art der Anwendung (höheres Risiko für parenterale Anwendung) undkumulative Dosis einer Therapie zur Behandlung der Knochenresorption.

- Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen), Rauchen.

- Begleittherapien: Corticosteroide, Chemotherapie, Angiogeneseinhibitoren, Bestrahlung im Kopf-

Hals-Bereich.

- Schlechte Mundhygiene, Erkrankung des Zahnfleisches, schlecht passende Zahnprothesen,vorbestehende Zahnerkrankung, invasive Zahnbehandlungen (z. B. Zahnextraktionen).

Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, eine gute Mundhygiene einzuhalten, zahnärztliche

Routineuntersuchungen durchführen zu lassen und unverzüglich jegliche Symptome im Mundraumwie Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen oder nicht heilende wunde Stellen oder

Ausfluss während der Behandlung mit Denosumab zu berichten. Während der Behandlung sollteninvasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung und nicht zeitnah zur Jubereq-

Anwendung durchgeführt werden.

Der Behandlungsplan der Patienten, die eine ONJ entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeitzwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen mit Erfahrung mit ONJerstellt werden. Bis zum Rückgang des Zustandes und zur Abschwächung der dazu beitragenden

Risikofaktoren sollte, falls möglich, eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Jubereqerwogen werden.

Osteonekrose des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Denosumab wurde über Osteonekrose des äußeren Gehörgangs berichtet. Zuden möglichen Risikofaktoren für eine Osteonekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendungvon Steroiden und Chemotherapie und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder

Traumata. Die Möglichkeit einer Osteonekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten in

Betracht gezogen werden, die Denosumab erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer

Ohrinfektionen, vorstellig werden.

Atypische Femurfrakturen

Über atypische Femurfrakturen wurde bei Patienten berichtet, die Denosumab erhielten (siehe

Abschnitt 4.8). Atypische Femurfrakturen können in subtrochantären und diaphysären Bereichen des

Femurs nach geringem oder ohne Trauma auftreten. Spezifische radiologische Befunde kennzeichnendiese Ereignisse. Über atypische Femurfrakturen wurde ebenfalls bei Patienten mit bestimmten

Begleiterkrankungen (z. B. Vitamin-D-Mangel, Rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) und beider Anwendung bestimmter Wirkstoffe (z. B. Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpen-

Inhibitoren) berichtet. Diese Ereignisse sind auch ohne antiresorptive Therapie aufgetreten.

Vergleichbare Frakturen, über die im Zusammenhang mit Bisphosphonaten berichtet wurde, sindhäufig bilateral; daher sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Denosumab eine

Femurschaftfraktur erlitten haben, der kontralaterale Femur untersucht werden. Abhängig von einer

Patientenbeurteilung, die auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Einschätzung basiert, sollte bei

Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur ein Abbruch der Jubereq-Therapie erwogenwerden. Während der Behandlung mit Denosumab sollten die Patienten angewiesen werden, neuauftretende oder ungewöhnliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Patientenmit solchen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Hyperkalzämie nach Behandlungsende bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens und bei

Patienten mit Skelettwachstum

Eine klinisch signifikante Hyperkalzämie mit erforderlichem Krankenhausaufenthalt und akuter

Nierenschädigung als Komplikation wurde Wochen bis Monate nach Behandlungsende bei mit

Denosumab behandelten Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens berichtet.

Nach Behandlungsende sind Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperkalzämie zuüberwachen, und eine regelmäßige Überprüfung des Serumcalciumspiegels ist in Betracht zu ziehen.

Zudem muss die Notwendigkeit einer Ergänzung mit Calcium und Vitamin D neu bewertet werden(siehe Abschnitt 4.8).

Jubereq wird nicht für Patienten empfohlen, bei denen sich das Skelett im Wachstum befindet (siehe

Abschnitt 4.2). Eine klinisch signifikante Hyperkalzämie wurde auch bei dieser Patientengruppe

Wochen bis Monate nach Behandlungsende berichtet.

Sonstige

Patienten, die mit Jubereq behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit anderen Denosumab-enthaltenden Arzneimitteln (für Osteoporose-Indikationen) behandelt werden.

Patienten, die mit Jubereq behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit Bisphosphonaten behandeltwerden.

Malignität bei Riesenzelltumoren des Knochens oder Progression zu einer metastasierten Erkrankungist ein seltenes Ereignis und ein bekanntes Risiko bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens.

Patienten sollten hinsichtlich radiologischer Anzeichen von Malignität, neuer Strahlendurchlässigkeitoder Osteolyse überwacht werden. Vorliegende klinische Daten weisen nicht auf ein erhöhtes Risikoeiner Malignität bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens hin, die mit Denosumab behandeltwurden.

Warnhinweise für sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder

Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung istzu berücksichtigen.

Dieses Arzneimittel enthält 0,17 mg Polysorbat 20 pro 1,7-ml-Durchstechflasche. Polysorbate könnenallergische Reaktionen hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 120-mg-Dosis, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In klinischen Studien wurde Denosumab in Kombination mit üblichen Antitumor-Behandlungen undbei Patienten, die vorher Bisphosphonate erhalten hatten, angewendet. Es gab keine klinischrelevanten Änderungen in den minimalen Serumkonzentrationen und der Pharmakodynamik von

Denosumab (N-Telopeptid im Urin (uNTx/Cr), adjustiert nach Kreatinin) durch begleitende

Chemotherapie und/oder Hormontherapie oder durch vorherige intravenöse Bisphosphonat-

Exposition.

Bisher liegt keine oder nur eine begrenzte Datenmenge zur Anwendung von Denosumab bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität (siehe

Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Jubereq während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, diekeine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen. Frauen sollten darauf hingewiesenwerden, während und für mindestens 5 Monate nach der Jubereq-Behandlung nicht schwanger zuwerden. Jegliche Wirkung von Jubereq ist während des zweiten und dritten Trimesters der

Schwangerschaft wahrscheinlich größer, da monoklonale Antikörper auf lineare Weise durch die

Plazenta transportiert werden, während die Schwangerschaft fortschreitet. Die höchste Menge wirdwährend des dritten Trimesters transferiert.

Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Studien mit Knockout-Mäusen weisen daraufhin, dass das Fehlen von RANKL während der Schwangerschaft die Reifung der Brustdrüsen unddamit die Milchproduktion nach der Geburt beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Es muss eine

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die

Jubereq-Behandlung verzichtet werden soll. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das

Neugeborene/Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Denosumab auf die Fortpflanzungsfähigkeit des Menschenvor. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen in

Hinsicht auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin (siehe Abschnitt 5.3).

Denosumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Das Gesamtsicherheitsprofil stimmt in allen zugelassenen Anwendungsgebieten von Denosumabüberein.

Über Hypokalzämie wurde sehr häufig nach Denosumab-Anwendung berichtet, meistens innerhalb derersten beiden Wochen. Eine Hypokalzämie kann schwer und symptomatisch sein (siehe Abschnitt 4.8- Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen). Die Abnahmen des Serumcalciums konntenim Allgemeinen mit einer Calcium- und Vitamin D-Ergänzung angemessen behandelt werden. Diehäufigsten unerwünschten Wirkungen von Denosumab sind muskuloskelettale Schmerzen. Fälle von

Kieferosteonekrose (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 - Beschreibung ausgewählter unerwünschter

Wirkungen) wurden häufig bei Patienten, die Denosumab anwenden, beobachtet.

Liste der unerwünschten Wirkungen in Tabellenform

Die folgende Konvention wurde, basierend auf den Inzidenzraten in vier klinischen Studien der Phase

III, zwei der Phase II und der Erfahrung nach Markteinführung, für die Klassifikation derunerwünschten Wirkungen verwendet (siehe Tabelle 1): sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe und Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten mit fortgeschrittenen

Krebserkrankungen und Knochenbefall, Multiplem Myelom oder mit Riesenzelltumoren des

Knochens berichtet wurden

Systemorganklassen gemäß Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkungen

MedDRA

Gutartige, bösartige und nicht Häufig Neues primäres Malignom1spezifizierte Neubildungen(einschl. Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Selten Arzneimittelüberempfindlichkeit1

Immunsystems Selten Anaphylaktische Reaktion1

Stoffwechsel- und Sehr häufig Hypokalzämie1, 2

Ernährungsstörungen Häufig Hypophosphatämie

Gelegentlich Hyperkalzämie nach

Behandlungsende bei Patientenmit Riesenzelltumoren des

Knochens3

Erkrankungen der Atemwege, Sehr häufig Dyspnoedes Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö

Gastrointestinaltrakts Häufig Zahnextraktion

Erkrankungen der Haut und des Häufig Hyperhidrose

Unterhautgewebes Gelegentlich Lichenoide

Arzneimittelexantheme1

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzen1und Knochenerkrankungen Häufig Kieferosteonekrose1

Gelegentlich Atypische Femurfraktur1

Nicht bekannt Osteonekrose des äußeren

Gehörgangs3, 41 Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen“2 Siehe Abschnitt 'Andere spezielle Populationen“3 Siehe Abschnitt 4.44 Klasseneffekt

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Hypokalzämie

Eine höhere Inzidenz von Hypokalzämie wurde in klinischen Studien zur Prävention von SRE bei

Patienten, die mit Denosumab behandelt wurden, im Vergleich zu Zoledronsäure beobachtet.

Die höchste Inzidenz von Hypokalzämie wurde in einer Phase-III-Studie bei Patienten mit Multiplem

Myelom beobachtet. Hypokalzämie wurde bei 16,9 % der Patienten, die mit Denosumab behandeltwurden, und bei 12,4 % der Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden, berichtet. Ein

Absinken der Serumcalciumspiegel Grad 3 trat bei 1,4 % der mit Denosumab behandelten Patientenund bei 0,6 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten auf. Ein Absinken der

Serumcalciumspiegel Grad 4 trat bei 0,4 % der mit Denosumab behandelten Patienten und bei 0,1 %der mit Zoledronsäure behandelten Patienten auf.

In drei aktiv-kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen

Krebserkrankungen und Knochenbefall wurde bei 9,6 % der mit Denosumab und bei 5,0 % der mit

Zoledronsäure behandelten Patienten über Hypokalzämie berichtet.

Ein Absinken der Serumcalciumspiegel Grad 3 trat bei 2,5 % der mit Denosumab und 1,2 % der mit

Zoledronsäure behandelten Patienten auf. Ein Absinken der Serumcalciumspiegel Grad 4 trat bei0,6 % der mit Denosumab und 0,2 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten auf (siehe

Abschnitt 4.4).

In zwei einarmigen klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochenswurde bei 5,7 % der Patienten über Hypokalzämie berichtet. Keines der unerwünschten Ereignissewurde als schwerwiegend eingestuft.

Nach Markteinführung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie (einschließlich Fälle mittödlichem Ausgang) berichtet, wobei die Mehrzahl der Fälle in den ersten Wochen nach

Therapiebeginn auftrat. Beispiele klinischer Manifestationen schwerer symptomatischer

Hypokalzämie schlossen QT-Intervallverlängerungen, Tetanie, Krampfanfälle und verändertenmentalen Status (einschließlich Koma) ein (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien schlossen die

Symptome einer Hypokalzämie Parästhesien oder Muskelsteifheit, Zuckungen, Spasmen und

Muskelkrämpfe ein.

Kieferosteonekrose (ONJ)

Die Inzidenz von ONJ war in klinischen Studien bei längerer Expositionsdauer höher. ONJ wurdeauch nach dem Ende der Behandlung mit Denosumab diagnostiziert, wobei die Mehrheit der Fälleinnerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis auftrat. Patienten mit einer Vorgeschichte einer ONJoder Osteomyelitis des Kiefers, bestehendem Zahn- oder Kieferbefund, der eine Operation im

Mundbereich erfordert, nicht verheilten operativen Zahn-/Mundeingriffen oder jedwedem geplanteninvasiven zahnärztlichen Eingriff waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen.

Eine höhere Inzidenz von ONJ wurde in klinischen Studien zur Prävention von SRE bei Patienten, diemit Denosumab behandelt wurden, im Vergleich zu Zoledronsäure beobachtet. Die höchste Inzidenzvon ONJ wurde in einer Phase-III-Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom beobachtet. In derdoppelt verblindeten Behandlungsphase dieser Studie wurde ONJ bei 5,9 % der Patienten, die mit

Denosumab behandelt wurden (mediane Exposition von 19,4 Monaten; Bereich 1 - 52), und bei 3,2 %der Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden, bestätigt. Bei Beendigung der doppeltverblindeten Behandlungsphase dieser Studie lag die nach Patientenjahren adjustierte Inzidenz einerbestätigten ONJ in der Denosumab-Gruppe (mediane Exposition von 19,4 Monaten; Bereich: 1 - 52)bei 2,0 pro 100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, bei 5,0 im zweiten Jahr unddanach bei 4,5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer ONJ lag bei 18,7 Monaten (Bereich: 1 - 44).

In den primären Behandlungsphasen von drei aktiv-kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei

Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall wurde ONJ bei 1,8 % der mit

Denosumab (mediane Exposition von 12,0 Monaten; Bereich: 0,1 - 40,5) und 1,3 % der mit

Zoledronsäure behandelten Patienten bestätigt. Die klinischen Charakteristika dieser Fälle waren inden Behandlungsgruppen ähnlich. Unter den Patienten mit bestätigter ONJ hatten die meisten (81 % inbeiden Behandlungsgruppen) eine Vorgeschichte von Zahnextraktion, schlechter Mundhygieneund/oder Verwendung von Zahnersatz. Die meisten Patienten erhielten eine Chemotherapie oderhatten eine erhalten.

Die Studien bei Patienten mit Mamma- oder Prostatakarzinom schlossen eine verlängerte

Behandlungsphase mit Denosumab ein (mediane Gesamtexposition von 14,9 Monaten; Bereich: 0,1 -67,2). Eine ONJ wurde bei 6,9 % der Patienten mit Mamma- und Prostatakarzinom während derverlängerten Behandlungsphase bestätigt.

Die nach Patientenjahren adjustierte Gesamtinzidenz einer bestätigten ONJ lag bei 1,1 pro100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, bei 3,7 im zweiten Jahr und danach bei 4,6.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer ONJ betrug 20,6 Monate (Bereich: 4 - 53).

In einer nicht randomisierten, retrospektiven Beobachtungsstudie bei 2 877 mit Denosumab oder

Zoledronsäure behandelten Krebspatienten in Schweden, Dänemark und Norwegen lag der 5-Jahres-

Inzidenzanteil medizinisch bestätigter ONJ bei 5,7 % (95 % KI: 4,4; 7,3; mittlere

Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten [Bereich: 0,2 - 60]) in der mit Denosumab behandelten

Patientenkohorte und bei 1,4 % (95 % KI: 0,8; 2,3; mittlere Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten[Bereich: 0,1 - 60]) in der mit Zoledronsäure behandelten Patientenkohorte. Der 5-Jahres-

Inzidenzanteil von ONJ bei Patienten, die von Zoledronsäure auf Denosumab wechselten, lag bei6,6 % (95 % KI: 4,2; 10,0; mittlere Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten [Bereich: 0,2 - 60]).

In einer Studie der Phase III bei Patienten mit nicht metastasiertem Prostatakarzinom (einer

Patientenpopulation, für die Denosumab nicht indiziert ist) und mit längerer Behandlungsexpositionvon bis zu 7 Jahren lag die nach Patientenjahren adjustierte Inzidenz einer bestätigten ONJ bei 1,1 pro100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, bei 3,0 im zweiten Jahr und danach bei 7,1.

In einer offenen, klinischen Langzeitstudie der Phase II bei Patienten mit Riesenzelltumoren des

Knochens (Studie 6, siehe Abschnitt 5.1) wurde eine ONJ bei 6,8 % der Patienten, darunter bei einem

Jugendlichen, bestätigt (mediane Anzahl von 34 Dosen; Bereich: 4 - 116). Am Ende der Studie betrugdie mediane Dauer der Studienteilnahme, einschließlich der Nachbeobachtungsphase zur Beurteilungder Sicherheit, 60,9 Monate (Bereich: 0 - 112,6). Die nach Patientenjahren adjustierte Inzidenz einerbestätigten ONJ lag bei insgesamt 1,5 pro 100 Patientenjahre (0,2 pro 100 Patientenjahre während desersten Behandlungsjahres, 1,5 im zweiten Jahr, 1,8 im dritten Jahr, 2,1 im vierten Jahr, 1,4 im fünften

Jahr und danach 2,2). Die mediane Zeit bis zu einer ONJ betrug 41 Monate (Bereich: 11 - 96).

Arzneimittelbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die Denosumab erhielten, über Ereignisse von

Überempfindlichkeit, einschließlich seltener Fälle von anaphylaktischen Reaktionen, berichtet.

Atypische Femurfrakturen

Im klinischen Studienprogramm bei Patienten, die mit Denosumab behandelt wurden, wurdegelegentlich über atypische Femurfrakturen berichtet, wobei sich das Risiko bei längerer

Behandlungsdauer erhöhte. Ereignisse traten während der Behandlung und bis zu 9 Monate nach

Behandlungsende auf (siehe Abschnitt 4.4).

Muskuloskelettale Schmerzen

Muskuloskelettale Schmerzen, einschließlich schwerer Fälle, wurden nach Markteinführung bei

Patienten berichtet, die mit Denosumab behandelt wurden. In klinischen Studien tratenmuskuloskelettale Schmerzen sehr häufig sowohl in den Denosumab- als auch in den Zoledronsäure-

Behandlungsgruppen auf. Muskuloskelettale Schmerzen, die zum Abbruch der Studienbehandlungführten, traten selten auf.

Neues primäres Malignom

In den primären doppelblinden Behandlungsphasen von vier aktiv-kontrollierten klinischen Studiender Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall wurde überneue primäre Malignome berichtet bei 54/3 691 (1,5 %) der Patienten, die mit Denosumab behandeltwurden (mediane Exposition von 13,8 Monaten; Bereich: 1,0 - 51,7), und bei 33/3 688 (0,9 %) der

Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden (mediane Exposition von 12,9 Monaten; Bereich:

1,0 - 50,8).

Die kumulative Inzidenz nach einem Jahr betrug 1,1 % für Denosumab und 0,6 % für Zoledronsäure.

Es war für einzelne oder Gruppen von Krebserkrankungen kein behandlungsbedingtes Muster zuerkennen.

Lichenoide Arzneimittelexantheme

Lichenoide Arzneimittelexantheme (z. B. Lichen planus-artige Reaktionen) wurden nach

Markteinführung bei Patienten berichtet.

Denosumab wurde in einer offenen Studie untersucht, in die 28 skelettal ausgereifte Jugendliche mit

Riesenzelltumoren des Knochens eingeschlossen wurden. Basierend auf diesen limitierten Datenschien das Profil der unerwünschten Ereignisse mit dem der Erwachsenen vergleichbar zu sein.

Eine klinisch signifikante Hyperkalzämie nach Behandlungsende wurde nach Markteinführung bei

Kindern und Jugendlichen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Andere spezielle Populationen

In einer klinischen Studie bei Patienten ohne fortgeschrittene Krebserkrankung mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten lagein höheres Risiko vor, eine Hypokalzämie zu entwickeln, wenn keine Calciumergänzung erfolgte.

Das Risiko, eine Hypokalzämie während der Denosumab-Behandlung zu entwickeln, erhöht sich mitsteigendem Grad der Nierenfunktionsstörung. In einer klinischen Studie bei Patienten ohnefortgeschrittene Krebserkrankung entwickelten 19 % der Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und 63 % der dialysepflichtigen Patienteneine Hypokalzämie trotz Calciumergänzung. Die Gesamtinzidenz einer klinisch signifikanten

Hypokalzämie lag bei 9 %.

Begleitende Erhöhungen der Parathormonspiegel wurden ebenfalls bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung oder bei dialysepflichtigen Patienten beobachtet, die Denosumab erhielten.

Die Überwachung der Calciumspiegel sowie eine adäquate Einnahme von Calcium und Vitamin Dsind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung besonders wichtig (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine Erfahrung mit Überdosierung in klinischen Studien. Denosumab wurde in klinischen

Studien in Dosierungen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen und 120 mg über 3 Wochen angewendet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, andere Mittel mit

Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation, ATC-Code: M05BX04

Jubereq ist ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

RANKL tritt als Transmembranprotein oder lösliches Protein auf. RANKL ist essenziell für die

Bildung, die Funktion und das Überleben von Osteoklasten, dem einzigen Zelltyp, der für die

Knochenresorption verantwortlich ist. Erhöhte Osteoklastenaktivität, stimuliert durch RANKL, ist ein

Schlüsselmediator des Knochenabbaus bei Knochenmetastasen und Multiplem Myelom. Denosumabist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an RANKLbindet. Dadurch wird die RANKL/RANK-Interaktion verhindert, woraus sich eine reduzierte Anzahlund Funktion von Osteoklasten ergibt. Infolgedessen werden die Knochenresorption und die Tumor-induzierte Knochenzerstörung vermindert.

Riesenzelltumoren des Knochens charakterisieren sich durch neoplastische Stromazellen, die den

RANK-Liganden exprimieren, und Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen, die RANK exprimieren.

Denosumab bindet bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens an den RANK-Liganden undreduziert oder eliminiert signifikant Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen. Folglich wird die Osteolysereduziert und proliferatives Tumorstroma durch nicht-proliferativen, differenzierten, dicht gewobenenneuen Knochen ersetzt.

In klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und

Knochenbefall führten subkutane (s.c.) Dosen von Denosumab, angewendet entweder alle 4 Wochen(Q4W) oder alle 12 Wochen, zu einer schnellen Reduktion von Knochenresorptionsmarkern(uNTx/Cr, Serum-CTx) mit medianen Reduktionen von ungefähr 80 % für uNTx/Cr innerhalb von1 Woche, unabhängig von einer vorausgehenden Bisphosphonat-Therapie oder uNTx/Cr-Werten zu

Studienbeginn. In den klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen

Krebserkrankungen und Knochenbefall hielt die mediane Senkung von uNTx/Cr von ungefähr 80 %über 49 Wochen der Denosumab-Behandlung (120 mg alle 4 Wochen) an.

Während der Behandlung mit Denosumab können sich Antikörper gegen Denosumab entwickeln. Eswurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern und der

Pharmakokinetik, dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 120 mg Denosumab s.c. alle 4 Wochen oder 4 mg Zoledronsäure(dosisangepasst bei reduzierter Nierenfunktion) i.v. alle 4 Wochen wurden in drei randomisierten,doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studien bei i.v.-Bisphosphonat-naiven Patienten mitfortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall verglichen: Erwachsene mit

Mammakarzinom (Studie 1), anderen soliden Tumoren oder Multiplem Myelom (Studie 2) undkastrationsresistentem Prostatakarzinom (Studie 3). Innerhalb dieser aktiv-kontrollierten klinischen

Studien wurde die Sicherheit bei 5 931 Patienten untersucht. Patienten mit einer Vorgeschichte von

ONJ oder Osteomyelitis im Kieferbereich, bestehendem Zahn- oder Kieferbefund, der eine Operationim Mundbereich erfordert, nicht verheilter Zahn-/Mundoperation oder jedwedem geplanten invasivenzahnärztlichen Eingriff waren für den Einschluss in diese Studien nicht geeignet. Die primären undsekundären Endpunkte untersuchten das Auftreten von ein oder mehreren skelettbezogenen

Komplikationen (SREs, skeletal related events). In Studien, die die Überlegenheit von Denosumabgegenüber Zoledronsäure zeigten, wurde Patienten Denosumab unverblindet in einer vorabfestgelegten, 2 Jahre dauernden Extensionsbehandlungsphase angeboten. Ein SRE wurde wie folgtdefiniert: pathologische Fraktur (vertebral oder nicht-vertebral), Bestrahlung des Knochens(einschließlich der Anwendung von Radioisotopen), operative Eingriffe am Knochen oder

Rückenmarkkompression.

Denosumab reduzierte bei Patienten mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren das Risiko, ein

SRE sowie multiple SREs (erstes und folgende) zu entwickeln (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungenund Knochenbefall

Studie 1 Studie 2 Andere Studie 3 Fortgeschrittene

Mammakarzinom solide Tumoren** Prostatakarzinom Krebserkrankungenoder Multiples kombiniert

Myelom

Denosumab Zoledron- Denosumab Zoledron- Denosumab Zoledron- Denosumab Zoledron-säure säure säure säure

N 1 026 1 020 886 890 950 951 2 862 2 861

Erstes SRE

Mediane Zeit NR 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4(Monate)

Differenz der NA 4,2 3,5 8,2medianen Zeit(Monate)

HR (95 % KI) 0,82 (0,71; 0,95)/18 0,84 (0,71; 0,98)/16 0,82 (0,71; 0,95)/18 0,83 (0,76; 0,90)/17/ RRR (%)

Nicht- < 0,0001†/0,0101† 0,0007†/0,0619† 0,0002†/0,0085† < 0,0001/< 0,0001

Unterlegenheit/ Überlegenheit p-

Werte

Anteil an 30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8

Patienten (%)

Erstes und folgendes SRE*

Mittelwert 0,46 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57

Anzahl/Patient

Rate Ratio 0,77 (0,66; 0,89)/23 0,90 (0,77; 1,04)/10 0,82 (0,71; 0,94)/18 0,82 (0,75; 0,89)/18(95 % KI)/RRR(%)

Überlegenheit p- 0,0012† 0,1447† 0,0085† < 0,0001

Wert

SMR pro Jahr 0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81

Erstes SRE oder erste HCM

Mediane Zeit NR 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4(Monate)

HR (95 % KI) 0,82 (0,70; 0,95)/18 0,83 (0,71; 0,97)/17 0,83 (0,72; 0,96)/17 0,83 (0,76; 0,90)/17/ RRR (%)

Überlegenheit p- 0,0074 0,0215 0,0134 < 0,0001

Wert

Erste Bestrahlung des Knochens

Mediane Zeit NR NR NR NR NR 28,6 NR 33,2(Monate)

HR (95 % KI) 0,74 (0,59; 0,94)/26 0,78 (0,63; 0,97)/22 0,78 (0,66; 0,94)/22 0,77 (0,69, 0,87)/23/ RRR (%)

Überlegenheit p- 0,0121 0,0256 0,0071 < 0,0001

Wert

NR = nicht erreicht (not reached); NA = nicht verfügbar (not available); HCM = Tumor-Hyperkalzämie (hypercalcaemia ofmalignancy); SMR = skelettale Morbiditätsrate; HR = Hazard Ratio; RRR = Relative Risikoreduktion.†Adjustierte p-Werte sind für Studien 1, 2 und 3 dargestellt (Endpunkte erstes SRE und erstes und folgende SRE);

*Alle skelettalen Ereignisse über die Zeit gewertet; nur Ereignisse, die ≥ 21 Tage nach dem vorausgegangenen Ereignisauftraten, wurden gezählt.

** Einschließlich NSCLC, Nierenzellkarzinom, kolorektales Karzinom, kleinzelliges Bronchialkarzinom, Blasenkarzinom,

Kopf-Hals-Tumoren, GI/Urogenitalkarzinom und andere, ausgenommen Mamma- und Prostatakarzinom.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zum Auftreten des ersten SRE in der Studie

Studie 1* Studie 2** Studie 3*

Dmab (n = 1 026) Dmab (n = 886) Dmab (n = 950)1,0 ZS (n = 1 020) ZS (n = 890) ZS (n = 951)0,80,60,40,20,0

Dmab 1 026 697 514 306 99 4 886 387 202 96 28 0 950 582 361 168 70 18

ZS 1 020 676 498 296 94 2 890 376 194 86 20 2 951 544 299 140 64 220 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30

Studienm onat

Dmab = Denosumab 120 mg Q4W ZS = Zoledronsäure 4 mg Q4Wn = Anzahl der randomisierten Patienten

* = Statistisch signifikant für Überlegenheit; ** = Statistisch signifikant für Nicht-Unterlegenheit

Fortschreiten der Erkrankung und Gesamtüberleben bei Knochenmetastasen von soliden Tumoren

Das Fortschreiten der Erkrankung war in allen drei Studien und in der planmäßigen, kombinierten

Analyse aller drei Studien zwischen Denosumab und Zoledronsäure vergleichbar.

In Studien 1, 2 und 3 war das Gesamtüberleben zwischen Denosumab und Zoledronsäure bei Patientenmit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall vergleichbar: Patientinnen mit

Mammakarzinom (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 0,95 [0,81; 1,11]), Patienten mit

Prostatakarzinom (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 1,03 [0,91; 1,17]) und Patienten mit anderensoliden Tumoren oder Multiplem Myelom (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 0,95 [0,83; 1,08]).

Eine Post-hoc-Analyse von Studie 2 (Patienten mit anderen soliden Tumoren oder Multiplem

Myelom) untersuchte das Gesamtüberleben für die 3 für die Stratifikation verwendeten Tumorentitäten(nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Multiples Myelom und andere). Das Gesamtüberleben warlänger für Denosumab bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (Hazard Ratio [95 % KI] von 0,79[0,65; 0,95]; n = 702), länger für Zoledronsäure bei Multiplem Myelom (Hazard Ratio [95 % KI] von2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) und vergleichbar zwischen Denosumab und Zoledronsäure bei anderen

Tumorentitäten (Hazard Ratio [95 % KI] von 1,08 [0,90; 1,30]; n = 894). Diese Studie war nichtkontrolliert in Bezug auf prognostische Faktoren und anti-neoplastische Behandlungen. In einerplanmäßigen kombinierten Analyse der Studien 1, 2 und 3 war das Gesamtüberleben zwischen

Denosumab und Zoledronsäure vergleichbar (Hazard Ratio und 95 % KI betrugen 0,99 [0,91; 1,07]).

Wirkung auf Schmerzen

Die Zeit bis zur Linderung von Schmerzen (d. h. Abnahme um ≥ 2 Punkte des BPI-SF Worst Pain

Score seit Studienbeginn) war zwischen Denosumab und Zoledronsäure in jeder Studie und in denintegrierten Analysen vergleichbar. In einer Post-hoc-Analyse des kombinierten Datensatzes war diemediane Zeit bis zur Verschlimmerung von Schmerzen (> 4 Punkte im Worst Pain Score) bei

Patienten mit mäßigem oder keinem Schmerz zu Studienbeginn bei Denosumab im Vergleich zu

Zoledronsäure verzögert (198 versus 143 Tage) (p = 0,0002).

Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit Multiplem Myelom

Denosumab wurde in einer internationalen, randomisierten (1:1), doppelblinden, aktiv-kontrollierten

Studie untersucht, in der Denosumab bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom mit

Zoledronsäure verglichen wurde; Studie 4.

In diese Studie wurden 1 718 Patienten mit Multiplem Myelom und mindestens einer Knochenläsion

Anteil der Patienten ohne SRE

GRH0447 v2randomisiert, um 120 mg Denosumab subkutan alle 4 Wochen (Q4W) oder 4 mg Zoledronsäureintravenös (i.v.) alle 4 Wochen (dosisadjustiert nach Nierenfunktion) zu erhalten. Primärer

Zielparameter war der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zur ersten währendder Studie aufgetretenen skelettbezogenen Komplikation (SRE) gegenüber Zoledronsäure. Sekundäre

Zielparameter schlossen Überlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zum ersten SRE, Überlegenheithinsichtlich der Zeit bis zum ersten und folgenden SRE sowie Gesamtüberleben ein. Ein SRE wurdewie folgt definiert: pathologische Fraktur (vertebral oder nicht-vertebral), Bestrahlung des Knochens(einschließlich der Anwendung von Radioisotopen), chirurgische Eingriffe am Knochen oder

Rückenmarkkompression.

Über beide Studienarme hinweg waren 54,5 % der Patienten für eine autologe PBSZ-Transplantationvorgesehen. 95,8 % der Patienten erhielten als Erstlinientherapie einen neuartigen, gegen das Myelomgerichteten Wirkstoff bzw. planten dessen Anwendung (neuartige Behandlungen schlossen

Bortezomib, Lenalidomid oder Thalidomid ein). 60,7 % der Patienten hatten ein vorhergehendes SRE.

Über beide Studienarme hinweg lag die Anzahl der Patienten mit Stadium I, Stadium II und Stadium

III nach ISS bei Diagnose bei 32,4 %, 38,2 % bzw. 29,3 %.

Die mediane Zahl der angewendeten Dosen lag für Denosumab bei 16 und für Zoledronsäure bei 15.

Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie 4 sind in Abbildung 2 und Tabelle 3 dargestellt.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum ersten während der Studie aufgetretenen

SRE bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom

Denosumab 120 mg (n = 859)

Zoledronsäure 4 mg Q4W (n = 859)1,00,80,60,40,20,0

Denosumab 120 mg Q4W Zoledr8o5n9s äur5e8 43 mg 4Q543W 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31 180 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Studienmonatn = Anzahl der randomisierten Patienten

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit von Denosumab verglichen mit Zoledronsäure bei

Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom

Denosumab Zoledronsäure(n = 859) (n = 859)

Erstes SRE

Anzahl von Patienten mit SREs (%) 376 (43,8) 383 (44,6)

Mediane Zeit bis zum SRE (Monate) 22,8 (14,7; n. b.) 23,98 (16,56; 33,31)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,98 (0,85; 1,14)

Erstes und folgendes SRE

Anteil der Patienten ohne SRE

GRH0466v3

Mittlere Anzahl an Ereignissen/Patient 0,66 0,66

Rate Ratio (95 % KI) 1,01 (0,89; 1,15)

Skelettale Morbiditätsrate pro Jahr 0,61 0,62

Erstes SRE oder erste HCM

Mediane Zeit (Monate) 22,14 (14,26; n. b.) 21,32 (13,86; 29,7)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,98 (0,85; 1,12)

Erste Bestrahlung des Knochens

Hazard Ratio (95 % KI) 0,78 (0,53; 1,14)

Gesamtüberleben

Hazard Ratio (95 % KI) 0,90 (0,70; 1,16)n. b. = nicht bestimmbar

HCM = Tumor-Hyperkalzämie (hypercalcaemia of malignancy)

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit

Riesenzelltumoren des Knochens

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab wurden in zwei offenen, einarmigen Studien der

Phase II (Studien 5 und 6) untersucht, die 554 Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochenseinschlossen, welche entweder nicht resezierbar waren oder bei denen eine Operation zu einerschweren Morbidität geführt hätte. Die Patienten erhielten 120 mg Denosumab subkutan alle4 Wochen mit einer Aufsättigungsdosis von 120 mg an den Tagen 8 und 15. Patienten, die die

Behandlung mit Denosumab abbrachen, wurden anschließend in die Nachbeobachtungsphase zur

Beurteilung der Sicherheit für mindestens 60 Monate aufgenommen. Eine erneute Behandlung mit

Denosumab während der Nachbeobachtungsphase zur Beurteilung der Sicherheit war bei Patientenerlaubt, die anfänglich auf die Behandlung mit Denosumab angesprochen hatten (z. B. bei einem

Rezidiv).

Studie 5 schloss 37 erwachsene Patienten mit histologisch bestätigten nicht-resezierbaren oderrezidivierten Riesenzelltumoren des Knochens ein. Der Hauptergebnisparameter der Studie war die

Ansprechrate, definiert entweder als Elimination von Riesenzellen um mindestens 90 % gegenüberdem Ausgangsbefund (oder komplette Elimination von Riesenzellen in Fällen, in denen Riesenzellen< 5 % der Tumorzellen ausmachten) oder ein durch radiologische Messungen bestätigtes Fehlen einer

Progression der Zielläsion in Fällen, bei denen kein histopathologischer Befund vorlag. Von den 35 indie Wirksamkeitsanalyse eingeschlossenen Patienten zeigten 85,7 % (95 % KI: 69,7; 95,2) ein

Ansprechen auf die Denosumab-Behandlung. Alle 20 Patienten (100 %) mit einer histologischen

Auswertung erfüllten die Ansprechkriterien. Bei den verbleibenden 15 Patienten zeigte sich bei 10(67 %) keine Progression der Targetläsion in den radiologischen Untersuchungen.

Studie 6 schloss 535 Erwachsene oder skelettal ausgereifte Jugendliche mit Riesenzelltumoren des

Knochens ein. Von diesen Patienten waren 28 im Alter von 12 - 17 Jahren. Die Patienten wurden einervon drei Kohorten zugewiesen: Kohorte 1 umfasste Patienten mit operativ nicht therapierbarer

Erkrankung (z. B. sakrale, spinale oder multiple Läsionen, einschließlich Lungenmetastasen);

Kohorte 2 umfasste Patienten mit operativ therapierbarer Erkrankung, deren geplante Operation zueiner schweren Morbidität geführt hätte (z. B. Gelenkresektion, Gliedmaßenamputation oder

Hemipelvektomie); Kohorte 3 umfasste Patienten, die zuvor an Studie 5 teilgenommen hatten und indiese Studie übernommen wurden. Das Hauptziel war die Beurteilung des Sicherheitsprofils von

Denosumab bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens. Zu den sekundären

Ergebnisparametern der Studie zählten die Zeit bis zur Krankheitsprogression (basierend auf der

Einschätzung des Prüfarztes) für Kohorte 1 und der Anteil der Patienten ohne jegliche Operation zum

Monat 6 für Kohorte 2.

In Kohorte 1 hatten bei der abschließenden Analyse 28 von den 260 behandelten Patienten (10,8 %)eine Krankheitsprogression. In Kohorte 2 hatten sich 219 der 238 (92,0 %; 95 % KI: 87,8 %, 95,1 %)auswertbaren Patienten, die mit Denosumab behandelt wurden, bis Monat 6 keiner Operationunterzogen. Von den 239 Patienten in Kohorte 2, deren Zielläsionen bei Studienbeginn oder währendder Studie nicht in der Lunge oder im Weichteilgewebe lokalisiert waren, konnte bei insgesamt82 Patienten (34,3 %) eine Operation während der Studie vermieden werden. Insgesamt waren die

Wirksamkeitsergebnisse bei skelettal ausgereiften Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen.

Wirkung auf Schmerzen

In der abschließenden Analyse der kombinierten Kohorten 1 und 2 wurde bei 30,8 % der

Risikopatienten (d. h. denjenigen, die zu Studienbeginn einen Worst Pain Score von ≥ 2 hatten)innerhalb von 1 Behandlungswoche und bei ≥ 50 % in Woche 5 eine klinisch bedeutsame Reduktiondes schlimmsten Schmerzes (d. h. Abnahme um ≥ 2 Punkte seit Studienbeginn) berichtet. Diese

Verbesserungen des Schmerzes blieben bei allen nachfolgenden Untersuchungen erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Denosumab eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Präventionskelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit Knochenmetastasen und in der pädiatrischen

Altersklasse unter 12 Jahren bei der Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

In Studie 6 wurde Denosumab in einer Gruppe von 28 jugendlichen Patienten (im Alter von13 - 17 Jahren) mit Riesenzelltumoren des Knochens untersucht, die eine Ausreifung des Skeletts -definiert über mindestens einen ausgereiften langen Knochen (z. B. geschlossene epiphysäre

Wachstumsfuge des Humerus) und ein Körpergewicht ≥ 45 kg - erreicht hatten. Bei einemjugendlichen Patienten mit operativ nicht therapierbarer Erkrankung (n = 14) kam es während deranfänglichen Behandlung zu einem Rezidiv. Dreizehn der 14 Patienten mit operativ therapierbarer

Erkrankung, deren geplante Operation zu einer schweren Morbidität geführt hätte, hatten sich bis

Monat 6 keiner Operation unterzogen.

Nach subkutaner Anwendung betrug die Bioverfügbarkeit 62 %.

Denosumab ist als natives Immunglobulin ausschließlich aus Aminosäuren und Kohlenhydratenaufgebaut, und es ist unwahrscheinlich, dass es über den Mechanismus des hepatischen Metabolismusausgeschieden wird. Es ist zu erwarten, dass die Metabolisierung und Elimination dem Weg des

Abbaus von Immunglobulinen folgen und in der Degradierung zu kleinen Peptiden und einzelnen

Aminosäuren resultieren.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung, die wiederholte Dosierungen von 120 mg alle4 Wochen erhielten, wurde eine ungefähr 2-fache Akkumulation der Denosumab-

Serumkonzentrationen beobachtet. Ein Steady-State wurde nach 6 Monaten erreicht, was derzeitunabhängigen Pharmakokinetik entsprach. Bei Patienten mit Multiplem Myelom, die 120 mg alle4 Wochen erhielten, variierten die medianen Talspiegel zwischen den Monaten 6 und 12 um wenigerals 8 %. Bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens, die 120 mg alle 4 Wochen mit einer

Aufsättigungsdosis an den Tagen 8 und 15 erhielten, wurde ein Steady-State innerhalb des ersten

Monats der Behandlung erreicht. Zwischen Woche 9 und 49 variierten die medianen Talspiegel umweniger als 9 %. Bei Patienten, die die Anwendung von 120 mg alle 4 Wochen abgebrochen haben,betrug die mittlere Halbwertszeit 28 Tage (Bereich 14 bis 55 Tage).

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab keine Hinweise auf klinisch signifikante

Änderungen der systemischen Exposition von Denosumab im Steady-State in Bezug auf Alter (18 bis87 Jahre), ethnische Zugehörigkeit (Schwarze, Hispanos, Asiaten und Kaukasier wurden untersucht),

Geschlecht, Entität solider Tumoren oder Patienten mit Multiplem Myelom. Ein steigendes

Körpergewicht war mit einer verminderten systemischen Exposition assoziiert, und umgekehrt. Die

Änderungen wurden nicht als klinisch relevant angesehen, da auf Knochenumsatzmarkern basierendepharmakodynamische Wirkungen über einen breiten Körpergewichtsbereich konsistent waren.

Denosumab zeigte eine nicht-lineare Pharmakokinetik mit Dosen über einen breiten

Dosierungsbereich, jedoch annähernd dosisproportionale Anstiege nach Exposition mit Dosen von60 mg (oder 1 mg/kg) und höher. Die Nicht-Linearität resultiert wahrscheinlich aus einem beiniedrigen Konzentrationen wichtigen sättigbaren zielstruktur-vermittelten Eliminationsweg.

In Studien mit Denosumab (60 mg, n = 55 und 120 mg, n = 32) bei Patienten ohne fortgeschrittene

Krebserkrankung, aber mit unterschiedlichen Graden der Nierenfunktion, einschließlichdialysepflichtiger Patienten, hatte der Grad der Nierenfunktionsstörung keine Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Denosumab. Daher ist eine Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen nichtnotwendig. Es ist keine Überwachung der Nierenfunktion bei der Denosumab-Anwendungerforderlich.

Es wurde keine spezifische Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Im

Allgemeinen werden monoklonale Antikörper nicht über den Mechanismus des hepatischen

Metabolismus eliminiert. Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Leberfunktionsstörung die

Pharmakokinetik von Denosumab beeinflusst.

Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen geriatrischen

Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Kontrollierte klinische Studien mit Denosumab bei

Patienten im Alter von über 65 Jahren mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefallzeigten eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit bei älteren und bei jüngeren Patienten. Es istkeine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich.

Bei skelettal ausgereiften Jugendlichen (im Alter von 12 - 17 Jahren) mit Riesenzelltumoren des

Knochens, die 120 mg alle 4 Wochen mit einer Aufsättigungsdosis an den Tagen 8 und 15 erhielten,war die Pharmakokinetik von Denosumab ähnlich, wie sie bei erwachsenen Patienten mit

Riesenzelltumoren des Knochens beobachtet wurde.

Da die biologische Aktivität von Denosumab bei Tieren spezifisch für nicht-menschliche Primaten ist,wurde die Untersuchung von genetisch veränderten ('Knockout“) Mäusen oder die Anwendung vonanderen biologischen Inhibitoren des RANK/RANKL-Signalwegs, wie OPG-Fc und RANK-Fc,verwendet, um die pharmakodynamischen Eigenschaften von Denosumab in Nagetiermodellen zuevaluieren.

In Mausmodellen zu Knochenmetastasen von Östrogenrezeptor-positivem und -negativemmenschlichem Mammakarzinom, Prostatakarzinom und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinomreduzierte OPG-Fc osteolytische, osteoblastische und osteolytische/osteoblastische Läsionen,verzögerte die Entstehung von de novo-Knochenmetastasen und reduzierte das Tumorwachstum im

Skelett. Wenn OPG-Fc in diesen Modellen mit Hormontherapie (Tamoxifen) oder Chemotherapie(Docetaxel) kombiniert wurde, gab es eine additive Hemmung von Tumorwachstum im Skelett bei

Mamma-, Prostata- oder Bronchialkarzinom. In einem Mausmodell zur Tumorinduktion in der

Brustdrüse reduzierte RANK-Fc die hormoninduzierte Proliferation des Brustdrüsenepithels undverzögerte die Tumorentstehung.

Standardtests zur Untersuchung des genotoxischen Potenzials von Denosumab wurden nichtdurchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Bedingt durch seine Eigenschaftenist es jedoch unwahrscheinlich, dass Denosumab ein genotoxisches Potenzial besitzt.

Das karzinogene Potenzial von Denosumab wurde nicht in tierexperimentellen Langzeitstudienuntersucht.

In Studien zur Toxizität mit einmaliger oder wiederholter Anwendung bei Javaneraffen hatten

Denosumab-Dosierungen, die in einer 2,7- bis 15-fach höheren systemischen Exposition im Vergleichzur empfohlenen humantherapeutischen Dosis resultierten, keinen Einfluss auf die kardiovaskuläre

Physiologie, die männliche oder die weibliche Fertilität und verursachten keine spezifischen Toxizitätenan Zielorganen.

In einer Studie mit Javaneraffen, die im Zeitraum, der dem ersten Trimester einer Schwangerschaftentspricht, mit Denosumab behandelt wurden, verursachten Denosumab-Dosierungen, die in einer 9-malhöheren systemischen Exposition im Vergleich zur empfohlenen humantherapeutischen Dosisresultierten, keine Toxizität im Muttertier oder Schädigung des Fötus während einer Periode, die demersten Trimester entsprach, wobei fetale Lymphknoten nicht untersucht wurden.

In einer anderen Studie mit Javaneraffen, bei denen Denosumab während der gesamten Trächtigkeit in

Dosierungen angewendet wurde, die hinsichtlich der systemischen Exposition um das 12-Fache über derhumantherapeutischen Dosis lagen, kam es vermehrt zu Totgeburten und postnataler Mortalität,abnormem Knochenwachstum, welches in einer reduzierten Knochenstärke, reduzierter Hämatopoeseund Zahnfehlstellung resultierte, Fehlen von peripheren Lymphknoten sowie verringertem Wachstumder Neugeborenen. Es wurde kein NOAEL (no observed adverse effect level - Dosis ohne beobachteteschädigende Wirkung) für den Einfluss auf die Reproduktion ermittelt. Sechs Monate nach der Geburtregenerierten sich die Knochenveränderungen, und es zeigte sich keine Wirkung auf den

Zahndurchbruch. Allerdings blieb die Wirkung auf die Lymphknoten und die Zahnfehlstellungbestehen, und in einem Tier wurde eine minimale bis mäßige Mineralisierung in mehreren Gewebenbeobachtet (Zusammenhang mit der Behandlung ungewiss). Es zeigte sich kein Hinweis auf eine

Schädigung des Muttertieres vor der Geburt; schädliche Wirkungen auf das Muttertier traten währendder Geburt selten auf. Die Entwicklung der mütterlichen Milchdrüsen verlief normal.

In präklinischen Studien zur Knochenqualität bei Affen unter Langzeitbehandlung mit Denosumab gingeine Reduktion des Knochenumsatzes mit einer Verbesserung der Knochenstärke und mit normaler

Knochenhistologie einher.

In transgenen männlichen Mäusen, die humane RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren ('Knockin-

Mäuse“) und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte Denosumab im

Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus. Diebiomechanische Stärke war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.

Knockout-Mäuse ohne RANK oder RANKL zeigten in präklinischen Studien eine fehlende

Milchproduktion aufgrund einer Hemmung der Brustdrüsenreifung (lobulo-alveoläre

Drüsenentwicklung während der Schwangerschaft) und eine Beeinträchtigung der

Lymphknotenbildung. Neonatale RANK/RANKL-Knockout-Mäuse zeigten ein reduziertes

Körpergewicht, reduziertes Knochenwachstum, veränderte Wachstumsfugen und ein Fehlen des

Zahndurchbruchs. Reduziertes Knochenwachstum, veränderte Wachstumsfugen und eine

Beeinträchtigung des Zahndurchbruchs wurden ebenfalls in Studien bei neonatalen Ratten beobachtet,denen RANKL-Inhibitoren verabreicht wurden. Diese Veränderungen waren nach Absetzen des

RANKL-Inhibitors partiell reversibel. Adoleszente Primaten, die im Vergleich zur klinischen

Exposition mit 2,7- und 15-fachen Dosen (10 und 50 mg/kg Dosis) von Denosumab behandelt wurden,zeigten abnorme Wachstumsfugen. Daher könnte die Behandlung mit Denosumab bei Kindern mitoffenen Wachstumsfugen zu einem beeinträchtigten Knochenwachstum und zu einer Hemmung des

Zahndurchbruchs führen.

Essigsäure 99 %*

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)*

Sorbitol (E 420)

Polysorbat 20 (E 432)

Wasser für Injektionszwecke

* Der Acetatpuffer wird durch Mischen von Essigsäure mit Natriumhydroxid gebildet.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre.

Jubereq kann nach der Entnahme aus dem Kühlschrank in der Originalverpackung bei Raumtemperatur(bis zu 25 °C) bis zu 30 Tage aufbewahrt werden, darf aber nicht wieder in den Kühlschrankzurückgestellt werden. Es muss innerhalb dieser 30-Tage-Frist verwendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

1,7 ml Lösung in einer Durchstechflasche zum Einmalgebrauch (Glas Typ I ) mit einem Stopfen(Fluoropolymer-beschichtetes Elastomer) und einem Siegel (Aluminium) mit Schnappdeckel.

Packung mit 1, 3 oder 4 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

- Der Umkarton enthält eine Packungsbeilage mit einer ausführlichen Anleitung zur Anwendung und

- Vor der Anwendung sollte die Jubereq-Lösung optisch kontrolliert werden. Die Lösung kann Spurendurchsichtiger bis weißer Proteinpartikel enthalten. Injizieren Sie die Lösung nicht, falls sie trübeoder verfärbt ist.

- Nicht schütteln.

- Um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden, soll die Durchstechflasche vor der Injektion

Raumtemperatur (bis zu 25 °C) erreichen und die Injektion langsam erfolgen.

- Der gesamte Inhalt der Durchstechflasche soll injiziert werden.

- Für die Anwendung von Denosumab wird eine 27-Gauge-Nadel empfohlen.

- Die Durchstechflasche soll nicht erneut angestochen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

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Edifici Est, 6a Planta08039 Barcelona

Spanien

EU/1/25/1921/001 - 4 Durchstechflaschen

EU/1/25/1921/002 - 3 Durchstechflaschen

EU/1/25/1921/003 - 1 Durchstechflasche

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.