JARDIANCE 10mg comprimate filmate prospect medicament

Fiecare comprimat conține empagliflozin 10 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat, echivalent la 154,3 mg lactoză anhidră.

Fiecare comprimat conține empagliflozin 25 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat, echivalent la 107,4 mg lactoză anhidră.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat rotund, de culoare galben deschis, biconvex, cu margini teșite, inscripționat cu 'S10” pe o parte și cu sigla Boehringer Ingelheim pe cealaltă parte (diametrul comprimatului: 9,1 mm).

Comprimat filmat oval, de culoare galben deschis, biconvex, inscripționat cu 'S25” pe o parte și cu sigla

Boehringer Ingelheim pe cealaltă parte (lungimea comprimatului: 11,1 mm, lățimea comprimatului:

5,6 mm).

Jardiance este indicat la adulți și copii cu vârsta de 10 ani și peste pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca adjuvant la regimul alimentar și exercițiul fizic

- ca monoterapie atunci când metformina este considerată inadecvată din cauza intoleranței

- în plus față de alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat

Pentru rezultatele studiilor referitoare la asocierea de tratamente, efectele legate de controlul glicemiei, evenimentele cardiovasculare și renale, precum și populațiile studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1.

Jardiance este indicat pentru tratamentul adulților cu insuficiență cardiacă cronică simptomatică.

Jardiance este indicat pentru tratamentul adulților cu boală renală cronică.

Doza inițială recomandată de empagliflozin este de 10 mg o dată pe zi atunci când se administrează în monoterapie și în terapie asociată suplimentară cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat.

La pacienții care tolerează empagliflozin 10 mg o dată pe zi, care prezintă RFGe ≥60 ml/minut /1,73 m2 și care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi. Doza zilnică maximă este de 25 mg (vezi mai jos și pct. 4.4).

Doza recomandată de empagliflozin este 10 mg o dată pe zi.

Doza recomandată de empagliflozin este 10 mg o dată pe zi.

Când empagliflozin este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, se poate avea în vedere o doză mai mică de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul își aduce aminte; cu toate acestea, nu trebuie administrată o doză dublă în aceeași zi.

Din cauza experienței limitate, nu se recomandă inițierea tratamentului cu empagliflozin la pacienții cu o valoare a RFGe <20 ml/minut și 1,73 m2.

La pacienții cu o valoare a RFGe <60 ml/minut și 1,73 m2, doza zilnică de empagliflozin este de 10 mg.

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, eficacitatea empagliflozinului în ceea ce privește reducerea glicemiei este scăzută la pacienții cu o valoare a RFGe <45 ml/minut și 1,73 m2 și este probabil absentă la pacienții cu o valoare a RFGe <30 ml/minut și 1,73 m2. De aceea, dacă valoarea RFGe scade sub 45 ml/minut și 1,73 m2, dacă este necesar, trebuie avut în vedere un tratament suplimentar de reducere a glicemiei (vezi pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică. Expunerea la empagliflozin este crescută la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Experiența terapeutică la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la această grupă de pacienți (vezi pct. 5.2).

Nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de vârstă. La pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, trebuie avut în vedere un risc crescut de depleție volemică (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Doza inițială recomandată este empagliflozin 10 mg o dată pe zi. La pacienții care tolerează doza de empagliflozin 10 mg o dată pe zi și necesită control suplimentar al glicemiei, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.1 și 5.2). Nu sunt disponibile date privind utilizarea la copii cu RFG estimată <60 ml/min și 1,73 m2 și la copii cu vârsta sub 10 ani.

Siguranța și eficacitatea empagliflozinului în tratamentul insuficienței cardiace sau al bolii renale cronice la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente, înghițite întregi cu apă.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Aspecte generale

Empagliflozinul nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 (vezi 'Cetoacidoză” la pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de cetoacidoză, inclusiv cazuri cu risc vital și cazuri letale la pacienții cu diabet zaharat tratați cu inhibitori de SGLT2, inclusiv empagliflozin. Într-o serie de cazuri, natura afecțiunii a fost atipică, cu valori ale glicemiei doar moderat crescute, mai mici de 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu se cunoaște dacă cetoacidoza are o probabilitate mai mare de apariție în cazul utilizării dozelor mai mari de empagliflozin. Deși este puțin probabil ca cetoacidoza să apară la pacienții fără diabet zaharat, au fost raportate cazuri și la acești pacienți.

Riscul de cetoacidoză trebuie luat în considerare în cazul apariției unor simptome nespecifice cum sunt greață, vărsături, anorexie, durere abdominală, sete excesivă, dificultăți de respirație, confuzie, fatigabilitate neobișnuită sau somnolență. Pacienții trebuie să fie evaluați pentru depistarea cetoacidozei imediat ce apar aceste simptome, indiferent de valorile glicemiei.

La pacienții unde se suspectează sau este diagnosticată prezența cetoacidozei, tratamentul cu empagliflozin trebuie întrerupt imediat.

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Se preferă măsurarea valorii cetonelor din sânge, față de valoarea din urină. Tratamentul cu empagliflozin poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.

Înainte de a iniția tratamentul cu empagliflozin, trebuie luați în considerare acei factori din antecedentele pacientului care ar putea predispune la cetoacidoză.

Cetoacidoza prelungită și glicozuria prelungită au fost observate în cazul utilizării de empagliflozin. După oprirea administrării de empagliflozin, cetoacidoza poate dura mai mult decât ar fi de așteptat după valoarea timpului de înjumătățire plasmatică (vezi pct. 5.2). În perioadele prelungite de cetoacidoză pot fi implicați factori independenți de empagliflozin, de exemplu deficitul de insulină.

Pacienții care ar putea prezenta un risc crescut de cetoacidoză includ pacienții cu rezervă funcțională scăzută a celulelor beta (de exemplu pacienți cu diabet de tip 2 cu nivel scăzut al peptidei C sau diabet autoimun cu evoluție lentă la adulți (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită), pacienții cu afecțiuni care conduc la aport alimentar redus sau deshidratare severă, pacienții la care se reduc dozele de insulină și pacienții cu o creștere a cererii de insulină din cauza afecțiunilor acute, a intervențiilor chirurgicale sau a abuzului de alcool etilic. Inhibitorii de SGLT2 trebuie utilizați cu precauție la acești pacienți.

Nu se recomandă reluarea tratamentului cu inhibitor de SGLT2 la pacienții care au antecedente de cetoacidoză dezvoltată în timpul tratamentului cu inhibitor de SGLT2 decât dacă a fost identificat și rezolvat un alt factor precipitant evident.

Jardiance nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. Datele provenite dintr-un program de studii clinice privind diabetul zaharat de tip 1 au arătat o creștere a incidenței cetoacidozei, care apare frecvent la pacienții cărora li se administrează empagliflozin 10 mg și 25 mg ca adjuvant la insulină, comparativ cu placebo.

Din cauza experienței limitate, nu se recomandă inițierea tratamentului cu empagliflozin la pacienții cu o valoare a RFGe <20 ml/minut și 1,73 m2.

La pacienții cu o valoare a RFGe <60 ml/minut și 1,73 m2, doza zilnică de empagliflozin este de 10 mg (vezi pct. 4.2).

Eficacitatea empagliflozinului în ceea ce privește reducerea glicemiei depinde de funcția renală și este scăzută la pacienții cu o valoare a RFGe <45 ml/minut și 1,73 m2 și este probabil absentă la pacienții cu o valoare a RFGe <30 ml/minut și 1,73 m2 (vezi pct. 4.2, 5.1 și 5.2).

Monitorizarea funcției renale

Se recomandă evaluarea funcției renale după cum urmează:

- Înainte de începerea tratamentului cu empagliflozin și periodic în timpul tratamentului, respectiv, cel puțin anual (vezi pct. 4.2, pct. 4.8, 5.1 și 5.2).

- Înainte de începerea tratamentului concomitent cu orice medicament care poate avea impact negativ asupra funcției renale.

Pe baza modului de acțiune al inhibitorilor SGLT2, diureza osmotică asociată cu glicozuria poate duce la o scădere moderată a tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1). Prin urmare, se impune prudență la pacienții la care scăderea tensiunii arteriale indusă de empagliflozin ar putea prezenta un risc, cum sunt pacienții cu boală cardiovasculară cunoscută, pacienții cu tratament antihipertensiv și antecedente de hipotensiune arterială și pacienții cu vârsta de 75 ani și mai mare.

În cazul în care pacienții cărora li se administrează empagliflozin prezintă afecțiuni care pot duce la pierderi de lichide (de exemplu tulburări gastro-intestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu, examen fizic, măsurători ale tensiunii arteriale, analize de laborator, inclusiv determinarea valorii hematocritului) și a electroliților. Până la corectarea pierderii de lichide, se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu empagliflozin.

Efectul empagliflozinului asupra glicozuriei este asociat cu diureză osmotică, care ar putea afecta starea de hidratare. Pacienții cu vârsta de 75 ani și peste pot prezenta un risc crescut de depleție volemică.

Comparativ cu placebo, un număr mai mare dintre acești pacienți tratați cu empagliflozin au prezentat reacții adverse legate de depleția volemică (vezi pct. 4.8). Prin urmare, trebuie acordată o atenție specială aportului volemic în cazul medicamentelor administrate concomitent care pot determina depleție volemică (de exemplu diuretice, inhibitori ECA).

La pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin s-au raportat cazuri de infecții complicate ale căilor urinare, inclusiv pielonefrită și urosepsis (vezi pct. 4.8). Întreruperea temporară a tratamentului cu empagliflozin trebuie avută în vedere la pacienții cu infecții complicate ale căilor urinare.

S-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiune cunoscută și ca gangrena

Fournier) la pacienți de ambele sexe tratați cu inhibitori de SGLT2, inclusiv empagliflozin. Este un eveniment rar, însă grav, care poate pune în pericol viața și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Jardiance și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).

A fost observată o creștere a cazurilor de amputație la nivelul membrelor inferioare (în principal a halucelui) în studiile clinice de lungă durată cu un alt inhibitor al SGLT2. Nu se cunoaște dacă acesta este un efect de clasă. La fel ca în cazul tuturor pacienților diabetici, este important ca pacienții să primească consiliere privind îngrijirea preventivă de rutină a picioarelor.

Cazuri de leziuni hepatice au fost raportate atunci când s-a administrat empagliflozin în cadrul studiilor clinice. Nu s-a stabilit o relație de cauzalitate între empagliflozin și leziunea hepatică.

Creșterea valorilor hematocritului a fost observată în cazul tratamentului cu empagliflozin (vezi pct. 4.8).

Pacienții cu creșteri pronunțate ale valorilor hematocritului trebuie monitorizați și investigați pentru identificarea unei eventuale boli hematologice preexistente.

Pacienții cu albuminurie pot avea un beneficiu mai mare în urma tratamentului cu empagliflozin.

Pacienții cu boală infiltrativă sau cu cardiomiopatie Takotsubo nu au fost studiați în mod specific. Prin urmare, eficacitatea la acești pacienți nu a fost stabilită.

Din cauza mecanismului de acțiune al acestui medicament, pacienții care urmează tratament cu Jardiance vor avea glicozurie pozitivă.

Nu se recomandă monitorizarea controlului glicemiei prin analiza 1,5-AG, întrucât determinările 1,5-AG nu sunt fiabile în ceea ce privește evaluarea controlului glicemiei la pacienții care iau inhibitori ai SGLT2.

Se recomandă utilizarea unor metode alternative de monitorizare a controlului glicemiei.

Comprimatul conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Fiecare comprimat conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg), adică practic 'nu conține sodiu”.

Empagliflozin poate accentua efectul diuretic al tiazidei și al diureticelor de ansă și poate crește riscul de deshidratare și hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4).

Insulina și secretagogii insulinei, de tipul sulfonilureelor, pot crește riscul de hipoglicemie. Prin urmare, atunci când sunt utilizate în asociere cu empagliflozin, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau de secretagog al insulinei, pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Datele in vitro sugerează faptul că principala cale de metabolizare a empagliflozinului la om este glucuronidarea prin uridin 5'-difosfoglucuronil transferazele UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 și UGT2B7.

Empagliflozin este un substrat al transportorilor implicați în procesul de absorbție la om, OAT3,

OATP1B1 și OATP1B3, dar nu OAT1 și OCT2. Empagliflozin este un substrat al glicoproteinei P (gp-P) și al proteinei de rezistență a cancerului mamar (BCRP).

Administrarea concomitentă de empagliflozin și probenecid, un inhibitor al enzimelor UGT și al OAT3, a determinat o creștere cu 26% a concentrațiilor plasmatice maxime ale empagliflozinului (Cmax) și cu 53% a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC). Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic.

Efectul inducției UGT (de exemplu inducerea de către rifampicină sau fenitoină) asupra empagliflozinului nu a fost studiat. Administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai enzimelor UGT nu este recomandată din cauza riscului potențial de eficacitate scăzută. Dacă trebuie să fie administrat concomitent un inductor al acestor enzime UGT, se recomandă monitorizarea controlului glicemiei, pentru a evalua răspunsul la Jardiance.

Un studiu de interacțiune cu gemfibrozil, un inhibitor in vitro al transportorilor OAT3 și OATP1B1/1B3, a demonstrat o creștere a valorii Cmax a empagliflozinului cu 15% și a valorii ASC cu 59% în urma administrării concomitente. Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic.

Inhibarea transportorilor OATP1B1/1B3 prin administrarea concomitentă cu rifampicină a determinat o creștere cu 75% a valorii Cmax și cu 35% a valorii ASC a empagliflozinului. Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic.

Expunerea la empagliflozin a fost similară cu și fără administrarea concomitentă de verapamil, un inhibitor al gp-P, ceea ce indică faptul că inhibarea gp-P nu are un efect relevant din punct de vedere clinic asupra empagliflozinului.

Studiile de interacțiune sugerează faptul că farmacocinetica empagliflozinului nu a fost influențată de administrarea concomitentă cu metformină, glimepiridă, pioglitazonă, sitagliptin, linagliptin, warfarină, verapamil, ramipril, simvastatină, torasemidă și hidroclorotiazidă.

Empagliflozinul poate crește excreția renală de litiu și concentrațiile de litiu din sânge pot fi scăzute.

Concentrația serică de litiu trebuie monitorizată mai frecvent după începerea administrării empagliflozinului și după modificări ale dozei. Se recomandă ca pacientul să se adreseze medicului care prescrie litiu, în vederea monitorizării concentrației serice de litiu.

Pe baza studiilor in vitro, empagliflozin nu inhibă, inactivează sau induce izoformele CYP450.

Empagliflozin nu inhibă UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 sau UGT2B7. Prin urmare, se consideră că interacțiunile medicamentoase care implică izoformele majore ale CYP450 și izoformele

UGT în cazul administrării concomitente a empagliflozinului și a substraturilor acestor enzime sunt considerate improbabile.

Empagliflozin nu inhibă gp-P la doze terapeutice. Pe baza studiilor in vitro, se consideră că este puțin probabil ca empagliflozin să producă interacțiuni cu substanțe active care sunt substraturi ale gp-P.

Administrarea concomitentă de digoxină, un substrat al gp-P, împreună cu empagliflozin a determinat o creștere cu 6% a valorii ASC și cu 14% a valorii Cmax a digoxinei. Nu s-a considerat că aceste modificări sunt semnificative din punct de vedere clinic.

In vitro, empagliflozin nu inhibă transportorii implicați în procesul de absorbție la om, cum sunt OAT3,

OATP1B1 și OATP1B3, la concentrații plasmatice relevante din punct de vedere clinic și, prin urmare, interacțiunile medicamentoase cu substraturile acestor transportori implicați în procesul de absorbție sunt considerate improbabile.

Studiile cu privire la interacțiune efectuate la voluntari sănătoși sugerează faptul că empagliflozin nu a avut un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii metforminei, glimepiridei, pioglitazonei, sitagliptinului, linagliptinului, simvastatinei, warfarinei, ramiprilului, digoxinei, diureticelor și contraceptivelor orale.

Studiile privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți.

Datele provenite din utilizarea empagliflozinului la gravide sunt inexistente. Studiile la animale demonstrează faptul că empagliflozin traversează placenta în ultima fază a gestației într-o măsură foarte limitată, dar nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la prima fază de dezvoltare a embrionului. Cu toate acestea, studiile la animale au indicat reacții adverse asupra dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Jardiance în timpul sarcinii.

Nu sunt disponibile date cu privire la excreția empagliflozinului în laptele uman. Datele toxicologice la animale au evidențiat excreția empagliflozinului în lapte. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Jardiance nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu s-au efectuat studii privind efectele Jardiance asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la fertilitate (vezi pct. 5.3).

Jardiance are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie sfătuiți să ia măsuri de precauție pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje, în special atunci când Jardiance este utilizat în asociere cu o sulfoniluree și/sau insulină.

Siguranța administrării empagliflozinului a fost evaluată la un număr total de 15 582 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 incluși în studiile clinice, dintre care la 10 004 pacienți s-a administrat empagliflozin, fie în monoterapie, fie în asociere cu metformină, o sulfoniluree, pioglitazonă, inhibitori ai DPP-4 sau insulină.

În 6 studii clinice controlate prin placebo cu durata de 18 până la 24 de săptămâni, au fost incluși 3 534 pacienți, dintre care la 83 s-a administrat placebo și la 2 351 s-a administrat empagliflozin.

Incidența generală a reacțiilor adverse la pacienții tratați cu empagliflozin a fost similară cu cea observată atunci când s-a administrat placebo. Reacția adversă raportată cel mai frecvent a fost hipoglicemia, atunci când se asociază cu sulfoniluree sau insulină (vezi descrierea reacțiilor adverse selectate).

Studiile EMPEROR au inclus pacienți cu insuficiență cardiacă atât cu fracție de ejecție redusă (N=3726), cât și cu fracție de ejecție păstrată (N=5985), tratați cu empagliflozin 10 mg sau placebo. Aproximativ jumătate dintre pacienți aveau diabet zaharat de tip 2. Cea mai frecventă reacție adversă din analiza comună a studiilor EMPEROR-Reduced și EMPEROR-Preserved a fost depleția volemică (empagliflozin 10 mg: 11,4%; placebo: 9,7%).

Studiul EMPA-KIDNEY a inclus pacienți cu boală renală cronică (N = 6 609) tratați cu empagliflozin 10 mg sau placebo. Aproximativ 44% dintre pacienți aveau diabet zaharat de tip 2. Majoritatea evenimentelor adverse frecvente din studiul EMPA-KIDNEY au fost gută (empagliflozin 7,0% față de placebo 8,0%) și leziune renală acută (empagliflozin 2,8% față de placebo 3,5%), care au fost raportate mai frecvent la pacienții din grupul cu placebo.

Profilul de siguranță global al empagliflozin a fost, în general, consistent pentru indicațiile studiate.

Reacțiile adverse, clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de termenul preferat

MedDRA, raportate la pacienți cărora li s-a administrat empagliflozin în studii clinice controlate prin placebo sunt prezentate în tabelul de mai jos (Tabelul 1).

Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de frecvența absolută. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și <1/00) sau foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Listă tabelară a reacțiilor adverse (MedDRA) derivate din cadrul studiilor controlate prin placebo raportate și din experiența ulterioară punerii pe piață

Aparate, Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare sisteme și frecvente frecvente organe

Infecții și Candidoză Fasceită infestări vaginală, necrozantă vulvovaginită, care balanită și alte afectează infecții perineul genitalea (gangrena

Infecții ale Fournier)* căilor urinare (inclusiv pielonefrită și urosepsis)a

Tulburări Hipoglicemie Sete Cetoacidoză* metabolice (atunci când și de se utilizează nutriție împreună cu sulfoniluree sau insulină)a

Tulburări Constipație gastro-intestinale

Afecțiuni Prurit Urticarie cutanate și (generalizat) Angioedem ale Erupție țesutului cutanată subcutanat tranzitorie

Tulburări Depleție vasculare volemicăa

Tulburări Diureză Disurie Nefrită renale și crescutăa tubulointerstițială ale căilor urinare

Investigații Creștere a Creșterea diagnostice lipidelor creatininei sericea sanguine/Scăderea ratei de filtrare glomerularăa

Creșterea hematocrituluia a vezi subpunctele de mai jos pentru informații suplimentare

* vezi pct. 4.4

Frecvența hipoglicemiei a depins de tratamentul de fond administrat în studiile respective şi a fost similară pentru empagliflozin și placebo atunci când cele două medicamente s-au administrat în monoterapie, suplimentar la tratamentul cu metformină, suplimentar la tratamentul cu pioglitazonă, cu sau fără metformină, suplimentar la tratamentul cu linagliptin și metformină și ca adjuvant la tratamentul standard de îngrijire, precum și pentru asocierea empagliflozin - metformină la pacienții naivi la medicament, comparativ cu cei tratați cu empagliflozin și metformină în calitate de componente individuale. S-a observat o frecvență crescută atunci când administrarea s-a efectuat suplimentar la tratamentul cu metformină și o sulfoniluree (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%), suplimentar la tratamentul cu insulină bazală cu sau fără metformină și cu sau fără o sulfoniluree (empagliflozin 10 mg: 19,5%, empagliflozin 25 mg: 28,4%, placebo: 20,6% în timpul primelor 18 săptămâni de tratament, atunci când doza de insulină nu a putut fi ajustată; empagliflozin 10 mg și 25 mg: 36,1%, placebo: 35,3% pe parcursul perioadei de studiu de 78 de săptămâni) și suplimentar la tratamentul cu insulină MDI cu sau fără metformină (empagliflozin 10 mg: 39,8%, empagliflozin 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2% în timpul primelor 18 săptămâni de tratament, atunci când doza de insulină nu a putut fi ajustată; empagliflozin 10 mg: 51,1%, empagliflozin 25 mg: 57,7%, placebo: 58% pe parcursul perioadei de studiu de 52 de săptămâni).

În studiile pentru insuficiența cardiacă EMPEROR, a fost observată o frecvență similară a hipoglicemiei când empagliflozin a fost adăugat suplimentar la tratamentul cu sulfoniluree sau insulină (empagliflozin 10 mg: 6,5%, placebo: 6,7%).

Nu s-a observat o creștere a cazurilor de hipoglicemie majoră pentru empagliflozin comparativ cu placebo atunci când cele două medicamente s-au administrat în monoterapie, suplimentar la tratamentul cu metformină, suplimentar la tratamentul cu metformină și o sulfoniluree, suplimentar la tratamentul cu pioglitazonă, cu sau fără metformină, suplimentar la tratamentul cu linagliptin și metformină, ca adjuvant la tratamentul standard de îngrijire, precum și pentru asocierea empagliflozin - metformină la pacienții naivi la medicament, comparativ cu cei tratați cu empagliflozin și metformină în calitate de componente individuale. S-a observat o frecvență crescută atunci când administrarea s-a efectuat suplimentar la tratamentul cu insulină bazală cu sau fără metformină și cu sau fără o sulfoniluree (empagliflozin 10 mg:

0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo: 0% în timpul primelor 18 săptămâni de tratament, atunci când doza de insulină nu a putut fi ajustată; empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo 0% pe parcursul perioadei de studiu de 78 de săptămâni) și suplimentar la tratamentul cu insulină MDI cu sau fără metformină (empagliflozin 10 mg: 0,5%, empagliflozin 25 mg: 0,5%, placebo: 0,5% în timpul primelor 18 săptămâni de tratament, atunci când doza de insulină nu a putut fi ajustată; empagliflozin 10 mg: 1,6%, empagliflozin 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% pe parcursul perioadei de studiu de 52 de săptămâni).

În studiile pentru insuficiența cardiacă EMPEROR, hipoglicemia severă a fost observată cu frecvențe similare la pacienții cu diabet zaharat când au fost tratați cu empagliflozin și placebo suplimentar la tratamentul cu sulfoniluree sau insulină (empagliflozin 10 mg: 2,2%, placebo: 1,9%).

Candidoza vaginală, vulvovaginita, balanita și alte infecții genitale au fost raportate mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4,0%, empagliflozin 25 mg: 3,9%) comparativ cu placebo (1,0%). Aceste infecții au fost raportate mai frecvent la femeile cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin comparativ cu placebo, iar diferența în ceea ce privește frecvența a fost mai puțin pronunțată la bărbați. Infecțiile tractului genital au fost ușoare sau moderate ca intensitate.

În studiile pentru insuficiența cardiacă EMPEROR, frecvența acestor infecții a fost mai pronunțată la pacienții cu diabet zaharat (empagliflozin 10 mg: 2,3%, placebo: 0,8%) decât la pacienții fără diabet zaharat (empagliflozin 10 mg: 1,7%, placebo: 0,7%), când aceștia au fost tratați cu empagliflozin, comparativ cu placebo.

Au fost raportate cazuri de fimoză/fimoză dobândită concomitent cu infecțiile genitale și, în unele cazuri, a fost necesară circumcizia.

Diureza crescută (incluzând termenii predefiniți polakiurie, poliurie și nicturie) a fost observată cu frecvență mai mare la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin (empagliflozin 10 mg:

3,5%, empagliflozin 25 mg: 3,3%) comparativ cu placebo (1,4%). În general, diureza crescută a fost de intensitate ușoară sau moderată. Frecvența cazurilor de nicturie raportate a fost similară pentru placebo și empagliflozin (<1%).

În studiile pentru insuficiența cardiacă EMPEROR, diureza crescută a fost observată cu frecvențe similare la pacienții tratați cu empagliflozin și placebo (empagliflozin 10 mg: 0,9%, placebo: 0,5%).

Frecvența generală a infecțiilor căilor urinare raportate ca reacții adverse a fost similară la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin 25 mg și placebo (7,0% și 7,2%) și mai mare la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin 10 mg (8,8%). Similar administrării de placebo, infecția căilor urinare a fost raportată mai frecvent în cazul administrării de empagliflozin la pacienți cu antecedente de infecții ale căilor urinare cronice sau recurente. Intensitatea (ușoară, moderată, severă) infecțiilor căilor urinare a fost similară la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin și placebo. Infecțiile căilor urinare au fost raportate mai frecvent la femeile cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin comparativ cu placebo; nu au existat diferențe la bărbați.

Frecvența generală a cazurilor de depleție volemică (incluzând termenii predefiniți de tensiune arterială (măsurată în ambulator) scăzută, tensiune arterială sistolică scăzută, deshidratare, hipotensiune arterială, hipovolemie, hipotensiune arterială ortostatică și sincopă) a fost similară la pacienții cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 0,6%, empagliflozin 25 mg: 0,4%) și placebo (0,3%). Frecvența evenimentelor de depleție volemică a fost crescută la pacienții cu vârsta de 75 ani și mai mare cărora li s-a administrat tratament cu empagliflozin 10 mg (2,3%) sau empagliflozin 25 mg (4,3%) comparativ cu placebo (2,1%).

Frecvența globală a pacienților cu creștere a creatininei sanguine și scădere a ratei de filtrare glomerulară a fost similară în grupurile cu empagliflozin și placebo (creșterea creatininei sanguine: empagliflozin 10 mg 0,6%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; scăderea ratei de filtrare glomerulară:

empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,3%).

Creșterile inițiale ale creatininei și scăderile inițiale ale ratelor estimate ale filtrării glomerulare la pacienții tratați cu empagliflozin au fost, în general, tranzitorii în cursul tratamentului continuu sau au fost reversibile după întreruperea administrării medicamentului.

În mod similar, în cadrul studiului EMPA-REG OUTCOME, pacienții tratați cu empagliflozin au prezentat o scădere inițială a valorii RFGe (medie: 3 ml/minut și 1,73 m2). Ulterior, valoarea RFGe s-a menținut pe parcursul continuării tratamentului. Valoarea RFGe medie a revenit la valorile inițiale după întreruperea tratamentului, ceea ce sugerează că modificările hemodinamice acute pot influența aceste modificări ale funcției renale. Acest fenomen s-a observat și în studiile EMPEROR pentru insuficiență cardiacă și în studiul EMPA-KIDNEY.

Creșterile procentuale medii față de valoarea inițială pentru empagliflozin 10 mg și 25 mg, comparativ cu placebo, au fost colesterol total 4,9%, respectiv 5,7% față de 3,5%; colesterol HDL 3,3%, respectiv 3,6% față de 0,4%; colesterol LDL 9,5%, respectiv 10,0%, față de 7,5%; trigliceride 9,2%, respectiv 9,9% față de 10,5%.

Creșterile procentuale medii față de valoarea inițială a hematocritului au fost de 3,4%, respectiv 3,6% pentru empagliflozin 10 mg și 25 mg, comparativ cu 0,1% pentru placebo. În studiul EMPA-REG

Outcome, valorile hematocritului au revenit spre valorile inițiale după o perioadă de monitorizare de 30 zile de la oprirea tratamentului.

În studiul DINAMO au fost tratați 157 copii cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2, dintre care la 52 pacienți s-a administrat empagliflozin, la 52 linagliptin și la 53 placebo (vezi pct. 5.1).

Pe parcursul fazei controlate cu placebo, cea mai frecventă reacție adversă la medicament a fost hipoglicemia cu rate generale mai mari la pacienții din grupul comun cu empagliflozin comparativ cu grupul placebo (empagliflozin 10 mg și 25 mg, comun: 23,1%, placebo: 9,4%). Niciunul dintre aceste evenimente nu a fost sever și nu a necesitat asistență medicală.

În general profilul de siguranță la copii și adolescenți a fost similar cu profilul de siguranță la adulții cu diabet zaharat de tip 2.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În cadrul studiilor clinice controlate, dozele unice de empagliflozin de până la 800 mg la voluntari sănătoși și dozele zilnice multiple de empagliflozin de până la 100 mg la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 nu au evidențiat semne de toxicitate. Empagliflozin a crescut glicozuria, ceea ce a dus la o creștere a volumului urinar. Creșterea observată a volumului urinar nu a fost dependentă de doză și nu prezintă semnificație clinică. Nu există experiență privind administrarea de doze mai mari de 800 mg la om.

În caz de supradozaj, tratamentul trebuie inițiat în mod adecvat, în funcție de starea clinică a pacientului.

Nu a fost studiată eliminarea empagliflozinului prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabetul zaharat, inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2), codul ATC: A10BK03

Empagliflozin este un inhibitor competitiv reversibil, cu potență crescută (CI50 de 1,3 nmol) și selectiv al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2). Empagliflozin nu inhibă alți transportori de glucoză importanți pentru transportul glucozei în țesuturile periferice și este de 5 000 de ori mai selectiv pentru

SGLT2 comparativ cu SGLT1, principalul transportor responsabil pentru absorbția glucozei în intestin.

SGLT2 este foarte bine reprezentat la nivel renal, în timp ce reprezentarea în alte țesuturi este absentă sau foarte redusă. Acesta este responsabil, în calitate de transportor predominant, de reabsorbția glucozei din filtratul glomerular înapoi în circulație. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și hiperglicemie, o cantitate mai mare de glucoză este filtrată și reabsorbită.

Empagliflozin ameliorează controlul glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 prin scăderea reabsorbției glucozei la nivel renal. Cantitatea de glucoză eliminată de către rinichi prin intermediul acestui mecanism glicozuric depinde de glicemie și de RFG. Inhibarea SGLT2 la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și hiperglicemie duce la glicozurie excesivă. În plus, inițierea tratamentului cu empagliflozin determină creșterea excreției de sodiu, ceea ce duce la diureză osmotică și reducerea volumului intravascular.

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, glicozuria a crescut imediat după administrarea primei doze de empagliflozin și este continuă în intervalul de administrare al dozelor de 24 ore. Glicozuria crescută s-a menținut la sfârșitul perioadei de tratament de 4 săptămâni, cu valori medii de aproximativ 78 g/zi.

Glicozuria crescută a determinat o scădere imediată a concentrațiilor plasmatice de glucoză la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Empagliflozin îmbunătățește atât valorile glucozei plasmatice în condiții de repaus alimentar, cât și pe cele postprandiale. Mecanismul de acțiune al empagliflozinului este independent de funcțiile celulelor beta și de metabolismul insulinei și acest lucru contribuie la un risc scăzut de hipoglicemie. S-a observat o îmbunătățire a markerilor surogat ai funcțiilor celulelor beta, incluzând Evaluarea B a modelului de homeostază [Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β)]. În plus, glicozuria declanșează pierderea calorică, asociată cu pierderea țesutului adipos și scăderea greutății corporale. Glicozuria observată în cazul administrării empagliflozinului este asociată cu diureză, care poate contribui la o scădere constantă și moderată a tensiunii arteriale.

Empagliflozinul reduce, de asemenea, reabsorbția sodiului și crește eliminarea de sodiu la nivelul tubulului distal. Aceasta poate influența mai multe funcții fiziologice, inclusiv, fără a se limita la acestea: creșterea feedbackului tubulo-glomerular și reducerea presiunii intraglomerulare, scăderea pre-sarcinii și a post-sarcinii cardiace, inducerea diminuării activității simpatice și reducerea solicitării peretelui ventricular stâng, după cum dovedesc valorile mai scăzute ale NT-proBNP, care este posibil să aibă efecte benefice asupra remodelării cardiace, presiunilor de umplere și funcției diastolice, precum și conservarea structurii și funcției renale. Alte efecte, de exemplu o creștere a valorii hematocritului, o reducere a greutății corporale și a tensiunii arteriale, pot contribui și mai mult la efectele benefice cardiace și renale.

Atât îmbunătățirea controlului glicemiei, cât și scăderea morbidității și mortalității de etiologie cardiovasculară sunt parte integrantă a tratamentului diabetului zaharat de tip 2.

Eficacitatea glicemică și rezultatele cardiovasculare au fost evaluate la un număr total de 14 663 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 care au fost tratați în cadrul a 12 studii clinice dublu-oarbe, controlate prin placebo și prin substanță activă; dintre aceștia, la 9 295 s-a administrat empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 4 165 de pacienți; empagliflozin 25 mg: 5 130 de pacienți). În cadrul a cinci studii, durata de tratament a fost de 24 de săptămâni; extensiile acestora și ale altor studii au determinat o expunere a pacienților la empagliflozin de până la 102 săptămâni.

Tratamentul cu empagliflozin în monoterapie și în asociere cu metformină, pioglitazonă, o sulfoniluree, inhibitori ai DPP-4 și insulină a determinat îmbunătățiri relevante din punct de vedere clinic ale HbA1c, glucozei plasmatice în condiții de repaus alimentar (FPG), greutății corporale și tensiunii arteriale sistolice și diastolice. Administrarea de empagliflozin 25 mg a determinat un procent mai mare de pacienți la care s-a atins obiectivul terapeutic privind valorile HbA1c sub 7% și un număr mai mic de pacienți care au necesitat tratament glicemic de urgență comparativ cu administrarea de empagliflozin 10 mg și placebo. O valoare inițială mai mare a HbA1c a fost asociată cu o scădere mai mare a HbA1c. În plus, empagliflozinul administrat ca adjuvant la tratamentul standard de îngrijire a determinat scăderea mortalităţii de etiologie cardiovasculară la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și cu boli cardiovasculare diagnosticate.

Eficacitatea și siguranța monoterapiei cu empagliflozin au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat prin placebo și prin substanță activă, cu durata de 24 de săptămâni, la care au participat pacienți neexpuși anterior la tratament. Tratamentul cu empagliflozin a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic (p<0,0001) a HbA1c comparativ cu placebo (Tabelul 2) și o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a valorii FPG.

În cadrul unei analize prespecificate la pacienți (N=201) cu o valoare inițială a HbA1c ≥8,5%, tratamentul a dus la o scădere a valorilor HbA1c față de valoarea inițială de -1,44% pentru empagliflozin 10 mg, -1,43% pentru empagliflozin 25 mg, -1,04% pentru sitagliptin și la o creștere de 0,01% pentru placebo.

În faza de extensie dublu-oarbă, controlată prin placebo, a acestui studiu, scăderile valorii HBA1c, greutății corporale și tensiunii arteriale s-au menținut până în săptămâna 76.

Tabelul 2: Rezultate privind eficacitatea din cadrul unui studiu de 24 de săptămâni controlat prin placebo cu empagliflozin în monoterapiea

Jardiance Sitagliptin Placebo 10 mg 25 mg 100

N 228 224 224 223

HbA1c (%)

Valoare inițială (medie) 7,91 7,87 7,86 7,85

Modificare față de ,08 -0,66 -0,78 -0,66 valoarea inițială

Diferență față de placebo1 -0,74* -0,85* -0,73 (IÎ 97,5%) (-0,90, -0,57) (-1,01, -0,69) (-0,88, -0,59)3

N 208 204 202 200

Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale HbA1c 12,0 35,3 43,6 37,5 <7% cu valoare inițială a

HbA1c ≥7%2

N 228 224 224 223

Greutate corporală (kg)

Valoare inițială (medie) 78,23 78,35 77,80 79,31

Modificare față de 1 -0,33 -2,26 -2,48 0,18 valoarea inițială

Diferență față de placebo1 -1,93* -2,15* 0,52 (IÎ 97,5%) (-2,48, -1,38) (-2,70, -1,60) (-0,04, 1,00)3

N 228 224 224 223

TA sistolică (mmHg)4

Valoare inițială (medie) 130,4 133,0 129,9 132,5

Modificare față de 1 -0,3 -2,9 -3,7 0,5 valoarea inițială

Diferență față de placebo1 -3,4* (-6,0, - -2,6* (-5,2, -0,0) 0,8 (-1,4, 3,1)3 (IÎ 97,5%) 0,9) a Setul complet de analiză (SCA) utilizând extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) înainte de terapia glicemică de urgență 1 Medie ajustată pentru valoarea inițială 2 Nu a fost evaluată pentru semnificația statistică ca urmare a procedurii de testare pentru confirmare secvențială 3 IÎ 95% 4 LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antihipertensiv de urgență

*valoare p <0,0001

Empagliflozin administrat suplimentar la tratamentul cu metformină, metformină și o sulfoniluree sau pioglitazonă cu sau fără metformină a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic (p<0,0001) a HbA1c și a greutății corporale comparativ cu placebo (Tabelul 3). În plus, acesta a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a valorii FPG și a tensiunii arteriale sistolice și diastolice comparativ cu placebo.

În faza de extensie dublu-oarbă, controlată prin placebo, a acestor studii, scăderile HBA1c, greutății corporale și tensiunii arteriale s-au menținut până în săptămâna 76.

Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea din cadrul studiilor de 24 de săptămâni controlate prin placeboa

Tratament suplimentar la administrare de metformină Jardiance

Placebo 10 mg 25 mg

N 207 217 213

HbA1c (%)

Valoare inițială (medie) 7,90 7,94 7,86

Modificare față de valoarea

- 0,13 -0,70 -0,77 inițială1

Diferență față de placebo1 (IÎ -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79, -0,48) 97,5%)

N 184 199 191

Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale HbA1c 12,5 37,7 38,7 <7% cu valoare inițială a

HbA1c ≥7%2

N 207 217 213

Greutate corporală (kg)

Valoare inițială (medie) 79,73 81,59 82,21

Modificare față de valoarea

- 0,45 -2,08 -2,46 inițială1

Diferență față de placebo1 (IÎ -1,63* (-2,17, -1,08) -2,01* (-2,56, -1,46) 97,5%)

N 207 217 213

TA sistolică (mmHg)2

Valoare inițială (medie) 128,6 129,6 130,0

Modificare față de valoarea 1 -0,4 -4,5 -5,2 inițială

Diferență față de placebo1 (IÎ -4,1* (-6,2, -2,1) -4,8* (-6,9, -2,7) 95%)

Tratament suplimentar la terapia cu metformină și o sulfoniluree Jardiance

Placebo 10 mg 25 mg

N 225 225 216

HbA1c (%)

Valoare inițială (medie) 8,15 8,07 8,10

Modificare față de valoarea 1 -0,17 -0,82 -0,77 inițială

Diferență față de placebo1 (IÎ -0,64* (-0,79, -0,49) -0,59* (-0,74, -0,44) 97,5%)

N 216 209 202

Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale HbA1c 9,3 26,3 32,2 <7% cu valoare inițială a

HbA1c ≥7%2

N 225 225 216

Greutate corporală (kg)

Valoare inițială (medie) 76,23 77,08 77,50

Modificare față de valoarea 1 -0,39 -2,16 -2,39 inițială

Diferență față de placebo1 (IÎ -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48, -1,50) 97,5%)

N 225 225 216

TA sistolică (mmHg)2

Valoare inițială (medie) 128,8 128,7 129,3

Modificare față de valoarea 1 -1,4 -4,1 -3,5 inițială

Diferență față de placebo1 (IÎ -2,7 (-4,6, -0,8) -2,1 (-4,0, -0,2) 95%)

Tratament suplimentar la administrare de pioglitazonă +/- metformină Jardiance

Placebo 10 mg 25 mg

N 165 165 168

HbA1c (%)

Valoare inițială (medie) 8,16 8,07 8,06

Modificare față de valoarea

- 0,11 -0,59 -0,72 inițială1

Diferență față de placebo1 (IÎ -0,48* (-0,69, -0,27) -0,61* (-0,82, -0,40) 97,5%)

N 155 1560

Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale HbA1c 7,7 24 30 <7% cu valoare inițială a

HbA1c ≥7%2

N 165 165 168

Greutate corporală (kg)

Valoare inițială (medie) 78,1 77,97 78,93

Modificare față de valoarea 0,34 -1,62 -1,47 inițială1

Diferență față de placebo1 (IÎ -1,95* (-2,64, -1,27) -1,81* (-2,49, -1,13) 97,5%)

N 165 165 168

TA sistolică (mmHg)3

Valoare inițială (medie) 125,7 126,5 126

Modificare față de valoarea 0,7 -3,1 -4,0 inițială1

Diferență față de placebo1 (IÎ

- 3,9 (-6,23, -1,50) -4,7 (-7,08, -2,37) 95%) a Setul complet de analiză (SCA) utilizând extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) înainte de terapia glicemică de urgență 1 Medie ajustată pentru valoarea inițială 2 Nu a fost evaluată pentru semnificația statistică ca urmare a procedurii de testare pentru confirmare secvențială 3 LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antihipertensiv de urgență

* valoare p <0,0001

A fost efectuat un studiu cu design factorial, cu durata de 24 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța empagliflozinului la pacienții care nu au primit medicamente. Tratamentul cu empagliflozin în asociere cu metformină (5 mg și 500 mg; 5 mg și 00 mg; 12,5 mg și 500 mg și 12,5 mg și 00 mg de două ori pe zi) a generat îmbunătățiri semnificative statistic ale HbA1c (Tabelul 4) și a condus la o reducere mai mare a FPG (comparativ cu componentele individuale) și a greutății corporale (comparativ cu metformina).

Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate la 24 săptămâni, în care se compară asocierea empagliflozin plus metformină cu componentele individualea Empagliflozin 10 mgb Empagliflozin 25 mgb Metforminăc + Met + Met Fără + Met + Met Fără 00 2 000 00 mgc 2 000 mgc Met 00 mgc 2 000 mgc Met mg mg

N 1667 169 165 169 163 167 162

HbA1c (%)

Valoarea 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55 inițială (medie)

Modificare -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75 față de valoarea inițială1

Comparație -0,63* -0,72* -0,57* -0,72* cu empa (IÎ (-0,86, (-0,96, (-0,81, (-0,95, 95%)1 -0,40) -0,49) -0,34) -0,48)

Comparație -0,79* -0,33* -0,75* -0,33* cu met (IÎ (-1,03, (-0,56, (-0,98, (-0,56, 95%)1 -0,56) -0,09) -0,51) -0,10)

Met = metformină; empa = empagliflozin 1 medie ajustată cu valoarea inițială a Analizele au fost efectuate pe un set complet de analiză (SCA) folosind o abordare bazată pe cazurile observate (CO) b Administrat în două doze egale pe zi, în cazul administrării împreună cu metformina c Administrat în două doze egale pe zi

*p≤0,0062 pentru HbA1c

La pacienții controlați inadecvat cu merformină și linagliptin 5 mg, tratamentul cu ambele doze de empagliflozin 10 mg sau 25 mg a determinat reduceri semnificative statistic (p<0,0001) ale HbA1c și greutății corporale comparativ cu placebo (Tabelul 5). În plus, acesta a determinat reduceri semnificative din punct de vedere clinic ale FPG, tensiunii arteriale sistolice și diastolice comparativ cu placebo.

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate ale unui studiu cu durata de 24 săptămâni controlat cu placebo la pacienți controlați inadecvat cu metformină și linagliptin 5 mg

Suplimentar la tratamentul cu metformină și linagliptin 5 mg Placebo5 Empagliflozin6 10 mg 25 mg

N 106 109 110

HbA1c (%)3

Valoarea inițială (medie) 7,96 7,97 7,97

Modificare față de valoarea ,14 -0,65 -0,56 inițială

Diferența față de placebo -0,79* (-1,02, -0,55) -0,70* (-0,93, -0,46) (IÎ 95%)

N 100 100 107

Pacienți (%) care au atins

HbA1c <7% cu o valoare 17,0 37,0 32,7 inițială a HbA1c ≥7%2

N 106 109 110

Greutate corporală (kg)3

Valoarea inițială (medie) 82,3 88,4 84,4

Modificare față de valoarea

- 0,3 -3,1 -2,5 inițială1

Diferența față de placebo -2,8* (-3,5, -2,1) -2,2* (-2,9, -1,5) (IÎ 95%)

N 106 109 110

TA sistolică (mmHg)4

Valoarea inițială (medie) 130,30,4 131,0

Modificare față de valoarea 1 -1,7 -3,0 -4,3 inițială

Diferența față de placebo -1,3 (-4,2, 1,7) -2,6 (-5,5, 0,4) (IÎ 95%)1 Medie ajustată cu valoarea inițială 2 Nu s-a evaluat semnificația statistică; nu face parte din procedura de testare secvențială pentru criteriile de evaluare secundare 3 Modelul mixt cu măsurători repetate (MMRM) pe SCA a inclus valoarea inițială a HbA1c, valoarea inițială a RFGe (MDRD), regiunea geografică, vizita, tratamentul și tratamentul în funcție de interacțiunea cu vizita. Pentru greutate a fost inclusă greutatea inițială. 4 MMRM a inclus valoarea inițială a TA sistolice și valoarea inițială a HbA1c drept covariabile liniare și valoarea inițială a RFGe, regiunea geografică, tratamentul, vizita și interacțiunea vizită-tratament ca efecte fixe. 5 Pacienților randomizați la grupul cu placebo li s-a administrat placebo și linagliptin 5 mg cu tratament de fond cu metformină 6 Pacienților randomizați la grupurile cu empagliflozin 10 mg sau 25 mg li s-a administrat empagliflozin 10 mg sau 25 mg și linagliptin 5 mg cu tratament de fond cu metformină

*Valoare p<0,0001

La un subgrup prespecificat de pacienți cu o valoare inițială a HbA1c mai mare sau egală cu 8,5%, reducerea față de valoarea inițială a HbA1c a fost de -1,3% în cazul empagliflozin 10 mg sau 25 mg la 24 săptămâni (p<0,0001), comparativ cu placebo.

În cadrul unui studiu care a comparat eficacitatea și siguranța empagliflozin 25 mg față de glimepiridă (până la 4 mg pe zi) la pacienți cu un control glicemic inadecvat cu monoterapia cu metformină, tratamentul zilnic cu empagliflozin a dus la o scădere mai mare a HbA1c (Tabelul 6), și la o scădere semnificativă clinic a FPG, comparativ cu glimepirida. Empagliflozin administrat zilnic a dus la o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a greutății corporale, a tensiunii arteriale sistolice și diastolice și la reducerea semnificativă din punct de vedere statistic a procentului de pacienți cu evenimente de hipoglicemie comparativ cu glimepirida (2,5% pentru empagliflozin, 24,2% pentru glimepiridă, p<0,0001).

Tabelul 6: Rezultate privind eficacitatea în săptămâna 104 în cadrul unui studiu controlat prin substanță activă, în care s-a comparat empagliflozin cu glimepiridă ca tratament suplimentar la metforminăa Empagliflozin 25 mg Glimepiridăb

N 765 780

HbA1c (%)

Valoare inițială (medie) 7,92 7,92

Modificare față de valoarea inițială1 -0,66 -0,55

Diferență față de glimepiridă1 (IÎ 97,5%) -0,11* (-0,20, -0,01)

N 690 715

Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale

HbA1c <7% cu valoare inițială a HbA1c 33,6 30,9 ≥7%2

N 765 780

Greutate corporală (kg)

Valoare inițială (medie) 82,52 83,03

Modificare față de valoarea inițială1 -3,12 1,34

Diferență față de glimepiridă1 (IÎ 97,5%) -4,46** (-4,87, -4,05)

N 765 780

TA sistolică (mmHg)2

Valoare inițială (medie) 133,4 133,5

Modificare față de valoarea inițială1 -3,,5

Diferență față de glimepiridă1 (IÎ 97,5%) -5,6** (-7,0, -4,2) a Setul complet de analiză (SCA) utilizând extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) înainte de terapia glicemică de urgență b Până la 4 mg glimepiridă 1 Medie ajustată pentru valoarea inițială 2 LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antihipertensiv de urgență

* valoare p <0,0001 pentru non-inferioritate și valoare p = 0,0153 pentru superioritate

** valoare p <0,0001

Eficacitatea și siguranța empagliflozinului administrat suplimentar la tratamentul cu doze zilnice multiple de insulină cu sau fără administrare concomitentă de metformină au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat prin placebo, cu durata de 52 de săptămâni. Pe parcursul primelor 18 săptămâni și al ultimelor 12 săptămâni, doza de insulină a fost menținută stabilă, dar a fost ajustată pentru obținerea unor valori ale glicemiei preprandiale <100 mg/dl [5,5 mmol/l] și ale glicemiei postprandiale <140 mg/dl [7,8 mmol/l] între săptămânile 19 și 40.

În săptămâna 18, empagliflozin a determinat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic ale

HbA1c comparativ cu placebo (Tabelul 7).

În săptămâna 52, tratamentul cu empagliflozin a dus la o scădere semnificativă statistic a HbA1c și o economisire a insulinei comparativ cu placebo și la o scădere a FPG și a greutății corporale.

Tabelul 7: Rezultate privind eficacitatea în săptămânile 18 și 52 în cadrul unui studiu controlat cu placebo cu empagliflozin administrat suplimentar la doze zilnice multiple de insulină cu sau fără metformină Jardiance

Placebo 10 mg 25 mg

N 188 186 189

HbA1c (%) în săptămâna 18

Valoare inițială (medie) 8,33 8,39 8,29

Modificare față de -0,94

- 0,50 -1,02 valoarea inițială1

Diferență față de placebo1 -0,44* (-0,61, -0,27) -0,52* (-0,69, -0,35) (IÎ 97,5%)

N 115 119 118

HbA1c (%) în săptămâna 522

Valoare inițială (medie) 8,25 8,40 8,37

Modificare față de -1,18

- 0,81 -1,27 valoarea inițială1

Diferență față de placebo1 -0,38*** (-0,62, -0,13) -0,46* (-0,70, -0,22) (IÎ 97,5%)

N 113 118 118

Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale HbA1c <7% cu valoare inițială a 26,5 39,8 45,8

HbA1c ≥7% în săptămâna 52

N 115 118 117

Doza de insulină (UI/zi) în săptămâna 522

Valoare inițială (medie) 89,94 88,57 90,38

Modificare față de 1,33 0,16 -1,06 valoarea inițială

Diferență față de placebo1 -8,83# (-15,69, -1,97) -11,22** (-18,09, -4,36) (IÎ 97,5%)

N 115 119 118

Greutate corporală (kg) în săptămâna 522

Valoare inițială (medie) 96,34 96,47 95,37

Modificare față de -1,95 ,44 -2,04 valoarea inițială

Diferență față de placebo1 -2,39* (-3,54, -1,24) -2,48* (-3,63, -1,33) (IÎ 97,5%) 1 Medie ajustată pentru valoarea inițială 2 Săptămânile 19-40: regim terapeutic până la obținerea obiectivului terapeutic (treat-to-target) pentru ajustarea dozei de insulină în vederea obținerii valorilor țintă predefinite ale glicemiei (preprandială <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandială <140 mg/dl (7,8 mmol/l)

* valoare p <0,0001

** valoare p = 0,0003

*** valoare p = 0,0005 # valoare p = 0,0040

Eficacitatea și siguranța empagliflozinului administrat suplimentar la tratamentul cu insulină bazală cu sau fără metformină și/sau o sulfoniluree au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat prin placebo, cu durata de 78 de săptămâni. Pe parcursul primelor 18 săptămâni, doza de insulină a fost menținută stabilă, dar a fost ajustată pentru obținerea unei valori FPG <110 mg/dl în următoarele 60 săptămâni.

În săptămâna 18, empagliflozin a determinat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a

HbA1c (Tabelul 8).

La 78 de săptămâni, empagliflozin a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a

HbA1c și o economisire a insulinei comparativ cu placebo. În plus, empagliflozin a determinat o scădere a FPG, a greutății corporale și a tensiunii arteriale.

Tabelul 8: Rezultate privind eficacitatea în săptămânile 18 și 78 în cadrul unui studiu controlat cu placebo, cu empagliflozin administrat suplimentar la insulină bazală cu sau fără metformină sau o sulfonilureea Empagliflozin Empagliflozin

Placebo 10 mg 25 mg

N 125 132 117

HbA1c (%) în săptămâna 18

Valoare inițială (medie) 8,10 8,26 8,34

Modificare față de valoarea 1 -0,01 -0,57 -0,71 inițială

Diferență față de placebo1 (IÎ -0,56* (-0,78, -0,33) -0,70* (-0,93, -0,47) 97,5%)

N 112 127 110

HbA1c (%) în săptămâna 78

Valoare inițială (medie) 8,09 8,27 8,29

Modificare față de valoarea 1 -0,02 -0,48 -0,64 inițială

Diferență față de placebo1 (IÎ -0,46* (-0,73, -0,19) -0,62* (-0,90, -0,34) 97,5%)

N 112 127 110

Doza de insulină bazală (UI/zi) în săptămâna 78

Valoare inițială (medie) 47,84 45,13 48,43

Modificare față de valoarea 5,45 -1,21 -0,47 inițială1

Diferență față de placebo1 (IÎ -6,66** (-11,56, -1,77) -5,92** (-11,00, -0,85) 97,5%) a Setul complet de analiză (SCA) - Subiecți care au încheiat studiul utilizând extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) înainte de terapia glicemică de urgență 1 medie ajustată pentru valoarea inițială

* valoare p <0,0001

** valoare p <0,025

Eficacitatea și siguranța empagliflozinului administrat suplimentar la tratamentul antidiabetic au fost evaluate la pacienți cu insuficiență renală în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat prin placebo, timp de 52 de săptămâni. Tratamentul cu empagliflozin a dus la o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a HbA1c (Tabelul 9) și la o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic a valorii FPG comparativ cu placebo în săptămâna 24. Îmbunătățirea valorii HbA1c, a greutății corporale și a tensiunii arteriale s-a menținut timp de până la 52 de săptămâni.

Tabelul 9: Rezultate în săptămâna 24 în cadrul unui studiu controlat prin placebo cu empagliflozin la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renalăa Empagliflozin Empagliflozin Empagliflozin

Placebo Placebo 10 mg 25 mg 25 mg

RFGe ≥30 și

RFGe ≥60 și <90 ml/minut/1,73 m² <60 ml/minut/1,73 m²

N 95 98 97 187 187

HbA1c (%)

Valoare inițială 8,09 8,02 7,96 8,04 8,03 (medie)

Modificare față de ,06 -0,46 -0,63 0,05 -0,37 valoarea inițială

Diferență față de -0,52* -0,68* -0,42* placebo1 (IÎ 95%) (-0,72, -0,32) (-0,88, -0,49) (-0,56, -0,28)

N 89 94 978 175

Pacienți (%) la care s-au obținut valori ale HbA1c <7% cu 6,7 17,0 24,2 7,9 12,0 valoare inițială a

HbA1c ≥7%2

N 95 98 97 187 187

Greutate corporală (kg)2

Valoare inițială 86,00 92,05 88,06 82,49 83,22 (medie)

Modificare față de 1 -0,33 -1,76 -2,33 -0,08 -0,98 valoarea inițială

Diferență față de -1,43 -2,00 -0,91 placebo1 (IÎ 95%) (-2,09, -0,77) (-2,66, -1,34) (-1,41, -0,41)

N 95 98 97 187 187

TA sistolică (mmHg)2

Valoare inițială 134,69 137,37 133,68 136,38 136,64 (medie)

Modificare față de ,65 -2,92 -4,47 0,40 -3,88 valoarea inițială

Diferență față de -3,57 -5,12 -4,28 placebo1 (IÎ 95%) (-6,86, -0,29) (-8,41, -1,82) (-6,88, -1,68) a Setul complet de analiză (SCA) utilizând extrapolarea în sens longitudinal a ultimelor date observate (LOCF) înainte de terapia glicemică de urgență 1 Medie ajustată pentru valoarea inițială 2 Nu a fost evaluată pentru semnificația statistică ca urmare a procedurii de testare pentru confirmare secvențială

* p<0,0001

Studiul dublu-orb, controlat cu placebo EMPA-REG OUTCOME a comparat dozele de empagliflozin 10 mg și 25 mg cu placebo ca adjuvant la tratamentul standard de îngrijire la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară diagnosticată. Un număr total de 7 020 de pacienți (empagliflozin 10 mg:

2 345, empagliflozin 25 mg: 2 342, placebo: 2 333) au fost tratați și urmăriți pe o perioadă mediană de 3,1 ani. Vârsta medie a fost de 63 ani, valoarea medie a HbA1c a fost de 8,1% și 71,5% dintre subiecți au fost de sex masculin. La momentul inițial, 74% dintre pacienți erau tratați cu metformină, 48% cu insulină și 43% cu o sulfoniluree. Aproximativ jumătate dintre pacienți (52,2%) aveau o valoare a RFGe de 60-90 ml/minut/1,73 m2, 17,8% de 45-60 ml/minut/1,73 m2 și 7,7% de 30-45 ml/minut/1,73 m2.

În săptămâna 12, s-a observat o îmbunătățire a mediei ajustate (ES) a HbA1c în comparație cu valoarea inițială de 0,11% (0,02) la grupul la care s-a administrat placebo, 0,65% (0,02) și 0,71% (0,02) la grupurile la care s-a administrat empagliflozin 10 și 25 mg. După primele 12 săptămâni, controlul glicemiei a fost optimizat independent de tratamentul de investigație. Prin urmare, efectul a fost atenuat în săptămâna 94, cu o îmbunătățire a mediei ajustate (ES) a HbA1c de 0,08% (0,02) la grupul la care s-a administrat placebo, 0,50% (0,02) și 0,55% (0,02) la grupurile la care s-a administrat empagliflozin 10 și 25 mg.

Empagliflozinul a fost superior în prevenţia criteriului de evaluare combinat principal al deceselor de etiologie cardiovasculară, infarctului miocardic neletal sau accidentului vascular cerebral neletal, comparativ cu placebo. Efectul tratamentului a avut la bază o reducere semnificativă a deceselor de etiologie cardiovasculară, fără nicio modificare semnificativă a incidenței infarctului miocardic neletal sau accidentului vascular cerebral neletal. Scăderea numărului deceselor de etiologie cardiovasculară a fost comparabilă pentru empagliflozin 10 mg și 25 mg (Figura 1) și a fost confirmată de o rată îmbunătățită a supraviețuirii generale (Tabelul 10). Efectul empagliflozinului asupra obiectivului primar compozit format din deces de etiologie CV, IM neletal sau accident vascular cerebral neletal a fost în mare măsură independent de controlul glicemic sau de funcția renală (RFGe) și a fost în general uniform în cadrul categoriilor RFGe, până la valoarea limită inferioară a RFGe de 30 ml/min/1,73 m2 în cadrul studiului EMPA-REG OUTCOME.

Eficacitatea în prevenţia mortalității de etiologie cardiovasculară nu a fost stabilită concludent la pacienții care utilizează empagliflozin concomitent cu inhibitori ai DPP-4 sau la pacienții de rasă neagră, întrucât reprezentarea acestor grupuri în studiul EMPA-REG OUTCOME a fost limitată.

Tabelul 10: Efectul tratamentului privind criteriul de evaluare compozit principal, componentele acestuia și mortalitateaa Placebo Empagliflozinb

N 2 333 4 687

Timpul până la primul eveniment de deces 282 (12,1) 490 (10,5)

CV, IM neletal sau AVC neletal N (%)

Rata de risc comparativ cu placebo 0,86 (0,74, 0,99) (IÎ 95,02%)*

Valoarea p pentru superioritate 0,0382

Deces CV N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)

Rata de risc comparativ cu placebo 0,62 (0,49, 0,77) (IÎ 95%)

Valoarea p <0,0001

IM neletal N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)

Rata de risc comparativ cu placebo 0,87 (0,70, 1,09) (IÎ 95%)

Valoarea p 0,2189

AVC neletal N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)

Rata de risc comparativ cu placebo 1,24 (0,92, 1,67) (IÎ 95%)

Valoarea p 0,1638

Mortalitatea de orice cauză N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)

Rata de risc comparativ cu placebo 0,68 (0,57, 0,82) (IÎ 95%)

Valoarea p <0,0001

Mortalitatea non-CV N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)

Rata de risc comparativ cu placebo 0,84 (0,60, 1,16) (IÎ 95%)

CV = cardiovascular, IM = infarct miocardic, AVC = accident vascular cerebral a Setul tratat (ST), adică pacienții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de medicament de studiu b Date cumulate pentru dozele de empagliflozin 10 mg și 25 mg

* De la momentul includerii datelor din cadrul studiului într-o analiză intermediară, a fost aplicat un interval de încredere de 95,02%, care corespunde unei valori p sub 0,0498 pentru semnificație.

Figura 1 Timpul până la apariția decesului de etiologie cardiovasculară în studiul EMPA-REG

OUTCOME

În studiul EMPA-REG OUTCOME, empagliflozinul a redus riscul de insuficiență cardiacă ce necesită spitalizare, comparativ cu placebo (empagliflozin 2,7 %; placebo 4,1 %; RR 0,65, IÎ 95% 0,50, 0,85).

În studiul EMPA-REG OUTCOME, pentru timpul până la primul eveniment de nefropatie, RR a fost 0,61 (IÎ 95% 0,53, 0,70) pentru empagliflozin (12,7%) comparativ cu placebo (18,8%).

În plus, empagliflozinul a prezentat o incidență mai crescută (RR 1,82, IÎ 95% 1,40, 2,37) a normoalbuminuriei sau microalbuminuriei susținute (49,7%) la pacienții cu macroalbuminurie la momentul inițial, comparativ cu placebo (28,8%).

În cadrul a patru studii controlate cu placebo, tratamentul cu empagliflozin sub formă de monoterapie sau tratament suplimentar la metformină, pioglitazonă, sau metformină și o sulfoniluree a determinat modificări medii față de valoarea inițială a FPG de -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] pentru empagliflozin 10 mg și -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] pentru empagliflozin 25 mg comparativ cu placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Acest efect a fost observat după 24 săptămâni și s-a menținut timp de 76 săptămâni.

Tratamentul cu empagliflozin ca terapie suplimentară la metformină sau la metformină și o sulfoniluree a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a glicemiei la 2 ore postprandial (testul de toleranță la mese) la 24 de săptămâni (terapie suplimentară la metformină: placebo +5,9 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl, terapie suplimentară la metformină și o sulfoniluree: placebo -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl).

Pacienți cu valori inițiale crescute ale HbA1c >10%

În cadrul unei analize cumulate prespecificate a datelor din trei studii de fază 3, tratamentul în regim deschis cu empagliflozin 25 mg la pacienți cu hiperglicemie severă (N=184, valoarea inițială medie a

HbA1c 11,15%) a determinat o scădere semnificativă din punct de vedere clinic a HbA1c în săptămâna 24 față de nivelul inițial de 3,27%; în aceste studii nu au fost incluse grupe cu placebo sau cu empagliflozin 10 mg.

În cadrul unei analize cumulate prespecificate a datelor din 4 studii controlate prin placebo, tratamentul cu empagliflozin a determinat o scădere a greutății corporale (-0,24 kg pentru placebo, -2,04 kg pentru empagliflozin 10 mg și -2,26 kg pentru empagliflozin 25 mg) în săptămâna 24, care s-a menținut până în săptămâna 52 (-0,16 kg pentru placebo, -1,96 kg pentru empagliflozin 10 mg și -2,25 kg pentru empagliflozin 25 mg).

Eficacitatea și siguranța empagliflozinului au fost evaluate în cadrul unui studiu dublu-orb, controlat prin placebo, cu durata de 12 săptămâni, la care au participat pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și hipertensiune arterială, cărora li se administrau tratamente cu un medicament antidiabetic diferit și până la 2 medicamente antihipertensive. Tratamentul cu empagliflozin o dată pe zi a determinat ameliorări semnificative din punct de vedere statistic ale HbA1c și a valorilor medii ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice în interval de 24 ore, măsurate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale (Tabelul 11).

Tratamentul cu empagliflozin a dus la scăderi ale valorilor TAS și TAD în poziție șezândă.

Tabelul 11: Rezultate privind eficacitatea în săptămâna 12 în cadrul unui studiu controlat prin placebo cu empagliflozin la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și tensiune arterială necontrolatăa Jardiance

Placebo 10 mg 25 mg

N 2776 276

HbA1c (%) în săptămâna 121

Valoare inițială (medie) 7,90 7,87 7,92

Modificare față de 0,03 -0,59 -0,62 valoarea inițială2

Diferență față de placebo2 -0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55) (IÎ 95%)

TAS în decurs de 24 ore în săptămâna 123

Valoare inițială (medie) 131,72 131,34 131,18

Modificare față de 4 0,48 -2,95 -3,68 valoarea inițială

Diferență față de placebo4 -3,44* (-4,78, -2,09) -4,16* (-5,50, -2,83) (IÎ 95%)

TAD în decurs de 24 ore în săptămâna 123

Valoare inițială (medie) 75,16 75,13 74,64

Modificare față de 0,32 -1,04 -1,40 valoarea inițială5

Diferență față de placebo5 -1,36** (-2,15, -0,56) -1,72* (-2,51, -0,93) (IÎ 95%) a Set complet de analiză (SCA) 1 LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antidiabetic de urgență 2 Medie ajustată pentru valoarea inițială a HbA1c, valoarea inițială a RFGe, regiunea geografică și numărul de medicamente antihipertensive 3 LOCF, valori după cenzurarea tratamentului antidiabetic de urgență sau modificarea tratamentului antihipertensiv de urgență cenzurat 4 Medie ajustată pentru valoarea inițială a TAS, valoarea inițială a HbA1c, valoarea inițială a RFGe, regiunea geografică și numărul de medicamente antihipertensive 5 Medie ajustată pentru valoarea inițială a TAD, valoarea inițială a HbA1c, valoarea inițială a RFGe, regiunea geografică și numărul de medicamente antihipertensive

* valoare p <0,0001

** valoare p <0,001

Într-o analiză cumulată prespecificată a datelor din 4 studii controlate prin placebo, tratamentul cu empagliflozin a determinat o scădere a tensiunii arteriale sistolice (empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) comparativ cu placebo (-0,5 mmHg) și a tensiunii arteriale diastolice (empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) comparativ cu placebo (-0,5 mmHg) în săptămâna 24, care s-au menținut până în săptămâna 52.

Un studiu randomizat, dublu-orb, placebo- controlat (EMPEROR-Reduced) a fost efectuat la 3730 pacienți cu insuficiență cardiacă cronică (clasa conform New York Heart Association [NYHA]

II-IV) și fracție de ejecție redusă (FEVS ≤40%) pentru a evalua siguranța și eficacitatea empagliflozin 10 mg o dată pe zi ca adjuvant la tratamentul standard al insuficienței cardiace. Obiectivul principal a fost timpul pînă la primul eveniment adjudecat dintre decesul de cauză cardiovasculară (CV) sau spitalizare pentru insuficiența cardiacă (SIC). Apariția primului eveniment adjudecat de spitalizare pentru insuficiență cardiacă (prima și recurentă) și rata de declin a valorii RFGe (BRC-EPI)cr față de valoarea inițială au fost incluse în ipotezele testate.Tratamentul pentru insuficiența cardiacă la momentul inițial a inclus inhibitori ECA/blocanți ai receptorilor angiotensinei/inhibitori ai receptorului angiotensină-neprilisină (88,3%), beta-blocante (94,7%), antagoniști ai receptorului mineralocorticoizilor (71,3%) și diuretice (95,0%).

În total, 1 863 pacienți au fost randomizați cu empagliflozin 10 mg (placebo: 1 867) și monitorizați pentru o perioadă mediană de 15,7 luni. Populația de studiu a constat din 76,1% bărbați și 23,9% femei, cu o vârstă medie de 66,8 ani (interval: 25-94 ani), 26,8% aveau vârsta de 75 ani sau peste. 70,5% din populația de studiu era de rasă caucaziană, 18,0% de rasă asiatică și 6,9% de rasă negroidă/afro-americană. La randomizare, 75,1% dintre pacienți aveau clasa NYHA II, 24,4% aveau clasa III și 0,5% aveau clasa IV. Valoarea medie a FEVS era de 27,5%. La momentul inițial, valoarea medie a RFGe era de 62,0 ml/minut și 1,73 m2 și valoarea medie a raportului albumină urinară-creatinină (RAUC) era de 22 mg/g. Aproximativ jumătate dintre pacienți (51,7%) aveau o valoare RFGe ≥60 ml/minut și 1,73 m2, 24,1% de 45 până la <60 ml/minut și 1,73 m2, 18,6% de 30 până la <45 ml/minut și 1,73 m2 și 5,3% de 20 până la <30 ml/minut și 1,73 m2.

Empagliflozinul a fost superior în reducerea riscului asociat obiectivului primar compozit compus din deces de cauză cardiovasculară sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă, comparativ cu placebo. În plus, empagliflozinul a redus semnificativ riscul de apariție a SIC (prima și recurentă) și a redus semnificativ rata de declin a RFGe (Tabelul 12; Figura 2).

Tabelul 12: Efectul tratamentului în ceea ce privește obiectivul primar compozit, componentele sale și cele două obiective secundare incluse în testarea prespecificată cu valoare confirmatorie Placebo Empagliflozin 10 mg

N 1 867 1 863

Timpul până la primul eveniment dintre 462 (24,7) 361 (19,4) deces de cauză CV sau SIC, N (%)

Rata de risc, comparativ cu placebo 0,75 (0,65; 0,86) (IÎ 95%)*

Valoarea p pentru superioritate <0,0001

Deces de cauză CV, N (%) 202 (10,8) 187 (10,0)

Rata de risc, comparativ cu placebo 0,92 (0,75; 1,12) (IÎ 95%)

SIC (prima apariție), N (%) 342 (18,3) 246 (13,2)

Rata de risc, comparativ cu placebo 0,69 (0,59; 0,81) (IÎ 95%)

SIC (prima și recurentă), N de evenimente 553 388

Rata de risc, comparativ cu placebo 0,70 (0,58; 0,85) (IÎ 95%)*

Valoarea p 0,0003

Declinul cronic RFGe (BRC-EPI)cr**,

- 2,28 -0,55

Rata de declin (ml/minut și 1,73 m2/an)

Diferența între tratament și placebo 1,73 (1,10; 2,37) (IÎ 95%)

Valoarea p <0,0001

CV = cardiovascular, SIC = spitalizare pentru insuficiență cardiacă, RFGe = rata de filtrare glomerulară estimată, BRC-EPI = formula de colaborare epidemiologică în boala renală cronică

* Evenimentele de deces CV și SIC au fost adjudecate de către o comisie de evaluare clinică independentă și analizate pe baza lotului randomizat.

**Panta RFGe a fost analizată pe baza lotului tratat. Valoarea ordonatei (pe axa OY) este -0,95 ml/minut și 1,73 m2 pentru placebo și -3,02 ml/minut și 1,73 m2 pentru empagliflozin. Valoarea ordonatei (pe axa

OY) reprezintă efectul pe termen scurt asupra RFGe, în timp ce panta reprezintă efectul pe termen lung.

Figura 2 Timpul până la primul eveniment adjudecat dintre decesul de cauză CV sau SIC

Rezultatele obiectivului primar compozit au fost, în general, consistente cu o rată de risc (RR) sub 1 în toate subgrupele prespecificate, inclusiv la pacienții cu insuficiență cardiacă, cu sau fără diabet zaharat de tip 2 și cu sau fără insuficiență renală (până la o valoare a RFGe de 20 ml/minut și 1,73 m2).

Un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat (EMPEROR-Preserved) a fost efectuat la 5988 pacienți cu insuficiență cardiacă cronică (clasa NYHA II-IV) și fracție de ejecție păstrată (FEVS >40%) pentru a evalua siguranța și eficacitatea empagliflozin 10 mg o dată pe zi ca adjuvant la tratamentul standard. Obiectivul principal a fost timpul până la primul eveniment adjudecat dintre decesul de cauză cardiovasculară (CV) sau spitalizare pentru insuficiența cardiacă (SIC). Apariția primului eveniment adjudecat de spitalizare pentru insuficiență cardiacă (prima și recurentă) și rata de declin a valorii RFGe (BRC-EPI)cr față de valoarea inițială au fost incluse în ipotezele testate. Tratamentul la momentul inițial a inclus inhibitori ECA/blocanți ai receptorilor angiotensinei/inhibitori ai receptorului angiotensină-neprilisină (80,7%), beta-blocante (86,3%), antagoniști ai receptorului mineralocorticoizilor (37,5%) și diuretice (86,2%).

În total, 2997 pacienți au fost randomizați cu empagliflozin 10 mg (placebo: 2991) și monitorizați pentru o perioadă mediană de 26,2 luni. Populația de studiu a constat din 55,3% bărbați și 44,7% femei, cu o vârstă medie de 71,9 ani (interval: 22-100 ani), 43,0% aveau vârsta de 75 ani sau peste. 75,9% din populația de studiu era de rasă caucaziană, 13,8% de rasă asiatică și 4,3% de rasă negroidă/afro-americană. La randomizare, 81,5% dintre pacienți aveau clasa NYHA II, 18,1% aveau clasa III și 0,3% aveau clasa IV. Populația din studiul EMPEROR-Preserved a inclus pacienți cu FEVS <50% (33,1%), cu FEVS între 50 și <60% (34,4%) și cu FEVS ≥60% (32,5%).. La momentul inițial, valoarea medie a RFGe era de 60,6 ml/minut /1,73 m2 și valoarea medie a raportului albumină urinară-creatinină (RAC) era de 21 mg/g. Aproximativ jumătate dintre pacienți (50,1%) aveau o valoare a RFGe ≥60 ml/minut /1,73 m2, 26,1% de 45 până la <60 ml/minut /1,73 m2, 18,6% de 30 până la <45 ml/minut /1,73 m2 și 4,9% de 20 până la <30 ml/minut /1,73 m2.

Empagliflozinul a fost superior în reducerea riscului asociat obiectivului primar compozit compus din deces de cauză cardiovasculară sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă, comparativ cu placebo. În plus, empagliflozinul a redus semnificativ riscul de apariție a SIC (prima și recurentă) și a redus semnificativ rata de declin a RFGe (Tabelul 13; Figura 3).

Tabelul 13: Efectul tratamentului în ceea ce privește obiectivul primar compozit, componentele sale și cele două obiective secundare incluse în testarea prespecificată cu valoare confirmatorie Placebo Empagliflozin 10 mg

N 2 99 997

Timpul până la primul eveniment dintre 511 (17,1) 415 (13,8) deces de cauză CV sau SIC, N (%)

Rata de risc, comparativ cu placebo 0,79 (0,69; 0,90) (IÎ 95%)*

Valoarea p pentru superioritate 0,0003

Deces de cauză CV, N (%) 244 (8,2) 219 (7,3)

Rata de risc, comparativ cu placebo 0,91 (0,76; 1,09) (IÎ 95%)

SIC (prima apariție), N (%) 352 (11,8) 259 (8,6)

Rata de risc, comparativ cu placebo 0,71 (0,60; 0,83) (IÎ 95%)

SIC (prima și recurentă), N de evenimente 541 407

Rata de risc, comparativ cu placebo 0,73 (0,61; 0,88) (IÎ 95%)*

Valoarea p 0,0009

Declinul cronic RFGe (BRC-EPI)cr**,

- 2,62 -1,25

Rata de declin (ml/minut și 1,73 m2/an)

Diferența între tratament și placebo 1,36 (1,06; 1,66) (IÎ 95%)

Valoarea p <0,0001

CV = cardiovascular, SIC = spitalizare pentru insuficiență cardiacă, RFGe = rata de filtrare glomerulară estimată, BCR-EPI = formula de colaborare epidemiologică în boala renală cronică

* Evenimentele de deces CV și SIC au fost adjudecate de către o comisie de evaluare clinică independentă și analizate pe baza lotului randomizat.

**Panta RFGe a fost analizată pe baza lotului tratat. Valoarea ordonatei (pe axa OY) este -0,18 ml/minut/1,73 m2 pentru placebo și -3,02 ml/minut/1,73 m2 pentru empagliflozin. Valoarea ordonatei (pe axa

OY) reprezintă efectul pe termen scurt asupra RFGe, în timp ce panta reprezintă efectul pe termen lung.

Figura 3 Timpul până la primul eveniment adjudecat dintre decesul de cauză CV sau SIC

Rezultatele obiectivului primar compozit au fost consistente în fiecare dintre subgrupele prespecificate clasificate în funcție de, de exemplu, FEVS, statusul privind diabetul sau funcția renală (până la o valoare a RFGe de 20 ml/minut și 1,73 m2).

A fost efectuat un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu empagliflozin 10 mg o dată pe zi (EMPA-KIDNEY), la 6 609 pacienți cu boală renală cronică (RFGe ≥20 și <45 ml/minut și 1,73 m2; sau RFGe ≥45 și <90 ml/minut și 1,73 m2, cu valoarea raportului albumină urinară-creatinină (RAUC) ≥200 mg/g) pentru evaluarea rezultatelor cardio-renale, ca adjuvant la tratamentul aferent asistenței medicale standard. Obiectivul principal l-a constituit timpul până la prima apariție a evoluției bolii renale (scădere susținută ≥40% a valorii RFGe față de randomizare, valoare susținută a RFGe <10 ml/minut și 1,73 m², boală renală în stadiu terminal sau deces de cauză renală) sau până la decesul de cauză cardiovasculară. Prima apariție a spitalizării pentru insuficiență cardiacă sau deces de cauză cardiovasculară, spitalizările de orice cauză (prima și recurente) și mortalitatea de orice cauză au fost incluse în testarea cu valoare confirmatorie. Tratamentul inițial a inclus utilizarea adecvată a unui inhibitor SRA (85,2% inhibitor ECA sau blocant al receptorilor de angiotensină).

În total, 3 304 pacienți au fost randomizați la empagliflozin 10 mg (placebo: 3 305) și monitorizați pentru o perioadă mediană de 24,3 luni. Populația de studiu a constat din 66,8% bărbați și 33,2% femei, cu vârsta medie 63,3 ani (interval: 18-94 ani), 23,0% aveau vârsta de 75 ani sau peste. 58,4% din populația de studiu erau de rasă caucaziană, 36,2% asiatică și 4,0% negroidă/afro-americană.

La momentul inițial, valoarea RFGe medie era 37,3 ml/minut și 1,73 m2, 21,2% dintre pacienți aveau o valoare a RFGe ≥45 ml/minut și 1,73 m2, 44,3% de 30 până la <45 ml/minut și 1,73 m2 și 34,5% de <30 ml/minut și 1,73 m2, inclusiv 254 pacienți cu o valoare a RFGe <20 ml/minut și 1,73 m2. Valoarea

RAUC mediană a fost 329 mg/g, 20,1% dintre pacienți aveau o valoare RAUC <30 mg/g, 28,2% aveau o valoare RAUC cuprinsă între 30 și ≤300 mg/g și 51,7% aveau o valoare RAUC >300 mg/g; 41,1% dintre pacienți aveau o valoare RAUC <200 mg/g. Principalele cauze ale BRC erau nefropatie diabetică/boală renală diabetică (31%), boală glomerulară (25%), boală hipertensivă/renovasculară (22%) și altele/cu etiologie necunoscută (22%).

Empagliflozinul a fost superior în ceea ce privește reducerea riscului obiectivului principal compozit reprezentat de evoluția bolii renale sau deces de cauză cardiovasculară comparativ cu placebo (vezi

Tabelul 14). În plus, empagliflozinul a redus semnificativ riscul spitalizării din orice cauză (prima și recurente).

Tabelul 14: Efectul tratamentului în ceea ce privește obiectivul primar compozit și obiectivele secundare cheie incluse în testarea prespecificată cu valoare confirmatorie și componentele sale Placebo Empagliflozin 10 mg

N 3 305 3 304

Timp până la prima apariție a evoluției bolii renale (scădere susținută ≥40% a valorii RFGe față de randomizare, valoare susținută a RFGe <10 ml/minut și 1,73 m2, 558 (16,9) 432 (13,1) boală renală în stadiu terminal* (BRST) sau deces de cauză renală) sau deces de cauză CV, N (%)

Rata de risc, comparativ cu placebo 0,72 (0,59; 0,89) (IÎ 99,83%)

Valoarea p pentru superioritate <0,0001

Scădere susținută a valorii RFGe 474 (14,3) 359 (10,9) ≥40% față de randomizare, N (%)

Rata de risc, comparativ cu placebo 0,70 (0,61; 0,81) (IÎ 95%)

Valoarea p <0,0001

BRST*sau valoare susținută a RFGe 221 (6,7) 157 (4,8) <10 ml/minut și 1,73 m2, N (%)

Rata de risc, comparativ cu placebo 0,69 (0,56; 0,84) (IÎ 95%)

Valoarea p 0,0003

Deces de cauză renală, N (%)** 4 (0,1) 4 (0,1)

Rata de risc, comparativ cu placebo (IÎ 95%)

Valoarea p

Deces de cauză CV, N (%) 69 (2,1) 59 (1,8)

Rata de risc, comparativ cu placebo 0,84 (0,60; 1,19) (IÎ 95%)

Valoarea p 0,3366

BRST sau deces de cauză CV, N (%)# 217 (6,6) 163 (4,9)

Rata de risc, comparativ cu placebo 0,73 (0,59; 0,89) (IÎ 95%)

Valoarea p 0,0023

Apariția spitalizării din orice cauză 1 895 1 611 (prima și recurente), N de evenimente

Rata de risc, comparativ cu placebo 0,86 (0,75; 0,98) (IÎ 99,03%)

Valoarea p 0,0025

CV = cardiovascular, SIC = spitalizare pentru insuficiență cardiacă, RFGe = rata de filtrare glomerulară estimată

* Boala renală în stadiu terminal (BRST) se definește ca inițierea dializei de întreținere sau efectuarea unui transplant renal.

** Au existat prea puține evenimente de deces de cauză renală pentru a putea calcula o rată de risc fiabilă. # Predefinit ca unul dintre cele două criterii de oprire în analiza intermediară preplanificată.

Figura 4 Timpul până la primul eveniment dintre evoluția bolii renale și decesul adjudecat de cauză CV, funcția incidenței cumulate estimate

Placebo (N=3 305)

Empagliflozin 10 mg (N=3 304)

Pacienți cu risc Ziua de studiu

Placebo

Empagliflozin 10 mg

Rezultatele obiectivului primar compozit au fost în general consecvente în fiecare dintre subgrupele prespecificate, incluzând categoriile de RFGe, cauza subiacentă a bolii renale, statusul diabetului zaharat sau utilizarea de fond a inhibitorilor SRA. Beneficiile tratamentului au fost în mod clar evidente la pacienții cu niveluri mai crescute ale albuminuriei.

Pe durata tratamentului, scăderea RFGe în timp a fost mai lentă în grupul cu empagliflozin comparativ cu grupul cu placebo (Figura 5). Empagliflozinul a încetinit rata anuală a scăderii valorii RFGe, comparativ cu placebo, cu 1,37 ml/minut și 1,73 m2/an (IÎ 95% 1,16; 1,59), pe baza unei analize prespecificate a tuturor determinărilor RFGe efectuate de la vizita din luna 2 până la vizita de monitorizare finală.

Pacienții tratați cu empagliflozin au prezentat o scădere inițială a valorii RFGe care a revenit către valoarea inițială după oprirea tratamentului, după cum s-a demonstrat în mai multe studii efectuate cu empagliflozin, ceea ce susține afirmația că modificările hemodinamice joacă un rol în efectele pe termen scurt ale empagliflozinului asupra RFGe.

Funcția incidenței cumulate estimate [%]

Figura 5 Modificarea valorii RFGe în timp*

Placebo (N=3 305)

Empagliflozin 10 mg (N=3 304)

Momentul inițial 6 luni 18 luni 30 luni 2 luni 12 luni 24 luni 36 luni

Luna de studiu planificată

* Rezultatele RFGe (BRC-EPI) (ml/minut/1,73 m2) în timp prin analiza MMMR - lotul randomizat.

Eficacitatea și siguranța clinică ale empagliflozinului (10 mg cu o posibilă creștere a dozei până la 25 mg) și ale linagliptinului (5 mg) o dată pe zi au fost studiate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani, cu diabet zaharat de tip 2, în cadrul unui studiu controlat cu placebo (DINAMO), cu durata de 26 săptămâni, cu o perioadă de extensie pentru siguranță cu durata de până la 52 săptămâni.

Tratamentele de fond ca adjuvante la regimul alimentar și exercițiile fizice au inclus metformin (51%), o asociere între metformin și insulină (40,1%), insulină (3,2%) sau niciun tratament (5,7%).

Modificarea medie ajustată a valorii HbA1c în săptămâna 26 între empagliflozin (N=52) și placebo (N=53) de -0,84% a fost semnificativă clinic și statistic (IÎ 95% -1,50; -0,19; p=0,0116). În plus, tratamentul cu empagliflozin față de placebo a determinat o modificare medie ajustată semnificativă clinic a valorii FPG de -35,2 mg/dl (IÎ 95% -58,6; -11,7) [-1,95 mmol/l (-3,25; -0,65)].

Insuficiență cardiacă și boală renală cronică

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Jardiance la toate subgrupele de copii și adolescenți pentru indicația de insuficiență cardiacă și în tratamentul bolii renale cronice (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Medie ajustată (ES)

Proprietățile farmacocinetice ale empagliflozinului au fost caracterizate pe larg la voluntari sănătoși și la pacienți cu diabet zaharat de tip 2. După administrarea orală, empagliflozin a fost absorbit rapid, cu concentrații plasmatice maxime care au apărut la un tmax median de 1,5 ore după administrarea dozei. Prin urmare, concentrațiile plasmatice au scăzut în mod bifazic, cu o fază de distribuție rapidă și o fază terminală relativ lentă. Valorile medii ale ASC și Cmax plasmatice la starea de echilibru au fost de 1870 nmol.h/l și de 259 nmol/l atunci când s-a administrat empagliflozin 10 mg o dată pe zi și de 4740 nmol.h/l și 687 nmol/l atunci când s-a adminstrat empagliflozin 25 mg o dată pe zi. Expunerea sistemică la empagliflozin a crescut proporțional cu doza. Parametrii farmacocineticii ai empagliflozinului au fost similari după administrarea unei doze unice și la starea de echilibru, ceea ce sugerează o farmacocinetică liniară în raport cu timpul. Nu au existat diferențe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica empagliflozinului între voluntarii sănătoși și pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Administrarea empagliflozinului 25 mg după o masă hiperlipidică și hipercalorică a determinat o expunere ușor mai mică; valoarea ASC a scăzut cu aproximativ 16%, iar valoarea Cmax cu aproximativ 37% comparativ cu starea de repaus alimentar. Efectul observat al alimentelor asupra farmacocineticii empagliflozinului nu a fost considerat relevant din punct de vedere clinic, iar empagliflozin poate fi administrat cu sau fără alimente.

S-a estimat că volumul de distribuție aparent la starea de echilibru este de 73,8 l pe baza analizei farmacocinetice a populației. După administrarea unei soluții orale de empagliflozin marcat [14C]- la voluntari sănătoși, distribuția la nivelul eritrocitelor a fost de aproximativ 37%, iar legarea de proteinele plasmatice a fost de 86%.

În plasma umană nu au fost detectați metaboliți majori ai empagliflozinului, iar metaboliții cei mai numeroși au fost trei glucuronoconjugați (2-, 3- și 6-O glucuronid). Expunerea sistemică a fiecărui metabolit a fost sub 10% din substanța totală legată de medicament. Studiile in vitro au sugerat că principala cale de metabolizare a empagliflozinului la om este glucuronidarea prin uridin 5'-difosfoglucuronil transferazele UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 și UGT1A9.

Pe baza analizei farmacocinetice a populației, s-a estimat că timpul de înjumătățire plasmatică terminal aparent prin eliminare al empagliflozinului este de 12,4 ore, iar clearance-ul oral aparent este de 10,6 l/oră. Clearance-ul oral al empagliflozinului a prezentat variabile între subiecți și reziduale de 39,1% și, respectiv, de 35,8%. În cazul administrării dozei o dată pe zi, concentrațiile plasmatice ale empagliflozinului la starea de echilibru au fost atinse până la a cincea doză. La starea de echilibru a fost observată o acumulare de până la 22%, compatibilă cu timpul de înjumătățire plasmatică, care corespunde valorii ASC plasmatice. După administrarea unei doze orale de empagliflozin marcat [14C] la voluntari sănătoși, aproximativ 96% din radioactivitatea legată de medicament a fost excretată prin fecale (41%) sau urină (54%). Cea mai mare parte a radioactivității legate de medicament și recuperate în materiile fecale a fost sub formă de medicament inițial nemodificat și aproximativ jumătate din radioactivitatea legată de medicament și excretată în urină a fost sub formă de medicament inițial nemodificat.

La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (RFGe <30 - <90 ml/minut/1,73 m2) și la pacienții cu insuficiență renală gravă/boală renală în stadiu terminal (BRST), valoarea ASC a empagliflozinului a crescut cu aproximativ 18%, 20%, 66% și, respectiv, 48% comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Concentrațiile plasmatice maxime ale empagliflozinului au fost similare la pacienții cu insuficiență renală moderată și insuficiență renală gravă/BRST comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Concentrațiile plasmatice maxime ale empagliflozinului au fost cu aproximativ 20% mai mari la pacienții cu insuficiență renală ușoară și severă comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Analiza farmacocinetică a populației a indicat o scădere a clearance-ului oral aparent al empagliflozinului pe măsura scăderii RFGe, ceea ce a dus la o creștere a expunerii la medicament.

La subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă conform clasificării Child-Pugh, valoarea

ASC a empagliflozinului a crescut cu aproximativ 23%, 47% și 75%, iar valoarea Cmax cu aproximativ 4%, 23% și, respectiv, 48% comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală.

Indicele de masă corporală nu a prezentat un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii empagliflozinului pe baza unei analize farmacocinetice a populației. În această analiză, s-a estimat că valoarea ASC este cu 5,82%, 10,4% și 17,3% mai mică la subiecții cu un IMC de 30, 35 și, respectiv, 45 kg/m2, comparativ cu subiecții cu un indice de masă corporală de 25 kg/m2.

Indicele de masă corporală nu a prezentat un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii empagliflozinului pe baza unei analize farmacocinetice a populației.

În cadrul analizei farmacocinetice a populației, s-a estimat că ASC este cu 13,5% mai mare la asiaticii cu un indice de masă corporală de 25 kg/m2 comparativ cu non-asiaticii cu același indice de masă corporală.

Vârsta nu a prezentat un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii empagliflozinului pe baza unei analize farmacocinetice a populației.

Un studiu de fază 1 efectuat la copii și adolescenți a examinat farmacocinetica și farmacodinamica empagliflozinului (5 mg, 10 mg și 25 mg) la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între ≥10 și <18 ani, cu diabet zaharat de tip 2. Răspunsurile observate din punct de vedere farmacocinetic și farmacodinamic au fost în concordanță cu cele constatate la subiecții adulți.

Un studiu de fază 3 efectuat la copii și adolescenți a examinat farmacocinetica și farmacodinamica (modificarea valorii HbA1c față de momentul inițial) empagliflozinului 10 mg, cu o posibilă creștere a dozei până la 25 mg, la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani, cu diabet zaharat de tip 2.

Relația expunere-răspuns observată a fost în general comparabilă la adulți cu cea de la copii și adolescenți. Administrarea orală de empagliflozin a determinat o expunere în intervalul observat la pacienții adulți.

Concentrațiile minime observate ale mediilor geometrice și concentrațiile mediilor geometrice la 1,5 ore de la administrare, la starea de echilibru, au fost 26,6 nmol/l și 308 nmol/l pentru empagliflozin 10 mg o dată pe zi și 67,0 nmol/l și 525 nmol/l pentru empagliflozin 25 mg o dată pe zi.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, genotoxicitatea, fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce.

În studiile privind toxicitatea pe termen lung la rozătoare și câini, semnele de toxicitate au fost observate la expuneri de cel puțin 10 ori mai mari decât doza clinică de empagliflozin. Majoritatea efectelor toxice au fost în concordanță cu proprietățile farmacologice secundare legate de eliminarea glucozei prin urină și dezechilibrele electrolitice, incluzând scăderea greutății și adipozității corporale, creșterea consumului de alimente, diaree, deshidratare, scăderea glicemiei și creșteri ale altor parametri serici care reflectă creșterea metabolismului proteic și a gluconeogenezei, modificări urinare precum poliurie și glicozurie și modificări microscopice, incluzând mineralizare la nivelul rinichilor și în unele țesuturi moi și vasculare.

Dovezile microscopice ale exagerării efectelor farmacologice observate la nivel renal la unele specii au inclus dilatație tubulară și mineralizare tubulară și pelvină la valori de aproximativ 4 ori mai mari decât expunerea ASC clinică la empagliflozin asociată cu doza de 25 mg.

Empagliflozin nu este genotoxic.

În cadrul unui studiu de 2 ani privind carcinogenitatea, empagliflozin nu a mărit incidența tumorilor la femelele de șobolan atunci când s-au administrat doze de până la 700 mg/kg/zi, corespunzând unor valori de aproximativ 72 de ori mai mari decât expunerea ASC clinică maximă la empagliflozin. La șobolanii masculi s-au observat leziuni proliferative vasculare benigne legate de tratament (hemangioame) la nivelul ganglionului limfatic mezenteric la dozele maxime, dar nu la doze de 300 mg/kg/zi, care corespund unor valori de aproximativ 26 de ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. Au fost observate tumori ale celulelor interstițiale de la nivelul testiculelor cu o incidență mai mare la șobolani la doze de 300 mg/kg/zi și peste, dar nu la doze de 100 mg/kg/zi, care corespund unor expuneri de aproximativ 18 ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. Ambele tumori sunt frecvente la șobolani, dar este puțin probabil să fie relevante la om.

Empagliflozin nu a mărit incidența tumorilor la femelele de șoarece atunci când s-au administrat doze de până la 00 mg/kg/zi, corespunzând unor valori de aproximativ 62 de ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. La șoarecii masculi, empagliflozin a indus tumori renale la doze de 00 mg/kg/zi, dar nu la doze de 300 mg/kg/zi, care corespund unor valori de aproximativ 11 ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. Modalitatea de acțiune a acestor tumori este dependentă de predispoziția naturală a șoarecilor masculi pentru patologie renală și de o cale metabolică care nu este caracteristică pentru om. Tumorile renale la șoarecele mascul nu sunt considerate relevante la om.

La expuneri care depășeau în mod suficient expunerea la om după administrarea de doze terapeutice, empagliflozin nu a produs efecte adverse asupra fertilității sau a dezvoltării embrionare precoce.

Empagliflozin administrat în timpul perioadei de organogeneză nu a fost teratogen. Numai la doze maternotoxice, empagliflozin a provocat totodată curbarea oaselor membrelor la șobolan și creșteri ale avorturilor spontane embriofetale la iepure.

În cadrul studiilor privind toxicitatea pre- și postnatală la șobolani, s-a observat un câștig ponderal redus al puilor la expuneri materne de aproximativ 4 ori mai mari decât expunerea clinică maximă la empagliflozin. Aceste efecte nu au fost observate la expuneri sistemice egale cu expunerea clinică maximă la empagliflozin. Nu este clară relevanța acestor date la om.

În cadrul unui studiu privind toxicitatea juvenilă la șobolan, la administrarea empagliflozin din a 21-a până în a 90-a zi după naștere, o dilatație renală tubulară și pelvină de natură non-adversă, de intensitate minimă spre ușoară, a fost observată la șobolanii tineri numai la o doză de 100 mg/kg/zi, adică aproximativ de 11 ori doza clinică maximă de 25 mg. Aceste modificări nu au fost observate după 13 săptămâni de la întreruperea tratamentului.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Talc

Macrogol (400)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere perforate din PVC/aluminiu pentru eliberarea unei unități dozate.

Mărimi de ambalaj de 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 și 100 x 1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein

Germania

EU/1/14/930/010

EU/1/14/930/011

EU/1/14/930/012

EU/1/14/930/013

EU/1/14/930/014

EU/1/14/930/015

EU/1/14/930/016

EU/1/14/930/017

EU/1/14/930/018

EU/1/14/930/001

EU/1/14/930/002

EU/1/14/930/003

EU/1/14/930/004

EU/1/14/930/005

EU/1/14/930/006

EU/1/14/930/007

EU/1/14/930/008

EU/1/14/930/009

Data primei autorizări: 22 mai 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 14 februarie 2019

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.