ISENTRESS 600mg tablets merkblatt medikamente

ISENTRESS 600 mg Filmtabletten

Jede 600-mg-Filmtablette enthält 600 mg Raltegravir (als Raltegravir-Kalium).

Jede Tablette enthält 5.72 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Gelbe, ovale Tablette, mit den Maßen 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm, mit dem MSD Firmenlogo undder Aufschrift '242' auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite.

ISENTRESS 600 mg Filmtabletten sind angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln zur Behandlung einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei

Erwachsenen sowie Kindern und jugendlichen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg(siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4, 5.1 und 5.2).

Die Behandlung sollte von einem in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt begonnenwerden.

ISENTRESS muss in Kombination mit anderen aktiven antiretroviralen Therapien (ARTs)angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Erwachsene, Kinder und Jugendliche

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene, Kinder und jugendliche Patienten (mit einem Gewichtvon mindestens 40 kg) beträgt 1.200 mg Raltegravir (zwei 600-mg-Tabletten) einmal täglich fürtherapienaive Patienten oder für Patienten, deren Viruslast bereits durch ein Regime mit

ISENTRESS 400 mg zweimal täglich supprimiert ist.

Verfügbarkeit weiterer Darreichungsformen und Stärken:

ISENTRESS steht auch als 400-mg-Filmtablette zur zweimal täglichen Einnahme für HIV-infizierte

Erwachsene, Kinder und jugendliche Patienten (mit einem Gewicht von mindestens 25 kg) zur

Verfügung. Die 400-mg-Filmtablette ist nicht für das Therapieschema von einmal täglich 1.200 mggeeignet (bitte beachten Sie die Fachinformation für die 400-mg-Filmtabletten).

ISENTRESS steht auch als Kautablette und als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen zur Verfügung. Bitte beachten Sie die weiteren Dosierungsangaben der jeweiligen

Fachinformationen für die Kautabletten und das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen.

Sicherheit und Wirksamkeit von Raltegravir wurden bei Frühgeborenen(< 37 Schwangerschaftswochen) und Neugeborenen mit einem geringen Geburtsgewicht (unter2.000 g) nicht untersucht. Für diese Patientengruppen stehen keine Daten zur Verfügung und dahersind keine Dosisempfehlungen möglich.

Die Höchstdosis der Kautablette beträgt 300 mg zweimal täglich. Da die pharmakokinetischen Profileder Darreichungsformen unterschiedlich sind, sollten die 400-mg-Filmtabletten oder600-mg-Filmtabletten weder durch die Kautabletten noch durch das Granulat zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen ersetzt werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Kautabletten und das Granulatzur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurden nicht bei HIV-infizierten Jugendlichen (12bis 18 Jahre) oder Erwachsenen untersucht.

Die Erfahrung bezüglich der Anwendung von Raltegravir bei älteren Patienten ist begrenzt (siehe

Abschnitt 5.2). ISENTRESS sollte daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassungerforderlich. Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir sind bei Patienten mit schweren

Lebererkrankungen nicht erwiesen. ISENTRESS sollte daher bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Darreichungsform der ISENTRESS 600 mg Filmtabletten sollte nicht bei Kindern und

Jugendlichen mit einem Gewicht unter 40 kg angewendet werden.

Zum Einnehmen.

ISENTRESS 600 mg Filmtabletten können unabhängig von der Nahrungsaufnahme als einmaltägliche Dosis von 1.200 mg eingenommen werden. Die Tabletten sollten weder gekaut, nochzerdrückt oder geteilt werden, da dadurch Änderungen im pharmakokinetischen Profil zu erwartensind.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die gegenwärtige antiretrovirale Therapie

Patienten mit einer HIV-Infektion nicht heilt und dass nicht nachgewiesen wurde, dass sie eine

Übertragung von HIV über Kontakt mit Blut verhindert.

Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte

Raltegravir, wann immer dies möglich ist, mit zwei anderen aktiven ARTs angewendet werden, umdie Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und die Resistenzentwicklung zu minimieren(siehe Abschnitt 5.1).

Die klinischen Studiendaten über die Anwendung von Raltegravir bei bisher unbehandelten Patientensind auf die Anwendung in Kombination mit zwei Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren(NRTIs) (Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat) begrenzt.

Über Depression, auch mit Suizidgedanken und suizidalem Verhalten, wurde berichtet, insbesonderebei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte. Bei

Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsichtgeboten.

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir sind bei Patienten mit schweren Lebererkrankungennicht erwiesen. Raltegravir sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit einer vorbestehenden Funktionsstörung der Leber einschließlich chronischer Hepatitiszeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Veränderungen der

Leberfunktion und sollten mit den üblichen Maßnahmen überwacht werden. Falls bei diesen Patienteneine Verschlechterung der Lebererkrankung auftritt, sollte eine Unterbrechung bzw. eine Einstellungder Therapie erwogen werden.

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapiebehandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell tödliche hepatische

Nebenwirkungen.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oderzur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-

Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jiroveci-(früher bekannt als: Pneumocystis-carinii-)Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten;falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten.

Atazanavir

Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit Atazanavir führte zuerhöhten Plasmaspiegeln von Raltegravir. Daher wird diese Kombination nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Tipranavir/Ritonavir

Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit Tipranavir/Ritonavirkönnte zu verminderten Plasma-Talspiegeln von Raltegravir führen. Daher wird diese Kombinationnicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit calciumcarbonathaltigenund aluminium-/magnesiumhaltigen Antazida reduzierte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Daherwird diese Kombination nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Starke Induktoren Arzneimittel-metabolisierender Enzyme

Starke Induktoren Arzneimittel-metabolisierender Enzyme (z.B. Rifampicin) wurden nicht mit

Raltegravir 1.200 mg einmal täglich untersucht. Sie könnten aber zur verminderten Plasma-

Talspiegeln von Raltegravir führen. Daher wird die Kombination mit Raltegravir 1.200 mg einmaltäglich nicht empfohlen.

Myopathie und Rhabdomyolyse

Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Bei Patienten, die bereits eine Myopathie oder

Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren haben, einschließlich

Arzneimitteln, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte eine Anwendung mit Vorsichtdurchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Schwerwiegende Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche und letale Hautreaktionen wurden bei Patientenberichtet, die Raltegravir eingenommen hatten, in den meisten Fällen in Kombination mit anderen

Arzneimitteln, die mit diesen Reaktionen einhergehen können. Darunter waren Fälle von Stevens-

Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom (toxischer epidermaler Nekrolyse).

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden ebenfalls berichtet und waren durch Hautausschlag,

Allgemeinsymptome und manchmal Organfehlfunktionen einschließlich Leberversagengekennzeichnet. Raltegravir sowie weitere in Betracht kommende Arzneimittel müssen sofortabgesetzt werden, wenn die Patienten Anzeichen schwerer Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktionenentwickeln (wie schwerer Hautausschlag oder Ausschlag mit Fieber, allgemeines Unwohlsein,

Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis,

Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem; auch andere Symptome sind möglich). Derklinische Zustand und die Leber-Transaminasen sollten überwacht und eine geeignete Therapieeingeleitet werden. Jegliche Verzögerung des Absetzens der Behandlung mit Raltegravir oder andererin Betracht kommender Arzneimittel nach dem Beginn eines schweren Hautausschlags kann zu einerlebensbedrohlichen Reaktion führen.

Hautausschlag trat häufiger auf bei vorbehandelten Patienten unter Therapieregimen mit Raltegravirund Darunavir im Vergleich zu Patienten unter Raltegravir ohne Darunavir oder Darunavir ohne

Raltegravir (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

In vitro ist Raltegravir ein schwacher Inhibitor der Organo-Anion-Transporter (OAT) OAT1 (IC50 von109 µM) und OAT3 (IC50 von 18,8 µM). Es wird zur Vorsicht geraten, wenn Raltegravir 1.200 mgeinmal täglich zusammen mit empfindlichen OAT1 und/oder OAT3 Substraten angewendet wird.

In-vitro-Studien zeigen, dass Raltegravir kein Substrat der Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme ist, undes weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A noch die UDP-

Glukuronosyltransferasen (UGTs) 1A1 und 2B7 inhibiert. Raltegravir ist kein Induktor von CYP3A4und inhibiert weder P-Glykoprotein (P-gp), BCRP (breast cancer resistance protein), die Organo-

Anion-Tranporter-Polypeptide (organic anion-transporting polypeptides, OATP) OATP1B1,

OATP1B3, die Organo-Kation-Transporter (organic cation transporter, OCT) OCT1 und OCT2, nochdie Extrusionstransporterproteine für Arzneimittel und Toxine (multidrug and toxin extrusion proteins,

MATE) MATE1 und MATE2-K. Auf Basis dieser Daten ist nicht zu erwarten, dass Raltegravir die

Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind, beeinflusst.

Auf Grundlage von in-vitro- und in-vivo-Studien wird Raltegravir hauptsächlich über den

Stoffwechselweg der UGT1A1-vermittelten Glukuronidierung eliminiert.

Es wurde eine beträchtliche inter- und intraindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von

Raltegravir beobachtet.

Wirkung von Raltegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In Wechselwirkungsstudien mit Raltegravir 400-mg-Filmtabletten zweimal täglich hatte Raltegravirkeinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Etravirin, Maraviroc,

Tenofovirdisoproxilfumarat, hormonellen Kontrazeptiva, Methadon, Midazolam oder Boceprevir.

Diese Ergebnisse können auf Raltegravir 1.200 mg einmal täglich übertragen werden. Eine

Dosisanpassung ist bei diesen Arzneimitteln nicht erforderlich.

In einigen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir 400-mg-Filmtabletten zweimaltäglich und Darunavir zu einer mäßigen, klinisch jedoch nicht relevanten Verringerung der

Plasmakonzentrationen von Darunavir. Basierend auf dem Ausmaß der Wirkung von Raltegravir400 mg zweimal täglich kann man davon ausgehen, dass die Wirkung von Raltegravir 1.200 mgeinmal täglich auf die Plasmakonzentrationen von Darunavir wahrscheinlich ebenfalls nicht klinischrelevant ist.

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Raltegravir

Induktoren arzneimittelmetabolisierender Enzyme

Die Wirkung von starken Induktoren der UGT1A1 wie Rifampicin auf Raltegravir 1.200 mg einmaltäglich ist nicht bekannt, aber die gleichzeitige Anwendung kann wahrscheinlich zu verminderten

Talspiegeln von Raltegravir führen, wenn man von den verminderten Talspiegeln, die für Raltegravir400 mg zweimal täglich beobachtet wurden, ausgeht. Daher wird die Kombination mit Raltegravir1.200 mg einmal täglich nicht empfohlen.

Der Einfluss anderer starker Induktoren von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen, wie z. B.

Phenytoin und Phenobarbital, auf UGT1A1 ist nicht bekannt; daher wird die Kombination mit

Raltegravir 1.200 mg einmal täglich nicht empfohlen. In Arzneimittelinteraktionsstudien zeigte

Efavirenz keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Raltegravir 1.200 mg einmaltäglich. Andere weniger starke Induktoren (z. B. Efavirenz, Nevirapin, Rifabutin, Glukokortikoide,

Johanniskraut, Pioglitazon) können daher mit der empfohlenen Dosis Raltegravir kombiniert werden.

Inhibitoren der UGT1A1

Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit Atazanavir führte zusignifikant erhöhten Plasmaspiegeln von Raltegravir, so dass die Kombination von Raltegravir1.200 mg einmal täglich mit Atazanavir nicht empfohlen wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit aluminium-/magnesiumhaltigen und calciumcarbonathaltigen Antazida führt vermutlich zu klinisch relevanten

Verminderungen der Plasma-Talspiegel von Raltegravir. Aufgrund dieser Erkenntnisse wird die

Kombination von aluminium-/magnesiumhaltigen und calciumcarbonathaltigen Antazida mit

Raltegravir 1.200 mg einmal täglich nicht empfohlen.

Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen erhöhen

Eine Analyse der Populations-Pharmakokinetik der ONCEMRK-Studie (Protokoll 292) zeigte, dassdie gleichzeitige Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit Protonenpumpenhemmernoder H2-Antagonisten zu keinen statistisch signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von

Raltegravir führte. Die Ergebnisse zu Sicherheit und Wirksamkeit waren vergleichbar, unabhängigdavon, ob die Patienten Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen verändern, einnahmen oder nicht.

Basierend auf diesen Daten können Protonenpumpenhemmer und H2-Antagonisten mit Raltegravir1.200 mg einmal täglich kombiniert werden.

Weitere Erwägungen

Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen von Ritonavir, Tipranavir/Ritonavir, Boceprevir oder

Etravirin mit Raltegravir 1.200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich durchgeführt. Während sich die

Raltegravir-Exposition durch Ritonavir, Boceprevir oder Etravirin bei Anwendung von Raltegravir400 mg zweimal täglich geringfügig änderte, war die Wirkung von Tipranavir/Ritonavir stärker(geometrischer Mittelwert Cmin=0,45; geometrisches Mittel AUC=0,76). Die Kombination von

Raltegravir 1.200 mg einmal täglich mit Tipranavir/Ritonavir wird nicht empfohlen.

Vorangegangene Studien mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich zeigten, dass die Kombination mit

Tenofovirdisoproxilfumarat (ein Wirkstoff von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat) die

Raltegravir-Exposition erhöhte. Es wurde festgestellt, dass Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumaratdie Bioverfügbarkeit von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich um 12 % erhöht, allerdings ist diese

Wirkung ohne klinische Bedeutung. Daher ist eine Kombination von

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat und Raltegravir 1.200 mg einmal täglich möglich.

Alle Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Umfangreiche Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden mit Raltegravir 400 mg zweimaltäglich durchgeführt, eine begrenzte Anzahl von Studien wurde mit Raltegravir 1.200 mg einmaltäglich durchgeführt.

Tabelle 1 zeigt alle verfügbaren Studiendaten zu Interaktionen und gibt Empfehlungen zu

Kombinationen.

Tabelle 1

Pharmakokinetische Interaktionsdaten

Arzneimittel nach Interaktion Empfehlungen bezüglich

Therapiegebiet (Mechanismus, wenn bekannt) der gleichzeitigen

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Proteaseinhibitoren (PI)

Atazanavir/Ritonavir Raltegravir AUC  41 % Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg Raltegravir C12 Std  77 % Raltegravir (400 mgzweimal/Tag) Raltegravir Cmax  24 % zweimal/Tag) erforderlich.

(UGT1A1-Hemmung)

Arzneimittel nach Interaktion Empfehlungen bezüglich

Therapiegebiet (Mechanismus, wenn bekannt) der gleichzeitigen

Atazanavir Raltegravir AUC  67 % Eine Kombination mit(Raltegravir 1.200 mg Raltegravir C24 Std  26 % Raltegravir (1.200 mg

Einzeldosis) Raltegravir Cmax  16 % einmal/Tag) wird nichtempfohlen.

(UGT1A1-Hemmung)

Tipranavir/Ritonavir Raltegravir AUC  24 % Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg Raltegravir C12 Std  55 % Raltegravir (400 mgzweimal/Tag) Raltegravir Cmax  18 % zweimal/Tag) erforderlich.

(UGT1A1-Induktion)

Extrapoliert aus der Studie mit 400 mg Eine Kombination mitzweimal/Tag Raltegravir (1.200 mgeinmal/Tag) wird nichtempfohlen.

Non-Nukleosidale-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Efavirenz Raltegravir AUC  36 %(Raltegravir 400 mg Raltegravir C12 Std  21 %

Einzeldosis) Raltegravir Cmax  36 %(UGT1A1-Induktion)

Efavirenz Raltegravir AUC  14 % Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 1.200 mg Raltegravir C  6 % Raltegravir (400 mg24 Std

Einzeldosis) Raltegravir C 9 % zweimal/Tag und 1.200 mgmax einmal/Tag) erforderlich.

(UGT1A1-Induktion)

Etravirin Raltegravir AUC  10 %(Raltegravir 400 mg Raltegravir C12 Std  34 %zweimal/Tag) Raltegravir Cmax  11 % Keine Dosisanpassung für

Raltegravir (400 mg(UGT1A1 Induktion) zweimal/Tag und 1.200 mgeinmal/Tag) oder Etravirin

Etravirin AUC  10 % erforderlich.

Etravirin C12std  17 %

Etravirin Cmax  4 %

Nukleosidale/-tidale-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Tenofovir- Raltegravir AUC  49 %disoproxilfumarat Raltegravir C12Std  3 %(Raltegravir 400 mg Raltegravir Cmax ↑ 64 %zweimal/Tag)(Interaktionsmechanismus nichtbekannt)

Keine Dosisanpassung für

Tenofovir AUC  10 % Raltegravir (400 mg

Tenofovir C  13 % zweimal/Tag und 1.200 mg24Std

Tenofovir C einmal/Tag) odermax ↓ 23 %

Arzneimittel nach Interaktion Empfehlungen bezüglich

Therapiegebiet (Mechanismus, wenn bekannt) der gleichzeitigen

Emtricitabin und Eine PK-Populationsanalyse zeigte, dass Tenofovirdisoproxilfumarat

Tenofovirdisoproxilfumarat die Wirkung von erforderlich.(Raltegravir 1.200 mg [2 x Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat600 mg] einmal/Tag) auf die Pharmakokinetik von Raltegravirsehr gering war (Anstieg der relativen

Bioverfügbarkeit um 12 %), und wederstatistisch noch klinisch relevant war.

(Interaktionsmechanismus nichtbekannt)

CCR5 Inhibitoren

Maraviroc Raltegravir AUC  37 % Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg Raltegravir C12Std  28 % Raltegravir (400 mgzweimal/Tag) Raltegravir Cmax  33 % zweimal/Tag und 1.200 mgeinmal/Tag) oder(Mechanismus der Wechselwirkung Maraviroc erforderlich.

nicht bekannt)

Maraviroc AUC  14 %

Maraviroc C12Std  10 %

Maraviroc Cmax ↓ 21 %

HCV VIROSTATIKA

NS3/4A Protease-Inhibitoren (PI)

Boceprevir Raltegravir AUC  4 % Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg Raltegravir C12Std  25 % Raltegravir (400 mg

Einzeldosis) Raltegravir Cmax  11 % zweimal/Tag und 1.200 mgeinmal/Tag) oder(Mechanismus der Wechselwirkung Boceprevir erforderlich.

nicht bekannt)

ANTIBIOTIKA

Antimykobakteriell wirksame Arzneimittel

Rifampicin Raltegravir AUC  40 % Rifampicin erniedrigt den(Raltegravir 400 mg Raltegravir C12Std  61 % Plasmaspiegel von

Einzeldosis) Raltegravir Cmax  38 % Raltegravir. Wenn eine

Kombination mit(UGT1A1-Induktion) Rifampicin unvermeidlichist, kann eine

Verdoppelung der Dosisvon Raltegravir (400 mgzweimal/Tag) in Erwägunggezogen werden.

Extrapoliert aus der Studie mit 400 mg Kombination mitzweimal/Tag Raltegravir (1.200 mgeinmal/Tag) wird nichtempfohlen.

Arzneimittel nach Interaktion Empfehlungen bezüglich

Therapiegebiet (Mechanismus, wenn bekannt) der gleichzeitigen

SEDATIVA

Midazolam Midazolam AUC  8 % Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg Midazolam Cmax ↑ 3 % Raltegravir (400 mgzweimal/Tag) zweimal/Tag und 1.200 mgeinmal/Tag) oder

Midazolam erforderlich.

Diese Ergebnisse deutendarauf hin, dass Raltegravirkein Induktor oder

Inhibitor von CYP3A4 ist;daher wird nichtangenommen, dass

Raltegravir die

Pharmakokinetik von

Arzneimitteln, die

CYP3A4-Substrate sind,beeinflusst.

METALLKATIONENHALTIGE ANTAZIDA

Aluminium- und Raltegravir AUC  49 %

Magnesiumhydroxid- Raltegravir C12 Std  63 %haltige Antazida Raltegravir Cmax  44 %(Raltegravir 400 mgzweimal/Tag) 2 Stunden vor Raltegravir

Raltegravir AUC  51 %

Raltegravir C12 Std  56 %

Raltegravir Cmax  51 %2 Stunden nach Raltegravir

Raltegravir AUC  30 %

Raltegravir C12 Std  57 %

Raltegravir Cmax  24 %6 Stunden vor Raltegravir

Raltegravir AUC  13 %

Raltegravir C12 Std  50 %

Raltegravir Cmax  10 %

Aluminium- und6 Stunden nach Raltegravir magnesiumhaltige

Raltegravir AUC  11 % Antazida vermindern die

Raltegravir C12 Std  49 % Plasmaspiegel von

Raltegravir Cmax  10 % Raltegravir. Die

Kombination von(Chelatbildung der Metallkationen) Raltegravir (400 mg

Aluminium- und 12 Stunden nach Raltegravir zweimal/Tag und 1.200 mg

Magnesiumhydroxid- Raltegravir AUC  14 % einmal/Tag) mithaltige Antazida Raltegravir C24 Std  58 % aluminium- und/oder(Raltegravir 1.200 mg Raltegravir Cmax  14 % magnesiumhaltigen

Einzeldosis) Antazida wird nicht(Chelatbildung der Metallkationen) empfohlen.

Arzneimittel nach Interaktion Empfehlungen bezüglich

Therapiegebiet (Mechanismus, wenn bekannt) der gleichzeitigen

Kalziumcarbonathaltige Raltegravir AUC  55 % Keine Dosisanpassung für

Antazida Raltegravir C12 Std  32 % Raltegravir (400 mg(Raltegravir 400 mg Raltegravir Cmax  52 % zweimal/Tag) erforderlich.zweimal/Tag)(Chelatbildung der Metallkationen)

Kalziumcarbonathaltige Raltegravir AUC  72 % Kombination mit

Antazida Raltegravir C24 Std  48 % Raltegravir (1.200 mg(Raltegravir Raltegravir Cmax  74 % einmal/Tag) wird nicht1.200 mgEinzeldosis) empfohlen.

12 Stunden nach Raltegravir

Raltegravir AUC  10 %

Raltegravir C24 Std  57 %

Raltegravir Cmax  2 %(Chelatbildung der Metallkationen)

Andere METALLKATIONEN

Eisensalze Erwartet: Bei gleichzeitiger

Raltegravir AUC  Anwendung wird erwartet,dass Eisensalze die

Plasmaspiegel von(Chelatbildung der Metallkationen) Raltegravir vermindern; die

Einnahme der Eisensalzemit einem Abstand vonmindestens 2 Stunden zuder Einnahme von

Raltegravir erlaubtmöglicherweise, diesen

Effekt zu begrenzen.

H2-ANTAGONISTEN UND PROTONENPUMPENHEMMER

Omeprazol Raltegravir AUC ↑ 37 %(Raltegravir 400 mg Raltegravir C12 Std ↑ 24 %zweimal/Tag) Raltegravir Cmax ↑ 51 %(erhöhte Löslichkeit)

Famotidin Raltegravir AUC ↑ 44 % Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg Raltegravir C12 Std ↑ 6 % Raltegravir (400 mgzweimal/Tag) Raltegravir Cmax ↑ 60 % zweimal/Tag und 1.200 mgeinmal/Tag) erforderlich.(erhöhte Löslichkeit)

Arzneimittel, die den pH- Eine PK-Populationsanalyse zeigte, dass

Wert im Magen die Wirkung von Arzneimitteln, die denverändern pH-Wert im Magen verändern, auf die

Protonenpumpenhemmer Pharmakokinetik von Raltegravir sehr(z.B. Omeprazol), H2- gering war (Abnahme der relativen

Antagonisten (z.B. Bioverfügbarkeit um 8,8 %), und weder

Famotidin, Ranitidin, statistisch noch klinisch relevant war.

Cimetidin)(erhöhte Löslichkeit)(Raltegravir 1.200 mg)

Arzneimittel nach Interaktion Empfehlungen bezüglich

Therapiegebiet (Mechanismus, wenn bekannt) der gleichzeitigen

HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC  2 % Keine Dosisanpassung für

Norelgestromin Ethinylestradiol Cmax ↑ 6 % Raltegravir (400 mg(Raltegravir 400 mg Norelgestromin AUC ↑ 14 % zweimal/Tag und 1.200 mgzweimal/Tag) Norelgestromin Cmax ↑ 29 % einmal/Tag) oderhormonelle Kontrazeptiva(auf Östrogen- und/oder

Progesteron-Basis)erforderlich.

OPIOID-ANALGETIKA

Methadon Methadon AUC ↔ Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg Methadon Cmax ↔ Raltegravir (400 mgzweimal/Tag) zweimal/Tag und 1.200 mgeinmal/Tag) oder

Methadon erforderlich.

Es liegen keine Daten für die Anwendung von Raltegravir 1.200 mg einmal täglich in der

Schwangerschaft vor. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen nach Exposition mit

Raltegravir 400 mg zweimal täglich im ersten Trimenon (mehr als 1.000 prospektiv beobachtete

Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf eine Fehlbildungstoxizität hin. Tierexperimentelle

Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen nach Exposition mit Raltegravir 400 mg zweimaltäglich im zweiten und/oder dritten Trimenon (zwischen 300-1.000 prospektiv beobachtete

Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko einer fetalen/neonatalen Toxizitäthin.

Die Anwendung von Raltegravir 1.200 mg während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry)

Ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie wurde zur Überwachung dermaternalen bzw. fetalen Verläufe von Patientinnen, denen versehentlich während ihrer

Schwangerschaft Raltegravir verordnet wurde, eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, schwangere

Patientinnen in dieses Register einzutragen.

Im Allgemeinen sollten bei der Entscheidung über die Anwendung antiretroviraler Arzneimittel beider Therapie HIV-infizierter schwangerer Frauen und der damit verbundenen Verminderung des

Risikos einer vertikalen Übertragung von HIV auf das Neugeborene, Daten aus Tierstudien sowieklinische Erfahrungen bei schwangeren Frauen in Betracht gezogen werden, wenn die Sicherheit fürden Fetus zu beurteilen ist.

Raltegravir/Metabolite werden in die Muttermilch in solchen Mengen ausgeschieden, dass

Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind wahrscheinlich sind. Daten, die austierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, habengezeigt, dass Raltegravir und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden (für Detailssiehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das

Kind zu vermeiden.

Bei männlichen und weiblichen Ratten, die Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag entsprechend der 3-fachen

Exposition im Vergleich mit der Exposition bei der empfohlenen humantherapeutischen Dosiserhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

Bei einigen Patienten wurde unter einem Therapieregime mit Raltegravir über Schwindel berichtet.

Schwindel kann bei einigen Patienten die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8).

In randomisierten klinischen Studien wurde Raltegravir 400 mg zweimal täglich in Kombination mitfixen oder optimierten Hintergrundtherapieregimen bei bisher unbehandelten (n = 547) und beivorbehandelten (n = 462) Erwachsenen bis zu 96 Wochen lang angewendet. Weitere 531 bisherunbehandelte Erwachsene erhielten 1.200 mg Raltegravir einmal täglich mit Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxilfumarat bis zu 96 Wochen lang. Siehe Abschnitt 5.1.

Kopfschmerzen, Übelkeit und Bauchschmerzen waren die am häufigsten unter der Therapieberichteten Nebenwirkungen. Immunrekonstitutionssyndrom und Ausschlag waren die am häufigstenberichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die Therapieabbruchrate aufgrund von

Nebenwirkungen lag in den klinischen Studien bei 5,0 % oder darunter.

Rhabdomyolyse wurde nach Markteinführung gelegentlich als schwerwiegende Nebenwirkung unter

Raltegravir 400 mg zweimal täglich berichtet.

Unerwünschte Ereignisse, die von den Prüfärzten als im Kausalzusammenhang mit Raltegravirstehend (allein oder in Kombination mit anderen ART) beurteilt wurden, sowie Nebenwirkungen nach

Markteinführung, sind nachfolgend nach Organklassen aufgelistet.

Die Häufigkeiten werden als häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) undnicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) definiert.

System-Organklasse Häufigkeit Unerwünschte Ereignisse

Raltegravir (allein oder in Kombination mitanderen ART)

Infektionen und parasitäre Gelegentlich Herpes genitalis, Folliculitis, Gastroenteritis,

Erkrankungen Herpes simplex, Herpes-Virus-Infektion, Herpeszoster, Influenza, Lymphknotenabszess,

Molluscum contagiosum, Nasopharyngitis,

Infektion der oberen Atemwege

Gutartige, bösartige und Gelegentlich Papillom der Hautunspezifische Neubildungen(einschl. Zysten und

Polypen)

System-Organklasse Häufigkeit Unerwünschte Ereignisse

Raltegravir (allein oder in Kombination mitanderen ART)

Erkrankungen des Blutes Gelegentlich Anämie, Eisenmangelanämie,und des Lymphsystems Lymphknotenschmerzen, Lymphadenopathie,

Neutropenie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, Arzneimittel-

Immunsystems überempfindlichkeit, Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Häufig Appetitminderung

Ernährungsstörungen

Gelegentlich Kachexie, Diabetes mellitus, Dyslipidämie,

Hypercholesterinämie, Hyperglykämie,

Hyperlipidämie, Hyperphagie, gesteigerter

Appetit, Polydipsie, Störung der

Körperfettverteilung

Psychiatrische Erkrankungen Häufig verändertes Träumen, Insomnie, Alpträume,

Verhaltensstörung, Depression

Gelegentlich psychische Störungen, Suizidversuch, Angst,

Verwirrtheit, Niedergeschlagenheit, schwere

Depression, Durchschlafstörungen,

Stimmungsveränderungen, Panikattacken,

Schlafstörungen, Suizidgedanken, suizidales

Verhalten (insbesondere bei Patienten mit einerpsychiatrischen Erkrankung in der

Vorgeschichte)

Erkrankungen des Häufig Schwindel, Kopfschmerzen, psychomotorische

Nervensystems Hyperaktivität

Gelegentlich Amnesie, Karpaltunnelsyndrom, kognitive

Störung, Aufmerksamkeitsstörung,

Lagerungsschwindel, Dysgeusie, Hypersomnie,

Hypästhesie; Lethargie, Gedächtnisstörungen,

Migräne, periphere Neuropathie, Parästhesie,

Somnolenz, Spannungskopfschmerz, Tremor,schlechter Schlaf

Augenerkrankungen Gelegentlich Beeinträchtigung des Sehvermögens

Erkrankungen des Ohrs und Häufig Vertigodes Labyrinths

Gelegentlich Tinnitus

Herzerkrankungen Gelegentlich Palpitationen, Sinusbradykardie, ventrikuläre

Extrasystolen

Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hitzewallungen, Hypertonie

Erkrankungen der Gelegentlich Dysphonie, Nasenbluten, verstopfte Nase

Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Erkrankungen des Häufig aufgetriebenes Abdomen, Bauchschmerzen,

Gastrointestinaltrakts Diarrhö, Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen,

Dyspepsie

System-Organklasse Häufigkeit Unerwünschte Ereignisse

Raltegravir (allein oder in Kombination mitanderen ART)

Gelegentlich Gastritis, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen,

Druckempfindlichkeit im Abdomen,

Beschwerden im Anorektalbereich, Obstipation,

Mundtrockenheit, Beschwerden im Oberbauch,erosive Entzündung des Zwölffingerdarms,

Aufstoßen, gastroösophageale Refluxkrankheit,

Zahnfleischentzündung, Glossitis,

Schluckbeschwerden, akute Pankreatitis,

Magengeschwür, rektale Hämorrhagie

Leber- und Gelegentlich Hepatitis, Verfettung der Leber; Alkohol-

Gallenerkrankungen Hepatitis, Leberversagen

Erkrankungen der Haut und Häufig Hautausschlagdes Unterhautzellgewebes

Gelegentlich Akne, Alopezie, akneiforme Dermatitis,

Hauttrockenheit, Erythem, Schwund des

Fettgewebes im Gesichtsbereich, Hyperhidrose,

Lipoatrophie, erworbene Lipodystrophie,

Lipohypertrophie, Nachtschweiß, Prurigo,

Pruritus, generalisierter Juckreiz, makulärer

Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag,juckender Hautausschlag, Hautläsionen,

Urtikaria, Xerodermie, Stevens-Johnson-

Syndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilieund systemischen Symptomen (DRESS-

Syndrom)

Skelettmuskulatur-, Gelegentlich Arthralgie, Arthritis,

Bindegewebs- und Rückenschmerzen, Flankenschmerz,

Knochenerkrankungen muskuloskeletale Schmerzen, Myalgie,

Nackenschmerzen, Osteopenie, Schmerzen in den

Extremitäten, Sehnenentzündung,

Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren Gelegentlich Nierenversagen, Nephritis, Nephrolithiasis,und Harnwege Nykturie, Nierenzysten,

Nierenfunktionsstörungen, tubulointerstitielle

Nephritis

Erkrankungen der Gelegentlich Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie,

Geschlechtsorgane und der menopausale Symptome

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen Häufig Schwächegefühl, Müdigkeit,Fieberund Beschwerden am

Verabreichungsort

Gelegentlich Beschwerden im Brustkorb, Schüttelfrost,

Gesichtsödem, Zunahme des Körperfetts,

Nervosität, Unwohlsein, submandibuläre

Raumforderung, peripheres Ödem, Schmerzen

Untersuchungen Häufig Erhöhungen von ALT und AST, atypische

Lymphozyten, Hypertriglyzeridämie, Erhöhungder Lipase, Erhöhung der Pankreas Amylase im

Blut

System-Organklasse Häufigkeit Unerwünschte Ereignisse

Raltegravir (allein oder in Kombination mitanderen ART)

Gelegentlich Neutropenie (Erniedrigung der absoluten

Zellzahl), Erhöhung der alkalischen Phosphatase,

Erniedrigung des Serum-Albumins, Erhöhung der

Serum-Amylase, Erhöhung des Serum-Bilirubins,

Erhöhung des Serum-Cholesterins, Erhöhung des

Serum-Kreatinins, Erhöhung des

Blutglucosespiegels, Erhöhung des

Blutharnstoffstickstoffs, Erhöhung der Kreatin-

Phosphokinase, Erhöhung des

Nüchternblutglucosespiegels, Glucose im Urin,erhöhtes HDL, INR (international normalizedratio) erhöht, erhöhtes LDL, Thrombopenie, Blutim Urin, Zunahme des Bauchumfangs,

Gewichtszunahme, Leukopenie

Verletzung, Vergiftung und Gelegentlich versehentliche Überdosisdurch Eingriffe bedingte

Komplikationen

Bei vorbehandelten und bisher unbehandelten Patienten wurde in Studien unter Raltegravir 400 mgzweimal täglich in Verbindung mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen über Krebserkrankungenberichtet. Die Arten und Häufigkeiten bestimmter Krebserkrankungen entsprachen denjenigen, die ineiner hochgradig immundefizienten Population zu erwarten sind. Das Risiko, ein Karzinom zuentwickeln, war in diesen Studien in den Gruppen unter Raltegravir und in den Gruppen unter

Vergleichsmedikation ähnlich.

Laborwertabweichungen der Kreatinkinase (Grad 2 bis Grad 4) wurden bei Patienten unter Raltegravirberichtet. Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Bei Patienten, die bereits eine Myopathieoder Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren haben,einschließlich Arzneimittel, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte eine Anwendungmit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitbehandlung mit einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit dieser Ereignisse ist nicht bekannt (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Unter folgenden klinischen Nebenwirkungen trat jeweils mindestens ein schwerwiegendes Ereignisauf: Herpes genitalis, Anämie, Immunrekonstitutionssyndrom, Depression, psychische Störungen,

Suizidversuch, Gastritis, Hepatitis, Nierenversagen, versehentliche Überdosis.

In klinischen Studien wurde Hautausschlag, ungeachtet der Kausalität, bei vorbehandelten Patientenhäufiger unter Therapieregimen mit Raltegravir und Darunavir als unter solchen mit Raltegravir ohne

Darunavir oder solchen mit Darunavir ohne Raltegravir beobachtet. Hautausschlag, der vom Prüfarztals arzneimittelbedingt erachtet wurde, trat in ähnlicher Häufigkeit auf. Expositionsadjustiert betrugendie Häufigkeiten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) 10,9 und 4,2 bzw. 3,8 pro100 Patientenjahre; von arzneimittelbedingtem Hautausschlag 2,4 und 1,1 bzw. 2,3 pro100 Patientenjahre. Die in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren leicht bismittelgradig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus ko-infizierte Patienten

In klinischen Studien waren 79 Patienten mit Hepatitis B, 84 Patienten mit Hepatitis C und 8 Patientenmit Hepatitis B und C ko-infiziert, die mit Raltegravir zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen

HIV-1 behandelt wurden. Im Allgemeinen entsprach das Verträglichkeitsprofil von Raltegravir bei

Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion dem der Patienten ohne Hepatitis-

B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion, obwohl die Raten von ALT- und AST-Abweichungen inder Untergruppe der mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus ko-infizierten Patienten etwas höherwaren.

Bei vorbehandelten Patienten traten nach 96 Wochen Laborwertabweichungen Grad 2 oder höher, dieeine Verschlechterung der Ausgangswerte von AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin darstellen, bei 29 %,34 % bzw. 13 % der mit Raltegravir behandelten ko-infizierten Patienten auf, im Vergleich zu 11 %,10 % und 9 % aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten. Bei bisher unbehandelten Patiententraten nach 240 Wochen Laborwertabweichungen (Grad 2 oder höher), die eine Grad-

Verschlechterung der Ausgangswerte von AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin darstellen, bei 22 %,44 % bzw. 17 % der mit Raltegravir behandelten ko-infizierten Patienten auf, im Vergleich zu 13 %,13 % und 5 % aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten.

Die Darreichungsform der ISENTRESS 600 mg Filmtabletten wurde nicht bei Kindern und

Jugendlichen untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche von 2 bis 18 Jahren

Raltegravir zweimal täglich wurde in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei126 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis18 Jahren in der IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Vonden 126 Patienten erhielten 96 Raltegravir zweimal täglich in der empfohlenen Dosierung.

Bei diesen 96 Kindern und Jugendlichen waren arzneimittelbedingte Nebenwirkungen bis Woche 48in Häufigkeit, Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Bei einem Patienten kam es zu psychomotorischer Hyperaktivität (Grad 3), Verhaltensstörung und

Schlaflosigkeit als arzneimittelbedingte klinische Ereignisse; ein Patient erlitt einenarzneimittelbedingten schwerwiegenden allergischen Hautausschlag (Grad 2).

Bei einem Patienten kam es zu arzneimittelbedingten Laborwertabweichungen von AST (Grad 4) und

ALT (Grad 3), die als schwerwiegend eingestuft wurden.

Kleinkinder und Säuglinge von 4 Wochen bis unter 2 Jahren

Raltegravir zweimal täglich wurde auch bei 26 HIV-1-infizierten Kleinkindern und Säuglingen, diezwischen 4 Wochen und bis zu 2 Jahre alt waren, in Kombination mit anderen antiretroviralen

Wirkstoffen in der IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei diesen 26 Säuglingen und Kleinkindern waren arzneimittelbedingte Nebenwirkungen bis

Woche 48 in Häufigkeit, Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenenbeobachtet wurden.

Bei einem Patienten kam es zu einem schwerwiegenden allergischen, arzneimittelbedingten

Hautausschlag (Grad 3), der zum Therapieabbruch führte.

HIV-1-exponierte Neugeborene

In die Studie IMPAACT P1110 (siehe Abschnitt 5.2) wurden nur Säuglinge aufgenommen, diefrühestens nach der 37. Schwangerschaftswoche entbunden worden waren und mindestens 2 kgwogen. Sechzehn (16) Neugeborene erhielten 2 Dosen Isentress in den ersten beiden Lebenswochen,und 26 Neugeborene erhielten 6 Wochen lang täglich eine Dosis; alle wurden 24 Wochennachbeobachtet. Es kam zu keinen arzneimittelbedingten unerwünschten klinischen Ereignissen undzu drei arzneimittelbedingten Laborwertabweichungen (eine vorübergehende Grad 4 Neutropenie beieinem Säugling unter einer Behandlung zur Prävention der Mutter-Kind-Übertragung [prevention ofmother to child transmission, PMTCT], die Zidovudin enthielt und zwei Bilirubin-Erhöhungen[jeweils eine Grad 1 und Grad 2], die als nicht schwerwiegend erachtet wurden und keine spezifische

Therapie erforderten).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Raltegravir ist keine spezifische Information verfügbar.

Im Fall einer Überdosierung ist es ratsam, unterstützende Standardmaßnahmen zu ergreifen, z. B.nicht resorbiertes Material aus dem Magen-Darm-Trakt zu entfernen, klinische

Überwachungsmaßnahmen zu ergreifen (einschließlich eines Elektrokardiogramms) und, fallsnotwendig, eine unterstützende Standardtherapie einzuleiten. Es sollte in Betracht gezogen werden,dass Raltegravir zur klinischen Anwendung als Kaliumsalz vorliegt. Das Ausmaß der Dialysierbarkeitvon Raltegravir ist nicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung, Integrase-

Inhibitoren, ATC-Code: J05AJ01.

Raltegravir ist ein Integrase-Strangtransfer-Inhibitor mit Wirkung gegen das Humane

Immundefizienzvirus (HIV-1). Raltegravir hemmt die katalytische Aktivität der Integrase, einem HIV-kodierten Enzym, das zur Virusreplikation erforderlich ist. Die Hemmung der Integrase verhindert diekovalente Insertion oder Integration des HIV-Genoms in das Wirtszellgenom. Verläuft die Integrationdes HIV-Genoms nicht erfolgreich, unterbleibt die Steuerung der Produktion neuer infektiöser

Viruspartikel, daher verhindert die Hemmung der Integration das Ausbreiten der Virusinfektion.

In humanen T-Lymphozytenkulturen, die mit der zelllinienadaptierten HIV-1-Variante H9IIIBinfiziert waren, bewirkte Raltegravir in Konzentrationen von 31  20 nM eine 95%ige Hemmung(IC95) der HIV-1-Replikation gegenüber einer entsprechend infizierten, unbehandelten Kultur. Darüberhinaus hemmte Raltegravir die Virusreplikation in Kulturen mitogenaktivierter humanermononukleärer Zellen aus dem peripheren Blut, die mit unterschiedlichen klinischen HIV-1-

Primärisolaten infiziert waren, darunter auch Isolate von 5 Nicht-B-Untertypen und Isolaten, die gegen

Inhibitoren der Reversen Transkriptase und gegen Proteaseinhibitoren resistent waren. In einem

Einzel-Zyklus-Assay inhibierte Raltegravir eine Infektion von 23 HIV-Isolaten, unter diesen waren 5

Nicht-B-Untertypen und 5 zirkulierende rekombinante Formen mit IC50-Werten zwischen 5 und12 nM vertreten.

Die meisten Virusisolate von Patienten, die auf die Therapie mit Raltegravir nicht ansprachen, wiesenaufgrund von zwei oder mehr Integrase-Mutationen eine hochgradige Resistenz gegenüber Raltegravirauf.

Die meisten hatten eine charakteristische Veränderung bei Aminosäure 155 (N155 Austausch durch

H), Aminosäure 148 (Q148 Austausch durch H, K oder R) oder Aminosäure 143 (Y143 Austauschdurch H, C oder R), zusammen mit einer oder mehreren weiteren Mutationen der Integrase (z. B.

L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Die charakteristischen Mutationensetzen die virale Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir herab, und zusätzliche andere Mutationenführten zu einer weiteren Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir. Eine niedrige

Ausgangsviruslast und die Anwendung anderer aktiver antiretroviraler Arzneimittel gehörten zu den

Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung reduzierten.

Mutationen, die zu einer Resistenz gegen Raltegravir führen, bedingen im Allgemeinen auch eine

Resistenz gegen den Integrase-Strangtransfer-Inhibitor Elvitegravir. Mutationen bei Aminosäure 143führen eher zu einer Resistenz gegen Raltegravir als gegen Elvitegravir; Mutationen bei E92Q führeneher zu einer Resistenz gegen Elvitegravir als gegen Raltegravir. Viren mit einer Mutation bei

Aminosäure 148 sowie einer oder mehreren weiteren Mutationen, die zur Resistenz gegen Raltegravirführen, können ebenso eine klinisch relevante Resistenz gegen Dolutegravir aufweisen.

Die Wirksamkeit von Raltegravir wurde nachgewiesen auf Basis der Analyse der 96-Wochen-Datenaus zwei randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studien (BENCHMRK 1 und

BENCHMRK 2, Protokolle 018 und 019) bei antiretroviral-vorbehandelten HIV-1-infiziertenerwachsenen Patienten, der Analyse der 240-Wochen-Daten einer randomisierten doppelblinden,aktiv-kontrollierten Studie (STARTMRK, Protokoll 021) bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten und der Analyse der 96-Wochen-Daten einer randomisiertendoppelblinden, verum-kontrollierten Studie (ONCEMRK, Protokoll 292) bei antiretroviral nichtvorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten.

Vorbehandelte erwachsene Patienten (400 mg zweimal täglich)

BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 (multizentrische, doppelblinde, randomisierte undplazebokontrollierte Studien) prüften die Verträglichkeit und die antiretrovirale Wirksamkeit von

Raltegravir 400 mg zweimal/Tag vs. Plazebo in Kombination mit einer optimierten

Hintergrundtherapie (OBT) bei HIV-infizierten Patienten ab 16 Jahren mit nachgewiesener Resistenzgegen jeweils mindestens ein Arzneimittel aus drei verschiedenen Klassen antiretroviraler

Arzneimittel (NRTIs, NNRTIs, PIs). Die OBT für den einzelnen Patienten wurde durch den Prüfarztvor der Randomisierung anhand der jeweiligen Therapiegeschichte des Patienten sowie der eingangsdurchgeführten genotypischen und phänotypischen Resistenztests bestimmt.

Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte der

Patienten waren bei den Gruppen unter Raltegravir 400 mg zweimal/Tag und unter Plazebovergleichbar. Im Median waren die Patienten zuvor für 10 Jahre mit insgesamt 12 antiretroviralen

Arzneimitteln behandelt worden. Bei der optimierten Hintergrundtherapie wurden 4 antiretrovirale

Arzneimittel (im Median) angewandt.

Ergebnisse der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analysen

Die dauerhaften Ergebnisse (48-Wochen und 96-Wochen) aus den gepoolten Daten der Studien

BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 für Patienten mit der empfohlenen Dosis von Raltegravir von400 mg zweimal/Tag sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2

Ergebnisse für die Wirksamkeit in den Wochen 48 und 96

BENCHMRK 1 und 2 gepoolt 48 Wochen 96 Wochen

Raltegravir Plazebo + Raltegravir Plazebo + OBT

Parameter 400 mg OBT 400 mg (N = 237)zweimal/Tag (N = 237) zweimal/Tag+ OBT + OBT(N = 462) (N = 462)

Prozent HIV-RNA < 400 Kopien/ml(95 % KI)

Alle Patienten† 72 (68, 76) 37 (31, 44) 62 (57, 66) 28 (23, 34)

Ausgangswert‡

HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml 62 (53, 69) 17 (9, 27) 53 (45, 61) 15 (8, 25)………..≤ 100.000 Kopien/ml 82 (77, 86) 49 (41, 58) 74 (69, 79) 39 (31, 47)

CD 4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm 3 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24)> 50 und 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48)≤ 200 Zellen/mm3> 200 Zellen/mm3 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55)

Empfindlichkeitsscore (GSS) §0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13)1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42)2 und darüber 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69)

Prozent HIV-RNA < 50 Kopien/ml(95 % KI)

Alle Patienten† 62 (57, 67) 33 (27, 39) 57 (52, 62) 26 (21, 32)

Ausgangswert ‡

HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml 48 (40, 56) 16 (8, 26) 47 (39, 55) 13 (7, 23)≤ 100,000 Kopien/ml 73 (68, 78) 43 (35, 52) 70 (64, 75) 36 (28, 45)

CD4- Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22)> 50 und 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44)≤ 200 Zellen/mm3> 200 Zellen/mm3 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53)

Empfindlichkeitsscore (GSS) §0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13)1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39)2 und darüber 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66)

Mittlere Änderung der CD4-Zellzahl(95 % KI), Zellen/mm3

Alle Patienten‡ 109 (98, 121) 45 (32, 57) 123 (110, 137) 49 (35, 63)

Ausgangswert ‡

HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml 126 (107, 144) 36 (17, 55) 140 (115, 165) 40 (16, 65)≤ 100.000 Kopien/ml 100 ( 86, 115) 49 (33, 65) 114 (98, 131) 53 (36, 70)

CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67)> 50 und 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79)≤ 200 Zellen/mm3> 200 Zellen/mm3 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73)

Empfindlichkeitsscore (GSS) §0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31)1 113 (96, 130) 44 (24,63) 132 (111, 154) 45 (24, 66)2 und darüber 125 (105, 144) 76 (48,103) 134 (108, 159) 90 (57, 123)

BENCHMRK 1 und 2 gepoolt 48 Wochen 96 Wochen

Raltegravir Plazebo + Raltegravir Plazebo + OBT

Parameter 400 mg OBT 400 mg (N = 237)zweimal/Tag (N = 237) zweimal/Tag+ OBT + OBT(N = 462) (N = 462)† Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie ansprechendgewertet. Aufgeführt sind die Anzahl (%) der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall.‡ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei unter 400 und 50 Kopien /ml HIV-

RNA/ml verwendet. Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD4-Zellzahlendie Ausgangswerte der CD4-Zellzahlen verwendet.

§ Der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) wurde definiert als die Gesamtheit oraler ARTs in der optimierten Hintergrundtherapie(OBT), gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten genotypische Empfindlichkeit - basierend auf dem genotypischen Resistenztest -zeigte. Enfuvirtid-Anwendung in der OBT bei Enfuvirtid-naïven Patienten wurde als ein aktiver Wirkstoff der OBT gewertet. Ähnlichwurde Darunavir-Anwendung in der OBT bei Darunavir-naïven Patienten als ein aktiver Wirkstoff der OBT gewertet.

Raltegravir erzielte ein virologisches Ansprechen entsprechend HIV-RNA < 50 Kopien/ml bei 61,7 %der Patienten in Woche 16, bei 62,1 % in Woche 48 und bei 57,0 % in Woche 96 (wobei

Therapieabbrecher im Sinne einer erfolglosen Behandlung gewertet wurden). Einige Patienten erlittenzwischen Woche 16 und Woche 96 einen Wiederanstieg der Viruslast. Mit virologischem Versageneinhergehende Faktoren umfassen eine hohe Ausgangs-Viruslast und eine optimierte

Hintergrundtherapie (OBT), die nicht mindestens einen potenten aktiven Wirkstoff enthielt.

Umstellung auf Raltegravir (400 mg zweimal täglich)

Die SWITCHMRK 1 & 2 (Protokolle 032 & 033) Studien bewerteten HIV-infizierte Patienten unter

Suppressionstherapie (Screening auf HIV-RNA < 50 Kopien/ml; stabiles Regime > 3 Monate) mit

Lopinavir 200 mg (+) Ritonavir 50 mg 2 Tabletten zweimal/Tag plus mindestens 2 Nukleosid-

Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und randomisierten diese 1:1 auf eine Weiterführung mit Lopinavir(+) Ritonavir 2 Tabletten zweimal/Tag (n = 174 bzw. n = 178) oder den Ersatz von Lopinavir (+)

Ritonavir durch Raltegravir 400 mg zweimal/Tag (n = 174 bzw. n = 176). Patienten mit einemvirologischen Versagen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen und die Anzahl frühererantiretroviraler Therapien war nicht beschränkt.

Diese Studien wurden nach der ersten Wirksamkeitsanalyse in Woche 24 abgebrochen, da sie eine

Nicht-Unterlegenheit von Raltegravir gegenüber Lopinavir (+) Ritonavir nicht belegen konnten.

In beiden Studien war in Woche 24 eine Suppression der HIV-RNA auf weniger als 50 Kopien/ml bei84,4 % der Raltegravirgruppe gegenüber 90,6 % der Lopinavir (+) Ritonavirgruppe (Abbruch =

Versagen) erreicht worden. Siehe Abschnitt 4.4 hinsichtlich der Notwendigkeit, Raltegravir mit zweianderen Wirkstoffen anzuwenden.

Bisher unbehandelte erwachsene Patienten (400 mg zweimal täglich)

STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie) bewertete die

Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Raltegravir 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat beibisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA > 5.000 Kopien/ml. Die

Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤ 50.000 Kopien/mlund > 50.000 Kopien/ml) und den Hepatitis-B- oder -C-Status (positiv oder negativ).

Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswertewaren bei den Gruppen unter Raltegravir 400 mg zweimal/Tag und Efavirenz 600 mg vor dem

Schlafengehen vergleichbar.

Ergebnisse der 48-Wochen und 240-Wochen-Analysen

Bezogen auf den primären Wirksamkeitsendpunkt lag der Anteil der Patienten, die einen HIV-RNA-

Wert von <50 Kopien/ml in Woche 48 erreichten in der Gruppe der Patienten, die Raltegravirerhielten, bei 241/280 (86,1 %), und in der Gruppe, die Efavirenz erhielten, bei 230/281 (81,9 %). Der

Behandlungsunterschied (Raltegravir - Efavirenz) betrug 4,2 % zugunsten von Raltegravir mit einem95 %-igen Konfidenzintervall (KI) von (-1,9; 10,3) und zeigte, dass Raltegravir gegenüber Efavirenznicht unterlegen ist (p-Wert der Nicht-Unterlegenheit <0,001). In Woche 240 betrug der

Behandlungsunterschied (Raltegravir - Efavirenz) 9,5 % mit einem 95 %-igen KI von (1,7; 17,3). Die

Ergebnisse nach 48 und 240 Wochen der STARTMRK-Studie für Patienten, die mit der empfohlenen

Dosis von Raltegravir von 400 mg zweimal/Tag behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3

Ergebnisse für die Wirksamkeit in Woche 48 und 240

STARTMRK-Studie 48 Wochen 240 Wochen

Raltegravir Efavirenz Raltegravir Efavirenz

Parameter 400 mg 600 mg 400 mg 600 mgzweimal/Tag vor dem zweimal/Tag vor dem(N = 281) Schlafen- (N = 281) Schlafengehengehen (N = 282)(N = 282)

Prozent HIV-RNA < 50 Kopien/ml(95 % KI)

Alle Patienten† 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67)

Ausgangswert‡

HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72)≤ 100.000 Kopien/ml 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66)

CD 4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm 3 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90)> 50 und 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69)≤ 200 Zellen/mm3> 200 Zellen/mm3 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68)

Viraler Subtyp Stamm B 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65)

Stamm Non-B 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82)

Mittlere Änderung der CD4-Zellzahl(95 % KI), Zellen/mm3

Alle Patienten‡ 189 (174, 163 (148, 374 (345, 403) 312 (284, 339)204) 178)

Ausgangswert‡

HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml 196 (174, 192 (169, 392 (350, 435) 329 (293, 364)219) 214)≤ 100.000 Kopien/ml 180 (160, 134 (115, 350 (312, 388) 294 (251, 337)200) 153)

CD 34-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm 170 (122, 152 (123, 304 (209, 399) 314 (242, 386)218) 180)> 50 und 193 (169, 175 (151, 413 (360, 465) 306 (264, 348)≤ 200 Zellen/mm3 217) 198)> 200 Zellen/mm3 190 (168, 157 (134, 358 (321, 395) 316 (272, 359)212) 181)

Viraler Subtyp Stamm B 187 (170, 164 (147, 380 (346, 414) 303 (272, 333)204) 181)

Stamm Non-B 189 (153, 156 (121, 332 (275, 388) 329 (260, 398)225) 190)† Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie ansprechendgewertet. Aufgeführt sind die Anzahl (%) der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95-%-Konfidenzintervall(KI).‡ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei unter 50 und 400 Kopien/mlverwendet. Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD4-Zellzahlen die

Ausgangswerte verwendet.

Hinweis: Die Analyse beruht auf allen zur Verfügung stehenden Daten.

Raltegravir und Efavirenz wurden mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat angewendet.

Bisher unbehandelte erwachsene Patienten (1.200 mg [2 x 600 mg] einmal täglich)

ONCEMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie, Protokoll 292)untersuchte die Sicherheit und antiretrovirale Wirkung von Raltegravir 1.200 mg einmal/Tag in

Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat gegenüber Raltegravir 400 mgzweimal/Tag in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bei bisherunbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA > 1.000 Kopien/ml. Die Randomisierungwurde stratifiziert nach dem Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤ 100.000 Kopien/ml und > 100.000

Kopien/ml) und dem Hepatitis-B- oder -C-Status (positiv oder negativ).

Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswertewaren bei den Gruppen unter Raltegravir 1.200 mg einmal/Tag und Raltegravir 400 mg zweimal/Tagvergleichbar.

Ergebnisse der 48- und 96-Wochen-Analysen

Bezogen auf den primären Wirksamkeitsendpunkt lag der Anteil der Patienten, die einen HIV-RNA-

Wert von < 40 Kopien/ml in Woche 48 erreichten in der Gruppe der Patienten, die Raltegravir1.200 mg einmal/Tag erhielten, bei 472/531 (88,9 %), und in der Gruppe, die Raltegravir 400 mgzweimal/Tag erhielten, bei 235/266 (88,3 %). Der Unterschied zwischen beiden Therapien(Raltegravir 1.200 mg einmal/Tag und Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) betrug 0,5 % mit einem95 % Konfidenzintervall (KI) von (-4,2; 5,2). Daraus ergibt sich, dass Raltegravir 1.200 mgeinmal/Tag gegenüber Raltegravir 400 mg zweimal/Tag nicht unterlegen ist.

Nach 96 Wochen lag der Anteil der Patienten, die einen HIV-RNA-Wert von < 40 Kopien/ml erreichthatten, bei 433/531 (81,5 %) in der Gruppe der Patienten, die Raltegravir 1.200 mg einmal/Tagerhielten, und bei 213/266 (80,1 %) in der Gruppe, die Raltegravir 400 mg zweimal/Tag erhielten. Der

Unterschied zwischen beiden Therapien (Raltegravir 1.200 mg einmal/Tag und Raltegravir 400 mgzweimal/Tag) betrug 1,5 % mit einem 95 % Konfidenzintervall (KI) von (-4,4; 7,3). Die Ergebnissenach 48 und nach 96 Wochen der ONCEMRK-Studie sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4

Ergebnisse für die Wirksamkeit in Wochen 48 und 96

ONCEMRK Studie 48 Wochen 96 Wochen

Raltegravir Raltegravir Raltegravir Raltegravir

Parameter 600 mg 400 mg 600 mg 400 mg(1.200 mg zweimal täglich (1.200 mg zweimal täglicheinmal täglich) (N = 266) einmal täglich) (N = 266)(N = 531) (N = 531)

Prozent HIV-RNA < 40 Kopien/ml(95 % KI)

Alle Patienten†88,9 (85,9; 91,4) 88,3 (83,9; 91,9) 81,5 (78,0; 84,8) 80,1 (74,8; 84,7)

Ausgangwert‡

HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml 86,7 (80,0; 91,8) 83,8 (73,4; 91,3) 84,7 (77,5; 90,3) 82,9 (72,0; 90,8)≤ 100.000 Kopien/ml 97,2 (94,9; 98,7) 97,7 (94,3; 99,4) 91,9 (88,5; 94,5) 93,0 (89,1; 97,1)

CD4-Zellzahl ≤ 200 Zellen/mm3 85,1 (74,3; 92,6) 87,9 (71,8; 96,6) 79,0 (66,8; 88,3) 80 (61,4; 92,3)> 200 Zellen/mm3 95,6 (93,2; 97,3) 94,5 (90,6; 97,1) 91,4 (88,3; 93,9) 92,2 (87,6; 95,5)

Viraler Subtyp Stamm B 94,6 (91,4; 96,8) 93,7 (89,0; 96,8) 90,0 (86,0; 93,2) 88,9 (83,0; 93,3)

Non-B 93,6 (89,1; 96,6) 93,2 (84,9; 97,8) 89,5 (84,1; 93,6) 94,4 (86,2; 98,4)

Mittlere Änderung der CD4-

Zellzahl (95 % KI), Zellen/mm3

Alle Patienten‡232 (215; 249) 234 (213; 255) 262 (243; 280) 262 (236; 288)

Ausgangswert‡

HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml 276 (245; 308) 256 (218; 294) 297 (263; 332) 281 (232; 329)≤ 100.000 Kopien/ml 214 (194; 235) 225 (199; 251) 248 (225; 270) 254 (224; 285)

CD4-Zellzahl ≤ 200 Zellen/mm3 209 (176; 243) 209 (172; 245) 239 (196; 281) 242 (188; 296)> 200 Zellen/mm3 235 (216; 255) 238 (214; 262) 265 (245; 286) 265 (237; 294)

Viraler Subtyp Stamm B 232 (209; 254) 240 (213; 266) 270 (245; 296) 267 (236; 297)

Non-B 233 (205; 261) 226 (191; 261) 246 (219; 274) 259 (211; 307)† Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie ansprechendgewertet. Aufgeführt ist der Anteil der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95-%-Konfidenzintervall (KI).

‡ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei unter 40 Kopien/ml verwendet.

Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD4-Zellzahlen die Ausgangswerteverwendet

Raltegravir 1.200 mg einmal täglich und Raltegravir 400 mg zweimal täglich wurden mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumaratangewendet.

Wie bei gesunden Probanden nach Anwendung einer oralen Einzeldosis Raltegravir im nüchternen

Zustand festgestellt wurde, wird Raltegravir mit einer Tmax von ca. 3 Stunden rasch resorbiert. AUCund Cmax von Raltegravir steigen im Bereich zwischen 100 mg und 1.600 mg dosisproportional an. Die

C12 Std von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg dosisproportional, im Bereichzwischen 100 mg und 1.600 mg etwas schwächer als dosisproportional an.

Bei zweimal täglicher Anwendung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch - etwainnerhalb der ersten 2 Tage der Einnahme - erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis garkeine Akkumulation; für C12 Std liegen Hinweise auf eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute

Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.

Raltegravir 1.200 mg einmal täglich im nüchternen Zustand eingenommen wird ebenfalls mit einermedianen Tmax von ca. 1,5 bis 2 Stunden rasch resorbiert. Es führt zu einem ausgeprägteren

Resorptionspeak mit einer Tendenz zu einer höheren Cmax im Vergleich zu Raltegravir zweimal täglich(jeweils eine 400-mg-Tablette zweimal täglich). Zusätzlich hat die Darreichungsform der Raltegravir600-mg-Filmtablette, welche für das Regime von 1.200 mg einmal täglich verwendet wird (zwei600-mg-Tabletten), eine höhere relative Bioverfügbarkeit als die Darreichungsform der Raltegravir400-mg-Filmtablette (um 21 bis 66 %). Nach der Resorption zeigen beide Darreichungsformen eineähnliche systemische Pharmakokinetik. Nach einer Dosis von 1.200 mg einmal täglich betrug die

AUC0-24std im Steady-State 53,7 hµM, die C24 betrug 75,6 nM und die mediane Tmax 1,50 Std.

Raltegravir 400 mg zweimal täglich kann zusammen mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.

In den Pivotalstudien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei HIV-positiven Patienten wurde Raltegravirohne Berücksichtigung der Mahlzeiten eingenommen. Die Einnahme von mehreren Dosen Raltegravirnach einer mäßig fettreichen Mahlzeit führte zu einem klinisch nicht bedeutsamen Anstieg (13%) der

Raltegravir-AUC im Vergleich zur Nüchterneinnahme. Die Raltegravir C12 Std war nach einer mäßigfettreichen Mahlzeit um 66 % höher und die Cmax um 5 % höher verglichen mit der Einnahme im

Nüchternzustand. Die Einnahme von Raltegravir nach einer sehr fettreichen Mahlzeit erhöhte die

AUC und die Cmax um das ca. 2fache und erhöhte die C12 Std um das 4,1fache. Die Einnahme von

Raltegravir nach einer fettarmen Mahlzeit erniedrigte die AUC und die Cmax um 46 % bzw. um 52 %,die C12 Std blieb im Wesentlichen unverändert. Eine Nahrungsaufnahme scheint diepharmakokinetische Variabilität im Vergleich zum Nüchternzustand zu erhöhen.

Raltegravir 600 mg Filmtabletten (2 x 600 mg einmal täglich) können zusammen mit oder ohne

Mahlzeiten eingenommen werden. Eine Einzeldosis-Studie zum Einfluss der Nahrung zeigte, dass die1.200 mg-Dosis einmal täglich im Vergleich zu 400 mg zweimal täglich ähnlich oder weniger durch

Nahrung beeinflusst wurde, wobei sowohl fettarme als auch fettreiche Mahlzeiten untersucht wurden.

Eine fettarme Mahlzeit mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich führte zu einer Abnahme der AUC0-∞um 42 %, der Cmax um 52 % und der C24 Std um 16 %. Die Einnahme einer sehr fettreichen Mahlzeitführte zu einem Anstieg der AUC0-∞ um 1,9 %, zu einer Abnahme der Cmax um 28 % und einer

Abnahme der C24 Std um 12 %.

Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravirbeobachtet. Für die beobachtete C12Std in BENCHMRK 1 und 2 war der Variationskoeffizient (CV) derinterindividuellen Variabilität = 212 % und der CV der intraindividuellen Variabilität = 122 %.

Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den

Begleitmedikationen sein.

Raltegravir wird im Konzentrationsbereich zwischen 2 und 10 µM zu annähernd 83 % an humane

Plasmaproteine gebunden.

Bei Ratten war Raltegravir leicht plazentagängig, passierte die Blut-Hirn-Schranke jedoch nicht innennenswertem Umfang.

In zwei Studien war Raltegravir bei HIV-1 infizierten Patienten, die 400 mg Raltegravir zweimaltäglich erhielten, leicht im Liquor cerebrospinalis nachzuweisen. In der ersten Studie (n = 18) betrugdie mediane Konzentration im Liquor cerebrospinalis 5,8 % (Bereich von 1 % bis 53,5 %) derentsprechenden Plasmakonzentration. In der zweiten Studie (n = 16) betrug die mediane

Konzentration im Liquor cerebrospinalis 3 % (Bereich von 1 % bis 61 %) der entsprechenden

Plasmakonzentration. Diese medianen Anteile liegen etwa 3-6fach niedriger als der Anteil freien

Raltegravirs im Plasma.

Die apparente terminale Halbwertszeit beträgt ca. 9 Stunden, mit einer kürzeren α-Phase-Halbwertszeit(~1 Stunde), die sehr stark die AUC bedingt.

Nach Anwendung einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Raltegravir wurden ca. 51 % bzw.32 % der Dosis in Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. In den Fäzes wurde ausschließlich Raltegravirnachgewiesen, das vermutlich hauptsächlich aus der Hydrolyse des mit der Galle sezernierten

Raltegravir-Glukuronids stammt, wie bei den präklinisch untersuchten Spezies beobachtet wurde. Im

Urin wurden die beiden Komponenten Raltegravir und Raltegravir-Glukuronid nachgewiesen, die ca.9 % bzw. 23 % der angewendeten Dosis entsprachen. Ungefähr 70 % der gesamten Radioaktivitätfielen auf Raltegravir als wichtigste zirkulierende Substanz; die übrige Radioaktivität im Plasma fielauf Raltegravir-Glukuronid.Studien mit Isoform-selektiven chemischen Hemmsubstanzen und cDNA-exprimierten UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT) zeigen, dass UGT1A1 das hauptsächlich für die

Bildung von Raltegravir-Glukuronid verantwortliche Enzym ist. Diese Daten sprechen für die

UGT1A1-vermittelte Glukuronidierung als Hauptausscheidungsmechanismus für Raltegravir beim

Menschen.

UGT1A1-Polymorphismus

Beim Vergleich von 30 Probanden des *28/*28-Genotyps mit 27 Probanden des Wildtyp-Genotypsbetrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 %-Konfidenzintervall) der AUC 1,41 (0,96;2,09) und das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der C12Std 1,91 (1,43; 2,55). Eine

Dosisanpassung bei Patienten mit reduzierter UGT1A1-Aktivität aufgrund des genetischen

Polymorphismus wird nicht als notwendig erachtet.

Basierend auf einer Studie mit gesunden erwachsenen Probanden zum Vergleich der

Darreichungsformen liegt die orale Bioverfügbarkeit der Kautabletten und des Granulats zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen höher als die der 400-mg-Filmtabletten. In dieser Studieführte die Einnahme der Kautabletten mit einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zur Einnahme aufnüchternen Magen zu einer durchschnittlichen Verkleinerung der AUC um 6 % und der Cmax um 62 %sowie einer Erhöhung der C12Std um 188 %. Die Einnahme der Kautablette mit einer fettreichen

Mahlzeit veränderte die Pharmakokinetik von Raltegravir nicht in klinisch relevantem Ausmaß, sodass die Kautabletten unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden können.

Der Einfluss von Nahrung auf das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurdenicht untersucht.

Tabelle 5 zeigt die pharmakokinetischen Parameter nach Körpergewicht für die 400-mg-Tablette, fürdie Kautablette und für das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen .

Tabelle 5

Pharmakokinetische Parameter von Raltegravir in IMPAACT P1066 nach Gabe der

Dosierungen gemäß Abschnitt 4.2 (ohne Neugeborene)

Geometrisches

Geometrisches Mittel Mittel(%CV†) (%CV†)

Körpergewicht Darreichungsform Dosis N* AUC0-12Std (μM●Std) C12Std (nM)≥ 25 kg Filmtablette 400 mg zweimal täglich 18 14,1 (121 %) 233 (157 %)

Gewichtsabhängige

Dosierung, siehe

Dosierungsangaben für≥ 25 kg Kautablette die Kautabletten 9 22,1 (36 %) 113 (80 %)

Gewichtsabhängige

Dosierung, siehe11 bis unter Dosierungsangaben für25 kg Kautablette die Kautabletten 13 18,6 (68 %) 82 (123 %)

Granulat zur Gewichtsabhängige

Herstellung einer Dosierung, siehe3 bis unter Suspension zum Dosierungsangaben für20 kg Einnehmen das Granulat 19 24,5 (43 %) 113 (69 %)

* Anzahl von Patienten mit umfangreichen pharmakokinetischen (PK) Daten unter Einnahme der empfohlenen

Dosis.† Geometrischer Variationskoeffizient.

Es wurde kein klinisch bedeutender Einfluss des Lebensalters im untersuchten Altersbereich auf die

Pharmakokinetik von Raltegravir 400 mg zweimal täglich festgestellt. Es wurde kein klinischbedeutender Einfluss des Lebensalters im untersuchten Altersbereich (ONCEMRK) auf die

Pharmakokinetik von Raltegravir 1.200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich festgestellt.

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und BMI

Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik bezüglich

Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-Mass-Index (BMI) für Raltegravir 400 mg zweimaltäglich feststellbar, weshalb kein klinisch relevanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Raltegravirerwartet wird. Für Raltegravir 1.200 mg (2 x 600 mg) einmal täglich zeigte eine PK-

Populationsanalyse ebenfalls, dass der Einfluss von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-

Mass-Index (BMI) klinisch nicht relevant ist.

Die renale Clearance des unveränderten Arzneimittels hat im Eliminationsstoffwechsel geringe

Bedeutung. Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiedezwischen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar (siehe

Abschnitt 4.2 der Fachinformation für die Darreichungsform der 400-mg-Filmtablette zweimaltäglich). Da der Grad der Dialysierbarkeit von Raltegravir nicht bekannt ist, sollte eine Einnahmeunmittelbar vor einer Dialysesitzung vermieden werden. Mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglichwurden keine Studien zu Einschränkungen der Nierenfunktion durchgeführt; basierend auf den

Ergebnissen mit der 400-mg-Filmtablette zweimal täglich wird jedoch kein klinisch relevanter Effekterwartet.

Raltegravir wird hauptsächlich über Glukuronidierung in der Leber eliminiert. Bei Erwachsenenwaren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mäßigeingeschränkter Leberfunktion und gesunden Probanden feststellbar. Der Einfluss einer schweren

Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4 der Fachinformation für die Darreichungsform der 400-mg-Filmtablettezweimal täglich). Mit Raltegravir 1.200 mg einmal täglich wurden keine Studien bei eingeschränkter

Leberfunktion durchgeführt; basierend auf den Ergebnissen mit der 400-mg-Filmtablette zweimaltäglich wird jedoch kein klinisch relevanter Effekt für leichte bis mäßige Einschränkungen der

Leberfunktion erwartet.

Die nicht-klinischen Studien mit Raltegravir, einschließlich konventioneller Studien zur

Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität, zur

Entwicklungstoxizität und zu juveniler Toxizität wurden mit Mäusen, Ratten, Hunden und Kaninchendurchgeführt. Die Wirkungen bei Expositionsspiegeln, die weit über den klinischen

Expositionsspiegeln lagen, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Hinweise auf mutagene oder genotoxische Eigenschaften wurden weder in mikrobiellen In-vitro-

Mutagenesetests (Ames) noch in alkalischen In-vitro-Elutionsassays auf DNA-Bruch oder in In-vitro- sowie In-vivo-Studien zur Chromosomenaberration beobachtet.

Eine Karzinogenitätsstudie mit Raltegravir bei Mäusen zeigte kein kanzerogenes Potenzial. Unter den

Höchstdosen von 400 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren und 250 mg/kg/Tag bei männlichen Tierenwar die systemische Exposition ähnlich der klinischen Dosis von 1.200 mg einmal täglich. Bei Rattenwurden Tumore (Plattenepithelkarzinome) der Nase/des Nasopharynx bei 300 mg/kg/Tag und600 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren sowie bei 300 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren festgestellt.

Diese Neoplasie könnte durch lokale Ablagerung und/oder Eindringen des Arzneimittels in die

Mukosa von Nase bzw. Nasopharynx während der oralen Verabreichung mittels Sonde undnachfolgender chronischer Reizung und Entzündung entstanden sein und ist wahrscheinlich vongeringer Bedeutung für die beabsichtigte klinische Anwendung. Bei der NOAEL(No Observed

Adverse Effect Level)-Dosis war die systemische Exposition ähnlich der klinischen Dosis von1.200 mg einmal täglich. Die Standard-Genotoxizitätsstudien zur Bewertung der Mutagenität und

Klastogenität waren negativ.

In Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen war Raltegravir nicht teratogen.

Eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen, eine Variante im normalen Entwicklungsprozess,wurde bei Rattenfeten, deren Mütter Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem 4,4-fachen derbeim Menschen empfohlenen Dosis (Recommended Human Dose, RHD) bezogen auf die AUC0-24Stdentsprechen, festgestellt. Beim 3,4-fachen der humanen Exposition bezogen auf die RHD wurdenkeine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe Abschnitt 4.6). Bei Kaninchen wurdenkeine vergleichbaren Ergebnisse beobachtet.

- Mikrokristalline Cellulose

- Hypromellose 2910

- Magnesiumstearat

- Croscarmellose-Natrium

- Lactose-Monohydrat

- Hypromellose 2910

- Titandioxid

- Triacetin

- Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

- Eisen(II,III)-oxid (E 172).

Die Tabletten können auch Spuren von Carnauba-Wachs enthalten.

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Die Flasche mit dem Trockenmittel fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zuschützen.

Flasche aus HDPE mit einem kindersicheren Verschluss aus Polypropylen, Induktionssiegel und

Silica-Gel als Trockenmittel.

Zwei Packungsgrößen sind erhältlich: 1 Flasche mit 60 Tabletten und eine Bündelpackung mit180 (3 Flaschen mit je 60) Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/07/436/006

EU/1/07/436/007

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Dezember 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Mai 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

ISENTRESS 25 mg Kautabletten

ISENTRESS 100 mg Kautabletten2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Kautablette enthält 25 mg Raltegravir (als Raltegravir-Kalium).

Jede Kautablette enthält 100 mg Raltegravir (als Raltegravir-Kalium).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung der 25-mg-Kautabletten

Jede Kautablette enthält bis zu 0,54 mg Fructose, 0,47 mg Aspartam (E 951), 3,5 mg Sucrose und1,5 mg Sorbitol (E 420).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung der 100-mg-Kautabletten

Jede Kautablette enthält bis zu 1,07 mg Fructose, 0,93 mg Aspartam (E 951), 7 mg Sucrose und2,9 mg Sorbitol (E 420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Kautablette25-mg-Kautabletten

Hellgelbe, runde Kautablette mit dem MSD Firmenlogo auf der einen und der Aufschrift '473' auf deranderen Seite.

100-mg-Kautabletten

Hellorange, ovale Kautablette mit einer beidseitigen Bruchrille sowie mit dem MSD Firmenlogo undder Aufschrift '477' auf der einen Seite und ohne Aufschrift auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in zwei gleiche Dosen zu 50 mg geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN4.1 Anwendungsgebiete

ISENTRESS ist angezeigt in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlungeiner Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4, 5.1 und5.2).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte von einem in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt begonnenwerden.

ISENTRESS muss in Kombination mit anderen aktiven antiretroviralen Therapien (ARTs)angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Höchstdosis der Kautablette beträgt 300 mg zweimal täglich.

Da die pharmakokinetischen Profile der Darreichungsformen unterschiedlich sind, sollten weder die

Kautabletten noch das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen durch die 400-mg-

Filmtabletten oder 600-mg-Filmtabletten ersetzt werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Kautabletten unddas Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurden nicht bei HIV-infizierten

Jugendlichen (12 bis 18 Jahre) oder Erwachsenen untersucht.

Kinder mit einem Gewicht von mindestens 11 kg erhalten die Kautabletten - wie in Tabellen 1 und 2dargestellt - in einer gewichtsabhängigen Dosis, bis zu einer Höchstdosis von 300 mg zweimaltäglich. Die Kautabletten stehen in den Stärken 25 mg und 100 mg (mit Bruchrille) zur Verfügung. Zuder begrenzten Datengrundlage für diese Empfehlungen siehe Abschnitt 5.2.

Tabelle 1

Empfohlene Dosis* für ISENTRESS Kautabletten für Kinder und jugendliche Patienten miteinem Gewicht ab 25 kg

Körpergewicht Dosis Anzahl Kautabletten(kg)25 bis unter 28 150 mg zweimal täglich 1,5 x 100 mg† zweimal täglich28 bis unter 40 200 mg zweimal täglich 2 x 100 mg zweimal täglich40 und darüber 300 mg zweimal täglich 3 x 100 mg zweimal täglich

* Die gewichtsabhängige Dosierungsempfehlung für die Kautabletten beruht auf einer Dosis von ca.6 mg/kg zweimal täglich (siehe Abschnitt 5.2).

† Die 100-mg-Kautablette kann in zwei gleiche Dosen zu je 50 mg geteilt werden. Jedoch sollte ein

Teilen der Tabletten möglichst vermieden werden.

Bei einem Alter von mindestens 4 Wochen und einem Gewicht ab 3 kg bis unter 25 kg:gewichtsabhängige Dosierung wie in Tabelle 2.

Für Patienten mit einem Gewicht von 11 bis 20 kg können entweder die Kautabletten oder das

Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen angewendet werden, wie in Tabelle 2angegeben. Die Patienten können das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmenerhalten, solange sie weniger als 20 kg wiegen. Die entsprechende Dosierung finden Sie in Tabelle 2(siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 2

Empfohlene Dosis* für ISENTRESS Granulat zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen und Kautabletten für Kinder ab 4 Wochen und jugendliche Patienten mit einem

Gewicht von 3 bis 25 kg

Körpergewicht Volumen (Dosis) der Anzahl der Kautabletten(kg) Suspension, die gegebenwerden soll3 bis unter 4 2,5 ml (25 mg) zweimaltäglich4 bis unter 6 3 ml (30 mg) zweimal täglich6 bis unter 8 4 ml (40 mg) zweimal täglich8 bis unter 11 6 ml (60 mg) zweimal täglich11 bis unter 14† 8 ml (80 mg) zweimal täglich 3 x 25 mg zweimal täglich14 bis unter 20† 10 ml (100 mg) zweimal 1 x 100 mg zweimal täglichtäglich20 bis unter 25 1,5 x 100 mg‡ zweimaltäglich

* Die gewichtsabhängige Dosierungsempfehlung für die Kautabletten und die Suspensionzum Einnehmen in 10 ml Wasser beruht auf einer Dosis von ca. 6 mg/kg zweimal täglich(siehe Abschnitt 5.2).†Für ein Gewicht von 11 bis 20 kg sind beide Darreichungsformen verwendbar.

Anmerkung: Die Kautabletten stehen in den Stärken 25 mg und 100 mg zur Verfügung.‡ Die 100-mg-Kautablette kann in zwei gleiche Dosen zu je 50 mg geteilt werden. Jedochsollte ein Teilen der Tabletten möglichst vermieden werden.

Für Frühgeborene stehen keine Daten zur Verfügung. Die Anwendung von ISENTRESS wird daherfür Frühgeborene nicht empfohlen.

Die Patienten sind anzuweisen, Arzttermine einzuhalten, da die Dosis von ISENTRESS dem

Wachstum des Kindes angepasst werden sollte.

Verfügbarkeit weiterer Darreichungsformen und Stärken

ISENTRESS steht auch als 400-mg-Filmtablette und als Granulat zur Herstellung einer Suspensionzum Einnehmen zur Verfügung. Bitte beachten Sie die weiteren Dosierungsangaben der jeweiligen

Fachinformationen für die 400-mg-Filmtabletten und das Granulat zur Herstellung einer Suspensionzum Einnehmen.

Sicherheit und Wirksamkeit von Raltegravir wurden bei Frühgeborenen(< 37 Schwangerschaftswochen) und Neugeborenen mit einem geringen Geburtsgewicht (unter2.000 g) nicht untersucht. Für diese Patientengruppen stehen keine Daten zur Verfügung und dahersind keine Dosisempfehlungen möglich.

ISENTRESS steht auch als 600-mg-Filmtablette zur einmal täglichen Einnahme von 1.200 mg (zwei600-mg-Filmtabletten) für Erwachsene, Kinder und jugendliche Patienten (mit einem Gewicht vonmindestens 40 kg) zur Behandlung therapienaiver Patienten oder von Patienten, deren Viruslast bereitsdurch ein Regime mit Isentress 400 mg zweimal täglich supprimiert ist, zur Verfügung. Bitte beachten

Sie die weiteren Dosierungsangaben der Fachinformation für die 600-mg-Filmtabletten.

Die Erfahrung bezüglich der Anwendung von Raltegravir bei älteren Patienten ist begrenzt (siehe

Abschnitt 5.2). ISENTRESS sollte daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassungerforderlich. Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir sind bei Patienten mit schweren

Lebererkrankungen nicht erwiesen. ISENTRESS sollte daher bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Zum Einnehmen.

ISENTRESS Kautabletten können unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden(siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die gegenwärtige antiretrovirale Therapie

Patienten mit einer HIV-Infektion nicht heilt und dass nicht nachgewiesen wurde, dass sie eine

Übertragung von HIV über Kontakt mit Blut verhindert.

Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte

Raltegravir, wann immer dies möglich ist, mit zwei anderen aktiven ARTs angewendet werden, umdie Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und die Resistenzentwicklung zu minimieren(siehe Abschnitt 5.1).

Die klinischen Studiendaten über die Anwendung von Raltegravir bei bisher unbehandelten Patientensind auf die Anwendung in Kombination mit zwei Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren(NRTIs) (Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat) begrenzt.

Über Depression, auch mit Suizidgedanken und suizidalem Verhalten, wurde berichtet, insbesonderebei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte. Bei

Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsichtgeboten.

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir sind bei Patienten mit schweren Lebererkrankungennicht erwiesen. Raltegravir sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit einer vorbestehenden Funktionsstörung der Leber einschließlich chronischer Hepatitiszeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Veränderungen der

Leberfunktion und sollten mit den üblichen Maßnahmen überwacht werden. Falls bei diesen Patienteneine Verschlechterung der Lebererkrankung auftritt, sollte eine Unterbrechung bzw. eine Einstellungder Therapie erwogen werden.

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapiebehandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell tödliche hepatische

Nebenwirkungen.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oderzur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-

Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jiroveci-(früher bekannt als: Pneumocystis-carinii-)Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten;falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten.

Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir mit aluminium- und magnesiumhaltigen Antazidareduzierte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Daher wird die Kombination von Raltegravir mitaluminium- und/oder magnesiumhaltigen Antazida nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Kombination von Raltegravir mit starken Induktoren der Uridin-Diphosphat-

Glukuronosyltransferase (UGT) 1A1 (z. B. Rifampicin) ist Vorsicht geboten. Rifampicin reduziert den

Plasmaspiegel von Raltegravir, der Einfluss auf die Wirksamkeit von Raltegravir ist nicht bekannt.

Wenn eine Kombination mit Rifampicin unvermeidlich ist, kann bei Erwachsenen eine Verdoppelungder Dosis von Raltegravir in Erwägung gezogen werden. Es liegen keine Daten zu einer Kombinationvon Raltegravir und Rifampicin bei Patienten unter 18 Jahren vor (siehe Abschnitt 4.5).

Myopathie und Rhabdomyolyse

Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Bei Patienten, die bereits eine Myopathie oder

Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren haben, einschließlich

Arzneimitteln, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte eine Anwendung mit Vorsichtdurchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Schwerwiegende Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche und letale Hautreaktionen wurden bei Patientenberichtet, die Raltegravir eingenommen hatten, in den meisten Fällen in Kombination mit anderen

Arzneimitteln, die mit diesen Reaktionen einhergehen können. Darunter waren Fälle von Stevens-

Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom (toxischer epidermaler Nekrolyse).

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden ebenfalls berichtet und waren durch Hautausschlag,

Allgemeinsymptome und manchmal Organfehlfunktionen einschließlich Leberversagengekennzeichnet. Raltegravir sowie weitere in Betracht kommende Arzneimittel müssen sofortabgesetzt werden, wenn die Patienten Anzeichen schwerer Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktionenentwickeln (wie schwerer Hautausschlag oder Ausschlag mit Fieber, allgemeines Unwohlsein,

Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis,

Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem; auch andere Symptome sind möglich). Derklinische Zustand und die Leber-Transaminasen sollten überwacht und eine geeignete Therapieeingeleitet werden. Jegliche Verzögerung des Absetzens der Behandlung mit Raltegravir oder andererin Betracht kommender Arzneimittel nach dem Beginn eines schweren Hautausschlags kann zu einerlebensbedrohlichen Reaktion führen.

Hautausschlag trat häufiger auf bei vorbehandelten Patienten unter Therapieregimen mit Raltegravirund Darunavir im Vergleich zu Patienten unter Raltegravir ohne Darunavir oder Darunavir ohne

Raltegravir (siehe Abschnitt 4.8).

Kautabletten 25 mg

Fructose

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 0,54 mg Fructose pro Tablette.

Fructose kann die Zähne schädigen.

Sorbitol

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 1,5 mg Sorbitol (E 420) pro Tablette.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitigoral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Aspartam

Dieses Arzneimittel enthält Aspartam (E 951), eine Quelle für Phenylalanin. Jede 25 mg Kautabletteenthält bis zu 0,47 mg Aspartam, entsprechend bis zu 0,05 mg Phenylalanin. Es kann für Patienten mit

Phenylketonurie schädlich sein.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 3,5 mg Sucrose in jeder 25 mg Kautablette.

Es kann schädlich für die Zähne sein.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-

Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Kautabletten 100 mg

Fructose

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 1,07 mg Fructose pro Tablette.

Fructose kann die Zähne schädigen.

Sorbitol

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 2,9 mg Sorbitol (E 420) pro Tablette.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitigoral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Aspartam

Dieses Arzneimittel enthält Aspartam (E 951), eine Quelle für Phenylalanin. Jede 100 mg Kautabletteenthält bis zu 0,93 mg Aspartam, entsprechend bis zu 0,10 mg Phenylalanin. Es kann für Patienten mit

Phenylketonurie schädlich sein.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 7 mg Sucrose in jeder 100 mg Kautablette.

Es kann schädlich für die Zähne sein.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-

Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Studien zeigen, dass Raltegravir kein Substrat der Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme ist, unddass es weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A noch die

UDP-Glukuronosyltransferasen (UGTs) 1A1 und 2B7 hemmt. Raltegravir induziert nicht CYP3A4und hemmt nicht den P-Glykoprotein-vermittelten Transport.

Auf Basis dieser Daten wird nicht erwartet, dass Raltegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln,die Substrate dieser Enzyme oder des P-Glykoproteins sind, beeinflusst.

Auf Grundlage von in-vitro- und in-vivo-Studien wird Raltegravir hauptsächlich über den

Stoffwechselweg der UGT1A1-vermittelten Glukuronidierung eliminiert.

Es wurde eine beträchtliche inter- und intraindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von

Raltegravir beobachtet.

Wirkung von Raltegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In Wechselwirkungsstudien hatte Raltegravir keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die

Pharmakokinetik von Etravirin, Maraviroc, Tenofovirdisoproxilfumarat, hormonellen Kontrazeptiva,

Methadon, Midazolam oder Boceprevir.

In einigen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir und Darunavir zu einermäßigen Verringerung der Plasmakonzentrationen von Darunavir; der zugrundeliegende

Mechanismus ist jedoch nicht bekannt. Die Wirkung von Raltegravir auf die Plasmakonzentrationenvon Darunavir ist offenbar nicht klinisch bedeutsam.

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Raltegravir

Da Raltegravir hauptsächlich über UGT1A1 verstoffwechselt wird, sollte eine Kombination von

Raltegravir mit starken Induktoren der UGT1A1 (z. B. Rifampicin) mit Vorsicht durchgeführt werden.

Rifampicin erniedrigt die Plasmaspiegel von Raltegravir; der Einfluss auf die Wirksamkeit von

Raltegravir ist nicht bekannt. Wenn eine Kombination mit Rifampicin jedoch unvermeidlich ist, kannbei Erwachsenen eine Verdoppelung der Dosis von Raltegravir in Erwägung gezogen werden. Esliegen keine Daten zu einer Kombination von Raltegravir und Rifampicin bei Patienten unter18 Jahren vor (siehe Abschnitt 4.4). Der Einfluss anderer starker Induktoren vonarzneimittelmetabolisierenden Enzymen, wie z. B. Phenytoin und Phenobarbital, auf UGT1A1 istnicht bekannt. Weniger starke Induktoren (z. B. Efavirenz, Nevirapin, Etravirin, Rifabutin,

Glukokortikoide, Johanniskraut, Pioglitazon) können mit der empfohlenen Dosis Raltegravirkombiniert werden.

Eine Kombination von Raltegravir mit Arzneimitteln, die als starke Inhibitoren der UGT1A1 bekanntsind (z. B. Atazanavir), kann den Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen. Weniger starke Inhibitorender UGT1A1 (z. B. Indinavir, Saquinavir) können ebenso den Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen,aber im Vergleich zu Atazanavir in geringerem Ausmaß. Darüber hinaus kann

Tenofovirdisoproxilfumarat den Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen. Der Mechanismus dieser

Wirkung ist jedoch nicht bekannt (siehe Tabelle 3). In den klinischen Studien wendete ein großer Teilder Patienten in der optimierten Hintergrundtherapie Atazanavir und/oder Tenofovirdisoproxilfumaratan, beides Substanzen, die einen Anstieg des Plasmaspiegels von Raltegravir bewirken.

Das beobachtete Verträglichkeitsprofil bei Patienten unter Atazanavir und/oder

Tenofovirdisoproxilfumarat war im Allgemeinen dem der Patienten ähnlich, die diese Substanzennicht verwendeten. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Kombination von Raltegravir mit Antazida, die zweiwertige Metallkationen enthalten, kann die

Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung vermindern und so zu reduzierten Plasmaspiegelnvon Raltegravir führen. Die Einnahme aluminium- und magnesiumhaltiger Antazida innerhalb von6 Stunden vor oder nach Einnahme von Raltegravir reduzierte die Plasmaspiegel von Raltegravirsignifikant. Daher wird die Kombination aluminium- und/oder magnesiumhaltiger Antazida mit

Raltegravir nicht empfohlen. Die Kombination von Raltegravir mit einem kalziumcarbonathaltigen

Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir; diese Interaktion wird jedoch nicht alsklinisch relevant erachtet. Daher ist bei einer Kombination von Raltegravir mitkalziumcarbonathaltigen Antazida keine Dosisanpassung erforderlich.

Die Kombination von Raltegravir mit anderen Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen(z. B. Omeprazol und Famotidin) kann die Resorptionsrate von Raltegravir erhöhen und zu erhöhten

Plasmaspiegeln von Raltegravir führen (siehe Tabelle 3). Das Sicherheitsprofil bei Patienten in Phase-

III-Studien, die Protonenpumpenhemmer oder H2-Antagonisten einnahmen, war vergleichbar mit dembei Patienten, die diese Antazida nicht einnahmen. Daher ist keine Dosisanpassung bei der Einnahmevon Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten erforderlich.

Alle Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Tabelle 3

Pharmakokinetische Interaktionsdaten

Arzneimittel nach Therapiegebiet Interaktion Empfehlungen bezüglich der(Mechanismus, wenn bekannt) gleichzeitigen Anwendung

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Proteaseinhibitoren (PI)

Atazanavir/Ritonavir Raltegravir AUC  41 % Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) Raltegravir C12 Std  77 % Raltegravir erforderlich.

Raltegravir Cmax  24 %(UGT1A1-Hemmung)

Tipranavir/Ritonavir Raltegravir AUC  24 % Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) Raltegravir C12 Std  55 % Raltegravir erforderlich.

Raltegravir Cmax  18 %(UGT1A1-Induktion)

Non-Nukleosidale-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Efavirenz Raltegravir AUC  36 % Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg Einzeldosis) Raltegravir C12 Std  21 % Raltegravir erforderlich.

Raltegravir Cmax  36 %(UGT1A1-Induktion)

Etravirin Raltegravir AUC  10 % Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) Raltegravir C12 Std  34 % Raltegravir oder Etravirin

Raltegravir Cmax  11 % erforderlich.

(UGT1A1 Induktion)

Etravirin AUC  10 %

Etravirin C12std  17 %

Etravirin Cmax  4 %

Nukleosidale/-tidale-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Tenofovirdisoproxilfumarat Raltegravir AUC  49% Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) Raltegravir C12Std  3% Raltegravir oder

Raltegravir Cmax ↑ 64% Tenofovirdisoproxilfumaraterforderlich.(Interaktionsmechanismusnicht bekannt)

Tenofovir AUC  10 %

Tenofovir C24Std  13 %

Tenofovir Cmax ↓ 23 %

Arzneimittel nach Therapiegebiet Interaktion Empfehlungen bezüglich der(Mechanismus, wenn bekannt) gleichzeitigen Anwendung

CCR5 Inhibitoren

Maraviroc Raltegravir AUC  37 % Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) Raltegravir C12Std  28 % Raltegravir oder Maraviroc

Raltegravir Cmax  33 % erforderlich.

(Mechanismus der

Wechselwirkung nichtbekannt)

Maraviroc AUC  14 %

Maraviroc C12Std  10 %

Maraviroc Cmax ↓ 21 %

HCV VIROSTATIKA

NS3/4A Protease-Inhibitoren (PI)

Boceprevir Raltegravir AUC  4 % Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg Einzeldosis) Raltegravir C12Std  25 % Raltegravir oder Boceprevir

Raltegravir Cmax  11 % erforderlich.

(Mechanismus der

Wechselwirkung nichtbekannt)

ANTIBIOTIKA

Antimykobakteriell wirksame Arzneimittel

Rifampicin Raltegravir AUC  40 % Rifampicin erniedrigt den(Raltegravir 400 mg Einzeldosis) Raltegravir C12Std  61 % Plasmaspiegel von

Raltegravir Cmax  38 % Raltegravir. Wenn eine

Kombination mit Rifampicin(UGT1A1-Induktion) unvermeidlich ist, kann eine

Verdoppelung der Dosis von

Raltegravir in Erwägunggezogen werden (siehe

Abschnitt 4.4).

SEDATIVA

Midazolam Midazolam AUC  8 % Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) Midazolam Cmax ↑ 3 % Raltegravir oder Midazolamerforderlich.

Diese Ergebnisse deutendarauf hin, dass Raltegravirkein Induktor oder Inhibitorvon CYP3A4 ist; daher wirdnicht angenommen, dass

Raltegravir die

Pharmakokinetik von

Arzneimitteln, die CYP3A4-

Substrate sind, beeinflusst.

Arzneimittel nach Therapiegebiet Interaktion Empfehlungen bezüglich der(Mechanismus, wenn bekannt) gleichzeitigen Anwendung

METALLKATIONENHALTIGE ANTAZIDA

Aluminium- und Raltegravir AUC  49 % Aluminium- und

Magnesiumhydroxid-haltige Raltegravir C12 Std  63 % magnesiumhaltige Antazida

Antazida Raltegravir Cmax  44 % vermindern die Plasmaspiegel(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) von Raltegravir. Die2 Stunden vor Raltegravir Kombination von Raltegravir

Raltegravir AUC  51 % mit aluminium- und/oder

Raltegravir C magnesiumhaltigen Antazida12 Std  56 %

Raltegravir C  51 % wird nicht empfohlen.max2 Stunden nach Raltegravir

Raltegravir AUC  30 %

Raltegravir C12 Std  57 %

Raltegravir Cmax  24 %6 Stunden vor Raltegravir

Raltegravir AUC  13 %

Raltegravir C12 Std  50 %

Raltegravir Cmax  10 %6 Stunden nach Raltegravir

Raltegravir AUC  11 %

Raltegravir C12 Std  49 %

Raltegravir Cmax  10 %(Chelatbildung der

Metallkationen)

Kalziumcarbonathaltige Antazida Raltegravir AUC  55 % Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) Raltegravir C12 Std  32 % Raltegravir erforderlich.

Raltegravir Cmax  52 %(Chelatbildung der

Metallkationen)

Andere METALLKATIONEN

Eisensalze Erwartet: Bei gleichzeitiger Anwendung

Raltegravir AUC  wird erwartet, dass Eisensalzedie Plasmaspiegel von

Raltegravir vermindern; die(Chelatbildung der Einnahme der Eisensalze mit

Metallkationen) einem Abstand vonmindestens 2 Stunden zu der

Einnahme von Raltegravirerlaubt möglicherweise,diesen Effekt zu begrenzen.

H2-ANTAGONISTEN UND PROTONENPUMPENHEMMER

Omeprazol Raltegravir AUC ↑ 37 % Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) Raltegravir C12 Std ↑ 24 % Raltegravir erforderlich.

Raltegravir Cmax ↑ 51 %(erhöhte Löslichkeit)

Famotidin Raltegravir AUC ↑ 44 % Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) Raltegravir C12 Std ↑ 6 % Raltegravir erforderlich.

Raltegravir Cmax ↑ 60 %(erhöhte Löslichkeit)

Arzneimittel nach Therapiegebiet Interaktion Empfehlungen bezüglich der(Mechanismus, wenn bekannt) gleichzeitigen Anwendung

HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC  2 % Keine Dosisanpassung für

Norelgestromin Ethinylestradiol Cmax ↑ 6 % Raltegravir oder hormonelle(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) Norelgestromin AUC ↑ 14 % Kontrazeptiva (auf Östrogen-

Norelgestromin Cmax ↑ 29 % und/oder Progesteron-Basis)erforderlich.

OPIOID-ANALGETIKA

Methadon Methadon AUC ↔ Keine Dosisanpassung für(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) Methadon Cmax ↔ Raltegravir oder Methadonerforderlich.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Daten für die Anwendung von Raltegravir Kautabletten in der Schwangerschaft vor.

Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen nach Exposition mit Raltegravir 400 mg zweimaltäglich im ersten Trimenon (mehr als 1.000 prospektiv beobachtete Schwangerschaftsausgänge)deuten nicht auf eine Fehlbildungstoxizität hin. Tierexperimentelle Studien haben eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen nach Exposition mit Raltegravir 400 mg zweimaltäglich im zweiten und/oder dritten Trimenon (zwischen 300-1.000 prospektiv beobachtete

Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko einer fetalen/neonatalen Toxizitäthin.

Raltegravir Kautabletten sollten in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der zuerwartende Nutzen das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt. Siehe Abschnitt 4.2für Dosisempfehlungen.

Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry)

Ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie wurde zur Überwachung dermaternalen bzw. fetalen Verläufe von Patientinnen, denen versehentlich während ihrer

Schwangerschaft Raltegravir verordnet wurde, eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, schwangere

Patientinnen in dieses Register einzutragen.

Im Allgemeinen sollten bei der Entscheidung über die Anwendung antiretroviraler Arzneimittel beider Therapie HIV-infizierter schwangerer Frauen und der damit verbundenen Verminderung des

Risikos einer vertikalen Übertragung von HIV auf das Neugeborene, Daten aus Tierstudien sowieklinische Erfahrungen bei schwangeren Frauen in Betracht gezogen werden, wenn die Sicherheit fürden Fetus zu beurteilen ist.

Raltegravir/Metabolite werden in die Muttermilch in solchen Mengen ausgeschieden, dass

Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind wahrscheinlich sind. Daten, die austierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, habengezeigt, dass Raltegravir und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden (für Detailssiehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das

Kind zu vermeiden.

Bei männlichen und weiblichen Ratten, die Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag entsprechend der 3-fachen

Exposition im Vergleich mit der Exposition bei der empfohlenen humantherapeutischen Dosiserhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Bei einigen Patienten wurde unter einem Therapieregime mit Raltegravir über Schwindel berichtet.

Schwindel kann bei einigen Patienten die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

In randomisierten klinischen Studien wurde Raltegravir 400 mg zweimal täglich in Kombination mitfixen oder optimierten Hintergrundtherapieregimen bei bisher unbehandelten (n = 547) und beivorbehandelten (n = 462) Erwachsenen bis zu 96 Wochen lang angewendet. Weitere 531 bisherunbehandelte Erwachsene erhielten 1.200 mg Raltegravir einmal täglich mit Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxilfumarat bis zu 96 Wochen lang. Siehe Abschnitt 5.1.

Kopfschmerzen, Übelkeit und Bauchschmerzen waren die am häufigsten unter der Therapieberichteten Nebenwirkungen. Immunrekonstitutionssyndrom und Ausschlag waren die am häufigstenberichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die Therapieabbruchrate aufgrund von

Nebenwirkungen lag in den klinischen Studien bei 5,0 % oder darunter.

Rhabdomyolyse wurde nach Markteinführung gelegentlich als schwerwiegende Nebenwirkung unter

Raltegravir 400 mg zweimal täglich berichtet.

Unerwünschte Ereignisse, die von den Prüfärzten als im Kausalzusammenhang mit Raltegravirstehend (allein oder in Kombination mit anderen ART) beurteilt wurden sowie Nebenwirkungen nach

Markteinführung, sind nachfolgend nach Organklassen aufgelistet.

Die Häufigkeiten werden als häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) undnicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) definiert.

System-Organklasse Häufigkeit Unerwünschte Ereignisse

Raltegravir (allein oder in Kombination mitanderen ART)

Infektionen und parasitäre Gelegentlich Herpes genitalis, Folliculitis, Gastroenteritis,

Erkrankungen Herpes simplex, Herpes-Virus-Infektion, Herpeszoster, Influenza, Lymphknotenabszess,

Molluscum contagiosum, Nasopharyngitis,

Infektion der oberen Atemwege

Gutartige, bösartige und Gelegentlich Papillom der Hautunspezifische Neubildungen(einschl. Zysten und

Polypen)

Erkrankungen des Blutes Gelegentlich Anämie, Eisenmangelanämie,und des Lymphsystems Lymphknotenschmerzen, Lymphadenopathie,

Neutropenie, Thrombozytopenie

System-Organklasse Häufigkeit Unerwünschte Ereignisse

Raltegravir (allein oder in Kombination mitanderen ART)

Erkrankungen des Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, Arzneimittel-

Immunsystems überempfindlichkeit, Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Häufig Appetitminderung

Ernährungsstörungen

Gelegentlich Kachexie, Diabetes mellitus, Dyslipidämie,

Hypercholesterinämie, Hyperglykämie,

Hyperlipidämie, Hyperphagie, gesteigerter

Appetit, Polydipsie, Störung der

Körperfettverteilung

Psychiatrische Erkrankungen Häufig verändertes Träumen, Insomnie, Alpträume,

Verhaltensstörung, Depression

Gelegentlich psychische Störungen, Suizidversuch, Angst,

Verwirrtheit, Niedergeschlagenheit, schwere

Depression, Durchschlafstörungen,

Stimmungsveränderungen, Panikattacken,

Schlafstörungen, Suizidgedanken, suizidales

Verhalten (insbesondere bei Patienten mit einerpsychiatrischen Erkrankung in der

Vorgeschichte)

Erkrankungen des Häufig Schwindel, Kopfschmerzen, psychomotorische

Nervensystems Hyperaktivität

Gelegentlich Amnesie, Karpaltunnelsyndrom, kognitive

Störung, Aufmerksamkeitsstörung,

Lagerungsschwindel, Dysgeusie, Hypersomnie,

Hypästhesie; Lethargie, Gedächtnisstörungen,

Migräne, periphere Neuropathie, Parästhesie,

Somnolenz, Spannungskopfschmerz, Tremor,schlechter Schlaf

Augenerkrankungen Gelegentlich Beeinträchtigung des Sehvermögens

Erkrankungen des Ohrs und Häufig Vertigodes Labyrinths

Gelegentlich Tinnitus

Herzerkrankungen Gelegentlich Palpitationen, Sinusbradykardie, ventrikuläre

Extrasystolen

Gefäßerkrankungen Gelegentlich Hitzewallungen, Hypertonie

Erkrankungen der Gelegentlich Dysphonie, Nasenbluten, verstopfte Nase

Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Erkrankungen des Häufig aufgetriebenes Abdomen, Bauchschmerzen,

Gastrointestinaltrakts Diarrhö, Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen,

Dyspepsie

Gelegentlich Gastritis, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen,

Druckempfindlichkeit im Abdomen,

Beschwerden im Anorektalbereich, Obstipation,

Mundtrockenheit, Beschwerden im Oberbauch,erosive Entzündung des Zwölffingerdarms,

Aufstoßen, gastroösophageale Refluxkrankheit,

Zahnfleischentzündung, Glossitis,

Schluckbeschwerden, akute Pankreatitis,

Magengeschwür, rektale Hämorrhagie

System-Organklasse Häufigkeit Unerwünschte Ereignisse

Raltegravir (allein oder in Kombination mitanderen ART)

Leber-und Gelegentlich Hepatitis, Verfettung der Leber; Alkohol-

Gallenerkrankungen Hepatitis, Leberversagen

Erkrankungen der Haut und Häufig Hautausschlagdes Unterhautzellgewebes

Gelegentlich Akne, Alopezie, akneiforme Dermatitis,

Hauttrockenheit, Erythem, Schwund des

Fettgewebes im Gesichtsbereich, Hyperhidrose,

Lipoatrophie, erworbene Lipodystrophie,

Lipohypertrophie, Nachtschweiß, Prurigo,

Pruritus, generalisierter Juckreiz, makulärer

Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag,juckender Hautausschlag, Hautläsionen,

Urtikaria, Xerodermie, Stevens-Johnson-

Syndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilieund systemischen Symptomen (DRESS-

Syndrom)

Skelettmuskulatur-, Gelegentlich Arthralgie, Arthritis,

Bindegewebs- und Rückenschmerzen, Flankenschmerz,

Knochenerkrankungen muskuloskeletale Schmerzen, Myalgie,

Nackenschmerzen, Osteopenie, Schmerzen in den

Extremitäten, Sehnenentzündung,

Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren Gelegentlich Nierenversagen, Nephritis, Nephrolithiasis,und Harnwege Nykturie, Nierenzysten,

Nierenfunktionsstörungen, tubulointerstitielle

Nephritis

Erkrankungen der Gelegentlich Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie,

Geschlechtsorgane und der menopausale Symptome

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen Häufig Schwächegefühl, Müdigkeit, Fieberund Beschwerden am

Verabreichungsort

Gelegentlich Beschwerden im Brustkorb, Schüttelfrost,

Gesichtsödem, Zunahme des Körperfetts,

Nervosität, Unwohlsein, submandibuläre

Raumforderung, peripheres Ödem, Schmerzen

Untersuchungen Häufig Erhöhungen von ALT und AST, atypische

Lymphozyten, Hypertriglyzeridämie, Erhöhungder Lipase, Erhöhung der Pankreas Amylase im

Blut

System-Organklasse Häufigkeit Unerwünschte Ereignisse

Raltegravir (allein oder in Kombination mitanderen ART)

Gelegentlich Neutropenie (Erniedrigung der absoluten

Zellzahl), Erhöhung der alkalischen Phosphatase,

Erniedrigung des Serum-Albumins, Erhöhung der

Serum-Amylase, Erhöhung des Serum-Bilirubins,

Erhöhung des Serum-Cholesterins, Erhöhung des

Serum-Kreatinins, Erhöhung des

Blutglucosespiegels, Erhöhung des

Blutharnstoffstickstoffs, Erhöhung der Kreatin-

Phosphokinase, Erhöhung des

Nüchternblutglucosespiegels, Glucose im Urin,erhöhtes HDL, INR (international normalizedratio) erhöht, erhöhtes LDL, Thrombopenie, Blutim Urin, Zunahme des Bauchumfangs,

Gewichtszunahme, Leukopenie

Verletzung, Vergiftung und Gelegentlich versehentliche Überdosisdurch Eingriffe bedingte

Komplikationen

Bei vorbehandelten und bisher unbehandelten Patienten wurde unter Raltegravir in Verbindung mitanderen antiretroviralen Wirkstoffen über Krebserkrankungen berichtet. Die Arten und Häufigkeitenbestimmter Krebserkrankungen entsprachen denjenigen, die in einer hochgradig immundefizienten

Population zu erwarten sind. Das Risiko, ein Karzinom zu entwickeln, war in diesen Studien in den

Gruppen unter Raltegravir und in den Gruppen unter Vergleichsmedikation ähnlich.

Laborwertabweichungen der Kreatinkinase (Grad 2 bis Grad 4) wurden bei Patienten unter Raltegravirberichtet. Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Bei Patienten, die bereits eine Myopathieoder Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren haben,einschließlich Arzneimittel, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte eine Anwendungmit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitbehandlung mit einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit dieser Ereignisse ist nicht bekannt (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Unter folgenden klinischen Nebenwirkungen trat jeweils mindestens ein schwerwiegendes Ereignisauf: Herpes genitalis, Anämie, Immunrekonstitutionssyndrom, Depression, psychische Störungen,

Suizidversuch, Gastritis, Hepatitis, Nierenversagen, versehentliche Überdosis.

In klinischen Studien wurde Hautausschlag, ungeachtet der Kausalität, bei vorbehandelten Patientenhäufiger unter Therapieregimen mit Raltegravir und Darunavir als unter solchen mit Raltegravir ohne

Darunavir oder solchen mit Darunavir ohne Raltegravir beobachtet. Hautausschlag, der vom Prüfarztals arzneimittelbedingt erachtet wurde, trat in ähnlicher Häufigkeit auf. Expositionsadjustiert betrugendie Häufigkeiten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) 10,9 und 4,2 bzw. 3,8 pro100 Patientenjahre; von arzneimittelbedingtem Hautausschlag 2,4 und 1,1 bzw. 2,3 pro100 Patientenjahre. Die in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren leicht bismittelgradig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus ko-infizierte Patienten

In klinischen Studien waren 79 Patienten mit Hepatitis B, 84 Patienten mit Hepatitis C und 8 Patientenmit Hepatitis B und C ko-infiziert, die mit Raltegravir zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen

HIV-1 behandelt wurden. Im Allgemeinen entsprach das Verträglichkeitsprofil von Raltegravir bei

Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion dem der Patienten ohne Hepatitis-

B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion, obwohl die Raten von ALT- und AST-Abweichungen inder Untergruppe der mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus ko-infizierten Patienten etwas höherwaren.

Bei vorbehandelten Patienten traten nach 96 Wochen Laborwertabweichungen Grad 2 oder höher, dieeine Verschlechterung der Ausgangswerte von AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin darstellen, bei 29 %,34 % bzw. 13 % der mit Raltegravir behandelten ko-infizierten Patienten auf, im Vergleich zu 11 %,10 % und 9 % aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten. Bei bisher unbehandelten Patiententraten nach 240 Wochen Laborwertabweichungen (Grad 2 oder höher), die eine Grad-

Verschlechterung der Ausgangswerte von AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin darstellen, bei 22 %,44 % bzw. 17 % der mit Raltegravir behandelten ko-infizierten Patienten auf, im Vergleich zu 13 %,13 % und 5 % aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten.

Kinder und Jugendliche von 2 bis 18 Jahren

Raltegravir wurde in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei 126 antiretroviralvorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren in der

IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Von den 126 Patientenerhielten 96 Raltegravir in der empfohlenen Dosierung.

Bei diesen 96 Kindern und Jugendlichen waren arzneimittelbedingte Nebenwirkungen bis Woche 48in Häufigkeit, Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Bei einem Patienten kam es zu psychomotorischer Hyperaktivität (Grad 3), Verhaltensstörung und

Schlaflosigkeit als arzneimittelbedingte klinische Ereignisse; ein Patient erlitt einenarzneimittelbedingten schwerwiegenden allergischen Hautausschlag (Grad 2).

Bei einem Patienten kam es zu arzneimittelbedingten Laborwertabweichungen von AST (Grad 4) und

ALT (Grad 3), die als schwerwiegend eingestuft wurden.

Kleinkinder und Säuglinge von 4 Wochen bis unter 2 Jahren

Raltegravir wurde auch bei 26 HIV-1-infizierten Kleinkindern und Säuglingen, die zwischen4 Wochen und bis zu 2 Jahre alt waren, in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen inder IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei diesen 26 Säuglingen und Kleinkindern waren arzneimittelbedingte Nebenwirkungen bis

Woche 48 in Häufigkeit, Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenenbeobachtet wurden.

Bei einem Patienten kam es zu einem schwerwiegenden allergischen, arzneimittelbedingten

Hautausschlag (Grad 3), der zum Therapieabbruch führte.

HIV-1-exponierte Neugeborene

In die Studie IMPAACT P1110 (siehe Abschnitt 5.2) wurden nur Säuglinge aufgenommen, diefrühestens nach der 37. Schwangerschaftswoche entbunden worden waren und mindestens 2 kgwogen. Sechzehn (16) Neugeborene erhielten 2 Dosen Isentress in den ersten beiden Lebenswochen,und 26 Neugeborene erhielten 6 Wochen lang täglich eine Dosis; alle wurden 24 Wochennachbeobachtet. Es kam zu keinen arzneimittelbedingten unerwünschten klinischen Ereignissen undzu drei arzneimittelbedingten Laborwertabweichungen (eine vorübergehende Grad 4 Neutropenie beieinem Säugling unter einer Behandlung zur Prävention der Mutter-Kind-Übertragung [prevention ofmother to child transmission, PMTCT], die Zidovudin enthielt und zwei Bilirubin-Erhöhungen[jeweils eine Grad 1 und Grad 2], die als nicht schwerwiegend erachtet wurden und keine spezifische

Therapie erforderten).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung mit Raltegravir ist keine spezifische Information verfügbar.

Im Fall einer Überdosierung ist es ratsam, unterstützende Standardmaßnahmen zu ergreifen, z. B.nicht resorbiertes Material aus dem Magen-Darm-Trakt zu entfernen, klinische

Überwachungsmaßnahmen zu ergreifen (einschließlich eines Elektrokardiogramms) und, fallsnotwendig, eine unterstützende Standardtherapie einzuleiten. Es sollte in Betracht gezogen werden,dass Raltegravir zur klinischen Anwendung als Kaliumsalz vorliegt. Das Ausmaß der Dialysierbarkeitvon Raltegravir ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung, Integrase-

Inhibitoren, ATC-Code: J05AJ01.

Raltegravir ist ein Integrase-Strangtransfer-Inhibitor mit Wirkung gegen das Humane

Immundefizienzvirus (HIV-1).

Raltegravir hemmt die katalytische Aktivität der Integrase, einem HIV-kodierten Enzym, das zur

Virusreplikation erforderlich ist. Die Hemmung der Integrase verhindert die kovalente Insertion oder

Integration des HIV-Genoms in das Wirtszellgenom.

Verläuft die Integration des HIV-Genoms nicht erfolgreich, unterbleibt die Steuerung der Produktionneuer infektiöser Viruspartikel, daher verhindert die Hemmung der Integration das Ausbreiten der

Virusinfektion.

In humanen T-Lymphozytenkulturen, die mit der zelllinienadaptierten HIV-1-Variante H9IIIBinfiziert waren, bewirkte Raltegravir in Konzentrationen von 31  20 nM eine 95%ige Hemmung(IC95) der HIV-1-Replikation gegenüber einer entsprechend infizierten, unbehandelten Kultur. Darüberhinaus hemmte Raltegravir die Virusreplikation in Kulturen mitogenaktivierter humanermononukleärer Zellen aus dem peripheren Blut, die mit unterschiedlichen klinischen HIV-1-

Primärisolaten infiziert waren, darunter auch Isolate von 5 Nicht-B-Untertypen und Isolaten, die gegen

Inhibitoren der Reversen Transkriptase und gegen Proteaseinhibitoren resistent waren. In einem

Einzel-Zyklus-Assay inhibierte Raltegravir eine Infektion von 23 HIV-Isolaten, unter diesen waren 5

Nicht-B-Untertypen und 5 zirkulierende rekombinante Formen mit IC50-Werten zwischen 5 und12 nM vertreten.

Die meisten Virusisolate von Patienten, die auf die Therapie mit Raltegravir nicht ansprachen, warenaufgrund von zwei oder mehr Integrase-Mutationen hochresistent gegen Raltegravir.

Die meisten hatten eine charakteristische Veränderung bei Aminosäure 155 (N155 Austausch durch

H), Aminosäure 148 (Q148 Austausch durch H, K oder R) oder Aminosäure 143 (Y143 Austauschdurch H, C oder R), zusammen mit einer oder mehreren weiteren Mutationen der Integrase (z. B.

L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Die charakteristischen Mutationensetzen die virale Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir herab, und zusätzliche andere Mutationenführten zu einer weiteren Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir. Eine niedrige

Ausgangsviruslast und die Anwendung anderer aktiver antiretroviraler Arzneimittel gehörten zu den

Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung reduzierten.

Mutationen, die zu einer Resistenz gegen Raltegravir führen, bedingen im Allgemeinen auch eine

Resistenz gegen den Integrase-Strangtransfer-Inhibitor Elvitegravir. Mutationen bei Aminosäure 143führen eher zu einer Resistenz gegen Raltegravir als gegen Elvitegravir; Mutationen bei E92Q führeneher zu einer Resistenz gegen Elvitegravir als gegen Raltegravir. Viren mit einer Mutation bei

Aminosäure 148 sowie einer oder mehreren weiteren Mutationen, die zur Resistenz gegen Raltegravirführen, können ebenso eine klinisch relevante Resistenz gegen Dolutegravir aufweisen.

Die Wirksamkeit von Raltegravir wurde nachgewiesen auf Basis der Analyse der 96-Wochen-Datenaus zwei randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studien (BENCHMRK 1 und

BENCHMRK 2, Protokolle 018 und 019) bei antiretroviral-vorbehandelten HIV-1-infiziertenerwachsenen Patienten und der Analyse der 240-Wochen-Daten einer randomisierten doppelblinden,aktiv-kontrollierten Studie (STARTMRK, Protokoll 021) bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten.

Vorbehandelte erwachsene Patienten

BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 (multizentrische, doppelblinde, randomisierte undplazebokontrollierte Studien) prüften die Verträglichkeit und die antiretrovirale Wirksamkeit von

Raltegravir 400 mg zweimal/Tag vs. Plazebo in Kombination mit einer optimierten

Hintergrundtherapie (OBT) bei HIV-infizierten Patienten ab 16 Jahren mit nachgewiesener Resistenzgegen jeweils mindestens ein Arzneimittel aus drei verschiedenen Klassen antiretroviraler

Arzneimittel (NRTIs, NNRTIs, PIs). Die OBT für den einzelnen Patienten wurde durch den Prüfarztvor der Randomisierung anhand der jeweiligen Therapiegeschichte des Patienten sowie der eingangsdurchgeführten genotypischen und phänotypischen Resistenztests bestimmt.

Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte der

Patienten waren bei den Gruppen unter Raltegravir 400 mg zweimal/Tag und unter Plazebovergleichbar. Im Median waren die Patienten zuvor für 10 Jahre mit insgesamt 12 antiretroviralen

Arzneimitteln behandelt worden. Bei der optimierten Hintergrundtherapie wurden 4 antiretrovirale

Arzneimittel (im Median) angewandt.

Ergebnisse der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analysen

Die dauerhaften Ergebnisse (48-Wochen und 96-Wochen) aus den gepoolten Daten der Studien

BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 für Patienten mit der empfohlenen Dosis von Raltegravir von400 mg zweimal/Tag sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4

Ergebnisse für die Wirksamkeit in den Wochen 48 und 96

BENCHMRK 1 und 2 gepoolt 48 Wochen 96 Wochen

Raltegravir Plazebo + Raltegravir Plazebo + OBT

Parameter 400 mg OBT 400 mg (N = 237)zweimal/Tag (N = 237) zweimal/Tag+ OBT + OBT(N = 462) (N = 462)

Prozent HIV-RNA < 400 Kopien/ml(95 % KI)

Alle Patienten† 72 (68, 76) 37 (31, 44) 62 (57, 66) 28 (23, 34)

Ausgangswert‡

HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml 62 (53, 69) 17 (9, 27) 53 (45, 61) 15 (8, 25)………..≤ 100.000 Kopien/ml 82 (77, 86) 49 (41, 58) 74 (69, 79) 39 (31, 47)

CD 4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm 3 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24)> 50 und 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48)≤ 200 Zellen/mm3> 200 Zellen/mm3 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55)

Empfindlichkeitsscore (GSS) §0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13)1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42)2 und darüber 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69)

Prozent HIV-RNA < 50 Kopien/ml(95 % KI)

Alle Patienten† 62 (57, 67) 33 (27, 39) 57 (52, 62) 26 (21, 32)

Ausgangswert ‡

HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml 48 (40, 56) 16 (8, 26) 47 (39, 55) 13 (7, 23)≤ 100,000 Kopien/ml 73 (68, 78) 43 (35, 52) 70 (64, 75) 36 (28, 45)

CD4- Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22)> 50 und 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44)≤ 200 Zellen/mm3> 200 Zellen/mm3 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53)

Empfindlichkeitsscore (GSS) §0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13)1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39)2 und darüber 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66)

Mittlere Änderung der CD4-Zellzahl(95 % KI), Zellen/mm3

Alle Patienten‡ 109 (98, 121) 45 (32, 57) 123 (110, 137) 49 (35, 63)

Ausgangswert ‡

HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml 126 (107, 144) 36 (17, 55) 140 (115, 165) 40 (16, 65)≤ 100.000 Kopien/ml 100 ( 86, 115) 49 (33, 65) 114 (98, 131) 53 (36, 70)

CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67)> 50 und 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79)≤ 200 Zellen/mm3> 200 Zellen/mm3 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73)

Empfindlichkeitsscore (GSS) §0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31)1 113 (96, 130) 44 (24,63) 132 (111, 154) 45 (24, 66)2 und darüber 125 (105, 144) 76 (48,103) 134 (108, 159) 90 (57, 123)

BENCHMRK 1 und 2 gepoolt 48 Wochen 96 Wochen

Raltegravir Plazebo + Raltegravir Plazebo + OBT

Parameter 400 mg OBT 400 mg (N = 237)zweimal/Tag (N = 237) zweimal/Tag+ OBT + OBT(N = 462) (N = 462)† Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie ansprechendgewertet. Aufgeführt sind die Anzahl (%) der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall.‡ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei unter 400 und 50 Kopien/ml HIV-

RNA/ml verwendet. Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD4-Zellzahlendie Ausgangswerte der CD4-Zellzahlen verwendet.

§ Der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) wurde definiert als die Gesamtheit oraler ARTs in der optimierten Hintergrundtherapie(OBT), gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten genotypische Empfindlichkeit - basierend auf dem genotypischen Resistenztest -zeigte. Enfuvirtid-Anwendung in der OBT bei Enfuvirtid-naïven Patienten wurde als ein aktiver Wirkstoff der OBT gewertet. Ähnlichwurde Darunavir-Anwendung in der OBT bei Darunavir-naïven Patienten als ein aktiver Wirkstoff der OBT gewertet.

Raltegravir erzielte ein virologisches Ansprechen entsprechend HIV-RNA < 50 Kopien/ml bei 61,7 %der Patienten in Woche 16, bei 62,1 % in Woche 48 und bei 57,0 % in Woche 96 (wobei

Therapieabbrecher im Sinne einer erfolglosen Behandlung gewertet wurden). Einige Patienten erlittenzwischen Woche 16 und Woche 96 einen Wiederanstieg der Viruslast. Mit virologischem Versageneinhergehende Faktoren umfassen eine hohe Ausgangs-Viruslast und eine optimierte

Hintergrundtherapie (OBT), die nicht mindestens einen potenten aktiven Wirkstoff enthielt.

Umstellung auf Raltegravir

Die SWITCHMRK 1 & 2 (Protokolle 032 & 033) Studien bewerteten HIV-infizierte Patienten unter

Suppressionstherapie (Screening auf HIV-RNA <50 Kopien/ml; stabiles Regime >3 Monate) mit

Lopinavir 200 mg (+) Ritonavir 50 mg 2 Tabletten zweimal/Tag plus mindestens 2 Nukleosid-

Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und randomisierten diese 1:1 auf eine Weiterführung mit Lopinavir(+) Ritonavir 2 Tabletten zweimal/Tag (n = 174 bzw. n = 178) oder den Ersatz von Lopinavir (+)

Ritonavir durch Raltegravir 400 mg zweimal/Tag (n = 174 bzw. n = 176). Patienten mit einemvirologischen Versagen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen und die Anzahl frühererantiretroviraler Therapien war nicht beschränkt.

Diese Studien wurden nach der ersten Wirksamkeitsanalyse in Woche 24 abgebrochen, da sie eine

Nicht-Unterlegenheit von Raltegravir gegenüber Lopinavir (+) Ritonavir nicht belegen konnten.

In beiden Studien war in Woche 24 eine Suppression der HIV-RNA auf weniger als 50 Kopien/ml bei84,4 % der Raltegravirgruppe gegenüber 90,6 % der Lopinavir (+) Ritonavirgruppe (Abbruch =

Versagen) erreicht worden. Siehe Abschnitt 4.4 hinsichtlich der Notwendigkeit, Raltegravir mit zweianderen Wirkstoffen anzuwenden.

Bisher unbehandelte erwachsene Patienten

STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie) bewertete die

Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Raltegravir 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat beibisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA > 5.000 Kopien/ml. Die

Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤ 50.000 Kopien/mlund > 50.000 Kopien/ml) und den Hepatitis-B oder -C-Status (positiv oder negativ).

Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswertewaren bei den Gruppen unter Raltegravir 400 mg zweimal/Tag und Efavirenz 600 mg vor dem

Schlafengehen vergleichbar.

Ergebnisse der 48-Wochen und 240-Wochen-Analysen

Bezogen auf den primären Wirksamkeitsendpunkt lag der Anteil der Patienten, die einen HIV-RNA-

Wert von <50 Kopien/ml in Woche 48 erreichten in der Gruppe der Patienten, die Raltegravirerhielten, bei 241/280 (86,1 %), und in der Gruppe, die Efavirenz erhielten, bei 230/281 (81,9 %). Der

Behandlungsunterschied (Raltegravir - Efavirenz) betrug 4,2 % zugunsten von Raltegravir mit einem95 %-igen Konfidenzintervall (KI) von (-1,9; 10,3) und zeigte, dass Raltegravir gegenüber Efavirenznicht unterlegen ist (p-Wert der Nicht-Unterlegenheit <0,001). In Woche 240 betrug der

Behandlungsunterschied (Raltegravir - Efavirenz) 9,5 % mit einem 95 %-igen KI von (1,7; 17,3). Die

Ergebnisse nach 48 und 240 Wochen der STARTMRK-Studie für Patienten, die mit der empfohlenen

Dosis von Raltegravir von 400 mg zweimal/Tag behandelt wurden, sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5

Ergebnisse für die Wirksamkeit in Woche 48 und 240

STARTMRK-Studie 48 Wochen 240 Wochen

Raltegravir Efavirenz Raltegravir Efavirenz

Parameter 400 mg 600 mg 400 mg 600 mgzweimal/Tag vor dem zweimal/Tag vor dem(N = 281) Schlafen- (N = 281) Schlafengehengehen (N = 282)(N = 282)

Prozent HIV-RNA < 50 Kopien/ml(95 % KI)

Alle Patienten† 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67)

Ausgangswert‡

HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72)≤ 100.000 Kopien/ml 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66)

CD 4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm 3 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90)> 50 und 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69)≤ 200 Zellen/mm3> 200 Zellen/mm3 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68)

Viraler Subtyp Stamm B 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65)

Stamm Non-B 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82)

Mittlere Änderung der CD4-Zellzahl(95 % KI), Zellen/mm3

Alle Patienten‡ 189 (174, 163 (148, 374 (345, 403) 312 (284, 339)204) 178)

Ausgangswert‡

HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml 196 (174, 192 (169, 392 (350, 435) 329 (293, 364)219) 214)≤ 100.000 Kopien/ml 180 (160, 134 (115, 350 (312, 388) 294 (251, 337)200) 153)

CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 170 (122, 152 (123, 304 (209, 399) 314 (242, 386)218) 180)> 50 und 193 (169, 175 (151, 413 (360, 465) 306 (264, 348)≤ 200 Zellen/mm3 217) 198)> 200 Zellen/mm3 190 (168, 157 (134, 358 (321, 395) 316 (272, 359)212) 181)

Viraler Subtyp Stamm B 187 (170, 164 (147, 380 (346, 414) 303 (272, 333)204) 181)

Stamm Non-B 189 (153, 156 (121, 332 (275, 388) 329 (260, 398)225) 190)† Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie ansprechendgewertet. Aufgeführt sind die Anzahl (%) der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95-%-Konfidenzintervall(KI).‡ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei unter 50 und 400 Kopien/mlverwendet. Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD4-Zellzahlen die

Ausgangswerte verwendet.

Hinweis: Die Analyse beruht auf allen zur Verfügung stehenden Daten.

Raltegravir und Efavirenz wurden mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat angewendet.

Kinder und Jugendliche von 2 bis 18 Jahren

IMPAACT P1066 ist eine offene multizentrische Phase-I/II-Studie zur Untersuchung despharmakokinetischen Profils, der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir bei

HIV-infizierten Kindern. In diese Studie wurden 126 vorbehandelte Kinder und Jugendliche im Altervon 2 bis 18 Jahren aufgenommen. Die Patienten wurden nach Alter stratifiziert, wobei zunächst

Jugendliche, dann nach und nach jüngere Kinder eingeschlossen wurden. Die Patienten erhieltenentweder die Darreichungsform der 400-mg-Filmtablette (6 bis 18 Jahre) oder die der Kautablette (2bis unter 12 Jahre). Raltegravir wurde mit einer optimierten Hintergrundtherapie (optimizedbackground therapy, OBT) angewendet.

Die initiale Phase der Dosisfindung umfasste auch eine umfangreiche pharmakokinetische

Untersuchung. Die Auswahl der Dosis richtete sich nach dem Erreichen ähnlicher Expositionsspiegelund Mindestkonzentrationen von Raltegravir wie bei Erwachsenen sowie einer akzeptablen Kurzzeit-sicherheit. Nach der Dosisfindung wurden weitere Patienten eingeschlossen, um Langzeitsicherheit,

Verträglichkeit und Wirksamkeit zu bewerten. Von den 126 Patienten erhielten 96 Raltegravir in derempfohlenen Dosierung (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 6

Ausgangsmerkmale und Ergebnisse für die Wirksamkeit nach 24 und 48 Wochen in IMPAACT(P1066)(Alter von 2 bis 18 Jahren)

Parameter Population unter finaler Dosis

N = 96

Demographie

Alter (Jahre), median [Bereich] 13 [2 - 18]

Männlich 49 %

Kaukasisch 34 %

Schwarz 59 %

Ausgangswerte

Plasma-HIV-1 RNA (log10 Kopien/ml), Mittelwert 4,3 [2,7 - 6][Bereich]

CD4-Zellzahl (Zellen/mm3), median [Bereich] 481 [0 - 2361]

CD4-Zellanteil (%), median [Bereich] 23,3 % [0 - 44]

HIV-1-RNA > 100.000 Kopien/ml 8 %

CDC HIV-Kategorie B oder C 59 %

Vorherige Behandlung mit ART nach Klasse

NNRTI 78 %

PI 83 %

Woche 24 Woche 48

Ansprechen

Senkung HIV-RNA vom Ausgangswert ≥ 1 log10 oder 72 % 79 %< 400 Kopien/ml

HIV-RNA < 50 Kopien/ml 54 % 57 %

Mittlerer CD4-Anstieg (%) vom Ausgangswert 119 Zellen/mm3 156 Zellen/mm3(3,8 %) (4,6 %)

Kleinkinder und Säuglinge von 4 Wochen bis unter 2 Jahren

In die IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) wurden auch HIV-infizierte Kleinkinder und Säuglingeeingeschlossen, die mindestens 4 Wochen alt, aber jünger als 2 Jahre waren. Sie waren antiretroviralvorbehandelt, entweder präventiv, um eine Übertragung von der Mutter zu verhindern (prevention ofmother to child transmission, PMTCT), und/oder mit einer antiretroviralen Kombination zur Therapieeiner HIV-Infektion.

Raltegravir wurde als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen unabhängig von der

Nahrungsaufnahme in Kombination mit einer OBT gegeben, die bei zwei Drittel der Patienten

Lopinavir und Ritonavir enthielt.

Tabelle 7

Ausgangsmerkmale und Ergebnisse für die Wirksamkeit nach 24 und 48 Wochen in IMPAACT(P1066)(Alter von 4 Wochen bis unter 2 Jahren)

Parameter N = 26

Demographie

Alter (Wochen), median [Bereich] 28 [4 -100]

Männlich 65 %

Kaukasisch 8 %

Schwarz 85 %

Ausgangswerte

Plasma-HIV-1 RNA (log10 Kopien/ml), Mittelwert 5,7 [3,1 - 7][Bereich]

CD4-Zellzahl (Zellen/mm3), median [Bereich] 1.400 [131 - 3.648]

CD4-Zellanteil (%), median [Bereich] 18,6 % [3,3 - 39,3]

HIV-1-RNA > 100.000 Kopien/ml 69 %

CDC HIV-Kategorie B oder C 23 %

Vorherige Behandlung mit ART nach Klasse

NNRTI 73 %

NRTI 46 %

PI 19 %

Woche 24 Woche 48

Ansprechen

Senkung HIV-RNA vom Ausgangswert ≥ 1 log10 oder 91 % 85 %< 400 Kopien/ml

HIV-RNA < 50 Kopien/ml 43 % 53 %

Mittlerer CD -Anstieg (%) vom Ausgangswert 500 Zellen/mm3 492 Zellen/mm3(7,5 %) (7,8 %)

Virologisches Versagen Woche 24 Woche 48

Nichtansprechen 0 0

Rückfall 0 4

Anzahl mit verfügbarem Genotyp* 0 2

*Ein Patient hatte eine Mutation an Position 155.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Wie bei gesunden Probanden nach Anwendung einer oralen Einzeldosis Raltegravir im nüchternen

Zustand festgestellt wurde, wird Raltegravir mit einer Tmax von ca. 3 Stunden rasch resorbiert. AUCund Cmax von Raltegravir steigen im Bereich zwischen 100 mg und 1.600 mg dosisproportional an. Die

C12 Std von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg dosisproportional, im Bereichzwischen 100 mg und 1.600 mg etwas schwächer als dosisproportional an. Bei Patienten wurde diese

Dosisproportionalität nicht ermittelt.

Bei zweimal täglicher Anwendung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch - etwainnerhalb der ersten 2 Tage der Einnahme - erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis garkeine Akkumulation; für C12 Std liegen Hinweise auf eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute

Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.

Raltegravir kann zusammen mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden. In den Pivotalstudienzur Sicherheit und Wirksamkeit bei HIV-positiven Patienten wurde Raltegravir ohne

Berücksichtigung der Mahlzeiten eingenommen. Die Einnahme von mehreren Dosen Raltegravir nacheiner mäßig fettreichen Mahlzeit führte zu einem klinisch nicht bedeutsamen Anstieg (13%) der

Raltegravir-AUC im Vergleich zur Nüchterneinnahme. Die Raltegravir C12 Std war nach einer mäßigfettreichen Mahlzeit um 66 % höher und die Cmax um 5 % höher verglichen mit der Einnahme im

Nüchternzustand. Die Einnahme von Raltegravir nach einer sehr fettreichen Mahlzeit erhöhte die

AUC und die Cmax um das ca. 2fache und erhöhte die C12 Std um das 4,1fache. Die Einnahme von

Raltegravir nach einer fettarmen Mahlzeit erniedrigte die AUC und die Cmax um 46 % bzw. um 52 %,die C12 Std blieb im Wesentlichen unverändert. Eine Nahrungsaufnahme scheint diepharmakokinetische Variabilität im Vergleich zum Nüchternzustand zu erhöhen.

Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravirbeobachtet. Für die beobachtete C12Std in BENCHMRK 1 und 2 war der Variationskoeffizient (CV) derinterindividuellen Variabilität = 212 % und der CV der intraindividuellen Variabilität = 122 %.

Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den

Begleitmedikationen sein.

Raltegravir wird im Konzentrationsbereich zwischen 2 und 10 µM zu annähernd 83 % an humane

Plasmaproteine gebunden.

Bei Ratten war Raltegravir leicht plazentagängig, passierte die Blut-Hirn-Schranke jedoch nicht innennenswertem Umfang.

In zwei Studien war Raltegravir bei HIV-1 infizierten Patienten, die 400 mg Raltegravir zweimaltäglich erhielten, leicht im Liquor cerebrospinalis nachzuweisen. In der ersten Studie (n = 18) betrugdie mediane Konzentration im Liquor cerebrospinalis 5,8 % (Bereich von 1 % bis 53,5 %) derentsprechenden Plasmakonzentration. In der zweiten Studie (n = 16) betrug die mediane

Konzentration im Liquor cerebrospinalis 3 % (Bereich von 1 % bis 61 %) der entsprechenden

Plasmakonzentration. Diese medianen Anteile liegen etwa 3-6fach niedriger als der Anteil freien

Raltegravirs im Plasma.

Die apparente terminale Halbwertszeit beträgt ca. 9 Stunden, mit einer kürzeren α-Phase-Halbwertszeit(~1 Stunde), die sehr stark die AUC bedingt.

Nach Anwendung einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Raltegravir wurden ca. 51 % bzw.32 % der Dosis in Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. In den Fäzes wurde ausschließlich Raltegravirnachgewiesen, das vermutlich hauptsächlich aus der Hydrolyse des mit der Galle sezernierten

Raltegravir-Glukuronids stammt, wie bei den präklinisch untersuchten Spezies beobachtet wurde. Im

Urin wurden die beiden Komponenten Raltegravir und Raltegravir-Glukuronid nachgewiesen, die ca.9 % bzw. 23 % der angewendeten Dosis entsprachen. Ungefähr 70 % der gesamten Radioaktivitätfielen auf Raltegravir als wichtigste zirkulierende Substanz; die übrige Radioaktivität im Plasma fielauf Raltegravir-Glukuronid.

Studien mit Isoform-selektiven chemischen Hemmsubstanzen und cDNA-exprimierten UDP-

Glukuronosyltransferasen (UGT) zeigen, dass UGT1A1 das hauptsächlich für die Bildung von

Raltegravir-Glukuronid verantwortliche Enzym ist. Diese Daten sprechen für die UGT1A1-vermittelte

Glukuronidierung als Hauptausscheidungsmechanismus für Raltegravir beim Menschen.

UGT1A1-Polymorphismus

Beim Vergleich von 30 Probanden des *28/*28-Genotyps mit 27 Probanden des Wildtyp-Genotypsbetrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 %-Konfidenzintervall) der AUC 1,41 (0,96;2,09) und das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der C12Std 1,91 (1,43; 2,55). Eine

Dosisanpassung bei Patienten mit reduzierter UGT1A1-Aktivität aufgrund des genetischen

Polymorphismus wird nicht als notwendig erachtet.

Basierend auf einer Studie mit gesunden erwachsenen Probanden zum Vergleich der

Darreichungsformen liegt die orale Bioverfügbarkeit der Kautabletten und des Granulats zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen höher als die der 400-mg-Filmtabletten. In dieser Studieführte die Einnahme der Kautabletten mit einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zur Einnahme aufnüchternen Magen zu einer durchschnittlichen Verkleinerung der AUC um 6 % und der Cmax um 62 %sowie einer Erhöhung der C12Std um 188 %. Die Einnahme der Kautablette mit einer fettreichen

Mahlzeit veränderte die Pharmakokinetik von Raltegravir nicht in klinisch relevantem Ausmaß, sodass die Kautabletten unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden können.

Der Einfluss von Nahrung auf das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurdenicht untersucht.

Tabelle 8 zeigt die pharmakokinetischen Parameter nach Körpergewicht für die 400-mg-Tablette, fürdie Kautablette und für das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Tabelle 8

Pharmakokinetische Parameter von Raltegravir in IMPAACT P1066 nach Gabe der

Dosierungen gemäß Abschnitt 4.2 (ohne Neugeborene)

Geometrisches

Geometrisches Mittel Mittel(%CV†) (%CV†)

Körpergewicht Darreichungsform Dosis N* AUC0-12Std (μM●Std) C12Std (nM)≥25 kg Filmtablette 400 mg zweimal täglich 18 14,1 (121 %) 233 (157 %)

Gewichtsabhängige

Dosierung, siehe≥25 kg Kautablette Tabelle 1 9 22,1 (36 %) 113 (80 %)

Gewichtsabhängige11 bis unter Dosierung, siehe25 kg Kautablette Tabelle 2 13 18,6 (68 %) 82 (123 %)

Granulat zur Gewichtsabhängige

Herstellung einer Dosierung, siehe3 bis unter Suspension zum Dosierungsangaben für20 kg Einnehmen das Granulat 19 24,5 (43 %) 113 (69 %)

* Anzahl von Patienten mit umfangreichen pharmakokinetischen (PK) Daten unter Einnahme der empfohlenen

Dosis.† Geometrischer Variationskoeffizient.

Es wurde kein klinisch bedeutender Einfluss des Lebensalters im untersuchten Altersbereich beigesunden Probanden und bei Patienten mit HIV-1-Infektion (19 bis 84 Jahre, mit wenigen Personenüber 65 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Raltegravir festgestellt.

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und BMI

Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik bezüglich

Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-Mass-Index (BMI) feststellbar.

Die renale Clearance des unveränderten Arzneimittels hat im Eliminationsstoffwechsel geringe

Bedeutung. Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiedezwischen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar (siehe

Abschnitt 4.2). Da der Grad der Dialysierbarkeit von Raltegravir nicht bekannt ist, sollte eine

Einnahme unmittelbar vor einer Dialysesitzung vermieden werden.

Raltegravir wird hauptsächlich über Glukuronidierung in der Leber eliminiert. Bei Erwachsenenwaren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mäßigeingeschränkter Leberfunktion und gesunden Probanden feststellbar. Der Einfluss einer schweren

Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die nicht-klinischen Studien mit Raltegravir, einschließlich konventioneller Studien zur

Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität, zur

Entwicklungstoxizität und zu juveniler Toxizität wurden mit Mäusen, Ratten, Hunden und Kaninchendurchgeführt. Die Wirkungen bei Expositionsspiegeln, die weit über den klinischen

Expositionsspiegeln lagen, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Hinweise auf mutagene oder genotoxische Eigenschaften wurden weder in mikrobiellen In-vitro-

Mutagenesetests (Ames) noch in alkalischen In-vitro-Elutionsassays auf DNA-Bruch oder in In-vitro- sowie In-vivo-Studien zur Chromosomenaberration beobachtet.

Eine Karzinogenitätsstudie mit Raltegravir bei Mäusen zeigte kein kanzerogenes Potenzial. Unter den

Höchstdosen von 400 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren und 250 mg/kg/Tag bei männlichen Tierenwar die systemische Exposition ähnlich der klinischen Dosis von 2-mal 400 mg/Tag. Bei Rattenwurden Tumore (Plattenepithelkarzinome) der Nase/des Nasopharynx bei 300 mg/kg/Tag und600 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren sowie bei 300 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren festgestellt.

Diese Neoplasie könnte durch lokale Ablagerung und/oder Eindringen des Arzneimittels in die

Mukosa von Nase bzw. Nasopharynx während der oralen Verabreichung mittels Sonde undnachfolgender chronischer Reizung und Entzündung entstanden sein und ist wahrscheinlich vongeringer Bedeutung für die beabsichtigte klinische Anwendung. Bei der NOAEL(No Observed

Adverse Effect Level)-Dosis war die systemische Exposition ähnlich der klinischen Dosis von 2-mal400 mg/Tag. Die Standard-Genotoxizitätsstudien zur Bewertung der Mutagenität und Klastogenitätwaren negativ.

In Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen war Raltegravir nicht teratogen.

Eine leicht erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen, eine Variante im normalen Entwicklungsprozess,wurde bei Rattenfeten, deren Mütter Raltegravir in Dosen erhalten hatten, die ca. dem 4,4-fachen derhumanen Exposition bei 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die AUC0-24Std) entsprechen,festgestellt. Beim 3,4-fachen der humanen Exposition von 400 mg zweimal täglich (bezogen auf die

AUC0-24Std) wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet. Bei Kaninchen wurdenkeine vergleichbaren Ergebnisse beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN6.1 Liste der sonstigen Bestandteile25-mg-Kautablette:

- Hyprolose

- Sucralose

- Saccharin-Natrium

- Natriumcitrat (Ph.Eur.)

- Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)

- Ammoniumglycyrrhizat (Ph.Eur.)

- Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420)

- Fructose (Ph.Eur.)

- Bananen-Aroma

- Orangen-Aroma

- Aroma zur Maskierung

- Aspartam (E 951)

- Sucrose

- Crospovidon, Typ A

- Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

- Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

- Hypromellose 2910/6cP

- Macrogol/PEG 400

- Ethylcellulose 20 cP

- Ammoniumhydroxid

- Mittelkettige Triglyceride

- Ölsäure

- Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)100-mg-Kautablette:

- Hyprolose

- Sucralose

- Saccharin-Natrium

- Natriumcitrat (Ph.Eur.)

- Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)

- Ammoniumglycyrrhizat (Ph.Eur.)

- Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420)

- Fructose (Ph.Eur.)

- Bananen-Aroma

- Orangen-Aroma

- Aroma zur Maskierung

- Aspartam (E 951)

- Sucrose

- Crospovidon, Typ A

- Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

- Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

- Hypromellose 2910/6cP

- Macrogol/PEG 400

- Ethylcellulose 20 cP

- Ammoniumhydroxid

- Mittelkettige Triglyceride

- Ölsäure

- Eisen(III)-oxid (E 172)

- Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit3 Jahre6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Flasche zusammen mit dem Trockenmittel fest verschlossen halten, um den Inhalt vor

Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Flasche mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen, Induktionssiegel und

Silica-Gel als Trockenmittel: 60 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

EU/1/07/436/003 - 25-mg-Kautablette

EU/1/07/436/004 - 100-mg-Kautablette9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Dezember 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Mai 201410. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.