Packungsbeilage JARDIANCE 10mg Filmtabletten
Angewendet bei: Typ-2-Diabetes mellitus; Herzinsuffizienz; chronische Nierenerkrankung
Art der Anwendung: oral
Substanz: Empagliflozin (SGLT2-Hemmer)
ATC: A10BK03 (Alimentäres System und Stoffwechsel | Blutzuckersenkende Arzneimittel, exkl. Insuline | Natrium-Glukose-Co-Transporter 2 (SGLT2)-Inhibitoren)
Empagliflozin ist ein Medikament zur Behandlung von Typ-2-Diabetes. Es gehört zur Klasse der SGLT2-Inhibitoren (Natrium-Glukose-Cotransporter-2) und wirkt, indem es den Blutzuckerspiegel senkt, indem überschüssiger Zucker über den Urin ausgeschieden wird. Es wird in der Regel in Kombination mit anderen Antidiabetika oder als Monotherapie eingesetzt, wenn andere Behandlungen nicht geeignet sind.
Empagliflozin hilft nicht nur, den Blutzuckerspiegel zu kontrollieren, sondern bietet auch zusätzliche kardiovaskuläre Vorteile. Studien haben gezeigt, dass dieses Medikament das Risiko eines kardiovaskulär bedingten Todes bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und bestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen reduziert. Es kann auch das Risiko einer Herzinsuffizienz verringern.
Das Medikament wird in Form von Tabletten eingenommen, in der Regel einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten. Es ist wichtig, dass Patienten die Anweisungen ihres Arztes befolgen und regelmäßig ihren Blutzuckerspiegel überwachen, um die Wirksamkeit der Behandlung zu beurteilen.
Empagliflozin wird im Allgemeinen gut vertragen, aber Nebenwirkungen wie Harnwegsinfektionen, Genitalinfektionen oder Dehydrierung können auftreten. In seltenen Fällen kann es zu einer diabetischen Ketoazidose kommen, einer ernsthaften Erkrankung, die sofortige medizinische Hilfe erfordert.
Dieses Medikament ist nicht für Patienten mit Typ-1-Diabetes oder schwerer Niereninsuffizienz geeignet. Es ist wichtig, dass Patienten einen gesunden Lebensstil beibehalten, einschließlich einer ausgewogenen Ernährung und regelmäßiger Bewegung, um die Vorteile der Behandlung zu maximieren.
Allgemeine Daten zu JARDIANCE 10mg
- Substanz: Empagliflozin
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-06-2026
- Produktcode: W60940002
- Konzentration: 10mg
- Darreichungsform: Filmtabletten
- Menge: 90
- Produktart: Originalpräparat
- Preis: 595.46 RON
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Verfügbare Konzentrationen für Empagliflozin
- 10mg
- 25mg
Packungsbeilage JARDIANCE 10mg
Kombinationen mit anderen Stoffen
Vergütungslisten für JARDIANCE 10mg Boehringer
G1 (C1) - Chronische Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV)
Preis
Zuzahlung
Patient
595.46 RON
595.46 RON
0.00 RON
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels JARDIANCE 10mg Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Jardiance 25 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 10 mg Empagliflozin.
Sonstige Bestandteile mit bekannter WirkungJede Tablette enthält Lactose-Monohydrat entsprechend 154,3 mg Lactose (wasserfrei).
Jardiance 25 mg FilmtablettenJede Tablette enthält 25 mg Empagliflozin.
Sonstige Bestandteile mit bekannter WirkungJede Tablette enthält Lactose-Monohydrat entsprechend 107,4 mg Lactose (wasserfrei).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette (Tablette)
Jardiance 10 mg FilmtablettenRunde, hellgelbe, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, in die auf der einen Seite 'S10“und auf der anderen Seite das Boehringer Ingelheim Logo eingeprägt ist (Durchmesser der Tablette:
9,1 mm)
Jardiance 25 mg FilmtablettenOvale, hellgelbe, bikonvexe Filmtablette, in die auf der einen Seite 'S25“ und auf der anderen Seitedas Boehringer Ingelheim Logo eingeprägt ist (Länge der Tablette: 11,1 mm, Breite der Tablette:
5,6 mm)
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Jardiance wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern ab 10 Jahren zur Behandlung von nichtausreichend behandeltem Typ-2-Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung
- als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtetwird
- zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes
Zu Studienergebnissen im Hinblick auf Kombinationstherapien, Wirkungen auf die
Blutzuckerkontrolle, kardiovaskuläre und renale Ereignisse sowie die untersuchten Populationen siehe
Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.
HerzinsuffizienzJardiance wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von symptomatischer, chronischer
Herzinsuffizienz.Chronische Nierenkrankheit
Jardiance wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von chronischer Nierenkrankheit.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Typ-2-Diabetes mellitus
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Empagliflozin einmal täglich für die Monotherapie und
Add-on-Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes. Bei Patienten,die Empagliflozin 10 mg einmal täglich vertragen, eine eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 haben und eineengere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf 25 mg einmal täglich erhöht werden. Die
Tageshöchstdosis beträgt 25 mg (siehe unten und Abschnitt 4.4).
HerzinsuffizienzDie empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 10 mg Empagliflozin.
Chronische Nierenkrankheit
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 10 mg Empagliflozin.
Alle AnwendungsgebieteBei Anwendung von Empagliflozin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin kannunter Umständen eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins in Betracht gezogenwerden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte diese eingenommen werden, sobald der Patient daran denkt;jedoch sollte keine Einnahme einer doppelten Dosis am selben Tag erfolgen.
Besondere PatientengruppenEingeschränkte Nierenfunktion
Aufgrund begrenzter Erfahrung wird der Beginn einer Behandlung mit Empagliflozin bei Patientenmit einer eGFR < 20 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen.
Bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 beträgt die tägliche Dosis Empagliflozin 10 mg.
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ist die blutzuckersenkende Wirksamkeit von Empagliflozinbei Patienten mit einer eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 vermindert und bleibt bei Patienten mit einer eGFR< 30 ml/min/1,73 m2 wahrscheinlich aus. Daher sollte ab einer eGFR < 45 ml/min/1,73 m2, sofernerforderlich, eine zusätzliche blutzuckersenkende Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe
Abschnitte 4.4, pct. 4.8, 5.1 und 5.2).
Eingeschränkte LeberfunktionEine Dosisanpassung ist bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die
Exposition gegenüber Empagliflozin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung erhöht. Dadie therapeutischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung begrenzt sind, wirddie Anwendung von Empagliflozin bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere PatientenEs ist keine altersabhängige Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind,sollte das erhöhte Risiko eines Volumenmangels berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Kinder und JugendlicheDie empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Empagliflozin einmal täglich. Bei Patienten, die
Empagliflozin 10 mg einmal täglich vertragen und eine zusätzliche Blutzuckerkontrolle benötigen,kann die Dosis auf 25 mg einmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Es liegen keine
Daten für Kinder mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 und Kinder unter 10 Jahren vor.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Empagliflozin zur Behandlung von Herzinsuffizienz oder zur
Behandlung von chronischer Nierenkrankheit bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegenkeine Daten vor.
Art der AnwendungDie Tabletten können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden und werden im
Ganzen mit Wasser geschluckt.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Empagliflozin sollte bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus nicht angewendet werden (siehe'Ketoazidose“ in Abschnitt 4.4).
KetoazidoseFälle von Ketoazidose, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Fälle, wurden bei Patienten mit
Diabetes mellitus berichtet, die eine Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren einschließlich Empagliflozinerhielten. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßigerhöhtem Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l (250 mg/dl). Ob eine Ketoazidose mit größerer
Wahrscheinlichkeit bei höheren Dosen von Empagliflozin auftritt, ist nicht bekannt. Obwohl das
Auftreten einer Ketoazidose bei Patienten ohne Diabetes mellitus weniger wahrscheinlich ist, wurdeauch bei diesen Patienten über Fälle berichtet.
Das Risiko einer Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit,
Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen,
Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängigvom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine
Ketoazidose hin untersucht werden.
Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine Ketoazidose besteht oder eine Ketoazidosediagnostiziert wurde, ist die Behandlung mit Empagliflozin sofort abzusetzen.
Die Behandlung sollte bei Patienten unterbrochen werden, die aufgrund größerer chirurgischer
Eingriffe oder akuter schwerwiegender Erkrankungen in ein Krankenhaus kommen. Bei diesen
Patienten wird eine Überwachung der Ketonkörperkonzentration empfohlen. Die Ermittlung der
Ketonkörperkonzentration im Blut ist der Ermittlung der Konzentration im Urin vorzuziehen. Die
Behandlung mit Empagliflozin kann erneut aufgenommen werden, wenn die
Ketonkörperkonzentration normal ist und der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat.
Vor Beginn einer Behandlung mit Empagliflozin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihnfür eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.
Unter Empagliflozin wurden eine länger anhaltende Ketoazidose und eine länger anhaltende
Glucosurie beobachtet. Die Ketoazidose kann nach Absetzen von Empagliflozin länger anhalten, alsaufgrund der Plasmahalbwertszeit zu erwarten ist (siehe Abschnitt 5.2). Von Empagliflozinunabhängige Faktoren, wie z. B. Insulinmangel, könnten an Phasen länger anhaltender Ketoazidosebeteiligt sein.
Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer Ketoazidose bestehen könnte, gehören Patientenmit einer geringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z. B. Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus undniedrigem C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mitanamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter
Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten bei denen die Insulindosisherabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer
Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT-2-Inhibitoren mit Vorsichtanzuwenden.
Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor wird bei Patienten nichtempfohlen, die unter der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor zuvor eine Ketoazidose entwickelthatten, es sei denn, es wurde ein anderer eindeutiger, auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.
Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes sollte Jardiance nicht angewendet werden. Daten von Patienten mit
Typ-1-Diabetes aus einem klinischen Studienprogramm zeigten eine Zunahme von Ketoazidose, diehäufig bei Patienten beobachtet wurde, die 10 mg und 25 mg Empagliflozin als Zusatztherapie zu
Insulin anstelle von Placebo erhielten.
Eingeschränkte NierenfunktionAufgrund begrenzter Erfahrung wird der Beginn einer Behandlung mit Empagliflozin bei Patientenmit einer eGFR < 20 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen.
Bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 beträgt die tägliche Dosis Empagliflozin 10 mg(siehe Abschnitt 4.2).
Die blutzuckersenkende Wirksamkeit von Empagliflozin hängt von der Nierenfunktion ab und ist bei
Patienten mit einer eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 vermindert und bleibt bei Patienten mit einer eGFR< 30 ml/min/1,73 m2 wahrscheinlich aus (siehe Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2).
Überwachung der NierenfunktionDie Kontrolle der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:
- Vor Beginn einer Therapie mit Empagliflozin und in regelmäßigen Abständen während der
Behandlung, d. h. mindestens einmal jährlich (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8, 5.1 und 5.2)
- Vor Beginn einer Begleittherapie mit Arzneimitteln, die sich negativ auf die Nierenfunktionauswirken können
Risiko für einen VolumenmangelAufgrund des Wirkmechanismus von SGLT-2-Inhibitoren kann die osmotische Diurese, die die
Glucosurie begleitet, zu einer mäßigen Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 5.1). Deshalb ist
Vorsicht geboten bei Patienten, bei denen eine durch Empagliflozin induzierte Blutdrucksenkung ein
Risiko darstellen könnte, wie z. B. Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, mit
Antihypertensiva behandelte Patienten und Hypotonie in der Vorgeschichte oder Patienten, die75 Jahre oder älter sind.
Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z. B. gastrointestinale Erkrankungen),wird bei mit Empagliflozin behandelten Patienten eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus(z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessung, Labortests einschließlich Hämatokrit) und der
Elektrolyte empfohlen. Es sollte erwogen werden, die Behandlung mit Empagliflozin vorübergehendzu unterbrechen, bis der Flüssigkeitsverlust behoben ist.
Ältere PatientenDie Wirkung von Empagliflozin auf die Glucoseausscheidung im Urin ist mit einer osmotischen
Diurese verbunden, die den Hydrierungszustand beeinflussen könnte. Bei Patienten, die 75 Jahre oderälter sind, kann ein höheres Risiko für einen Volumenmangel bestehen. Bei einer höheren Anzahldieser Patienten, die mit Empagliflozin behandelt wurden, traten im Vergleich zu Placebo
Nebenwirkungen auf, die mit einem Volumenmangel in Verbindung standen (siehe Abschnitt 4.8).
Deshalb ist bei älteren Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu
Volumenmangel führen können (z. B. Diuretika, ACE-Hemmer), besonders auf eine ausreichende
Flüssigkeitszufuhr zu achten.
Komplizierte HarnwegsinfektionenFür mit Empagliflozin behandelte Patienten wurden Fälle von komplizierten Harnwegsinfektioneneinschließlich Pyelonephritis und Urosepsis gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mitkomplizierten Harnwegsinfektionen sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit
Empagliflozin in Erwägung gezogen werden.
Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)Es wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als Fournier-Gangrän bezeichnet)bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die SGLT-2-Inhibitoren einschließlich
Empagliflozin einnahmen. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes undpotenziell lebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine
Behandlung mit Antibiotika erfordert.
Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome
Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oderdes Perineums gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld einernekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten können.
Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Jardiance abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung (u. a.
die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.
Amputationen der unteren GliedmaßenEine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) ist inklinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor beobachtet worden. Ob es sichhierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Wie bei allen Diabetes-Patienten üblich, istes wichtig, die Patienten hinsichtlich der regelmäßigen präventiven Fußpflege zu beraten.
LeberschädigungIn klinischen Studien mit Empagliflozin wurden Fälle einer Leberschädigung berichtet. Ein
Kausalzusammenhang zwischen Empagliflozin und einer Leberschädigung ist nicht erwiesen.
Erhöhter HämatokritUnter der Behandlung mit Empagliflozin wurde ein Anstieg des Hämatokrits beobachtet (siehe
Abschnitt 4.8). Patienten mit stark erhöhtem Hämatokrit sind zu überwachen und auf hämatologische
Grunderkrankungen zu untersuchen.
Chronische Nierenkrankheit
Patienten mit Albuminurie könnten einen größeren Nutzen von der Behandlung mit Empagliflozinhaben.
Infiltrative Erkrankung oder Takotsubo-KardiomyopathiePatienten mit infiltrativer Erkrankung oder Takotsubo-Kardiomyopathie wurden nicht spezifischuntersucht. Die Wirksamkeit bei diesen Patienten ist daher nicht erwiesen.
Auswertungen von Urin-LaboruntersuchungenAufgrund des Wirkmechanismus von Jardiance fallen Urintests auf Glucose bei mit Jardiancebehandelten Patienten positiv aus.
Beeinflussung des 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG)-TestsEine Überwachung der Blutzuckerkontrolle mittels 1,5-AG-Test wird nicht empfohlen, da dieermittelten 1,5-AG-Werte bei Patienten, die SGLT-2-Inhibitoren einnehmen, bei der Bewertung der
Blutzuckerkontrolle unzuverlässig sind. Es wird geraten, andere Methoden zur Überwachung der
Blutzuckerkontrolle zu verwenden.
LactoseDie Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem
Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
NatriumJede Tablette enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d. h., sie ist nahezu 'natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Diuretika
Empagliflozin kann den diuretischen Effekt von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das
Risiko einer Dehydratation und Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).
Insulin und Insulin-SekretagogaInsulin und Insulin-Sekretagoga, wie z. B. Sulfonylharnstoffe, können das Risiko einer Hypoglykämieerhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Empagliflozin muss daher unter Umständen die Dosisdes Insulins oder Insulin-Sekretagogums reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zusenken (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Pharmakokinetische WechselwirkungenWirkungen anderer Arzneimittel auf Empagliflozin
In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim
Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5‘-Diphospho-Glucuronosyltransferasen
UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 und UGT2B7 erfolgt. Empagliflozin ist ein Substrat der
Aufnahme-Transporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 beim Menschen, jedoch nicht von OAT1und OCT2. Empagliflozin ist ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) und das Brustkrebs-
Resistenzprotein (BCRP).
Die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin mit Probenecid, einem Inhibitor von UGT-Enzymenund OAT3, führte zu einem Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Empagliflozinum 26 % und zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 53 %.
Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.
Die Wirkung einer Induktion von UGT (z. B. Induktion durch Rifampicin oder Phenytoin) auf
Empagliflozin wurde nicht untersucht. Eine gleichzeitige Behandlung mit bekannten Induktoren von
UGT-Enzymen wird nicht empfohlen, da das potenzielle Risiko einer verminderten Wirksamkeitbesteht. Wenn ein Induktor dieser UGT-Enzyme gleichzeitig angewendet werden muss, ist die
Überwachung der Blutzuckerkontrolle zur Bewertung des Ansprechens auf Jardiance angezeigt.
Eine Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Gemfibrozil, einem In-vitro-Inhibitor von
OAT3- und OATP1B1/1B3-Transportern, zeigte, dass sich die Cmax von Empagliflozin nachgleichzeitiger Anwendung um 15 % und die AUC um 59 % erhöhte. Diese Veränderungen wurden alsklinisch nicht relevant eingestuft.
Die Hemmung von OATP1B1/1B3-Transportern durch gleichzeitige Anwendung von Rifampicinführte zu einem Anstieg der Cmax von Empagliflozin um 75 % und zu einem Anstieg der AUC von
Empagliflozin um 35 %. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.
Die Exposition gegenüber Empagliflozin war mit oder ohne eine gleichzeitige Anwendung von
Verapamil, einem P-gp-Inhibitor, ähnlich; dies zeigt, dass die Hemmung von P-gp keinen klinischrelevanten Effekt auf Empagliflozin hat.
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen lassen darauf schließen, dass die Pharmakokinetik von
Empagliflozin nicht durch die gleichzeitige Anwendung von Metformin, Glimepirid, Pioglitazon,
Sitagliptin, Linagliptin, Warfarin, Verapamil, Ramipril, Simvastatin, Torasemid und
Hydrochlorothiazid beeinflusst wird.
Wirkungen von Empagliflozin auf andere ArzneimittelEmpagliflozin kann die renale Lithiumausscheidung erhöhen und den Lithiumspiegel im Blut senken.
Die Serumkonzentration von Lithium sollte nach Beginn der Behandlung mit Empagliflozin und bei
Dosisänderungen häufiger kontrolliert werden. Zur Überwachung der Serumkonzentration von
Lithium ist der Patient an den Arzt, der das Lithium verschrieben hat, zu verweisen.
Basierend auf In-vitro-Studien bewirkt Empagliflozin keine Hemmung, Inaktivierung oder Induktionvon CYP450-Isoenzymen. UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 oder UGT2B7 werden durch
Empagliflozin nicht gehemmt. Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Beteiligung derwichtigsten CYP450- und UGT-Isoenzyme bei gleichzeitiger Anwendung von Empagliflozin und
Substraten dieser Enzyme werden daher als unwahrscheinlich angesehen.
In therapeutischen Dosen bewirkt Empagliflozin keine Hemmung von P-gp. Basierend auf
In-vitro-Studien gilt es als unwahrscheinlich, dass Empagliflozin Wechselwirkungen mit Wirkstoffenin Form von P-gp-Substraten hervorruft. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin, einem
P-gp-Substrat, mit Empagliflozin führte zu einer Erhöhung der AUC von Digoxin um 6 % und zueiner Erhöhung der Cmax um 14 %. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.
Empagliflozin hemmt in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen in vitro keinen der
Aufnahme-Transporter beim Menschen wie OAT3, OATP1B1 und OATP1B3. Daher werden
Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten dieser Aufnahme-Transporter als unwahrscheinlichangesehen.
Bei gesunden Probanden durchgeführte Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen lassen daraufschließen, dass Empagliflozin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von
Metformin, Glimepirid, Pioglitazon, Sitagliptin, Linagliptin, Simvastatin, Warfarin, Ramipril,
Digoxin, Diuretika und oralen Kontrazeptiva hatte.
Kinder und JugendlicheStudien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Empagliflozin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Empagliflozin in der Spätphase der Gestation in sehrgeringem Ausmaß die Plazenta passiert, ergaben jedoch keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die frühe embryonale Entwicklung. Jedoch zeigtentierexperimentelle Studien unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung (siehe
Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Jardiance während der
Schwangerschaft vermieden werden.
StillzeitEs liegen keine Daten beim Menschen vor, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Die zur
Verfügung stehenden toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Empagliflozin in die Milchübergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Jardiance sollwährend der Stillzeit nicht angewendet werden.
FertilitätEs wurden keine Studien mit Jardiance zu den Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschendurchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Jardiance hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen. Die Patienten sollten angewiesen werden, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine
Hypoglykämie beim Lenken eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen zu vermeiden,insbesondere wenn Jardiance in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulinangewendet wird.
4.8 Nebenwirkungen
Typ-2-Diabetes mellitus
In die klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Empagliflozin waren insgesamt15 582 Patienten mit Typ-2-Diabetes eingeschlossen, von denen 10 004 Patienten Empagliflozinerhielten, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff,
Pioglitazon, DPP-4-Inhibitoren oder Insulin.
In 6 placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von 18 bis 24 Wochen waren 3 534 Patienteneingeschlossen, von denen 1 183 mit Placebo und 2 351 mit Empagliflozin behandelt wurden. Die
Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse war bei den Patienten, die Empagliflozin erhielten,ähnlich wie mit Placebo. Die am häufigsten angegebene Nebenwirkung war Hypoglykämie in
Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin (siehe Beschreibung ausgewählter
Nebenwirkungen).
HerzinsuffizienzDie EMPEROR-Studien schlossen Patienten mit Herzinsuffizienz und entweder reduzierter
Ejektionsfraktion (N = 3 726) oder erhaltener Ejektionsfraktion (N = 5 985) ein, die mit Empagliflozin10 mg oder Placebo behandelt wurden. Etwa die Hälfte der Patienten litt an Typ-2-Diabetes mellitus.
Die häufigste Nebenwirkung in den gepoolten Studien EMPEROR-Reduced und
EMPEROR-Preserved war Volumenmangel (Empagliflozin 10 mg: 11,4 %; Placebo: 9,7 %).
Chronische Nierenkrankheit
In die EMPA-KIDNEY-Studie wurden Patienten mit chronischer Nierenkrankheit (N = 6 609)eingeschlossen, die mit 10 mg Empagliflozin oder Placebo behandelt wurden. Etwa 44 % der
Patienten hatten Typ-2-Diabetes mellitus. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen in der
EMPA-KIDNEY-Studie zählten Gicht (Empagliflozin 7,0 % vs. Placebo 8,0 %) und akute
Nierenfunktionseinschränkung (Empagliflozin 2,8 % vs. Placebo 3,5 %), die bei Patienten unter
Placebo häufiger auftraten.
Das Gesamtsicherheitsprofil von Empagliflozin war bei allen untersuchten Indikationen im
Allgemeinen einheitlich.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenDie nach Systemorganklassen und MedDRA bevorzugten Bezeichnungen eingeteilten
Nebenwirkungen bei Patienten, die in placebokontrollierten Studien Empagliflozin erhielten, sind innachstehender Tabelle aufgeführt (Tabelle 1).
Die Nebenwirkungen sind nach absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgtdefiniert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1: Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen (MedDRA) aus berichtetenplacebokontrollierten Studien und Daten nach Markteinführung
Systemorganklas Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr seltense
Infektionen und Vaginale Nekrotisierparasitäre Moniliase, ende
Erkrankungen Vulvovaginitis, Fasziitis
Balanitis und desandere genitale Perineums
Infektionena (Fournier-
Harnwegsinfekt Gangrän)*ion(einschließlich
Fällen von
Pyelonephritisund Urosepsis)a
Stoffwechsel- und Hypoglykämie Durst Ketoazidose*
Ernährungsstörun (beigen Anwendungzusammen miteinem
Sulfonylharnstoff oder
Insulin)a
Erkrankungen des Obstipation
Gastrointestinaltrakts
Erkrankungen der Pruritus Urtikaria
Haut und des (generalisiert) Angioödem
Unterhautgewebes Ausschlag
Gefäßerkrankunge Depletion desn Volumensa
Erkrankungen der Verstärkte Dysurie Tubulo-
Nieren und Harnausscheidu interstitielle
Harnwege nga Nephritis
Untersuchungen Lipide im Kreatinin im
Serum erhöhta Blut erhöht/glomeruläre
Filtrationsrateverminderta
Hämatokriterhöhtaa siehe nachfolgende Unterabschnitte für weitere Informationen
* siehe Abschnitt 4.4
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenHypoglykämie
Die Häufigkeit einer Hypoglykämie war abhängig von der Hintergrundtherapie in den betreffenden
Studien und war mit Empagliflozin als Monotherapie, Add-on-Therapie zu Metformin,
Add-on-Therapie zu Pioglitazon mit oder ohne Metformin, Add-on-Therapie zu Linagliptin und
Metformin und als Ergänzung zur Standardtherapie ähnlich wie mit Placebo sowie mit der
Kombination von Empagliflozin und Metformin bei nicht vorbehandelten Patienten ähnlich wie beijenen, die Empagliflozin oder Metformin als Einzelsubstanzen erhielten. Die Häufigkeit war höher beieiner Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 16,1 %,
Empagliflozin 25 mg: 11,5 %, Placebo: 8,4 %), bei einer Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit oderohne Metformin und mit oder ohne Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 19,5 %, Empagliflozin25 mg: 28,4 %, Placebo: 20,6 % in den ersten 18 Behandlungswochen, wenn die Insulindosis nichtangepasst werden konnte; Empagliflozin 10 mg und 25 mg: 36,1 %, Placebo: 35,3 % über die78-wöchige Studiendauer) und bei einer Add-on-Therapie zu multiplen täglichen Insulininjektionenmit oder ohne Metformin (Empagliflozin 10 mg: 39,8 %, Empagliflozin 25 mg: 41,3 %, Placebo:
37,2 % in den ersten 18 Behandlungswochen, wenn die Insulindosis nicht angepasst werden konnte;
Empagliflozin 10 mg: 51,1 %, Empagliflozin 25 mg: 57,7 %, Placebo: 58 % über die 52-wöchige
Studiendauer).
In den EMPEROR-Herzinsuffizienz-Studien wurde eine ähnliche Häufigkeit von Hypoglykämien beieiner Add-on-Therapie zu Sulfonylharnstoff oder Insulin beobachtet (Empagliflozin 10 mg: 6,5 %;
Placebo: 6,7 %).
Schwere Hypoglykämie (Ereignis, das Fremdhilfe erforderte)Im Vergleich zu Placebo wurde keine Zunahme schwerer Hypoglykämien beobachtet, wenn
Empagliflozin als Monotherapie, Add-on-Therapie zu Metformin, Add-on-Therapie zu Metformin undeinem Sulfonylharnstoff, Add-on-Therapie zu Pioglitazon mit oder ohne Metformin, Add-on-Therapiezu Linagliptin und Metformin und als Ergänzung zur Standardtherapie angewendet wurde. Dies galtauch für die Kombination von Empagliflozin mit Metformin bei nicht vorbehandelten Patienten im
Vergleich zu jenen, die Empagliflozin oder Metformin als Einzelsubstanzen erhielten. Die Häufigkeitwar höher bei einer Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin und mit oder ohne
Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 0 %, Empagliflozin 25 mg: 1,3 %, Placebo: 0 % in denersten 18 Behandlungswochen, wenn die Insulindosis nicht angepasst werden konnte; Empagliflozin10 mg: 0 %, Empagliflozin 25 mg: 1,3 %, Placebo 0 % über die 78-wöchige Studiendauer) und beieiner Add-on-Therapie zu multiplen täglichen Insulininjektionen mit oder ohne Metformin(Empagliflozin 10 mg: 0,5 %, Empagliflozin 25 mg: 0,5 %, Placebo: 0,5 % in den ersten18 Behandlungswochen, wenn die Insulindosis nicht angepasst werden konnte; Empagliflozin 10 mg:
1,6 %, Empagliflozin 25 mg: 0,5 %, Placebo: 1,6 % über die 52-wöchige Studiendauer).
In den EMPEROR-Herzinsuffizienz-Studien wurden schwere Hypoglykämien bei Patienten mit
Diabetes mellitus, die mit Empagliflozin oder Placebo als Add-on-Therapie zu Sulfonylharnstoff oder
Insulin behandelt wurden, ähnlich häufig beobachtet (Empagliflozin 10 mg: 2,2 %, Placebo: 1,9 %).
Vaginale Moniliase, Vulvovaginitis, Balanitis und andere genitale Infektionen
Vaginale Moniliase, Vulvovaginitis, Balanitis und andere genitale Infektionen wurden bei den mit
Empagliflozin behandelten Patienten häufiger berichtet (Empagliflozin 10 mg: 4,0 %, Empagliflozin25 mg: 3,9 %) als mit Placebo (1,0 %). Diese Infektionen wurden bei den mit Empagliflozinbehandelten Frauen häufiger angegeben als mit Placebo und der Unterschied bezüglich der Häufigkeitwar bei Männern geringer. Die Infektionen des Genitaltrakts waren von leichter bis mittlerer
Intensität.
In den EMPEROR-Herzinsuffizienz-Studien traten diese Infektionen unter der Therapie mit
Empagliflozin verglichen mit Placebo häufiger bei Patienten mit Diabetes mellitus auf (Empagliflozin10 mg: 2,3 %; Placebo: 0,8 %) als bei Patienten, die nicht von Diabetes mellitus betroffen waren(Empagliflozin 10 mg: 1,7 %; Placebo: 0,7 %).
Fälle von Phimose/erworbener Phimose wurden in Verbindung mit Genitalinfektionen gemeldet, undin einigen Fällen war eine Zirkumzision erforderlich.
Verstärkte HarnausscheidungEine verstärkte Harnausscheidung (einschließlich der vordefinierten Begriffe Pollakisurie, Polyurieund Nykturie) wurde bei den mit Empagliflozin behandelten Patienten häufiger angegeben(Empagliflozin 10 mg: 3,5 %, Empagliflozin 25 mg: 3,3 %) als mit Placebo (1,4 %). Die verstärkte
Harnausscheidung war meist von leichter bis mittlerer Intensität. Eine Nykturie wurde mit Placebound Empagliflozin etwa gleich häufig angegeben (< 1 %).
In den EMPEROR-Herzinsuffizienz-Studien wurde verstärkte Harnausscheidung bei Patienten, die mit
Empagliflozin behandelt wurden, und bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ähnlich häufigbeobachtet (Empagliflozin 10 mg: 0,9 %; Placebo: 0,5 %).
HarnwegsinfektionenDie Gesamthäufigkeit von als unerwünschte Ereignisse angegebenen Harnwegsinfektionen war beimit Empagliflozin 25 mg und mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar (7,0 % bzw. 7,2 %),während sie bei mit Empagliflozin 10 mg behandelten Patienten höher war (8,8 %). Ähnlich wie mit
Placebo wurden Harnwegsinfektionen auch mit Empagliflozin bei Patienten mit chronischen oderrezidivierenden Harnwegsinfektionen in der Anamnese häufiger beobachtet. Die Intensität (leicht,mittelgradig, schwer) der Harnwegsinfektionen war bei den mit Empagliflozin bzw. Placebobehandelten Patienten vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurden Harnwegsinfektionen bei denmit Empagliflozin behandelten Frauen häufiger angegeben; bei den Männern bestand dagegen kein
Unterschied.
Depletion des Volumens (Volumenmangel)
Die Gesamthäufigkeit von Volumenmangelzuständen (einschließlich der vordefinierten Begriffeniedriger Blutdruck [bei ambulatorischer Langzeitmessung], erniedrigter systolischer Blutdruck,
Dehydratation, Hypotonie, Hypovolämie, Orthostasesyndrom und Synkope) war bei den mit
Empagliflozin (Empagliflozin 10 mg: 0,6 %, Empagliflozin 25 mg: 0,4 %) bzw. Placebo (0,3 %)behandelten Patienten vergleichbar. Ein Volumenmangel trat bei Patienten, die 75 Jahre oder ältersind, die mit Empagliflozin 10 mg (2,3 %) oder Empagliflozin 25 mg (4,3 %) behandelt wurden,häufiger auf als mit Placebo (2,1 %).
Kreatinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate vermindertDie Häufigkeit der Patienten mit erhöhtem Kreatinin im Blut und verminderter glomerulärer
Filtrationsrate war zwischen Empagliflozin und Placebo insgesamt ähnlich (erhöhtes Kreatinin im
Blut: Empagliflozin 10 mg 0,6 %, Empagliflozin 25 mg 0,1 %, Placebo 0,5 %; verminderteglomeruläre Filtrationsrate: Empagliflozin 10 mg 0,1 %, Empagliflozin 25 mg 0 %, Placebo 0,3 %).
Die initiale Zunahme von Kreatinin und die initiale Abnahme der geschätzten glomerulären
Filtrationsrate bei den mit Empagliflozin behandelten Patienten war im Allgemeinen vonvorübergehender Natur. Die Erscheinungen klangen in der Regel unter fortlaufender Behandlung abbzw. waren nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.
In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie kam es bei den mit Empagliflozin behandelten Patientendurchgängig zu einem initialen Abfall der eGFR (Mittelwert: 3 ml/min/1,73 m2). Anschließend bliebdie eGFR unter fortlaufender Behandlung auf diesem Niveau. Nach Absetzen des Arzneimittels gingdie mittlere eGFR auf den Ausgangswert zurück, was darauf hindeutet, dass akute hämodynamische
Änderungen bei diesen Veränderungen der Nierenfunktion eine Rolle spielen könnten. Dieses
Phänomen wurde auch in den EMPEROR-Studien zu Herzinsuffizienz und der
EMPA-KIDNEY-Studie beobachtet.
Erhöhte SerumlipideDie mittleren prozentualen Anstiege gegenüber dem Ausgangswert betrugen für Empagliflozin 10 mgund 25 mg bzw. Placebo bei Gesamtcholesterin 4,9 % und 5,7 % gegenüber 3,5 %; bei
HDL-Cholesterin 3,3 % und 3,6 % gegenüber 0,4 %; bei LDL-Cholesterin 9,5 % und 10,0 %gegenüber 7,5 %; bei Triglyzeriden 9,2 % und 9,9 % gegenüber 10,5 %.
Erhöhter HämatokritDie mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert betrugen 3,4 % und3,6 % für Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg im Vergleich zu 0,1 % für Placebo. In der
EMPA-REG-OUTCOME-Studie sanken die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von30 Tagen nach Beendigung der Therapie auf die Ausgangswerte.
Kinder und JugendlicheIn der DINAMO-Studie wurden 157 Kinder mit Typ-2-Diabetes ab 10 Jahren behandelt, von denen 52
Empagliflozin, 52 Linagliptin und 53 Placebo erhielten (siehe Abschnitt 5.1).
Während der placebokontrollierten Phase war die häufigste Nebenwirkung Hypoglykämie, wobei
Patienten in der gepoolten Empagliflozin-Gruppe höhere Gesamtraten zeigten als diejenigen unter
Placebo (Empagliflozin 10 mg und 25 mg, gepoolt: 23,1 %, Placebo: 9,4 %). Keines dieser Ereignissewar schwer oder behandlungsbedürftig.
Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Kindern ähnlich dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit
Typ-2-Diabetes mellitus.Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
In kontrollierten, klinischen Studien zeigte sich mit Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin beigesunden Probanden und mit täglicher Anwendung mehrfacher Dosen von bis zu 100 mg
Empagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes keine Toxizität. Empagliflozin erhöhte die
Glucoseausscheidung im Urin und führte dadurch zu einer Zunahme des Urinvolumens. Diebeobachtete Zunahme des Urinvolumens war nicht dosisabhängig und ist klinisch nicht relevant. Beim
Menschen liegen keine Erfahrungen mit Dosen über 800 mg vor.
BehandlungBei einer Überdosierung sollte eine auf den klinischen Zustand des Patienten abgestimmte Behandlungeingeleitet werden. Ob Empagliflozin durch Hämodialyse entfernt werden kann, wurde nichtuntersucht.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Natrium-Glucose-Cotransporter-2-(SGLT2)-
Inhibitoren, ATC-Code: A10BK03
WirkmechanismusEmpagliflozin ist ein reversibler, hochpotenter (IC50 von 1,3 nmol/l) und selektiver kompetitiver
Inhibitor des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT-2). Empagliflozin inhibiert nicht andere
Glucosetransporter, die für den Glucosetransport in periphere Gewebe von Bedeutung sind, und ist5 000-mal selektiver für SGLT-2 als für SGLT-1, den maßgeblichen Transporter für die
Glucoseresorption im Darm. SGLT-2 wird in der Niere stark exprimiert, während die Expression inanderen Geweben fehlt oder sehr gering ist. Er ist der maßgebliche Transporter, der für die
Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat zurück in den Blutkreislauf verantwortlichist. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hyperglykämie wird eine größere Menge Glucose gefiltertund rückresorbiert.
Empagliflozin verbessert die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes durch Reduktionder renalen Glucoserückresorption. Die von den Nieren über diesen glucuretischen Mechanismusentfernte Glucosemenge ist abhängig von der Blutglucosekonzentration und der GFR. Die Hemmungvon SGLT-2 bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hyperglykämie führt zu einer verstärkten
Glucoseausscheidung im Urin. Darüber hinaus erhöht der Beginn einer Therapie mit Empagliflozindie Natriumausscheidung, was zu einer osmotischen Diurese und reduziertem intravaskulärem
Volumen führt.
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes kam es sofort nach der ersten Dosis Empagliflozin zu einer
Zunahme der Glucoseausscheidung im Urin, die über das Dosisintervall von 24 Stunden bestehenblieb. Die erhöhte Glucoseausscheidung im Urin blieb bis zum Ende der 4-wöchigen
Behandlungsphase bestehen und betrug im Durchschnitt etwa 78 g/Tag. Die erhöhte
Glucoseausscheidung im Urin führte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer sofortigen Senkungder Plasmaglucosespiegel.
Empagliflozin verbessert sowohl die Werte der Nüchtern-Plasmaglucose als auch der postprandialen
Plasmaglucose. Der Wirkmechanismus von Empagliflozin ist unabhängig von der Funktion der
Betazellen und vom Insulinstoffwechsel und trägt daher zu einem niedrigen Hypoglykämie-Risiko bei.
Es wurde eine Verbesserung von Surrogatmarkern für die Betazellfunktion, darunter auch im
Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β), festgestellt. Zudem führt die Glucoseausscheidung im
Urin zu einem Kalorienverlust, der mit einer Abnahme des Körperfetts und einer Reduktion des
Körpergewichts einhergeht. Die mit Empagliflozin beobachtete Glucosurie ist mit einer Diureseverbunden, die zu einer anhaltenden und mäßigen Blutdrucksenkung beitragen könnte.
Empagliflozin reduziert zudem die Natrium-Rückresorption und verstärkt den Natriumtransport zumdistalen Tubulus. Dies kann Auswirkungen auf verschiedene physiologische Funktionen haben wiez. B.: Erhöhung des tubuloglomerulären Feedbacks, Reduktion des intraglomerulären Drucks,
Senkung der Vor- und Nachlast des Herzens, Herabregulation der sympathischen Aktivität, Reduktionder linksventrikulären Wandspannung, wie durch niedrigere NT-proBNP-Werte belegt wird, was zupositiven Effekten auf das kardiale Remodeling, den Füllungsdruck und die diastolische Funktionsowie die Erhaltung der Nierenstruktur und-funktion führen kann. Andere Wirkungen wie ein Anstiegdes Hämatokrits, eine Verringerung des Körpergewichts und des Blutdrucks können ebenfalls einenpositiven Effekt auf Herz und Nieren haben.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitTyp-2-Diabetes mellitus
Sowohl die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle als auch die Reduktion der kardiovaskulären
Morbidität und Mortalität sind ein integraler Bestandteil der Behandlung des Typ-2-Diabetes.
Die blutzuckersenkende Wirksamkeit und die kardiovaskulären Ergebnisse wurden bei insgesamt14 663 Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, die in 12 doppelblinden, placebo- undaktivkontrollierten klinischen Studien behandelt wurden und von denen 9 295 Empagliflozin erhielten(Empagliflozin 10 mg: 4 165 Patienten; Empagliflozin 25 mg: 5 130 Patienten). In fünf Studien betrugdie Behandlungsdauer 24 Wochen; in Verlängerungen dieser und anderer Studien wurden die
Patienten bis zu 102 Wochen lang mit Empagliflozin behandelt.
Die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, Pioglitazon,einem Sulfonylharnstoff, DPP-4-Inhibitoren und Insulin führte zu einer klinisch relevanten
Verbesserung des HbA1c, der Nüchtern-Plasmaglucose (NPG), des Körpergewichts sowie dessystolischen und diastolischen Blutdrucks. Im Vergleich zu Empagliflozin 10 mg und Placebo wurdemit Empagliflozin 25 mg bei einem höheren Anteil der Patienten ein HbA1c-Zielwert unter 7 %erreicht, und weniger Patienten benötigten eine zusätzliche blutzuckersenkende Bedarfsmedikation.
Ein höherer HbA1c-Ausgangswert war mit einer größeren Abnahme des HbA1c verbunden. Darüberhinaus reduzierte Empagliflozin als Ergänzung zur Standardtherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetesund bestehender kardiovaskulärer Erkrankung die kardiovaskuläre Mortalität.
MonotherapieDie Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Monotherapie wurde bei nicht vorbehandelten
Patienten in einer 24-wöchigen, doppelblinden, placebo- und aktivkontrollierten Studie untersucht.
Die Behandlung mit Empagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten(p < 0,0001) Reduktion des HbA1c (Tabelle 2) sowie zu einer klinisch relevanten Abnahme der NPG.
In einer präspezifizierten Analyse von Patienten (N = 201) mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥ 8,5 %führte die Behandlung zu einer Reduktion des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswertvon -1,44 % für Empagliflozin 10 mg, -1,43 % für Empagliflozin 25 mg, -1,04 % für Sitagliptin undzu einer Zunahme um 0,01 % für Placebo.
In der doppelblinden, placebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studie blieben die
Reduktionen von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 76 bestehen.
Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als
Monotherapiea über 24 Wochen
Jardiance Sitagliptin
Placebo10 mg 25 mg 100 mg
N 228 224 224 223
HbA1c (%)
Ausgangswert (Mittelwert) 7,91 7,87 7,86 7,85
Änderung gegenüber dem0,08 -0,66 -0,78 -0,66
Ausgangswert1
Unterschied gegenüber -0,74* -0,85* -0,73
Placebo1 (97,5 %-KI) (-0,90; -0,57) (-1,01; -0,69) (-0,88; -0,59)3
N 208 204 202 200
Patienten (%) mit
HbA1c-Ausgangswert≥ 7 %, die einen 12,0 35,3 43,6 37,5
HbA1c-Wert < 7 %erreichten2
N 228 224 224 223
Körpergewicht (kg)
Ausgangswert (Mittelwert) 78,23 78,35 77,80 79,31
Änderung gegenüber dem
- 0,33 -2,26 -2,48 0,18
Ausgangswert1
Unterschied gegenüber -1,93* -2,15* 0,52
Placebo (97,5 %-KI) (-2,48; -1,38) (-2,70; -1,60) (-0,04; 1,00)3
N 228 224 224 223
SBD (mmHg)4
Ausgangswert (Mittelwert) 130,4 133,0 129,9 132,5
Änderung gegenüber dem
- 0,3 -2,9 -3,7 0,5
Ausgangswert1
Unterschied gegenüber1 -2,6* (-5,2; -0,0) -3,4* (-6,0; -0,9) 0,8 (-1,4; 3,1)3
Placebo (97,5 %-KI)a Gesamtkollektiv mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einer zusätzlichenblutzuckersenkenden Bedarfstherapie1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert2 wegen des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht für statistische Signifikanz evaluiert3 95 %-KI4 LOCF, Werte nach antihypertensiver Bedarfsmedikation zensiert
* p-Wert < 0,0001
KombinationstherapieEmpagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin, Sulfonylharnstoff, Pioglitazon
Empagliflozin führte als Add-on-Therapie zu Metformin, zu Metformin und einem Sulfonylharnstoffoder zu Pioglitazon mit oder ohne Metformin im Vergleich zu Placebo zu einer statistischsignifikanten (p < 0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 3). Zudemführte es im Vergleich zu Placebo zu einer klinischen bedeutsamen Abnahme der NPG sowie dessystolischen und diastolischen Blutdrucks.
In der doppelblinden. placebokontrollierten Verlängerungsperiode dieser Studien blieben die
Reduktionen von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 76 bestehen.
Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse der placebokontrollierten Studiena über 24 Wochen
Add-on-Therapie zu Metformin
Jardiance
Placebo10 mg 25 mg
N 207 217 213
HbA1c (%)
Ausgangswert (Mittelwert) 7,90 7,94 7,86
Änderung gegenüber dem1 -0,13 -0,70 -0,77
Ausgangswert
Unterschied gegenüber1 -0,57* (-0,72; -0,42) -0,64* (-0,79; -0,48)
Placebo (97,5 %-KI)
N 184 199 191
Patienten (%) mit
HbA1c-Ausgangswert≥ 7 %, die einen 12,5 37,7 38,7
HbA1c-Wert < 7 %erreichten2
N 207 217 213
Körpergewicht (kg)
Ausgangswert (Mittelwert) 79,73 81,59 82,21
Änderung gegenüber dem
- 0,45 -2,08 -2,46
Ausgangswert1
Unterschied gegenüber1 -1,63* (-2,17; -1,08) -2,01* (-2,56; -1,46)
Placebo (97,5 %-KI)
N 207 217 213
SBD (mmHg)2
Ausgangswert (Mittelwert) 128,6 129,6 130,0
Änderung gegenüber dem1 -0,4 -4,5 -5,2
Ausgangswert
Unterschied gegenüber1 -4,1* (-6,2; -2,1) -4,8* (-6,9; -2,7)
Placebo (95 %-KI)
Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff
Jardiance
Placebo10 mg 25 mg
N 225 225 216
HbA1c (%)
Ausgangswert (Mittelwert) 8,15 8,07 8,10
Änderung gegenüber dem
- 0,17 -0,82 -0,77
Ausgangswert1
Unterschied gegenüber1 -0,64* (-0,79; -0,49) -0,59* (-0,74; -0,44)
Placebo (97,5 %-KI)
N 216 209 202
Patienten (%) mit
HbA1c-Ausgangswert≥ 7 %, die einen 9,3 26,3 32,2
HbA1c-Wert < 7 %erreichten2
N 225 225 216
Körpergewicht (kg)
Ausgangswert (Mittelwert) 76,23 77,08 77,50
Änderung gegenüber dem1 -0,39 -2,16 -2,39
Ausgangswert
Unterschied gegenüber1 -1,76* (-2,25; -1,28) -1,99* (-2,48; -1,50)
Placebo (97,5 %-KI)
N 225 225 216
SBD (mmHg)2
Ausgangswert (Mittelwert) 128,8 128,7 129,3
Änderung gegenüber dem
- 1,4 -4,1 -3,5
Ausgangswert1
Unterschied gegenüber1 -2,7 (-4,6; -0,8) -2,1 (-4,0; -0,2)
Placebo (95 %-KI)
Add-on-Therapie zu Pioglitazon +/- Metformin
Jardiance
Placebo10 mg 25 mg
N 165 165 168
HbA1c (%)
Ausgangswert (Mittelwert) 8,16 8,07 8,06
Änderung gegenüber dem
- 0,11 -0,59 -0,72
Ausgangswert1
Unterschied gegenüber1 -0,48* (-0,69; -0,27) -0,61* (-0,82; -0,40)
Placebo (97,5 %-KI)
N 155 151 160
Patienten (%) mit
HbA1c-Ausgangswert≥ 7 %, die einen 7,7 24 30
HbA1c-Wert < 7 %erreichten2
N 165 165 168
Körpergewicht (kg)
Ausgangswert (Mittelwert) 78,1 77,97 78,93
Änderung gegenüber dem0,34 -1,62 -1,47
Ausgangswert1
Unterschied gegenüber1 -1,95* (-2,64; -1,27) -1,81* (-2,49; -1,13)
Placebo (97,5 %-KI)
N 165 165 168
SBD (mmHg)3
Ausgangswert (Mittelwert) 125,7 126,5 126
Änderung gegenüber dem0,7 -3,1 -4,0
Ausgangswert1
Unterschied gegenüber1 -3,9 (-6,23; -1,50) -4,7 (-7,08; -2,37)
Placebo (95 %-KI)a Gesamtkollektiv mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einer zusätzlichenblutzuckersenkenden Bedarfstherapie1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert2 wegen des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht für statistische Signifikanz evaluiert3 LOCF, Werte nach antihypertensiver Bedarfsmedikation zensiert
* p-Wert < 0,0001
In Kombination mit Metformin bei nicht vorbehandelten PatientenDie Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin bei nicht vorbehandelten Patienten wurde in einer24-wöchigen Studie mit faktoriellem Design untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin in
Kombination mit Metformin (5 mg und 500 mg; 5 mg und 1 000 mg; 12,5 mg und 500 mg sowie12,5 mg und 1 000 mg jeweils zweimal täglich) führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserungdes HbA1c (Tabelle 4) sowie zu einer größeren Abnahme der NPG (im Vergleich zu den
Einzelsubstanzen) und des Körpergewichts (im Vergleich zu Metformin).
Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse des Vergleichs von Empagliflozin in Kombination mit
Metformin zu den Einzelsubstanzen nach 24 Wochena
Empagliflozin 10 mgb Empagliflozin 25 mgb Metforminc+ Met + Met Kein + Met + Met Kein 1 000 mg 2 000 mg1 000 mgc 2 000 mgc Met 1 000 mgc 2 000 mgc Met
N 161 167 169 165 169 163 167 162
HbA1c (%)
Ausgangswert 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55(Mittelwert)
Änderung -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75gegenüber dem
Ausgangswert1
Vergleich -0,63* -0,72* -0,57* -0,72*vs. Empa (-0,86; (-0,96; (-0,81; (-0,95;(95 %-KI)1 -0,40) -0,49) -0,34) -0,48)
Vergleich -0,79* -0,33* -0,75* -0,33*vs. Met (-1,03; (-0,56; (-0,98; (-0,56;(95 %-KI)1 -0,56) -0,09) -0,51) -0,10)
Met = Metformin; Empa = Empagliflozin1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwerta Die Analysen wurden am Gesamtkollektiv unter Verwendung der beobachteten Fälle durchgeführtb Verabreicht in zwei aufgeteilten gleich großen Dosen pro Tag bei Gabe zusammen mit Metforminc Verabreicht in zwei aufgeteilten gleich großen Dosen pro Tag
* p ≤ 0,0062 für HbA1c
Empagliflozin bei Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und
Linagliptin
Bei Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin 5 mgführte die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg im Vergleich zu Placebo zu einerstatistisch signifikanten (p < 0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 5).
Zudem führte es im Vergleich zu Placebo zu einer klinisch bedeutsamen Abnahme der NPG sowie dessystolischen und diastolischen Blutdrucks.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse einer placebokontrollierten Studie über 24 Wochen bei Patientenmit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin 5 mg
Add-on-Therapie zu Metformin und Linagliptin 5 mg
Placebo5 Empagliflozin610 mg 25 mg
N 106 109 110
HbA1c (%)3
Ausgangswert (Mittelwert) 7,96 7,97 7,97
Änderung gegenüber dem0,14 -0,65 -0,56
Ausgangswert1
Unterschied gegenüber
- 0,79* (-1,02; -0,55) -0,70* (-0,93; -0,46)
Placebo (95 %-KI)
N 100 100 107
Patienten (%) mit
HbA1c-Ausgangswert ≥ 7 %,17,0 37,0 32,7die einen HbA1c-Wert < 7 %erreichten2
N 106 109 110
Körpergewicht (kg)3
Ausgangswert (Mittelwert) 82,3 88,4 84,4
Änderung gegenüber dem
- 0,3 -3,1 -2,5
Ausgangswert1
Unterschied gegenüber
- 2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5)
Placebo (95 %-KI)
N 106 109 110
SBD (mmHg)4
Ausgangswert (Mittelwert) 130,1 130,4 131,0
Änderung gegenüber dem1 -1,7 -3,0 -4,3
Ausgangswert
Unterschied gegenüber
- 1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4)
Placebo (95 %-KI)1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert2 nicht für statistische Signifikanz evaluiert; nicht Teil des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens fürdie sekundären Endpunkte3 Das MMRM-Modell am Gesamtkollektiv (beobachtete Fälle) umfasste HbA1c-Ausgangswert,eGFR-Ausgangswert (MDRD), geographische Region, Visite, Behandlung sowie Interaktion zwischen Visiteund Behandlung. Beim Gewicht war das Ausgangsgewicht eingeschlossen.4 Das MMRM-Modell umfasste SBD- und HbA1c-Ausgangswert als lineare Kovariate(n) sowieeGFR-Ausgangswert, geographische Region, Behandlung, Visite und Interaktion zwischen Visite und
Behandlung als feste Effekte.5 Der Placebogruppe randomisiert zugeordnete Patienten erhielten das Placebo plus Linagliptin 5 mg mit
Metformin als Hintergrundtherapie.6 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg zugeordnet wurden, erhielten
Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg und Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie.
* p-Wert < 0,0001
In einer präspezifizierten Patientensubgruppe mit einem HbA1c-Ausgangswert von 8,5 % oder höherbetrug die Abnahme des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert mit Empagliflozin 10 mg oder25 mg nach 24 Wochen -1,3 % (p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo.
Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu Glimepirid, 24-Monats-DatenIn einer Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 25 mg versus
Glimepirid (bis zu 4 mg pro Tag) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter
Metformin allein führte die tägliche Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Glimepirid zueiner stärkeren Abnahme des HbA1c (Tabelle 6) und zu einer klinisch relevanten Abnahme der NPG.
Im Vergleich zu Glimepirid führte die einmal tägliche Behandlung mit Empagliflozin zu einerstatistisch signifikanten Reduktion von Körpergewicht, systolischem und diastolischem Blutdruck.
Zudem war der Anteil von Patienten mit hypoglykämischen Ereignissen statistisch signifikantniedriger als mit Glimepirid (2,5 % für Empagliflozin, 24,2 % für Glimepirid, p < 0,0001).
Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in einer aktivkontrollierten Studie zum Vergleich von
Empagliflozin und Glimepirid als Add-on-Therapie zu Metformina nach 104 Wochen
Empagliflozin 25 mg Glimepiridb
N 765 780
HbA1c (%)
Ausgangswert (Mittelwert) 7,92 7,92
Änderung gegenüber dem Ausgangswert1 -0,66 -0,55
Unterschied gegenüber Glimepirid1
- 0,11* (-0,20; -0,01)(97,5 %-KI)
N 690 715
Patienten (%) mit HbA1c-Ausgangswert≥ 7 %, die einen HbA1c-Wert < 7 % 33,6 30,9erreichten2
N 765 780
Körpergewicht (kg)
Ausgangswert (Mittelwert) 82,52 83,03
Änderung gegenüber dem Ausgangswert1 -3,12 1,34
Unterschied gegenüber Glimepirid1
- 4,46** (-4,87; -4,05)(97,5 %-KI)
N 765 780
SBD (mmHg)2
Ausgangswert (Mittelwert) 133,4 133,5
Änderung gegenüber dem Ausgangswert1 -3,1 2,5
Unterschied gegenüber Glimepirid1
- 5,6** (-7,0; -4,2)(97,5 %-KI)a Gesamtkollektiv mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einer zusätzlichenblutzuckersenkenden Bedarfstherapieb bis zu 4 mg Glimepirid1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert2 LOCF, Werte nach antihypertensiver Bedarfsmedikation zensiert
* p-Wert < 0,0001 für Nichtunterlegenheit und p-Wert = 0,0153 für Überlegenheit
** p-Wert < 0,0001
Add-on-Therapie zu InsulinEmpagliflozin als Add-on-Therapie zu multiplen täglichen Insulininjektionen
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehrmals täglichverabreichtem Insulin mit oder ohne begleitende Metformin-Therapie wurde in einer doppelblinden,placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen undden letzten 12 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, zwischen Woche 19 und 40 jedochangepasst, um präprandiale Glucosewerte < 100 mg/dl (5,5 mmol/l) und postprandiale Glucosewerte< 140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen.
Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten
Verbesserung des HbA1c (Tabelle 7).
Nach 52 Wochen führte die Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einerstatistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte
Empagliflozin zu einer Abnahme der NPG und des Körpergewichts.
Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als
Add-on-Therapie zu täglichen multiplen Insulin-Dosen mit oder ohne Metformin nach18 und 52 Wochen
Jardiance
Placebo10 mg 25 mg
N 188 186 189
HbA1c (%) in Woche 18
Ausgangswert8,33 8,39 8,29(Mittelwert)
Änderung gegenüber dem
- 0,50 -0,94 -1,02
Ausgangswert1
Unterschied gegenüber1 -0,44* (-0,61; -0,27) -0,52* (-0,69; -0,35)
Placebo (97,5 %-KI)
N 115 119 118
HbA1c (%) in Woche 522
Ausgangswert8,25 8,40 8,37(Mittelwert)
Änderung gegenüber dem1 -0,81 -1,18 -1,27
Ausgangswert
Unterschied gegenüber
- 0,38*** (-0,62; -0,13) -0,46* (-0,70; -0,22)
Placebo1 (97,5 %-KI)
N 113 118 118
Patienten (%) mit
HbA1c-Ausgangswert≥ 7 %, die in Woche 52 26,5 39,8 45,8einen HbA1c-Wert < 7 %erreichten
N 115 118 117
Insulin-Dosis (I.E./Tag)in Woche 522
Ausgangswert89,94 88,57 90,38(Mittelwert)
Änderung gegenüber dem1 10,16 1,33 -1,06
Ausgangswert
Unterschied gegenüber1 -8,83# (-15,69; -1,97) -11,22**(-18,09; -4,36)
Placebo (97,5 %-KI)
N 115 119 118
Körpergewicht (kg)in Woche 522
Ausgangswert96,34 96,47 95,37(Mittelwert)
Änderung gegenüber dem1 0,44 -1,95 -2,04
Ausgangswert
Unterschied gegenüber1 -2,39* (-3,54; -1,24) -2,48* (-3,63; -1,33)
Placebo (97,5 %-KI)1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert2 Woche 19-40: am Zielwert ausgerichtetes Schema für die Anpassung der Insulin-Dosis, um vordefinierte
Glucose-Zielwerte zu erreichen (präprandial < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandial < 140 mg/dl(7,8 mmol/l)
* p-Wert < 0,0001
** p-Wert = 0,0003
*** p-Wert = 0,0005# p-Wert = 0,0040
Empagliflozin als Add-on-Therapie zu BasalinsulinDie Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit oderohne Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff wurde in einer doppelblinden,placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochenwurde die Insulindosis stabil gehalten, in den folgenden 60 Wochen konnte die Dosis angepasstwerden, um einen NPG-Wert < 110 mg/dl zu erreichen.
Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c(Tabelle 8).
Nach 78 Wochen führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten
Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer
Abnahme von NPG, des Körpergewichts und des Blutdrucks.
Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als
Add-on-Therapie zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoffnach 18 und 78 Wochena
Empagliflozin Empagliflozin
Placebo10 mg 25 mg
N 125 132 117
HbA1c (%) in Woche 18
Ausgangswert (Mittelwert) 8,10 8,26 8,34
Änderung gegenüber dem1 -0,01 -0,57 -0,71
Ausgangswert
Unterschied gegenüber1 -0,56* (-0,78; -0,33) -0,70* (-0,93; -0,47)
Placebo (97,5 %-KI)
N 112 127 110
HbA1c (%) in Woche 78
Ausgangswert (Mittelwert) 8,09 8,27 8,29
Änderung gegenüber dem
Ausgangswert1 -0,02 -0,48 -0,64
Unterschied gegenüber1 -0,46* (-0,73; -0,19) -0,62* (-0,90; -0,34)
Placebo (97,5 %-KI)
N 112 127 110
Basalinsulin-Dosis (I.E./Tag)in Woche 78
Ausgangswert (Mittelwert) 47,84 45,13 48,43
Änderung gegenüber dem5,45 -1,21 -0,47
Ausgangswert1
Unterschied gegenüber1 -6,66** (-11,56; -1,77) -5,92** (-11,00; -0,85)
Placebo (97,5 %-KI)a Gesamtkollektiv - Completer mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einerzusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
* p-Wert < 0,0001
** p-Wert < 0,025
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, 52-Wochen-Daten aus einer placebokontrollierten
Studie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu einer antidiabetischen
Behandlung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde in einer doppelblinden,placebokontrollierten Studie über eine Dauer von 52 Wochen untersucht. Die Behandlung mit
Empagliflozin führte in Woche 24 im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten
Reduktion des HbA1c (Tabelle 9) und zu einer klinisch relevanten Verbesserung der NPG. Die
Verbesserung von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck blieb bis zu 52 Wochen lang bestehen.
Tabelle 9: Ergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin bei Patienten mit
Typ-2-Diabetes und eingeschränkter Nierenfunktiona nach 24 Wochen
Empagliflozin Empagliflozin Empagliflozin
Placebo Placebo10 mg 25 mg 25 mgeGFR ≥ 30 biseGFR ≥ 60 bis < 90 ml/min/1,73 m²< 60 ml/min/1,73 m²
N 95 98 97 187 187
HbA1c (%)
Ausgangswert8,09 8,02 7,96 8,04 8,03(Mittelwert)
Änderunggegenüber0,06 -0,46 -0,63 0,05 -0,37dem
Ausgangswert1
Unterschiedgegenüber -0,52* -0,68* -0,42*
Placebo1 (-0,72; -0,32) (-0,88; -0,49) (-0,56; -0,28)(95 %-KI)
N 89 94 91 178 175
Patienten (%)mit
HbA1c-Ausgangswert ≥ 7 %,6,7 17,0 24,2 7,9 12,0die einen
HbA1c-Wert< 7 %erreichten2
N 95 98 97 187 187
Körpergewicht (kg)2
Ausgangswert86,00 92,05 88,06 82,49 83,22(Mittelwert)
Änderunggegenüber
- 0,33 -1,76 -2,33 -0,08 -0,98dem
Ausgangswert1
Unterschiedgegenüber -1,43 -2,00 -0,91
Placebo1 (-2,09; -0,77) (-2,66; -1,34) (-1,41; -0,41)(95 %-KI)
N 95 98 97 187 187
SBD (mmHg)2
Ausgangswert134,69 137,37 133,68 136,38 136,64(Mittelwert)
Änderunggegenüber0,65 -2,92 -4,47 0,40 -3,88dem
Ausgangswert1
Unterschiedgegenüber -3,57 -5,12 -4,28
Placebo1 (-6,86; -0,29) (-8,41; -1,82) (-6,88; -1,68)(95 %-KI)a Gesamtkollektiv mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einer zusätzlichenblutzuckersenkenden Bedarfstherapie1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert2 wegen des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht für statistische Signifikanz evaluiert
* p < 0,0001
Kardiovaskuläres OutcomeDie doppelblinde, placebokontrollierte EMPA-REG-OUTCOME-Studie verglich gepoolte
Dosisstärken von Empagliflozin 10 mg und 25 mg mit Placebo als Ergänzung zur Standardtherapie bei
Patienten mit Typ-2-Diabetes und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung. Insgesamt wurden7 020 Patienten behandelt (Empagliflozin 10 mg: 2 345, Empagliflozin 25 mg: 2 342, Placebo: 2 333)und für eine mediane Dauer von 3,1 Jahren nachbeobachtet. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre,der mittlere HbA1c-Wert lag bei 8,1 % und 71,5 % waren Männer. Vor Studienbeginn wurden 74 %der Patienten mit Metformin, 48 % mit Insulin und 43 % mit einem Sulfonylharnstoff behandelt. Etwadie Hälfte der Patienten (52,2 %) hatte eine eGFR von 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8 % von45-60 ml/min/1,73 m2 und 7,7 % von 30-45 ml/min/1,73 m2.
Nach 12 Wochen wurde eine adjustierte mittlere (SE) Verbesserung des HbA1c im Vergleich zum
Ausgangswert um 0,11 % (0,02) in der Placebogruppe und um 0,65 % (0,02) bzw. 0,71 % (0,02) inder Gruppe mit Empagliflozin 10 mg bzw. mit 25 mg beobachtet. Nach den ersten 12 Wochen wurdedie Blutzuckerkontrolle unabhängig von der Studienbehandlung optimiert. Somit war der Effekt nach94 Wochen mit einer adjustierten mittleren (SE) Verbesserung des HbA1c um 0,08 % (0,02) in der
Placebogruppe und um 0,50 % (0,02) bzw. 0,55 % (0,02) in der Gruppe mit Empagliflozin 10 mg bzw.
mit 25 mg abgemildert.
Empagliflozin erwies sich gegenüber Placebo bei der Prävention des primären kombinierten
Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem
Schlaganfall überlegen. Die therapeutische Wirkung war vor allem auf eine signifikante Reduktion deskardiovaskulären Todes zurückzuführen, bei nicht signifikanter Veränderung des nicht tödlichen
Myokardinfarkts oder des nicht tödlichen Schlaganfalls. Die Reduktion des kardiovaskulären Todeswar bei Empagliflozin 10 mg und 25 mg vergleichbar (Abbildung 1) und wurde durch ein längeres
Gesamtüberleben bestätigt (Tabelle 10). Die Wirkung von Empagliflozin auf den primärenkombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nichttödlichem Schlaganfall war in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie weitgehend unabhängig von der
Blutzuckerkontrolle oder der Nierenfunktion (eGFR) und im Allgemeinen in allen eGFR-Kategorienbis hinunter zu einer eGFR von 30 ml/min/1,73 m2 konsistent.
Die Wirksamkeit hinsichtlich der Prävention der kardiovaskulären Mortalität wurde bei Patienten, die
Empagliflozin zusammen mit DPP-4-Inhibitoren anwenden, oder bei Patienten mit schwarzer
Hautfarbe nicht abschließend bestätigt, da diese Patientengruppen in der
EMPA-REG-OUTCOME-Studie nicht ausreichend vertreten waren.
Tabelle 10: Therapeutische Wirkung bezogen auf den primären zusammengesetzten Endpunkt, seine
Komponenten und die Mortalitäta
Placebo Empagliflozinb
N 2 333 4 687
Zeit bis zum ersten Ereignis vonkardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem MI 282 (12,1) 490 (10,5)oder nicht tödlichem Schlaganfall N (%)
Hazard Ratio vs. Placebo (95,02 %-KI)* 0,86 (0,74; 0,99)p-Wert für Überlegenheit 0,0382
Kardiovaskulärer Tod N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,62 (0,49; 0,77)p-Wert < 0,0001
Nicht tödlicher MI N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,87 (0,70; 1,09)p-Wert 0,2189
Nicht tödlicher Schlaganfall N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 1,24 (0,92; 1,67)p-Wert 0,1638
Mortalität jeder Ursache N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,68 (0,57; 0,82)p-Wert < 0,0001
Nicht kardiovaskuläre Mortalität N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,84 (0,60; 1,16)
MI = Myokardinfarkta Treated Set (TS), d. h., Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienpräparates erhalten habenb Gepoolte Dosisstärken von Empagliflozin 10 mg und 25 mg
* Da Daten aus der Studie in eine Zwischenanalyse eingeschlossen wurden, wurde ein zweiseitiges95,02 %-Konfidenzintervall angegeben, das einem p-Wert von weniger als 0,0498 für Signifikanz entspricht.
Abbildung 1: Zeit bis zum Eintreten des kardiovaskulären Todes in der EMPA-REG-OUTCOME-
Studie
Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erfordertIn der EMPA-REG-OUTCOME-Studie führte die Behandlung mit Empagliflozin zur Reduktion des
Risikos für eine Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erfordert, im Vergleich zu Placebo(Empagliflozin 2,7 %; Placebo 4,1 %; HR 0,65; 95 %-KI 0,50; 0,85).
NephropathieIn der EMPA-REG-OUTCOME-Studie betrug die HR für die Zeit bis zum ersten Nephropathie-
Ereignis 0,61 (95 %-KI 0,53; 0,70) für Empagliflozin (12,7 %) vs. Placebo (18,8 %).
Darüber hinaus kam es unter der Behandlung mit Empagliflozin häufiger (HR 1,82; 95 %-KI 1,40;2,37) zu einer anhaltenden Normo- oder Mikroalbuminurie (49,7 %) bei Patienten mit
Makroalbuminurie zu Studienbeginn im Vergleich zu Placebo (28,8 %).
Nüchtern-Plasma-GlucoseIn vier placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie oder
Add-on-Therapie zu Metformin, Pioglitazon oder Metformin plus einem Sulfonylharnstoff zumittleren Änderungen der NPG gegenüber dem Ausgangswert von -20,5 mg/dl (-1,14 mmol/l) für
Empagliflozin 10 mg und -23,2 mg/dl (-1,29 mmol/l) für Empagliflozin 25 mg im Vergleich zu
Placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Diese Wirkung wurde nach 24 Wochen beobachtet und hielt für76 Wochen an.
Postprandialer 2-Stunden-GlucosewertDie Behandlung mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem
Sulfonylharnstoff führte nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten Abnahme des postprandialen2-Stunden-Glucosewertes (Mahlzeittoleranztest) (Add-on-Therapie zu Metformin: Placebo +5,9 mg/dl,
Empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl, Empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl, Add-on-Therapie zu Metforminund einem Sulfonylharnstoff: Placebo -2,3 mg/dl, Empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl, Empagliflozin25 mg: -36,6 mg/dl).
Patienten mit hohem HbA1c-Ausgangswert > 10 %
In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von drei Phase-3-Studien führte die offene Behandlungmit Empagliflozin 25 mg bei Patienten mit schwerer Hyperglykämie (N = 184, mittlerer
HbA1c-Ausgangswert 11,15 %) nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten Abnahme des HbA1cgegenüber dem Ausgangswert von 3,27 %; in diesen Studien wurden keine Behandlungsarme mit
Placebo oder Empagliflozin 10 mg mitgeführt.
KörpergewichtIn einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier placebokontrollierten Studien führte die
Behandlung mit Empagliflozin nach 24 Wochen zu einer Abnahme des Körpergewichts (-0,24 kg für
Placebo, -2,04 kg für Empagliflozin 10 mg und -2,26 kg für Empagliflozin 25 mg), die bis Woche 52bestehen blieb (-0,16 kg für Placebo, -1,96 kg für Empagliflozin 10 mg und -2,25 kg für Empagliflozin25 mg).
BlutdruckDie Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen, doppelblinden,placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck untersucht, die mitverschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit
Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und desmit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks(Tabelle 11). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.
Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin bei
Patienten mit Typ-2-Diabetes und unkontrolliertem Blutdrucka nach 12 Wochen
Jardiance
Placebo10 mg 25 mg
N 271 276 276
HbA1c (%) in Woche 121
Ausgangswert (Mittelwert) 7,90 7,87 7,92
Änderung gegenüber dem2 0,03 -0,59 -0,62
Ausgangswert
Unterschied gegenüber
- 0,62* (-0,72; -0,52) -0,65* (-0,75; -0,55)
Placebo2 (95 %-KI)24-Stunden-SBD in Woche 123
Ausgangswert (Mittelwert) 131,72 131,34 131,18
Änderung gegenüber dem0,48 -2,95 -3,68
Ausgangswert4
Unterschied gegenüber4 -3,44* (-4,78; -2,09) -4,16* (-5,50; -2,83)
Placebo (95 %-KI)24-Stunden-DBD in Woche 123
Ausgangswert (Mittelwert) 75,16 75,13 74,64
Änderung gegenüber dem0,32 -1,04 -1,40
Ausgangswert5
Unterschied gegenüber
Placebo5 -1,36** (-2,15; -0,56) -1,72* (-2,51; -0,93)(95 %-KI)a Gesamtkollektiv1 LOCF, Werte nach Gabe einer zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie zensiert2 Mittelwert adjustiert für HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert, geographische Region und Anzahlantihypertensiver Arzneimittel3 LOCF, Werte nach Gabe einer zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie oder Änderung derantihypertensiven Bedarfstherapie zensiert4 Mittelwert adjustiert für SBD-Ausgangswert, HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert, geographische
Region und Anzahl antihypertensiver Arzneimittel5 Mittelwert adjustiert für DBD-Ausgangswert, HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert, geographische
Region und Anzahl antihypertensiver Arzneimittel
* p-Wert < 0,0001
** p-Wert < 0,001
In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier placebokontrollierten Studien führte die
Behandlung mit Empagliflozin in Woche 24 zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks(Empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; Empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) im Vergleich zu Placebo(-0,5 mmHg) und zu einer Senkung des diastolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg;
Empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) im Vergleich zu Placebo (-0,5 mmHg); diese Verbesserungenblieben bis Woche 52 bestehen.
HerzinsuffizienzEmpagliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion
Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (EMPEROR-Reduced) mit3 730 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] II-IV) undreduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF ≤ 40 %) zur Beurteilung der Wirksamkeit und
Sicherheit von Empagliflozin 10 mg einmal täglich als Add-on zur Herzinsuffizienz-Standardtherapiedurchgeführt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum adjudizierten ersten Eintreten vonkardiovaskulärem Tod oder einer Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz (hospitalisation forheart failure, HHF). Auch das Auftreten von adjudizierter HHF (erstmalig und wiederholt) sowie die
Rate der Veränderung der eGFR (CKD-EPI)cr gegenüber dem Ausgangswert wurden konfirmatorischgetestet. Bei Studienbeginn bestand die Herzinsuffizienztherapie aus ACE-Inhibitoren/Angiotensin-
Rezeptor-Blockern/Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (88,3 %), Betablockern (94,7 %),
Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (71,3 %) und Diuretika (95,0 %).
Insgesamt wurden 1 863 Patienten für die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg randomisiert(Placebo: 1 867) und über einen medianen Zeitraum von 15,7 Monaten beobachtet. Die
Studienpopulation bestand zu 76,1 % aus Männern und zu 23,9 % aus Frauen mit einem
Durchschnittsalter von 66,8 Jahren (Bereich: 25-94 Jahre); 26,8 % waren 75 Jahre oder älter. 70,5 %der Studienpopulation waren Weiße, 18,0 % Asiaten und 6,9 % Schwarze/Afroamerikaner. Bei der
Randomisierung fielen 75,1 % der Patienten in die NYHA-Klasse II, 24,4 % in die Klasse III und0,5 % in die Klasse IV. Die mittlere LVEF betrug 27,5 %. Bei Studienbeginn lag die mittlere eGFRbei 62,0 ml/min/1,73 m2 und das mediane Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Urin (urinaryalbumin to creatinine ratio, UACR) bei 22 mg/g. Etwa die Hälfte der Patienten (51,7 %) wies eineeGFR von ≥ 60 ml/min/1,73 m2 auf, bei 24,1 % der Patienten lag der Wert bei 45 bis< 60 ml/min/1,73 m2, bei 18,6 % zwischen 30 und < 45 ml/min/1,73 m2, und 5,3 % der Patientenwiesen eine eGFR von 20 bis < 30 ml/min/1,73 m2 auf.
Empagliflozin war hinsichtlich der Reduktion des Risikos des zusammengesetzten primären
Endpunkts kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zu
Placebo überlegen. Zudem reduzierte Empagliflozin das Risiko des Eintretens einer HHF (erstmaligund wiederholt) sowie die Rate der eGFR-Abnahme jeweils signifikant (Tabelle 12, Abbildung 2).
Tabelle 12: Behandlungseffekt im zusammengesetzten primären Endpunkt, seinen Komponenten undden beiden wichtigsten sekundären Endpunkten, die präspezifiziert konfirmatorischgetestet wurden
Placebo Empagliflozin 10 mg
N 1 867 1 863
Zeit bis zum ersten Ereignis vonkardiovaskulärem Tod oder einer HHF, N 462 (24,7) 361 (19,4)(%)
Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI)* 0,75 (0,65; 0,86)p-Wert für Überlegenheit < 0,0001
Kardiovaskulärer Tod, N (%) 202 (10,8) 187 (10,0)
Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,92 (0,75; 1,12)
HHF (erstmaliges Eintreten), N (%) 342 (18,3) 246 (13,2)
Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,69 (0,59; 0,81)
HHF (erstmalig und wiederholt), N der 553 388
Ereignisse
Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI)* 0,70 (0,58; 0,85)p-Wert 0,0003eGFR (CKD-EPI)cr-Veränderungsrate**,
- 2,28 -0,55
Rate der Abnahme (ml/min/1,73 m2/Jahr)
Behandlungsunterschied vs. Placebo 1,73 (1,10; 2,37)(95 %-KI)p-Wert < 0,0001
HHF = Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate,
CKD-EPI = Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equation
* Kardiovaskulärer Tod und HHF-Ereignisse wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilungklinischer Ereignisse adjudiziert und basierend auf der randomisierten Gruppe analysiert.
** Die Rate der Veränderung der eGFR wurde basierend auf der behandelten Gruppe (treated set) analysiert.
Der Schnittpunkt liegt für Placebo bei -0,95 ml/min/1,73 m2 und bei -3,02 ml/min/1,73 m2 für Empagliflozin.
Dieser Schnittpunkt repräsentiert die akute Wirkung auf die eGFR, während die Rate der Veränderung denlangfristigen Effekt abbildet.
Abbildung 2: Zeit bis zum erstmaligen Eintreten eines adjudizierten kardiovaskulären Todes odereiner adjudizierten HHF
Die Ergebnisse des kombinierten primären Endpunkts waren im Allgemeinen mit einer Hazard Ratio(HR) unter 1 in den präspezifizierten Subgruppen konsistent, darunter bei Patienten mit
Herzinsuffizienz, mit oder ohne Typ-2-Diabetes mellitus und mit oder ohne eingeschränkte
Nierenfunktion (bis zu einer eGFR von 20 ml/min/1,73 m2).
Empagliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener EjektionsfraktionEs wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (EMPEROR-Preserved) mit5 988 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) und erhaltener linksventrikulärer
Ejektionsfraktion (LVEF > 40 %) zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin10 mg einmal täglich als Add-on zur Standardtherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war die
Zeit bis zum adjudizierten ersten Eintreten von kardiovaskulärem Tod oder einer Hospitalisierungaufgrund von Herzinsuffizienz (hospitalisation for heart failure, HHF). Auch das Auftreten vonadjudizierter HHF (erstmalig und wiederholt) sowie die Rate der Veränderung der eGFR (CKD-EPI)crgegenüber dem Ausgangswert wurden konfirmatorisch getestet. Bei Studienbeginn bestand die
Therapie aus ACE-Inhibitoren/Angiotensin-Rezeptor-Blockern/Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-
Inhibitoren (80,7 %), Betablockern (86,3 %), Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (37,5 %) und
Diuretika (86,2 %).
Insgesamt wurden 2 997 Patienten für die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg randomisiert(Placebo: 2 991) und über einen medianen Zeitraum von 26,2 Monaten beobachtet. Die
Studienpopulation bestand zu 55,3 % aus Männern und zu 44,7 % aus Frauen mit einem
Durchschnittsalter von 71,9 Jahren (Bereich: 22-100 Jahre); 43,0 % waren 75 Jahre oder älter. 75,9 %der Studienpopulation waren Weiße, 13,8 % Asiaten und 4,3 % Schwarze/Afroamerikaner. Bei der
Randomisierung fielen 81,5 % der Patienten in die NYHA-Klasse II, 18,1 % in die Klasse III und0,3 % in die Klasse IV. Die Population in der EMPEROR-Preserved-Studie umfasste Patienten miteiner LVEF < 50 % (33,1 %), mit einer LVEF von 50 bis < 60 % (34,4 %) und mit einer LVEF von≥ 60 % (32,5 %). Bei Studienbeginn lag die mittlere eGFR bei 60,6 ml/min/1,73 m2 und das mediane
Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im Urin (urinary albumin to creatinine ratio, UACR) bei21 mg/g. Etwa die Hälfte der Patienten (50,1 %) wies eine eGFR von ≥ 60 ml/min/1,73 m2 auf, bei26,1 % der Patienten lag der Wert bei 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2, bei 18,6 % zwischen 30 und< 45 ml/min/1,73 m2, und 4,9 % der Patienten wiesen eine eGFR von 20 bis < 30 ml/min/1,73 m2 auf.
Empagliflozin war hinsichtlich der Reduktion des Risikos des zusammengesetzten primären
Endpunkts kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zu
Placebo überlegen. Zudem reduzierte Empagliflozin das Risiko des Eintretens einer HHF (erstmaligund wiederholt) sowie die Rate der eGFR-Abnahme jeweils signifikant (Tabelle 13, Abbildung 3).
Tabelle 13: Behandlungseffekt im zusammengesetzten primären Endpunkt, seinen Komponenten undden beiden wichtigsten sekundären Endpunkten, die präspezifiziert konfirmatorischgetestet wurden
Placebo Empagliflozin 10 mg
N 2 991 2 997
Zeit bis zum ersten Ereignis vonkardiovaskulärem Tod oder einer HHF, N 511 (17,1) 415 (13,8)(%)
Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI)* 0,79 (0,69; 0,90)p-Wert für Überlegenheit 0,0003
Kardiovaskulärer Tod, N (%) 244 (8,2) 219 (7,3)
Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,91 (0,76; 1,09)
HHF (erstmaliges Eintreten), N (%) 352 (11,8) 259 (8,6)
Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,71 (0,60; 0,83)
HHF (erstmalig und wiederholt), N der 541 407
Ereignisse
Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI)* 0,73 (0,61; 0,88)p-Wert 0,0009eGFR (CKD-EPI)cr-Veränderungsrate**,
- 2,62 -1,25
Rate der Abnahme (ml/min/1,73 m2/Jahr)
Behandlungsunterschied vs. Placebo 1,36 (1,06; 1,66)(95 %-KI)p-Wert < 0,0001
HHF = Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate,
CKD-EPI = Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equation
* Kardiovaskulärer Tod und HHF-Ereignisse wurden von einem unabhängigen Gremium zur Beurteilungklinischer Ereignisse adjudiziert und basierend auf der randomisierten Gruppe analysiert.
** Die Rate der Veränderung der eGFR wurde basierend auf der behandelten Gruppe (treated set) analysiert.
Der Schnittpunkt liegt für Placebo bei -0,18 ml/min/1,73 m2 und bei -3,02 ml/min/1,73 m2 für Empagliflozin.
Dieser Schnittpunkt repräsentiert die akute Wirkung auf die eGFR, während die Rate der Veränderung denlangfristigen Effekt abbildet.
Abbildung 3: Zeit bis zum erstmaligen Eintreten eines adjudizierten kardiovaskulären Todes odereiner adjudizierten HHF
Die Ergebnisse des kombinierten primären Endpunkts waren in jeder der präspezifizierten Subgruppenkonsistent, die z. B. nach LVEF, Diabetesstatus oder Nierenfunktion (bis zu einer eGFR von20 ml/min/1,73 m2) eingeteilt waren.
Chronische Nierenkrankheit
Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Empagliflozin 10 mgeinmal täglich (EMPA-KIDNEY) an 6 609 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit (eGFR ≥ 20 bis< 45 ml/min/1,73 m2; oder eGFR ≥ 45 bis < 90 ml/min/1,73 m2 mit einem Urin-Albumin-Kreatinin-
Verhältnis (UACR) ≥ 200 mg/g) durchgeführt, um die kardio-renalen Effekte zusätzlich zur
Standardtherapie zu untersuchen. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum erstmaligen Eintreteneiner Progression der Nierenkrankheit (anhaltende Abnahme der eGFR um ≥ 40 % ab
Randomisierung, dauerhaft eGFR < 10 ml/min/1,73 m2, Nierenversagen mit Nierenersatztherapie oder
Tod renaler Ursache) oder bis zum kardiovaskulären Tod. Das erstmalige Eintreten einer
Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärer Tod, Gesamthospitalisierung(erstmalig und wiederholt) und die Gesamtmortalität wurden konfirmatorisch getestet. Bei
Studienbeginn bestand die Therapie aus einer angemessenen Anwendung eines RAS-Hemmers(85,2 % ACE-Inhibitor oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker).
Insgesamt wurden 3 304 Patienten für die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg randomisiert(Placebo: 3 305) und über einen medianen Zeitraum von 24,3 Monaten beobachtet. Die
Studienpopulation bestand zu 66,8 % aus Männern und zu 33,2 % aus Frauen mit einem
Durchschnittsalter von 63,3 Jahren (Bereich: 18-94 Jahre); 23,0 % waren 75 Jahre oder älter. 58,4 %der Studienpopulation waren Weiße, 36,2 % Asiaten und 4,0 % Schwarze/Afroamerikaner.
Bei Studienbeginn lag die mittlere eGFR bei 37,3 ml/min/1,73 m2, 21,2 % der Patienten hatten eineeGFR von ≥ 45 ml/min/1,73 m2, 44,3 % von 30 bis < 45 ml/min/1,73 m2 und 34,5 % von< 30 ml/min/1,73 m2, darunter 254 Patienten mit einer eGFR < 20 ml/min/1,73 m2. Das mediane
UACR betrug 329 mg/g, 20,1 % der Patienten hatten ein UACR < 30 mg/g, 28,2 % ein UACR von 30bis ≤ 300 mg/g und 51,7 % ein UACR > 300 mg/g; 41,1 % der Patienten hatten ein UACR von< 200 mg/g. Die Hauptursachen einer chronischen Nierenkrankheit waren diabetische
Nephropathie/Nierenkrankheit bei Diabetes (31 %), glomeruläre Erkrankung (25 %),hypertensive/renovaskuläre Erkrankung (22 %) und andere/unbekannte Ursachen (22 %).
Empagliflozin war hinsichtlich der Reduktion des Risikos des zusammengesetzten primären
Endpunkts der Progression der Nierenkrankheit oder des kardiovaskulären Todes im Vergleich zu
Placebo überlegen (siehe Tabelle 14). Zudem reduzierte Empagliflozin das
Gesamthospitalisierungsrisiko (erste und wiederholte Hospitalisierung) signifikant.
Tabelle 14: Behandlungseffekt im zusammengesetzten primären Endpunkt und den wichtigstensekundären Endpunkten, die präspezifiziert konfirmatorisch getestet wurden, und seinen
Komponenten
Placebo Empagliflozin 10 mg
N 3 305 3 304
Zeit bis zum erstmaligen Eintreten einer
Progression der Nierenkrankheit(anhaltend ≥ 40 % eGFR-Abnahme ab
Randomisierung, anhaltend eGFR 558 (16,9) 432 (13,1)< 10 ml/min/1,73 m2, Nierenversagen*(ESKD), oder Tod renaler Ursache) oderbis zum kardiovaskulären Tod, N (%)
Hazard Ratio vs. Placebo (99,83 %-KI) 0,72 (0,59; 0,89)p−Wert für Überlegenheit < 0,0001
Anhaltend ≥ 40 % eGFR-Abnahme 474 (14,3) 359 (10,9)ab Randomisierung, N (%)
Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,70 (0,61; 0,81)p-Wert < 0,0001
ESKD*oder anhaltend eGFR 221 (6,7) 157 (4,8)< 10 ml/min/1,73 m2, N (%)
Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,69 (0,56; 0,84)p-Wert 0,0003
Tod renaler Ursache, N (%)** 4 (0,1) 4 (0,1)
Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI)p-Wert
Kardiovaskulärer Tod, N (%) 69 (2,1) 59 (1,8)
Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,84 (0,60; 1,19)p-Wert 0,3366
ESKD oder kardiovaskulärer Tod, N 217 (6,6) 163 (4,9)(%)#
Hazard Ratio vs. Placebo (95 %-KI) 0,73 (0,59; 0,89)p-Wert 0,0023
Auftreten Gesamthospitalisierung 1 895 1 611(erstmalig und wiederholt), N der
Ereignisse
Hazard Ratio vs. Placebo (99,03 %-KI) 0,86 (0,75; 0,98)p-Wert 0,0025eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate
* Nierenversagen (ESKD) ist definiert als Beginn einer Dialysebehandlung oder Erhalt einer
Nierentransplantation.** Es gab zu wenige Todesfälle renaler Ursache, um eine aussagekräftige Hazard Ratio zu berechnen.# Vordefiniert als eines der beiden Abbruchkriterien in der vorab geplanten Zwischenanalyse.
Abbildung 4: Zeit bis zum erstmaligen Eintreten einer Progression der Nierenkrankheit oder einesadjudizierten kardiovaskulären Todes; geschätzte kumulative Inzidenzfunktion
Die Ergebnisse des kombinierten primären Endpunkts waren in den präspezifizierten Subgruppen im
Allgemeinen konsistent, einschließlich der eGFR-Kategorien, der zugrundeliegenden Ursache der
Nierenkrankheit, des Diabetesstatus oder der Hintergrundbehandlung mit RAS-Hemmern. Der Nutzender Behandlung war bei Patienten mit höheren Albuminurie-Werten deutlicher zu erkennen.
Während der Behandlung verlief die eGFR-Abnahme im Studienverlauf in der Empagliflozin-Gruppeim Vergleich zur Placebo-Gruppe langsamer (siehe Abbildung 5). Empagliflozin verlangsamte diejährliche Rate der eGFR-Abnahme im Vergleich zu Placebo um 1,37 ml/min/1,73 m2/Jahr (95 %-KI1,16; 1,59), basierend auf einer präspezifizierten Analyse aller eGFR-Messungen, die vom2-Monats-Besuchstermin bis zur letzten Nachuntersuchung durchgeführt wurden. Bei den mit
Empagliflozin behandelten Patienten kam es zu einem anfänglichen Abfall der eGFR, wobei der Wertnach dem Absetzen der Behandlung wieder Richtung Ausgangsniveau anstieg, wie in mehreren
Empagliflozin-Studien gezeigt wurde. Dies stützt die Annahme, dass bei der akuten Wirkung von
Empagliflozin auf die eGFR hämodynamische Veränderungen eine Rolle spielen.
Abbildung 5: Veränderung der eGFR im Studienverlauf*
* MMRM-Ergebnisse für eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m2) im Studienverlauf - randomisierte
Gruppe (randomised set).
Kinder und JugendlicheTyp-2-Diabetes mellitus
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin (10 mg mit möglicher Dosiserhöhungauf 25 mg) und Linagliptin (5 mg) einmal täglich wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus in einer placebokontrollierten Studie (DINAMO) über26 Wochen untersucht, an die sich eine Nachbeobachtungsphase zur Arzneimittelsicherheit bis zu52 Wochen anschloss. Hintergrundtherapien als Ergänzung zu Diät und Bewegung waren Metformin(51 %), eine Kombination aus Metformin und Insulin (40,1 %), Insulin (3,2 %) oder keine (5,7 %).
Die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Werts zwischen Empagliflozin (N = 52) und Placebo(N = 53) von -0,84 % in Woche 26 war klinisch relevant und statistisch signifikant(95 %-KI -1,50; -0,19; p = 0,0116). Darüber hinaus führte die Behandlung mit Empagliflozin im
Vergleich zu Placebo zu einer klinisch relevanten adjustierten mittleren Veränderung der NPGvon -35,2 mg/dl (95 %-KI -58,6; -11,7) (-1,95 mmol/l [-3,25; -0,65]).
Herzinsuffizienz und chronische Nierenkrankheit
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Jardiance eine Freistellung von der Verpflichtung zur
Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Herzinsuffizienz und beider Behandlung von chronischer Nierenkrankheit gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde bei gesunden Probanden sowie Patienten mit
Typ-2-Diabetes umfassend charakterisiert. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert,und die medianen Plasmaspitzenkonzentrationen (tmax) wurden 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht.
Danach nahmen die Plasmakonzentrationen nach einem biphasischen Muster mit einer schnellen
Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase ab. Die mittlere Plasma-AUC im
Steady State betrug mit Empagliflozin 10 mg einmal täglich 1 870 nmol/l × h und die Cmax 259 nmol/lund mit Empagliflozin 25 mg einmal täglich 4 740 nmol/l × h bzw. 687 nmol/l. Die systemische
Exposition gegenüber Empagliflozin nahm dosisproportional zu. Die pharmakokinetischen Parametervon Empagliflozin nach Einzelgabe und im Steady State waren ähnlich, was auf eine zeitlich lineare
Pharmakokinetik schließen lässt. Zwischen gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetesbestanden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von
Empagliflozin.Die Anwendung von Empagliflozin 25 mg nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeitführte zu einer etwas geringeren Exposition; im Vergleich zur Einnahme in nüchternem Zustand nahmdie AUC um ca. 16 % und die Cmax um ca. 37 % ab. Die beobachtete Wirkung der Nahrungsaufnahmeauf die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde nicht als klinisch relevant angesehen.
Empagliflozin kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
VerteilungDas apparente Verteilungsvolumen im Steady State wurde, basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Auswertung, auf 73,8 l geschätzt. Nach oraler Gabe einer Lösungvon [14C]-Empagliflozin an gesunde Probanden betrug die Verteilung in Erythrozyten ca. 37 % unddie Plasmaproteinbindung 86 %.
BiotransformationIn Humanplasma wurden keine wesentlichen Metaboliten von Empagliflozin nachgewiesen. Diehäufigsten Metaboliten waren drei Glucuronid-Konjugate (2-, 3- und 6-O-Glucuronid). Diesystemische Exposition gegenüber jedem Metaboliten betrug weniger als 10 % der gesamten
Arzneimittelmenge. In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass die primäre Metabolisierung von
Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5‘-Diphospho-
Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 erfolgt.
EliminationDie apparente terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin wurde, basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Auswertung, auf 12,4 Stunden geschätzt, und die apparente
Clearance nach oraler Gabe betrug 10,6 l/Stunde. Die interindividuelle und residuale Variabilität der
Clearance von Empagliflozin nach oraler Gabe betrug 39,1 % bzw. 35,8 %. Bei einmal täglicher
Einnahme wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Empagliflozin mit der fünften Dosiserreicht. Entsprechend der Halbwertszeit wurde im Steady State im Hinblick auf die Plasma-AUC eine
Akkumulation von bis zu 22 % beobachtet. Nach oraler Gabe von [14C]-Empagliflozin-Lösung angesunde Probanden wurden etwa 96 % der arzneimittelbedingten Radioaktivität im Stuhl (41 %) oder
Urin (54 %) ausgeschieden. Die im Stuhl wiedergefundene arzneimittelbedingte Radioaktivität warzum überwiegenden Teil die unveränderte Ausgangssubstanz, und etwa die Hälfte der im Urinausgeschiedenen arzneimittelbedingten Radioaktivität war die unveränderte Ausgangssubstanz.
Besondere PatientengruppenEingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder starker Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR < 30 bis< 90 ml/min/1,73 m2) und bei Patienten mit Nierenversagen/Nierenersatztherapie (ESKD) war die
AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion um etwa18 %, 20 %, 66 % bzw. 48 % erhöht. Die Spitzenplasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei
Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion und bei Patienten mit
Nierenversagen/Nierenersatztherapie (ESKD) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Bei Patienten mit leichter oder starker Einschränkung der Nierenfunktion waren die
Spitzenplasmakonzentrationen von Empagliflozin um rund 20 % höher als bei Patienten mit normaler
Nierenfunktion. Die populationspharmakokinetische Auswertung zeigte, dass sich die apparente
Clearance von Empagliflozin nach oraler Gabe bei einer Abnahme der eGFR verringerte, was zu einer
Zunahme der Exposition gegenüber dem Arzneimittel führte.
Eingeschränkte LeberfunktionBei Patienten mit leichter, mittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung nach der Child-Pugh-
Klassifikation nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler
Leberfunktion um ca. 23 %, 47 % bzw. 75 % und die Cmax um ca. 4 %, 23 % bzw. 48 % zu.
Body-Mass-IndexDie populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass der Body-Mass-Index (BMI) keineklinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin hat. In dieser Auswertungwurde die AUC bei Patienten mit einem BMI von 30, 35 und 45 kg/m2 um 5,82 %, 10,4 % bzw.
17,3 % niedriger geschätzt als bei Patienten mit einem Körpermassenindex von 25 kg/m2.
GeschlechtDie populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass das Geschlecht keine klinisch relevante
Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin hat.
Ethnische ZugehörigkeitIn der populationspharmakokinetischen Auswertung war die AUC bei asiatischen Patienten mit einem
BMI von 25 kg/m2 geschätzt um 13,5 % höher als bei nichtasiatischen Patienten mit einem BMI von25 kg/m2.
Ältere PatientenDie populationspharmakokinetische Auswertung ergab, dass das Alter keine klinisch relevante
Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin hat.
Kinder und JugendlicheIn einer pädiatrischen Studie der Phase 1 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von
Empagliflozin (5 mg, 10 mg und 25 mg) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 10 bis< 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht. Das beobachtete pharmakokinetische undpharmakodynamische Ansprechen entsprach dem bei erwachsenen Patienten.
In einer pädiatrischen Studie der Phase 3 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik(Veränderung des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert) von Empagliflozin 10 mg mitmöglicher Dosiserhöhung auf 25 mg bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit
Typ-2-Diabetes mellitus untersucht. Der beobachtete Zusammenhang zwischen Exposition und
Ansprechen war zwischen Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen insgesamt vergleichbar. Dieorale Gabe von Empagliflozin führte zu einer Exposition in dem bei erwachsenen Patientenbeobachteten Bereich.
Der beobachtete geometrische Mittelwert der Talkonzentrationen und der geometrische Mittelwert der
Konzentrationen 1,5 Stunden nach der Gabe im Steady State betrugen 26,6 nmol/l bzw. 308 nmol/l für
Empagliflozin 10 mg einmal täglich und 67,0 nmol/l bzw. 525 nmol/l für Empagliflozin 25 mg einmaltäglich.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Fertilität undfrühen embryonalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den
Menschen erkennen.
In Langzeitstudien zur Toxizität bei Nagern und Hunden wurden bei Expositionen, die bei oder überdem 10-Fachen der klinischen Dosis von Empagliflozin lagen, Anzeichen einer Toxizität beobachtet.
Die meisten toxischen Wirkungen standen in Einklang mit der Sekundärpharmakologie durch den
Verlust von Glucose im Urin und Elektrolytstörungen. Dazu gehören vermindertes Körpergewicht und
Körperfett, erhöhte Futteraufnahme, Diarrhö, Dehydratation, verringerte Serumglucosewerte und
Anstieg anderer Serumparameter, die Ausdruck eines gesteigerten Proteinmetabolismus und einergesteigerten Gluconeogenese sind, Veränderungen der Harnausscheidung wie Polyurie und Glucosuriesowie mikroskopische Veränderungen einschließlich Mineralisierung in der Niere und in einigen
Weichteil- und vaskulären Geweben. Bei einigen Spezies wurden mikroskopisch nachweisbare
Auswirkungen übersteigerter pharmakologischer Wirkungen an der Niere wie Dilatation der Tubulisowie Mineralisierung der Tubuli und des Nierenbeckens beobachtet, die bei einer Expositionauftraten, die etwa dem 4-Fachen der klinischen Exposition gegenüber einer 25-mg-Dosis
Empagliflozin, gemessen an der AUC, entspricht.
Empagliflozin ist nicht genotoxisch.
In einer zweijährigen Studie zum kanzerogenen Potenzial kam es bei weiblichen Ratten mit
Empagliflozin nicht zu einer Erhöhung der Tumorinzidenz, und zwar bis zur höchsten Dosis von700 mg/kg/Tag, die dem ca. 72-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber
Empagliflozin, gemessen an der AUC, entspricht. Bei männlichen Ratten wurden bei der höchsten
Dosis, nicht jedoch bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die dem ca. 26-Fachen der maximalenklinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht, behandlungsbedingte benigne proliferative
Gefäßläsionen (Hämangiome) der mesenterialen Lymphknoten beobachtet. Bei Ratten wurden beieiner Dosis von 300 mg/kg/Tag und darüber, nicht jedoch bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag, die demca. 18-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht, Tumoren derinterstitiellen Zellen in den Hoden mit einer höheren Inzidenz beobachtet. Beide Tumoren sind bei
Ratten häufig und für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant.
Bei weiblichen Mäusen kam es mit Empagliflozin bei Dosen von bis zu 1 000 mg/kg/Tag, die dem ca.
62-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entsprechen, nicht zu einer
Erhöhung der Tumorinzidenz. Bei männlichen Mäusen induzierte Empagliflozin Nierentumoren beieiner Dosis von 1 000 mg/kg/Tag, aber nicht bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die dem ca.
11-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht. Der diesen
Tumoren zugrundeliegende Wirkmechanismus hängt mit der natürlichen Prädisposition dermännlichen Maus für Nierenerkrankungen und mit einem Stoffwechselweg zusammen, der nicht aufden Menschen übertragbar ist. Die Nierentumoren bei der männlichen Maus werden für den Menschenals nicht relevant angesehen.
Bei Expositionen, die ausreichend über der beim Menschen nach therapeutischen Dosen erreichten
Exposition lagen, hatte Empagliflozin keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder die früheembryonale Entwicklung. Während der Phase der Organogenese verabreichtes Empagliflozin warnicht teratogen. Nur bei maternotoxischen Dosen verursachte Empagliflozin bei Ratten gebogene
Gliedmaßenknochen und führte bei Kaninchen zu einer Zunahme embryofetaler Verluste.
In Studien zur prä- und postnatalen Toxizität bei Ratten wurde bei maternotoxischen Dosen, die demca. 4-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entsprechen, eineverringerte Gewichtszunahme bei den Nachkommen beobachtet. Bei einer systemischen Exposition,die der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht, wurde ein solcher
Effekt nicht beobachtet. Die Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht klar.
In einer Studie zur juvenilen Toxizität bei der Ratte wurde bei Verabreichung von Empagliflozin vompostnatalen Tag 21 bis zum postnatalen Tag 90 bei juvenilen Ratten eine nicht schädliche, minimalebis leichte Dilatation der Nierentubuli und des Nierenbeckens ausschließlich bei Gabe von100 mg/kg/Tag beobachtet, was annähernd dem 11-Fachen der maximalen klinischen Dosis von25 mg entspricht. Diese Befunde waren nach einer 13-wöchigen Erholungsphase ohne Arzneimittelnicht mehr vorhanden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Hyprolose
Croscarmellose-Natrium
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat
FilmüberzugHypromellose
Titandioxid (E 171)
Talkum
Macrogol (400)
Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Perforierte PVC/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen
Packungsgrößen mit 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 70 × 1, 90 × 1 und100 × 1 Filmtablette
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.