ISENTRESS 600mg comprimate filmate prospect medicament

ISENTRESS 600 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine raltegravir 600 mg (sub formă de sare de potasiu).

Fiecare comprimat de 600 mg conţine lactoză 5,72 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimat de culoare galbenă, formă ovală, dimensiuni 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm marcat culogo-ul MSD și '242” pe una din fețe și neted pe cealaltă față.

ISENTRESS 600 mg comprimate filmate este indicat în asociere cu alte medicamente antiretroviralepentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV-1) la adulți, adolescenți și copiicu greutatea corporală de cel puțin 40 kg (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 5.1 și 5.2).

Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în tratarea infecției cu HIV.

ISENTRESS trebuie utilizat în asociere cu alte tratamente antiretrovirale (TAR) active (vezi pct. 4.4 și5.1).

Adulți și copii și adolescenți

La pacienții adulți și copii și adolescenți (cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg), doza recomandatăeste de 1200 mg (două comprimate de 600 mg) o dată pe zi pentru pacienții netratați anterior saupentru pacienții suprimați virologic și aflați în tratament inițial cu ISENTRESS 400 mg de două ori pezi.

Sunt disponibile forme farmaceutice și concentrații suplimentare:

ISENTRESS este disponibil și sub formă de comprimat de 400 mg pentru utilizare de două ori pe zi laadulți sau copii și adolescenții cu greutatea corporală de cel puțin 25 kg infectați cu HIV. Comprimatulde 400 mg nu trebuie utilizat pentru schema terapeutică care conține doza de 1200 mg pentruadministrare o dată pe zi (consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru comprimatul de400 mg).

ISENTRESS este disponibil și sub formă de comprimate masticabile și sub formă de granule pentrususpensie orală. Pentru informații suplimentare referitoare la doze, consultați RCP-ul pentrucomprimatul masticabil și pentru granulele pentru suspensie orală.

Siguranța și eficacitatea raltegravir la nou-născuții prematuri (<37 săptămâni de gestație) și lanou-născuții cu greutate corporală scăzută la naștere (<2000 g) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibiledate la această categorie de populație și nu se pot face recomandări privind dozele.

Doza maximă de comprimat masticabil este de 300 mg de două ori pe zi. Deoarece formelefarmaceutice au profiluri farmacocinetice diferite, nici comprimatele masticabile și nici granulelepentru suspensie orală nu trebuie înlocuite cu comprimatul de 400 mg sau cu cel de 600 mg (vezipct. 5.2). Comprimatele masticabile și granulele pentru suspensie orală nu au fost studiate laadolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 până la 18 ani) sau adulți infectați cu HIV.

Informaţiile privind utilizarea raltegravir la vârstnici sunt limitate (vezi pct. 5.2). Prin urmare,

ISENTRESS trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi.

La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficiența hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, nu este necesară ajustarea dozei.

Siguranța și eficacitatea administrării raltegravir la pacienți cu tulburări hepatice subiacente severe nuau fost stabilite. Prin urmare, ISENTRESS trebuie utilizat cu precauție la pacienți cu insuficiențăhepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

ISENTRESS 600 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat la copii cu greutate corporală mai mică de40 kg.

ISENTRESS 600 mg comprimate filmate poate fi administrat cu sau fără alimente sub forma uneidoze de 1200 mg o dată pe zi.

Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite, sau rupte din cauza modificărilor anticipate la nivelulprofilului farmacocinetic.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienții trebuie informați că tratamentul antiretroviral actual nu vindecă infecția cu HIV și nu s-ademonstrat că previne transmiterea HIV la alte persoane prin contact cu sânge infectat.

Raltegravir are o barieră genetică de rezistență relativ scăzută . Prin urmare, oricând este posibil,raltegravir trebuie administrat împreună cu alte două TAR active pentru a reduce la minimumpotențialul de eșec al răspunsului virologic și riscul de apariție a rezistenței (vezi pct. 5.1).

La pacienții netratați anterior, datele din studiile clinice privind utilizarea raltegravir sunt limitate lautilizarea în asociere cu doi inhibitori nucleotidici de revers transcriptază (INRT) (emtricitabină șifumarat de tenofovir disoproxil).

A fost raportată depresie, inclusiv ideație și comportamente suicidare, în special la pacienții cuantecedente de depresie sau boală psihică. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente dedepresie sau boală psihică.

Siguranța și eficacitatea raltegravir nu au fost stabilite la pacienții cu afecțiuni hepatice severe. Prinurmare, raltegravir trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezipct. 4.2 and 5.2).

Pacienții cu disfuncție hepatică pre-existentă inclusiv hepatită cronică prezintă un risc crescut detulburări ale funcției hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat și trebuie monitorizațiținând cont de practica curentă. Dacă la acești pacienți există dovezi ale agravării afecțiunii hepatice,trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului.

Pacienții cu hepatită cronică B sau C cărora li s-a administrat tratament antiretroviral combinat suntsupuși unui risc crescut de apariție a reacțiilor adverse hepatice severe și potențial letale.

Deși etiologia este considerată a fi multifactorială (inclusiv utilizarea de corticosteroizi, consum dealcool, imunosupresia severă, indice de masă corporală crescut), au fost raportate cazuri deosteonecroză în special la pacienții cu infecție cu HIV avansată și/sau expunere pe termen lung la untratament antiretroviral combinat. Pacienții trebuie îndrumați să solicite ajutor medical dacăexperimentează artralgii, redoare articulară sau dificultate la deplasare.

Sindrom de reactivare imună

La pacienții infectați cu HIV care prezintă imunodeficiență severă la momentul instituirii tratamentuluiantiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacție inflamatorie produsă de agenții patogenioportuniști asimptomatici sau reziduali, producând stări clinice grave sau agravarea simptomelor. Deobicei, asemenea reacții adverse au fost observate în primele săptămâni sau luni de la instituireatratamentului TARC. Exemple relevante sunt: retinita cu cytomegalovirus, infecții generalizateși/localizate cu micobacterii și pneumonie produsă de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca

Pneumocystis carinii). În cazul altor simptome inflamatorii acestea trebuie evaluate și dacă estenecesar, se instituie tratament.

De asemenea, a fost raportată apariția bolilor autoimmune (cum ar fi boala Graves și hepatităautoimună) la instalarea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutuluieste variabil și aceste evenimente pot să apară după mai multe luni de la inițierea tratamentului.

Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu atazanavir a condus la creștereaconcentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă nu este recomandată(vezi pct. 4.5).

Tipranavir/ritonavir

Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu tipranavir/ritonavir poate determinascăderea concentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă nu esterecomandată (vezi pct. 4.5).

Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu carbonat de calciu și antiacide careconțin aluminiu/magneziu a determinat scăderea concentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare,administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Inductori puternici ai enzimelor care metabolizează medicamentele

Inductorii puternici ai enzimelor care metabolizează medicamentele (de exemplu, rifampicina) nu aufost studiați împreună cu raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi, dar ar putea determina scădereaconcentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă cu raltegravir1200 mg o dată pe zi nu este recomandată.

Miopatie și rabdomioliză

Au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză. A se utiliza cu precauție la pacienții care au avutmiopatie sau rabdomioliză în antecedente sau care prezintă orice risc predispozant inclusiv utilizareaaltor medicamente care produc aceste afecțiuni (vezi pct. 4.8).

Reacții cutanate severe și de hipersensibilitate

La pacienții cărora li se administrează raltegravir au fost raportate reacții cutanate severe, care ar puteapune viața în pericol și reacții cutanate letale, în majoritatea cazurilor concomitent cu altemedicamente asociate cu aceste reacții. Acestea includ cazuri de sindrom Stevens-Johnson și necrolizăepidermică toxică. De asemenea, au fost raportate reacții de hipersensibilitate caracterizate prin erupțiecutanată tranzitorie, simptome generale și uneori disfuncție de organ, inclusiv insuficiență hepatică. Serecomandă întreruperea imediată a administrării raltegravir sau a altor medicamente suspectate dacăapar semne sau simptome de reacții cutanate severe sau de reacții de hipersensibilitate (incluzând, darfără a fi limitat la, erupție cutanată tranzitorie severă sau erupție cutanată tranzitorie însoțită de febră,stare generală de rău, oboseală, dureri musculare sau de articulații, vezicule, leziuni orale,conjunctivită, edem facial, hepatită, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizată starea clinicăincluzând aminotransferazele hepatice și tratamentul corepunzător trebuie inițiat. Întârzierea opririitratamentului cu raltegravir sau cu alte medicamente suspectate după apariția erupției cutanatetranzitorii poate determina o reacție care poate pune viața în pericol.

Erupția cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent la pacienții tratați anterior cărora li s-au administratscheme terapeutice conţinând raltegravir și darunavir comparativ cu pacienții cărora li s-au administratraltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir (vezi pct. 4.8).

Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză,deficit total de lactază sau malabsorbția de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nuconține sodiu”.

In vitro, raltegravirul este un inhibitor slab al transportorului de anioni organici (OAT) 1 (CI50 de109 µM) și OAT3 (CI50 18,8 µM). Se recomandă prudență la administrea concomitentă de raltegravir1200 mg, o dată pe zi, cu medicamente care sunt substraturi sensibile ale OAT1 și/sau OAT3.

Studiile in vitro arată că raltegravirul nu este un substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP), nuinhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A, nu inhibă

UDP glucuroniltransferazele (UGT) 1A1 și 2B7, nu determină inducţia CYP3A4 şi nu este uninhibitor al glicoproteinei P (P-gp), proteinei asociate cu rezistența la cancerul mamar (breast cancerresistance protein - BCRP), polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP) 1B1,transportorilor de cationi organici (OCT)1 și OCT2, sau proteinelor de expulzare a mai multormedicamente și a toxinelor (MATE)1 și MATE2-K. Pe baza acestor date, nu este de aşteptat caraltegravir să influenţeze farmacocinetica medicamentelor care reprezintă substraturi ale acestorenzime sau transportori.

Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, raltegravirul este eliminat în principal pe calea glucuronoconjugăriimediate de UGT1A1.

În ceea ce priveşte farmacocinetica raltegravirului, a fost observată o variabilitate importantăinterindividuală şi intraindividuală.

Efectul raltegravirului asupra farmacocineticii altor medicamente

În studiile de interacţiune efectuate utilizând raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi,raltegravirul nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii următoarelor medicamente:etravirină, maraviroc, fumarat de tenofovir disoproxil, contraceptive hormonale, metadonă, midazolamsau boceprevir. Aceste descoperiri pot fi extrapolate la raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi șinu este necesară ajustarea dozei pentru aceste medicamente.

În unele studii, administrarea comprimatelor de raltegravir 400 mg de două ori pe zi concomitent cudarunavir a avut ca rezultat o scădere modestă, nesemnificativă clinic, a concentraţiilor plasmatice dedarunavir. Luând în considerare amploarea efectului observat în urma administrării raltegravir 400 mgde două ori pe zi, este de așteptat ca efectul raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi asupraconcentrațiilor plasmatice de darunavir să nu fie semnificativ clinic.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii raltegravirului

Inductori ai enzimelor de metabolizare a medicamentelor

Efectul medicamentelor inductori puternici ai UGT1A1 cum este rifampicina asupra raltegravir1200 mg administrat o dată pe zi nu este cunoscut, dar este posibil ca administrarea concomitentă sădetermine scăderea concentrațiilor plasmatice minime de raltegravir luându-se în considerarereducerea concentrațiilor plasmatice minime observate la administrarea de raltegravir 400 mg de douăori pe zi; prin urmare, administrarea concomitentă cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu esterecomandată. Efectul altor inductori puternici ai enzimelor de metabolizare a medicamentelor, cumsunt fenitoina și fenobarbitalul, asupra UGT1A1 nu este cunoscut; prin urmare, administrareaconcomitentă cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată. În studiile privind interacțiunilemedicamentoase, efavirenz nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii raltegravir1200 mg administrat o dată pe zi; prin urmare, alți inductori mai puțin potenți (de exemplu, efavirenz,nevirapină, rifabutină, glucocorticoizi, sunătoare, pioglitazonă) pot fi utilizați împreună cu dozarecomandată de raltegravir.

Inhibitori ai UGAT1A1

Administrarea de atazanavir concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi a crescut semnificativconcentrațiile plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea de raltegravir 1200 mg o dată pe ziconcomitent cu atazanavir nu este recomandată.

Antacide

Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu antiacide care conţinaluminiu/magneziu și carbonat de calciu poate determina o scădere semnificativă a concentraţiilorplasmatice minime ale raltegravirului. Pe baza acestor descoperiri, administrarea de antiacide careconţin aluminiu/magneziu și carbonat de calciu concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nueste recomandată.

Analiza datelor farmacocinetice obținute de la populația din studiul ONCEMRK (Protocol 292) aarătat că administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu IPP sau blocanți ai receptorilorhistaminergici H2 nu determină modificări semnificative clinic ale proprietăților farmacocinetice aleraltegravirului. Rezultate comparabile privind siguranța și eficacitatea au fost obținute și în prezența șiîn absența acestor medicamente care modifică pH-ul gastric. Luând în considerare aceste date,inhibitorii pompei de protoni și blocanții receptorilor histaminergici H2 pot fi administrați concomitentcu raltegravir 1200 mg o dată pe zi.

Observații suplimentare

Nu au fost efectuate studii pentru a evalua interacțiunile medicamentoase în urma administrării deritonavir, tipranavir/ritonavir, boceprevir sau etravirină concomitent cu raltegravir 1200 mg(2 x 600 mg) o dată pe zi. În timp ce amploarea modificării produse de ritonavir, boceprevir sauetravirină asupra expunerii la raltegravir a fost mică, efectul produs de tipranavir/ritonavir a fost maimare (RMG Cminimă=0,45, RMG ASC=0,76; RMG=raportul mediilor geometrice). Administrarea deraltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu tipranavir/ritonavir nu este recomandată.

Studiile anterioare au arătat că administrarea raltegravir 400 mg de două ori pe zi concomitent cufumarat de tenofovir disoproxil (un component al combinației emtricitabină/fumarat de tenofovirdisoproxil) a crescut expunerea la raltegravir. Combinația emtricitabină/fumarat de tenofovirdisoproxil a a determinat creșterea cu 12% a biodisponibilității raltegravirului 1200 mg administrat odată pe zi, cu toate acestea efectul combinației emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil nu estesemnificativ clinic. Prin urmare, administrarea de emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxilconcomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi este permisă.

Toate studiile de interacţiune au fost efectuate la adulţi.

Pentru raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi au fost efectuate studii clinice extinse privindinteracțiunile medicamentoase, iar pentru raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi a fost efectuatun număr limitat de studii privind interacțiunile medicamentoase.

Tabelul 1 prezintă toate datele disponibile din studiile privind interacțiunile medicamentoase împreunăcu recomandările pentru administrarea concomitentă.

Tabelul 1

Date de interacţiune farmacocinetică

Medicamente în funcţie de clasa Interacţiune Recomandări privindterapeutică (mecanism, dacă este administrarea concomitentăcunoscut)

ANTIRETROVIRALE

Inhibitori de protează (IP)atazanavir/ritonavir raltegravir ASC  41% Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir C12ore  77% dozei de raltegravir (400 mg deraltegravir Cmax  24% două ori pe zi).

(inhibarea UGT1A1)atazanavir raltegravir ASC  67% Administrarea concomitentă de(raltegravir 1200 mg doză unică) raltegravir C24ore  26% raltegravir (1200 mg o dată peraltegravir Cmax  16% zi) nu este recomandată.

(UGT1A1 inhibition)

Medicamente în funcţie de clasa Interacţiune Recomandări privindterapeutică (mecanism, dacă este administrarea concomitentăcunoscut)tipranavir/ritonavir raltegravir ASC  24% Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir C12ore  55% dozei de raltegravir (400 mg deraltegravir Cmax  18% două ori pe zi).

(inducţia UGT1A1)

Extrapolat de la studiul Administrarea concomitentă deefectuat utilizând comprimatul raltegravir (1200 mg o dată pede 400 mg de două ori pe zi zi) nu este recomandată.

Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (INNRT)efavirenz raltegravir ASC  36%(raltegravir 400 mg doză unică) raltegravir C12ore  21% raltegravir Cmax  36%(inducţia UGT1A1)

Nu este necesară ajustareaefavirenz raltegravir ASC  14% dozei de raltegravir.

(raltegravir 1200 mg doză unică) raltegravir C  6% (400 mg de două ori pe zi și24oreraltegravir C 9% 1200 mg o dată pe zi)max (inducţia UGT1A1)etravirină raltegravir ASC  10%(raltegravir 400 mg de de două ori pe raltegravir C12ore  34%zi) raltegravir Cmax  11%

Nu este necesară ajustarea(inducţia UGT1A1) dozei de raltegravir (400 mg dedouă ori pe zi și 1200 mg o datăetravirină ASC  10% pe zi) sau de etravirină.

etravirină C12ore  17%etravirină Cmax  4%

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptazăfumarat de tenofovir disoproxil raltegravir ASC  49%(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir C12ore  3% raltegravir Cmax ↑ 64%(mecanism de interacţiunenecunoscut)tenofovir ASC  10%tenofovir C Nu este necesară ajustarea24ore  13%tenofovir C ↓ 23% dozei de raltegravir (400 mg demax

Medicamente în funcţie de clasa Interacţiune Recomandări privindterapeutică (mecanism, dacă este administrarea concomitentăcunoscut)emtricitabină și fumarat de Analiza datelor două ori pe zi și 1200 mg o datătenofovir disoproxil farmacocinetice ale populației pe zi) sau de fumarat de(raltegravir 1200 mg (2 x600 mg) o a arătat că efectul asocierii tenofovir disoproxil.dată pe zi) emtricitabină/fumarat detenofovir disoproxil asuprafarmacocineticii raltegravir afost minim (o creștere de 12%a biodisponibilității relative)fără a fi semnificativ statisticsau clinic.

(Mecanism de interacţiunenecunoscut)

Inhibitori CCR5maraviroc raltegravir ASC  37% Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir C12ore  28% dozei de raltegravir (400 mg deraltegravir Cmax  33% două ori pe zi și 1200 mg o datăpe zi) sau de maraviroc.

(mecanism de interacţiunenecunoscut)maraviroc ASC  14%maraviroc C12ore  10%maraviroc Cmax ↓ 21%

ANTIVIRALE VHC

Inhibitori de protează NS3/4A (IP)boceprevir raltegravir ASC ↑ 4% Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg doză unică) raltegravir C12ore  25% dozei de raltegravir (400 mg deraltegravir Cmax  11% două ori pe zi și 1200 mg o datăpe zi) sau de boceprevir.

(mecanism de interacţiunenecunoscut)

ANTIMICROBIENE

Antimicobacterienerifampicină raltegravir ASC  40% Rifampicina reduce(raltegravir 400 mg doză unică) raltegravir C12ore  61% concentraţiile plasmatice aleraltegravir Cmax  38% raltegravir. Dacă administrareaconcomitentă cu rifampicină nu(inducţia UGT1A1) poate fi evitată, se poate lua înconsiderare dublarea dozei deraltegravir (400 mg de două oripe zi).

Extrapolat de la studiul Administrarea concomitentă deefectuat utilizând comprimatul raltegravir (1200 mg o dată pede 400 mg de două ori pe zi zi) nu este recomandată.

Medicamente în funcţie de clasa Interacţiune Recomandări privindterapeutică (mecanism, dacă este administrarea concomitentăcunoscut)

SEDATIVEmidazolam midazolam ASC  8% Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) midazolam Cmax ↑ 3% dozei de raltegravir (400 mg dedouă ori pe zi și 1200 mg o datăpe zi) sau de midazolam.

Aceste rezultate indică faptul căraltegravirul nu este un inductorsau un inhibitor al CYP3A4 şi,astfel, nu este de aşteptat caraltegravirul să afectezefarmacocineticamedicamentelor care suntsubstraturi ale CYP3A4.

ANTIACIDE CATIONI METALICIantiacid hidroxid de aluminiu şi raltegravir ASC  49%magneziu raltegravir C12 ore  63%(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir Cmax  44%2 ore înainte de raltegravirraltegravir ASC  51%raltegravir C12 ore  56%raltegravir Cmax  51%2 ore după raltegravirraltegravir ASC  30%

Antiacidele care conținraltegravir C12 ore  57% aluminiu şi magneziu scadraltegravir Cmax  24% concentraţiile plasmatice aleraltegravirului. Administrarea6 ore înainte de raltegravir raltegravir (400 mg de două oriraltegravir ASC  13% pe zi și 1200 mg o dată pe zi) înraltegravir C12 ore  50% asociere cu antiacide careraltegravir Cmax  10% conțin aluminiu şi/saumagneziu nu este recomandată.6 ore după raltegravirraltegravir ASC  11%raltegravir C12 ore  49%raltegravir Cmax  10%(chelarea cationilor metalici)antiacid hidroxid de 12 ore după raltegravir aluminiu/magneziu raltegravir ASC  14%(raltegravir 1200 mg doză unică) raltegravir C24 ore  58%raltegravir Cmax  14%(chelarea ionilor metalici)antiacid carbonat de calciu raltegravir ASC  55% Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir C12 ore  32% dozei de raltegravir (400 mg deraltegravir Cmax  52% două ori pe zi).

(chelarea cationilor metalici)

Medicamente în funcţie de clasa Interacţiune Recomandări privindterapeutică (mecanism, dacă este administrarea concomitentăcunoscut)antiacid carbonat de calciu raltegravir ASC  72% Administrarea concomitentă de(raltegravir 1200 mg doză unică) raltegravir C24 ore  48% raltegravir (1200 mg o dată peraltegravir Cmax  74% zi) nu este recomandată.

12 ore după raltegravirraltegravir ASC  10%raltegravir C24 ore  57%raltegravir Cmax  2%(chelarea ionilor metalici)

Alți CATIONI METALICI

Săruri de fier Se așteaptă: Administrarea concomitentă araltegravir ASC  sărurilor de fier este de așteptatsă scadă concentraţiile(chelarea cationilor metalici) plasmatice ale raltegravirului;administrarea sărurilor de fierla cel puțin două ore de laadministrarea raltegravir poatesă limiteze acest efect.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR H2 ŞI INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONIomeprazol raltegravir ASC ↑ 37% (raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir C12 ore ↑ 24% raltegravir Cmax ↑ 51% (solubilitate crescută) famotidină raltegravir ASC ↑ 44% Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) raltegravir C12 ore ↑ 6% dozei de raltegravir (400 mg deraltegravir Cmax ↑ 60% două ori pe zi și 1200 mg o dată pe zi).(solubilitate crescută)medicamente care modifică pH-ul Analiza datelor degastric: inhibitori ai pompei de farmacocinetică a populației aprotoni (de exemplu, omeprazol), arătat că efectulblocante ale receptorilor H2 (de medicamentelor care modificăexemplu, famotidină, ranitidină, pH-ul gastric asupracimitedină) farmacocineticii raltegravir afost minim (o scădere de 8,8%(raltegravir 1200 mg) a biodisponibilității relative)fără a fi semnificativ statisticsau clinic.

(Solubilitate crescută amedicamentului)

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Etinilestradiol Etinilestradiol ASC  2% Nu este necesară ajustarea

Norelgestromin Etinilestradiol Cmax ↑ 6% dozei de raltegravir (400 mg de(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) Norelgestromin ASC ↑ 14% două ori pe zi și 1200 mg o dată

Norelgestromin Cmax ↑ 29% pe zi) sau de contraceptivehormonale (pe bază de estrogenşi/sau progesteron).

ANALGEZICE OPIOIDEmetadonă metadonă ASC ↔ Nu este necesară ajustarea(raltegravir 400 mg de două ori pe zi) metadonă Cmax ↔ dozei de raltegravir (400 mg dedouă ori pe zi și 1200 mg o datăpe zi) sau de metadonă.

Nu există date privind utilizarea dozei de raltegravir 1200 mg administrată o dată pe zi la femeilegravide. Conform unui număr mare de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mgadministrat de două ori pe zi în timpul primului trimestru de sarcină (peste 1000 rezultate prospectiveobținute din sarcini) nu s-au evidențiat efecte malformative. Studiile la animale au evidențiat efectetoxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Conform unui număr moderat de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administratde două ori pe zi în timpul celui de-al doilea și/sau celui de-al treilea trimestru de sarcină (între300-1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu s-a evidențiat un risc crescut de efecte toxicefeto/neo-natale.

Administrarea raltegravirului în doză de 1200 mg nu este recomandată în timpul sarcinii.

Registrul de sarcină pentru tratamentul antiretroviral

Pentru monitorizarea rezultatelor materno-fetale la paciente gravide cărora li s-a administrat dinneatenţie raltegravir, a fost elaborat un Registru de Sarcină pentru Tratamentul Antiretroviral. Mediciisunt încurajaţi să raporteze pacientele în acest registru.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentrutratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV lanou-născut, trebuie luate în considerare datele din studiile la animale, precum şi experienţa clinică lagravide pentru a caracteriza siguranţa pentru făt.

Raltegravir/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman într-o asemenea cantitate încât este posibilăapariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. La animale, datelefarmacodinamice/toxicologice disponibile au arătat excreția de raltegravir/metaboliți de raltegravir înlapte (pentru detalii vezi pct. 5.3).

Un risc asupra nou-născuților/sugarilor nu poate fi exclus.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evitatransmiterea HIV.

Nu a fost observat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele la doze de până la600 mg/kg/zi care au avut ca rezultat expuneri de până la 3 ori peste expunerea la doza recomandată laom.

La unii pacienţi au fost raportate amețeli în timpul tratamentului cu scheme terapeutice conţinândraltegravir. Amețeala poate influenţa capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule şi de a folosiutilaje (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice randomizate, raltegravir 400 mg a fost administrat de două ori pe zi, concomitent cuscheme terapeutice de fond optimizate sau fixe, la adulți netratați anterior (N=547) și la adulți tratațianterior (N=462), timp de până la 96 săptămâni. Unui număr suplimentar de 531 adulți netratațianterior s-a administrat raltegravir 1200 mg o data pe zi împreună cu emtricitabină și fumarat detenofovir disoproxil timp de până la 96 săptămâni. Vezi pct. 5.1.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului au fost cefalee, greață și dureriabdominale. Reacțiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost sindromul de reactivare imunăși erupție cutanată tranzitorie. În studiile clinice, ratele de întrerupere a tratamentului cu raltegravir caurmare a reacțiilor adverse au fost de 5% sau mai puțin.

Rabdomioliza a fost o reacție adversă gravă raportată mai puțin frecvent în cursul utilizării dupăpunerea pe piață a raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi.

Reacţiile adverse considerate de către investigatori ca având legătură de cauzalitate cu raltegravir (înmonoterapie sau în asociere cu alte TAR), precum și reacțiile adverse obținute după punerea pe piațăsunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţăsunt definite după cum urmează: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi< 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare pe aparate, Frecvenţa Reacţii adversesisteme şi organe Raltegravir (în monoterapie sau în asociere cualte TAR)

Infecţii şi infestări Mai puţin herpes genital, foliculită, gastroenterită, herpesfrecvente simplex, infecţii cu virus herpetic, herpes zoster,gripă, abcese ale ganglionilor limfatici, molluscumcontagiosum, rinofaringită, infecţii ale tractuluirespirator superior

Tumori benigne, maligne şi Mai puţin papilom cutanatnespecificate (incluzând frecventechisturi şi polipi)

Tulburări hematologice şi Mai puţin anemie, anemie feriprivă, durere la nivelullimfatice frecvente ganglionilor limfatici, limfoadenopatie,neutropenie, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului Mai puţin sindrom de reactivare imună, hipersensibilitate laimunitar frecvente medicament, hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de Frecvente scăderea apetitului alimentarnutriţie

Mai puţin caşexie, diabet zaharat, dislipidemie,frecvente hipercolesterolemie, hiperglicemie, hiperlipidemie,hiperfagie, creşterea apetitului alimentar,polidipsie, tulburări ale ţesutului adipos

Tulburări psihice Frecvente vise neobişnuite, insomnie, coşmaruri,comportament neobişnuit, depresie

Mai puţin tulburări mentale, tentativă de suicid, anxietate,frecvente stare confuzională, stare depresivă, depresiemajoră, insomnie în timpul nopții, dispoziţiealterată, atac de panică, tulburări de somn, ideaţiesuicidară, comportament suicidar (mai ales lapacienţi cu boală psihică pre-existentă înantecedente)

Clasificare pe aparate, Frecvenţa Reacţii adversesisteme şi organe Raltegravir (în monoterapie sau în asociere cualte TAR)

Tulburări ale sistemului Frecvente ameţeli, cefalee, hiperactivitate psihomotorienervos

Mai puţin amnezie, sindrom de tunel carpian, tulburărifrecvente cognitive, tulburări de atenţie, ameţeală posturală,disgeuzie, hipersomnie, hipoestezie, letargie,tulburări de memorie, migrenă, neuropatieperiferică, parestezie, somnolenţă, cefalee detensiune, tremor, somn de slabă calitate

Tulburări oculare Mai puţin tulburări de vederefrecvente

Tulburări acustice şi Frecvente vertijvestibulare

Mai puţin tinitusfrecvente

Tulburări cardiace Mai puţin palpitaţii, bradicardie sinusală, extrasistolefrecvente ventriculare

Tulburări vasculare Mai puţin bufeuri, hipertensiune arterialăfrecvente

Tulburări respiratorii, Mai puţin disfonie, epistaxis, congestie nazalătoracice şi mediastinale frecvente

Tulburări gastro-intestinale Frecvente distensie abdominală, dureri abdominale, diaree,flatulenţă, greaţă, vărsături, dispepsie

Mai puţin gastrită, disconfort abdominal, durere în etajulfrecvente abdominal superior, sensibilitate abdominală,disconfort anorectal, constipaţie, xerostomie,disconfort epigastric, duodenită erozivă, eructaţie,boală de reflux gastroesofagian, gingivită, glosită,odinofagie, pancreatită acută, ulcer peptic,hemoragie rectală

Tulburări hepatobiliare Mai puţin hepatită, steatoză hepatică, hepatită alcoolică,frecvente insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente erupţie cutanată tranzitorieţesutului subcutanat

Mai puţin acnee, alopecie, dermatită acneiformă, tegumentfrecvente uscat, eritem, emaciere facială, hiperhidroză,lipoatrofie, lipodistrofie dobândită, lipohipertrofie,transpiraţii nocturne, prurigo, prurit, pruritgeneralizat, erupţie cutanată tranzitorie maculară,erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară,erupţie cutanată tranzitorie pruriginoasă, leziunicutanate, urticarie, xerodermie, sindrom Stevens

Johnson, erupţie cutanată medicamentoasă cueozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)

Tulburări Mai puţin artralgie, artrită, dureri de spate, durere în flanc,musculo-scheletice şi ale frecvente dureri musculo-scheletice, mialgie, dureri laţesutului conjunctiv nivelul gâtului, osteopenie, dureri la nivelulextremităţilor, tendinită, rabdomioliză

Clasificare pe aparate, Frecvenţa Reacţii adversesisteme şi organe Raltegravir (în monoterapie sau în asociere cualte TAR)

Tulburări renale şi ale Mai puţin insuficienţă renală, nefrită, nefrolitază, nicturie,căilor urinare frecvente chist renal, insuficienţă renală, nefritătubulointerstiţială

Tulburări ale aparatului Mai puţin disfuncţie erectilă, ginecomastie, simptomegenital şi sânului frecvente asociate menopauzei

Tulburări generale şi la Frecvente astenie, fatigabilitate, pirexienivelul locului deadministrare Mai puţin disconfort toracic, frisoane, edem facial, acumularefrecvente de ţesut adipos, nervozitate, stare de rău general,formaţiune submandibulară, edem periferic, durere

Investigaţii diagnostice Frecvente valori crescute ale alanin aminotransferazei,limfocite atipice, valori crescute ale aspartataminotransferazei, valori crescute aletrigliceridelor sanguine, valori crescute ale lipazei,valori crescute ale amilazei pancreatice sanguine

Mai puţin scăderea numărului absolut de neutrofile, valorifrecvente crescute ale fosfatazei alcaline, valori scăzute alealbuminei sanguine, valori crescute ale amilazeisanguine, valori crescute ale bilirubinei sanguine,creşterea colesterolemiei, valori crescute alecreatininei sanguine, creşterea valorilor glicemiei,valori crescute ale azotului ureic sanguin, valoricrescute ale creatinfosfokinazei, creşterea valorilorglicemiei în condiţii de repaus alimentar,glucozurie, valori crescute ale lipoproteinelor cudensitate mare, creşterea raportului normalizatinternaţional, valori crescute ale lipoproteinelor cudensitate mică, scăderea numărului de trombocite,hematurie, creşterea circumferinţei taliei, creştereponderală, scăderea numărului de leucocite

Leziuni, intoxicaţii şi Mai puţin supradozaj accidentalcomplicaţii legate de frecventeprocedurile utilizate

În studiile cu raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi, au fost raportate neoplazii la pacienţiitrataţi anterior şi la cei netrataţi anterior, la care s-a iniţiat tratament cu raltegravir împreună cu altemedicamente antiretrovirale. Tipurile şi frecvențele neoplaziilor specifice au fost cele anticipate pentrupopulaţia cu imunodeficienţă severă. Riscul dezvoltării neoplaziilor în aceste studii a fost similar lagrupul la care s-a administrat raltegravir şi la grupul la care s-au administrat comparatori.

La pacienții trataţi cu raltegravir au fost observate modificări de laborator de gradul 2-4 ale valorilorcreatinkinazei. Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. A se utiliza cu precauţie lapacienţii care au avut miopatie sau rabdomioliză în antecedente sau care prezintă orice riscpredispozant, inclusiv administrarea altor medicamente asociate cu aceste afecţiuni (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în mod particular la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi,boală în stadiu avansat cauzată de HIV sau expunere pe termen lung la terapie antiretroviralăcombinată (TARC). Frecvenţa acesteia nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretroviralecombinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la agenți patogeni oportuniști asimptomaticisau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves șihepatită autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la momentul debutului este mai variabil, iaraceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pentru fiecare dintre următoarele reacţii adverse clinice a existat cel puţin o apariţie gravă: herpesgenital, anemie, sindrom de reactivare imună, depresie, tulburări mentale, tentativă de suicid, gastrită,hepatită, insuficienţă renală, supradozaj accidental.

În studii clinice la pacienţi trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauzalitate, a fostmai frecvent observată în cazul schemelor terapeutice conţinând raltegravir și darunavir în comparațiecu cele conţinând raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir. Erupţia cutanată tranzitorie,considerată de investigator ca având legătură cu medicamentul administrat, a apărut cu frecvenţesimilare. Frecvențele de apariție ale erupţiei cutanate tranzitorii (bazate pe cauzalitate) corelate cuexpunerea la medicament, au fost 10,9, 4,2 şi, respectiv, 3,8 la 100 pacienţi-ani (PYR); iar pentruerupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicamentul administrat frecvențele de apariție au fost 2,4,1,1 şi, respectiv, 2,3 la 100 PYR. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fostuşoare până la moderate ca severitate şi nu determinat întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pacienţi infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C

În studiile clinice, 79 pacienți au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic B, 84 au fost infectațiconcomitent cu virusul hepatitic C, și 8 pacienți au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic B șicu virusul hepatitis C, cărora li s-a administrat raltegravir în asociere cu alte medicamente împotrivavirusului HIV-1. În studiile clinice la pacienți tratați anterior, BENCHMRK 1 și BENCHMRK 2(Protocol 018 și Protocol 019), 16% dintre toți pacienții (114/699) au fost infectați concomitent; înstudiile la pacienți netratați anterior, STARTMRK (Protocol 021) și ONCEMRK (Protocol 292), 6%(34/563) și respectiv, 2.9% (23/797) au fost infectați concomitent. În general, profilul de siguranţă alraltegravir la pacienţii infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C a fost similarcu cel înregistrat la pacienţii care nu au fost infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virushepatitic C, deşi frecvența abaterii de la valorile normale ale ASAT şi ALAT a fost ceva mai mare însubgrupul infectat concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C.

La 96 săptămâni, la pacienţii trataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare,reprezentând o agravare a modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă de valorileiniţiale, s-au înregistrat la 29%, 34% şi, respectiv, 13% dintre pacienții infectaţi concomitent cărora lis-a administrat raltegravir comparativ cu 11%, 10% şi 9% dintre toţi ceilalţi pacienți cărora li s-aadministrat raltegravir. La 240-săptămâni, la pacienţii netrataţi anterior, modificări de laborator degradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubineitotale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 22%, 44% şi, respectiv, 17% dintre pacienții infectaţiconcomitent cărora li s-a administrat raltegravir comparativ cu 13%, 13% şi 5% dintre toţi ceilalţipacienți cărora li s-a administrat raltegravir.

ISENTRESS 600 mg comprimate filmate nu a fost studiat la pacienți copii și adolescenți (vezipct. 4.2).

Raltegravir administrat de două ori pe zi a fost studiat la 126 copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1,trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale înstudiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2). La 96 dintre cei 126 pacienţi li s-a administrat dozarecomandată de raltegravir de două ori pe zi.

La aceşti 96 copii şi adolescenţi, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse cauzate demedicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Un pacient a prezentat reacţii adverse clinice de gradul 3 cauzate de medicament, hiperactivitatepsihomotorie, comportament neobişnuit şi insomnie; un pacient a prezentat o erupţie cutanatătranzitorie alergică gravă de gradul 2 cauzată de medicament.

Un pacient a prezentat rezultate anormale ale testelor de laborator cauzate de medicament, de gradul 4pentru ASAT şi de gradul 3 pentru ALAT, care au fost considerate grave.

Sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani

Raltegravir administrat de două ori pe zi a fost de asemenea studiat la 26 sugari şi copii mici infectaţicu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani, în asociere cu alte medicamenteantiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

La aceşti 26 sugari şi copii mici, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse cauzate demedicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 3 cauzată de medicamentcare a determinat întreruperea tratamentului.

Nou-născuți expuși la virusul HIV-1

În cadrul studiului IMPAACT P1110 (vezi pct. 5.2), sugarii care îndeplineau criteriile de eligibilitateaveau vârsta gestațională de 37 săptămâni și greutatea corporală de cel puțin 2 kg. La șaisprezece (16)nou-născuți li s-au administrat 2 doze de Isentress în primele 2 săptămâni din viață, și la26 nou-născuți li s-a administrat doza zilnică timp de 6 săptămâni; toți au fost monitorizați timp de24 săptămâni. Nu au existat reacții adverse clinice produse de medicament și au apărut trei reacțiiadverse produse de medicament asupra analizelor de laborator (una a fost o neutropenie trecătoare degradul 4 la subiecții cărora li s-a administrat medicație care conține zidovudină cu scopul prevențieitransmiterii virusului de la mama la copil (PMTCT - prevention of mother to child transmission) șidouă creșteri ale valorilor bilirubinei (una pentru fiecare grad, gradul 1 și gradul 2) care nu au fostconsiderate grave și care nu au solicitat tratament specific).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii dindomeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemuluinaţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozelor cu raltegravir.

În cazul unui supradozaj, este recomandată utilizarea măsurilor de suport standard, cum sunt,îndepărtarea medicamentului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice(inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de suport.

Trebuie luat în considerare faptul că raltegravir este disponibil pentru utilizare clinică sub formă desare de potasiu. Nu se cunoaşte măsura în care raltegravir poate fi dializabil.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de integrază, codul ATC: J05AJ01.

Raltegravir este un inhibitor al transferului catenar al integrazei, activ împotriva Virusului

Imunodeficienţei Umane (HIV-1). Raltegravir inhibă activitatea catalitică a integrazei, o enzimă carecodifică HIV, necesară replicării virale. Inhibarea integrazei împiedică inserţia covalentă sauintegrarea genomului HIV în genomul celulei gazdă. Genomul HIV care nu reuşeşte să se integreze nupoate induce formarea de noi particule virale infecţioase, astfel încât inhibarea integrării împiedicăpropagarea infecţiei virale.

Raltegravir la concentraţii de 31  20 nM a determinat inhibarea în proporţie de 95% (IÎ95) a replicării

HIV-1 (comparativ cu o cultură netratată, infectată viral) în culturile celulare de limfocite T umaneinfectate cu varianta H9IIIB a liniei celulare adaptate a HIV-1. În plus, raltegravirul a inhibatreplicarea virală în culturi de celule mononucleare sanguine periferice umane, activate de mitogeni,infectate cu diverse tulpini primare izolate clinic ale HIV-1, inclusiv tulpini izolate din 5 subtipurinon-B şi tulpini izolate rezistente la inhibitori de reverstranscriptază şi inhibitori de protează. Într-untest pe un singur ciclu de infecţie, raltegravirul a inhibat infectarea cu 23 tulpini izolate ale HIV,reprezentând 5 subtipuri non-B şi 5 forme recombinate circulante, cu valori ale CI50 cuprinse între 5 şi12 nM.

Cele mai multe virusuri izolate de la pacienţii la care tratamentul cu raltegravir a eşuat au prezentat unnivel ridicat al rezistenţei la raltegravir, determinată de apariţia a două sau mai multe mutaţii la nivelulintegrazei. Cele mai multe au prezentat o mutaţie specifică la nivelul aminoacidului 155 (N155modificat la H), aminoacidului 148 (Q148 modificat la H, K sau R) sau aminoacidului 143 (Y143modificat la H, C sau R) împreună cu una sau mai multe mutaţii suplimentare la nivelul integrazei (deexemplu, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Mutaţiile specifice scadsensibilitatea virală la raltegravir, iar adăugarea altor mutaţii determină o scădere suplimentară asensibilităţii la raltegravir. Factorii care au redus probabilitatea de dezvoltare a rezistenţei au inclusîncărcătura virală mai mică la momentul inițial şi utilizarea altor medicamente antiretrovirale active.

Mutațiile care determină rezistență la raltegravir, conferă în general rezistență și la elvitegravir, un altinhibitor al transferului catenar al integrazei. Mutațiile la nivelul aminoacidului 143 conferă orezistență mai mare la raltegravir decât la elvitegravir și mutația E92Q conferă o rezistență mai mare laelvitegravir decât la raltegravir. Virusurile care prezintă o mutație la nivelul aminoacidului 148,împreună cu una sau mai multe mutații care determină rezistență la raltegravir, pot de asemenea săprezinte rezistență semnificativă clinic la dolutegravir.

Dovada eficacităţii raltegravir a fost bazată pe analiza datelor din săptămâna 96 din două studii clinice,randomizate, de tip dublu orb, controlate cu placebo, (BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2,protocoalele 018 şi 019), la pacienţi adulţi, infectaţi cu HIV-1, trataţi anterior cu medicamenteantiretrovirale şi pe analiza datelor din săptămâna 240 dintr-un studiu clinic, randomizat, de tip dubluorb, cu comparator activ (STARTMRK, Protocol 021) la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţianterior dar și pe baza analizei datelor din săptămâna 96 dintr-un studiu clinic randomizat, de tip dubluorb, cu comparator activ (ONCEMRK, Protocol 292) la pacienți adulți infectați cu HIV-1, netratațianterior cu medicamente antiretrovirale.

La pacienţii adulţi trataţi anterior (400 mg de două ori pe zi)

BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2 (studii clinice multicentrice, randomizate, de tip dublu orb,controlate cu placebo) au evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir în doză de 400 mgde două ori pe zi comparativ cu placebo în asociere cu un tratament de fond optimizat (optimizedbackground therapy - OBT), la pacienţi infectaţi cu HIV, în vârstă de 16 ani sau mai mult, curezistenţă documentată la cel puţin 1 medicament din fiecare dintre cele 3 clase (INRT, INNRT şi IP)de terapii antiretrovirale. Înainte de randomizare, OBT au fost selecţionate de către investigator pebaza tratamentului anterior urmat de pacient, precum şi a testării iniţiale genotipice şi fenotipice arezistenţei virale.

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă), şi caracteristicile iniţiale au fost comparabileîntre grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi cel la care s-a administratplacebo. Pacienţii au fost expuși anterior tratamentului cu antiretrovirale cu o valoare mediană de12 antiretrovirale, pentru o perioadă având valoarea mediană de 10 ani. O valoare mediană de 4 TAR-uri a fost utilizată în OBT.

Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 96

În Tabelul 2 sunt indicate rezultatele durabile ale analizei combinate din săptămâna 48 şisăptămâna 96 obţinute în studiile BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, pentru pacienţii cărora li s-aadministrat doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi.

Tabelul 2

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 96

BENCHMRK 1 şi 2 cumulate 48 săptămâni 96 săptămâni

Raltegravir Placebo + Raltegravir Placebo +

Parametrul 400 mg de OBT 400 mg de OBTdouă ori pe zi (N = 237) două ori pe zi (N = 237)+ OBT + OBT(N = 462) (N = 462)

Procent ARN-HIV < 400 copii/ml (IÎ 95%) Toţi pacienţii† 72 (68, 76) 37 (31, 44) 62 (57, 66) 28 (23, 34) Caracteristici iniţiale‡ ARN-HIV > 100000 copii/ml 62 (53, 69) 17 (9, 27) 53 (45, 61) 15 (8, 25) ≤ 100000 copii/ml 82 (77, 86) 49 (41, 58) 74 (69, 79) 39 (31, 47) Număr celule CD4 ≤ 50 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24)celule/mm3 > 50 şi ≤ 200 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48)celule/mm3 > 200 celule/mm3 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55) Scor de sensibilitate (SSG) § 0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13) 1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42) 2 şi mai mult 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69)

Procent ARN-HIV < 50 copii/ml (IÎ 95%) Toţi pacienţii † 62 (57, 67) 33 (27, 39) 57 (52, 62) 26 (21, 32) Caracteristici iniţiale ‡ ARN-HIV > 100000 copii/ml 48 (40, 56) 16 (8, 26) 47 (39, 55) 13 (7, 23) ≤ 100000 copii/ml 73 (68, 78) 43 (35, 52) 70 (64, 75) 36 (28, 45) Număr celule CD4 ≤ 50 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22)celule/mm3 > 50 şi ≤ 200 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44)celule/mm3 > 200 celule/mm3 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53) Scor de sensibilitate (SSG) § 0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13) 1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39) 2 şi mai mult 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66)

Variaţia medie a numărului de celule

CD4 (IÎ 95%), celule/mm3 Toţi pacienţii ‡ 109 (98, 121) 45 (32, 57) 123 (110, 137) 49 (35, 63) Caracteristici iniţiale ‡ ARN-HIV > 100000 copii/ml 126 (107, 144) 36 (17, 55) 140 (115, 165) 40 (16, 65) ≤ 100000 copii/ml 100 (86, 115) 49 (33, 65) 114 (98, 131) 53 (36, 70) Număr celule CD4 ≤ 50 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67)celule/mm3

BENCHMRK 1 şi 2 cumulate 48 săptămâni 96 săptămâni

Raltegravir Placebo + Raltegravir Placebo +

Parametrul 400 mg de OBT 400 mg de OBTdouă ori pe zi (N = 237) două ori pe zi (N = 237)+ OBT + OBT(N = 462) (N = 462) > 50 şi ≤ 200 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79)celule/mm3 > 200 celule/mm3 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73) Scor de sensibilitate (SSG) § 0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31) 13 (96, 130) 44 (24, 63) 132 (111, 154) 45 (24, 66) 2 şi mai mult 125 (105, 144) 76 (48, 103) 134 (108, 159) 90 (57, 123)† Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Suntraportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat.‡ În ceea ce priveşte analiza în funcţie de factorii de prognostic, eşecurile răspunsului virusologic au fost considerate începând cu procentul< 400 şi 50 copii/ml. Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor CD4, au fost utilizate pentru considerarea eşecurilor răspunsuluivirologic modificările faţă de valorile iniţiale.

§ Scorul de sensibilitate genotipică (SSG) a fost definit ca numărul total de antiretrovirale orale din cadrul tratamentului de fond optimizat(OBT) la care izolatul viral al unui pacient a prezentat sensibilitate genotipică, pe baza testului de rezistenţă genotipică. Utilizareaenfuvirtidei în OBT la pacienţii netrataţi anterior cu enfuvirtidă a fost considerată ca administrare a unui medicament activ în OBT. În modsimilar, utilizarea darunavirului în OBT la pacienţii netrataţi anterior cu darunavir a fost considerată ca administrare a unui medicamentactiv în OBT.

La administrarea raltegravir s-au obţinut răspunsuri virologice (utilizând interpretarea tratamentincomplet = eşec) cu valori ale ARN-HIV < 50 copii/ml la 61,7% dintre pacienţi în săptămâna 16, la62,1% în săptămâna 48 şi la 57,0% în săptămâna 96. Unii pacienţi au prezentat rebound viral întresăptămâna 16 şi săptămâna 96. Factorii asociaţi eşecului includ o încărcătură virală iniţială mare şi

OBT care nu a inclus cel puţin un medicament puternic activ.

Trecerea la raltegravir (400 mg de două ori pe zi)

Studiile SWITCHMRK 1 și 2 (protocoalele 032 și 033) au evaluat pacienţi infectaţi cu HIV cărora lis-a administrat tratament supresiv (valorile de control ale ARN-HIV < 50 copii/ml; schemă terapeuticăstabilă > 3 luni) cu lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimate de două ori pe zi plus cel puţin2 inhibitori nucleozidici de revers transcriptază şi randomizați 1:1 pentru a continua culopinavir (+) ritonavir 2 comprimate de două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=178) sau pentru a înlocuilopinavir (+) ritonavir cu raltegravir 400 mg de două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=176). Pacienţii cuantecedente de eşec al răspunsului virusologic nu au fost excluşi şi nici numărul de tratamenteantiretrovirale anterioare nu a fost limitat.

Aceste studii au fost încheiate după analiza eficacităţii primare în săptămâna 24 deoarece nu au reuşitsă demonstreze non-inferioritatea raltegravirului faţă de lopinavir (+) ritonavir. În ambele studii, însăptămâna 24, a fost menţinută o supresie a valorilor ARN HIV la mai puţin de 50 copii/ml la 84,4%din grupul la care s-a administrat raltegravir, faţă de 90,6% din grupul la care s-a administratlopinavir (+) ritonavir, (tratament incomplet = eşec). Vezi pct. 4.4 cu privire la necesitatea de aadministra raltegravir împreună cu alte două medicamente active.

Pacienţi adulţi netrataţi anterior (400 mg de două ori pe zi)

STARTMRK (studiu clinic multicentric, randomizat, de tip dublu-orb, controlat cu comparator activ)a evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir 400 mg de două ori pe zi comparativ cuefavirenz 600 mg administrat la ora de culcare, în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovirdisoproxil, la pacienţi netrataţi anterior infectaţi cu HIV cu valori ale ARN HIV > 5000 copii/ml.

Randomizarea a fost stratificată prin controlul valorilor ARN HIV (≤ 50000 copii/ml; şi> 50000 copii/ml) şi pe baza statusului hepatitei B sau C (pozitiv sau negativ).

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă) şi caracteristicile iniţiale au fost comparabileîntre grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi grupul la care s-a administratefavirenz 600 mg la ora de culcare.

Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 240

Cu privire la criteriul principal final de eficacitate, proporţia de pacienţi care a obţinut valori ale

ARN HIV < 50 copii/ml în săptămâna 48 a fost 241/280 (86,1%) în grupul la care s-a administratraltegravir şi 230/281 (81,9%) în grupul la care s-a administrat efavirenz. Diferenţa dintre tratamente(raltegravir - efavirenz) a fost 4,2% cu un IÎ95% asociat de (-1,9, 10,3) stabilind că raltegravir estenon-inferior efavirenzului (valoarea p de non-inferioritate < 0,001). Diferenţa dintre tratamente(raltegravir - efavirenz) din săptămâna 240 a fost 9,5% cu un IÎ95% asociat de (1,7, 17,3). Rezultateledin săptămâna 48 şi săptămâna 240 pentru pacienţii trataţi cu doza recomandată de raltegravir 400 mgde două ori pe zi, din studiul STARTMRK, sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 240

Studiul STARTMRK 48 săptămâni 240 săptămâni

Raltegravir Efavirenz Raltegravir Efavirenz

Parametrul 400 mg de 600 mg la ora 400 mg de 600 mg la oradouă ori pe zi de culcare două ori pe zi de culcare(N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282)

Procent ARN-HIV < 50 copii/ml (IÎ95%) Toţi pacienţii† 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67) Caracteristici iniţiale‡ ARN-HIV > 100000 copii/ml 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72) ≤ 100000 copii/ml 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66) Număr celule CD4 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90)≤ 50 celule/mm3 > 50 şi 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69)≤ 200 celule/mm3 > 200 celule/mm3 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68) Subtip viral clade B 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65) Non-clade B 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82)

Variaţia medie a numărului de celule

CD4 (IÎ95%), celule/mm3 Toţi pacienţii‡ 189 (174, 163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284, 339)204) Caracteristici iniţiale‡ ARN-HIV > 100000 copii/ml 196 (174, 192 (169, 214) 392 (350, 435) 329 (293, 364)219) ≤ 100000 copii/ml 180 (160, 134 (115, 153) 350 (312, 388) 294 (251, 337)200) Număr celule CD4 170 (122, 152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, 386)≤ 50 celule/mm3 218) > 50 şi 193 (169, 175 (151, 198) 413 (360, 465) 306 (264, 348)≤ 200 celule/mm3 217) > 200 celule/mm3 190 (168, 157 (134, 181) 358 (321, 395) 316 (272, 359)212) Subtip viral Clade B 187 (170, 164 (147, 181) 380 (346, 414) 303 (272, 333)204) Non-Clade B 189 (153, 156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398)225)† Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Suntraportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat.‡ În ceea ce priveşte analiza în funcţie de factorii de prognostic, eşecurile răspunsului virologic au fost considerate începând cu procentul< 400 şi 50 copii/ml. Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor CD4, au fost utilizate pentru considerarea eşecurilor răspunsuluivirologic modificările faţă de valorile iniţiale.

Notă: Analiza se bazează pe toate datele disponibile.

Raltegravir şi efavirenz au fost administrate în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil.

Pacienţi adulţi netrataţi anterior (1200 mg [2 x 600 mg] o dată pe zi)

Studiul ONCEMRK (studiu clinic multicentric, randomizat, de tip dublu-orb, controlat cu comparatoractiv; Protocol 292) a evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir 1200 mg o dată pe zi+ emtricitabină (+) fumarat detenofovir disoproxil, comparativ cu raltegravir 400 mg de două ori pe ziîn asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil, la pacienții infectați cu HIV netratațianterior cu valori ale ARN HIV ˃ 1000 copii/ml. Randomizarea a fost stratificată prin controlulvalorilor ARN HIV (≤ 100000 copii/ml; şi > 100000 copii/ml) şi prin statusul hepatitei B sau C(pozitiv sau negativ).

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă) şi caracteristicile iniţiale au fost comparabileîntre grupul la care s-a administrat raltegravir 1200 mg o dată pe zi şi grupul la care s-a administratraltegravir 400 mg de două ori pe zi.

Rezultatele analizelor din săptămâna 48 și săptămâna 96

Cu privire la criteriul principal final de eficacitate, proporţia de pacienţi care a obţinut valori ale

ARN HIV < 40 copii/ml în săptămâna 48 a fost de 472/531(88,9%) în grupul la care s-a administratraltegravir 1200 mg o dată pe zi şi de 235/266 (88,3%) în grupul la care s-a administrat raltegravir400 mg de două ori pe zi. Diferenţa dintre tratament (raltegravir 1200 mg o dată pe zi - raltegravir400 mg de două ori pe zi) a fost de 0,5% cu un IÎ95% asociat de (-4.2, pct. 5.2) stabilind că raltegravir1200 mg o dată pe zi este non-inferior raltegravirului 400 mg de două ori pe zi.

În săptămâna 96, proporția de pacienți care a obţinut valori ale ARN HIV < 40 copii/ml a fost de433/531(81,5%) în grupul la care s-a administrat raltegravir 1200 mg o dată pe zi și 213/266 (80,1%)în grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi. Diferența dintre tratamente(raltegravir 1200 mg o dată pe zi - raltegravir 400 mg de două ori pe zi) a fost de 1,5% cu un IÎ95%asociat de (-4,4, 7,3). Rezultatele analizelor din săptămâna 48 și săptămâna 96 din studiul clinic

ONCEMRK sunt prezente în Tabelul 4.

Tabelul 4

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 și 96

Studiul ONCEMRK 48 săptămâni 96 săptămâni Raltegravir Raltegravir Raltegravir Raltegravir

Parametrul 600 mg 400 mg 600 mg 400 mg(1200 mg de două ori pe zi (1200 mg de două ori pe zio dată pe zi) (N = 266) o data pe zi) (N = 266)(N = 531) (N = 531)

Procent HIV-RNA < 40 copii/ml (IÎ95 %) Toţi pacienții† 88,9 (85,9, 91,4) 88,3 (83,9, 91,9) 81,5 (78, 84,8) 80,1 (74,8, 84,7) Caracteristici iniţiale‡ ARN-HIV > 100000 copii/ml 86,7 (80, 91,8) 83,8 (73,4, 91,3) 84,7 (77,5, 90,3) 82,9 (72, 90,8) ≤ 100000 copii/ml 97,2 (94,9, 98,7) 97,7 (94,3, 99,4) 91,9 (88,5, 94,5) 93 (89,1, 97,1) Număr celule CD4 85,1 (74,3, 92,6) 87,9 (71,8, 96,6) 79 (66,8, 88,3) 80 (61,4, 92,3)≤ 200 celule/mm3 > 200 celule/mm3 95,6 (93,2, 97,3) 94,5 (90,6, 97,1) 91,4 (88,3, 93,9) 92,2 (87,6, 95,5) Subtip viral clade B 94,6 (91,4, 96,8) 93,7 (89, 96,8) 90 (86, 93,2) 88,9 (83, 93,3) Non-Clade B 93,6 (89,1, 96,6) 93,2 (84,9, 97,8) 89,5 (84,1, 93,6) 94,4 (86,2, 98,4)

Variaţia medie a numărului de celule

CD4 (IÎ95%), celule/mm3 Toţi pacienţii‡ 232 (215, 249) 234 (213, 255) 262 (243, 280) 262 (236, 288) Caracteristici iniţiale‡ ARN-HIV > 100000 copii/ml 276 (245, 308) 256 (218, 294) 297 (263, 332) 281 (232, 329) ≤ 100000 copii/ml 214 (194, 235) 225 (199, 251) 248 (225, 270) 254 (224, 285) Număr celule CD4 209 (176, 243) 209 (172, 245) 239 (196, 281) 242 (188, 296)≤ 200 celule/mm3 > 200 celule/mm3235 (216, 255) 238 (214, 262) 265 (245, 286) 265 (237, 294) Subtip viral clade B 232 (209, 254) 240 (213, 266) 270 (245, 296) 267 (236, 297) Non-Clade B 233 (205, 261) 226 (191, 261) 246 (219, 274) 259 (211, 307)† Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Suntraportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat.

‡ În ceea ce priveşte analiza în funcţie de factorii de prognostic, eşecurile răspunsului virologic au fost considerate începând cu procentul< 40 copii/ml. Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor CD4, modificările faţă de valorile iniţiale au fost utilizate pentru considerareaeşecurilor răspunsului virologic.

Raltegravir 1200 mg în doză unică şi raltegravir 400 mg de două ori pe zi au fost administrate în asociere cu emtricitabină (+) fumarat detenofovir disoproxil.

Așa cum a fost demonstrat la voluntarii sănătoși cărora li s-a administrat pe cale orală doze unice deraltegravir în condiții de repaus alimentar, raltegravir este rapid absorbit având tmax de aproximativ3 ore după administrarea dozei. ASC şi Cmax pentru raltegravir cresc proporţional cu doza, la dozecuprinse între 100 mg şi 1600 mg. C12 ore a raltegravirului creşte proporţional cu doza, la doze cuprinseîntre 100 mg şi 800 mg şi crește ceva mai puţin decât proporţional cu doza, la doze cuprinse între100 mg şi 1600 mg.

Prin administrarea în două prize zilnice, starea farmacocinetică de echilibru este obţinută rapid,aproximativ în primele 2 zile de administrare. Acumularea este minimă sau absentă în ASC şi Cmax şisunt dovezi de acumulare uşoară în C12 ore. Biodisponibilitatea absolută a raltegravirului nu a fostdeterminată.

Doza de raltegravir 1200 mg administrată o dată pe zi este rapid absorbit cu o valoare mediană a Tmax~1,5 până la 2 ore, în condiții de repaus alimentar și determină un vârf de absorbție ascuțit cu o valoaremai mare a Cmax comparativ cu administrarea raltegravir de două ori pe zi (1 comprimat de 400 mg dedouă ori pe zi). Suplimentar, comprimatul care conține raltegravir 600 mg utilizat în schematerapeutică cu doza de 1200 mg (2 x 600 mg) administrată o dată pe zi are o biodisponibilitate relativămai mare (cu 21 până la 66%) față de forma farmaceutică care conține raltegravir 400 mg. Odatăabsorbite, ambele forme farmaceutice de raltegravir prezintă proprietăți farmacocinetice sistemicesimilare. La pacienți, după administrarea unei doze de raltegravir de 1200 mg o dată pe zi, ASC0-24 lastarea de echilibru a fost de 53,7 h·μM, C24 a fost 75,6 nM și valoarea mediană a Tmax a fost de 1,5 h.

Comprimatul care conține raltegravir 400 mg, administrat de două ori pe zi poate fi luat cu sau fărăalimente. În studiile pivot privind siguranța și eficacitatea raltegravirului la pacienți infectați cu HIV,raltegravir a fost administrat indiferent de ingestia de alimente. Administrarea unor doze repetate deraltegravir după o masă cu conținut moderat de grăsimi, nu a afectat într-un mod semnificativ clinic

ASC pentru raltegravir, dar s-a înregistrat o creștere de 13% într-o perioadă de repaus alimentar. Dupăo masă cu conținut moderat de grăsimi, valoarea C12 ore a raltegravirului a fost cu 66% mai mare șivaloarea Cmax a fost cu 5% mai mare comparativ cu valorile obținute după o perioadă de repausalimentar. Administrarea de raltegravir după o masă bogată în grăsimi a crescut ASC și Cmax deaproximativ 2 ori și a crescut C12 ore de 4,1 ori. Administrarea de raltegravir după o masă cu conținutscăzut de grăsimi a scăzut ASC cu 46% și respectiv Cmax cu 52%; C12 ore a fost în esență neschimbat.

Comparativ cu perioada de repaus alimentar, mâncarea pare să crească variabilitatea farmacocinetică.

Comprimatul care conține raltegravir 600 mg (2 x 600 mg o dată pe zi) poate fi administrat cu sau fărăalimente. Studiul de evaluare a efectului alimentelor asupra unei doze unice a demonstrat că doza de1200 mg administrată o dată pe zi împreună cu alimente, a avut efecte similare sau mai scăzute atuncicând a fost administrată în condițiile unor mese cu conținut crescut de grăsimi și cu conținut scăzut degrăsimi comparativ cu doza de 400 mg administrată de două ori pe zi. Doza de raltegravir 1200 mgadministrată o dată pe zi împreună cu o masă cu conținut scăzut de grăsimi a dus la o scădere de 42%a ASC0-ultimul, la o scădere de 52% a Cmax și o scădere de 16% a C12 ore. Administrarea împreună cu omasă cu conținut crescut de grăsimi a condus la o creștere de 1,9%, a ASC0-ultimul, la o scădere de 28%a Cmax și o scădere de 12% a C12 ore.

Global, a fost observată o variabilitate importantă a farmacocineticii raltegravirului. În studiile

BENCHMRK 1 și 2 în care a fost observat C12 ore, coeficientul de variație (CV - coeficientul devariaţie) pentru variabilitatea interindividuală a fost 212% și CV pentru variabilitatea intraindividualăa fost 122%. Surse ale variabilității pot include diferențe în ceea ce privește administrareaconcomitentă cu alimente sau cu medicamente.

Pentru concentraţii plasmatice cuprinse între 2 şi 10 µM, raltegravirul se leagă în proporţie deaproximativ 83% de proteinele plasmatice umane.

La şobolani, raltegravirul a traversat cu ușurință placenta, dar nu a penetrat bariera hematoencefalicăîntr-o proporţie semnificativă.

În două studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV-1 cărora li s-a administrat raltegravir 400 mg dedouă ori pe zi, raltegravirul a fost detectat cu ușurință în lichidul cefalorahidian. În primul studiu(n=18), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 5,8% (cuprinsă între 1 și 53,5%) dinconcentraţia plasmatică corespunzătoare. În al doilea studiu (n=16), concentraţia mediană în lichidulcefalorahidian a fost 3% (cuprinsă între 1 și 61%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. Acesteproporţii mediane sunt de aproximativ 3 până la 6 ori mai scăzute decât fracţia liberă de raltegravir dinplasmă.

Timpul aparent de înjumătăţire prin eliminare al raltegravirului este de aproximativ 9 ore, cu o fază mai scurtă a timpului de înjumătăţire (1 oră) responsabilă pentru o mare parte din ASC. Dupăadministrarea unei doze orale de raltegravir marcat radioactiv, aproximativ 51% şi 32% din doză a fostexcretată în materiile fecale şi, respectiv, în urină. În materiile fecale a fost identificat numairaltegravirul, majoritatea fiind derivat probabil din hidroliza raltegravirului-glucuronoconjugatexcretat în bilă, aşa cum s-a observat în studiile preclinice. În urină au fost detectaţi doi compuşi,raltegravirul şi raltegravirul-glucuronoconjugat, reprezentând 9% şi, respectiv, 23% din doză.

Principalul compus circulant a fost raltegravirul, reprezentând aproximativ 70% din radioactivitateatotală; restul de radioactivitate plasmatică a fost atribuită raltegravirului-glucuronoconjugat. Studiiclinice care au utilizat inhibitori chimici izoformo-selectivi şi UDP-glucuronoziltransferazele (UGT)

ADNc-exprimate au indicat faptul că UGT1A1 este principala enzimă responsabilă de formarearaltegravirului-glucuronoconjugat. Astfel, datele indică faptul că principalul mecanism alclearance-ului raltegravirului la om este glucuronoconjugarea mediată de UGT1A1.

Polimorfismul UGT1A1

Prin compararea a 30 subiecți cu genotip *28/*28 cu 27 subiecți cu genotip sălbatic, valoarea medieigeometrice (IÎ90%) a ASC a fost 1,41 (0,96, 2,09) și valoarea mediei geometrice a C12 ore a fost 1,91(1,43, 2,55). La subiecții cu activitate redusă a UGT1A1 datorată polimorfismului genetic nu estenecesară ajustarea dozei.

Pe baza unui studiu comparativ privind formele farmaceutice la voluntari adulți sănătoși, comprimatulmasticabil și granulele pentru suspensie orală au o biodisponibilitate orală mai mare comparativ cu ceaa comprimatului de 400 mg. În acest studiu, administrarea comprimatului masticabil împreună cu omasă cu conținut crescut de grăsimi a condus la o scădere în medie cu 6% a ASC, o scădere cu 62% a

Cmax și o creștere cu 188% a C12 ore comparativ cu administrarea în stare de repaus alimentar.

Administrarea comprimatului masticabil împreună cu o masă cu conținut crescut de grăsimi nuafectează farmacocinetica raltegravirului într-un mod semnificativ clinic și comprimatul masticabilpoate fi administrat indiferent de ingestia de alimente. Efectul alimentelor asupra granulelor pentrususpensie orală nu a fost studiat.

Tabelul 5 prezintă parametrii farmacocinetici pentru comprimatul de 400 mg, comprimatul masticabilși granulele pentru suspensie orală, în funcție de greutatea corporală.

Tabelul 5

Parametri farmacocinetici pentru raltegravir după administrarea dozelor de la pct. 4.2 înstudiul IMPAACT P1066, (excluzând nou-născuții)

Geometric mean Geometric mean

Greutatea (%CV†) (%CV†)corporală Formulation Doza N* AUC0-12hr (μM●hr) C12hr (nM)

Comprimat≥ 25 kg filmat 400 mg de două ori pe zi 18 14,1 (121%) 233 (157%)

Doză în funcție degreutatea corporală, vezi

Comprimat tabelul cu doze pentru≥ 25 kg masticabil comprimatul masticabil 9 22,1 (36%) 113 (80%)

Doză în funcție degreutatea corporală, vezi11 până la mai Comprimat tabelul cu doze pentrupuțin de 25 kg masticabil comprimatul masticabil 13 18,6 (68%) 82 (123%)

Doză în funcție degreutatea corporală, vezi3 până la mai tabelul cu doze pentrupuțin de 20 kg Suspensie orală suspensie orală 19 24,5 (43%) 113 (69%)

*Numărul de pacienți cu rezultate farmacocinetice (FC) intensive la doza finală recomandată.†Coeficient geometric de variație.

În intervalul de vârstă studiat, la administrarea raltegravir 400 mg de două ori pe zi, nu a fost observatniciun efect semnificativ clinic al vârstei asupra farmacocienticii raltegravir. În studiul clinic

ONCEMRK în intervalul de vârstă studiat la care s-a administrat raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg), nua fost observat niciun efect semnificativ clinic.

Sex, rasă, etnie și greutate corporală

În cazul administrării de raltegravir 400 mg de două ori pe zi la adulți nu au fost observate diferențefarmacocinetice semnificative datorate sexului, rasei, etniei sau greutății corporale și nici efectesemnificative clinic asupra farmacocineticii raltegravirului. Analiza populației PK a demonstrat deasemenea că sexul, rasa, etnia și greutatea corporală nu au produs influențe semnificative clinic asupraraltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) administrat o dată pe zi.

Clearance-ul renal al medicamentelor netransformate reprezintă o cale mică de eliminare. La adulți, nuau fost observate diferențe farmacocinetice semnificative clinic între pacienții cu insuficiență renalăseveră și subiecții sănătoși (vezi pct. 4.2 din RCP-ul comprimatului de 400 mg administrat de două oripe zi). Administrarea unei doze înainte de dializă trebuie evitată deoarece nu se cunoaște măsura încare raltegravirul poate fi dializat. Pentru raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi nu a fost realizatniciun studiu de evaluare a insuficienței renale, cu toate acestea, pe baza rezultatelor obținute pentrucomprimatul de 400 mg administrat de două ori pe zi, nu se așteaptă niciun efect semnificativ clinic.

Raltegravir este eliminat în principal prin glucuronoconjucare la nivel hepatic. La adulți, nu au fostobservate diferențe farmacocinetice semnificative clinic între pacienții cu insuficiență hepaticămoderată și subiecții sănătoși. Efectul insuficienței hepatice severe aupra farmacocineticiiraltegravirului nu a fost studiat (vezi pct. 4.2 și 4.4 din RCP-ul comprimatului de 400 mg administratde două ori pe zi). Pentru raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi nu a fost realizat niciun studiude evaluare a insuficienței hepatice, cu toate acestea, pe baza rezultatelor obținute pentru comprimatulde 400 mg administrat de două ori pe zi, nu se așteaptă niciun efect semnificativ clinic pentruinsuficiența hepatica ușoară sau moderată.

Studii non-clinice de toxicitate, inclusiv studii convenționale pentru a evalua siguranța farmacologică,toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra dezvoltării și toxicitatea juvenilă aufost efectuate cu raltegravir la șoareci, șobolani, câini și iepuri. Efectele expunerii la doze suficient demari faţă de nivelurile de expunere clinică nu indică niciun risc special pentru om.

Mutageneza

În testele de evaluare a mutagenezei microbiene in vitro (Ames), în evaluările privind scindarea

ADN-ului prin eluție alcalină in vitro și în studiile privind aberațiile cromozomiale in vitro și in vivonu au fost observate dovezi ale mutagenezei sau genotoxicității.

Un studiu de carcinogenitate pentru raltegravir efectuat la șoareci nu a arătat niciun potenţialcarcinogen. La cele mai mari doze administrate, 400 mg/kg și zi la femele și 250 mg/kg și zi lamasculi, expunerea sistemică a fost similară cu cea obținută la doza clinică de 1200 mg administrată odată pe zi. La șobolani, au fost identificate tumori (carcinom cu celule scuamoase)nazale/rinofaringiene la doze de 300 și 600 mg/kg și zi la femele și 300 mg/kg şi zi la masculi. Acesteneoplazii ar putea fi rezultatul depunerilor locale și/sau aspirării medicamentului prin mucoasanazală/rinofaringiană în timpul administrării orale prin gavaj şi a iritaţiei şi inflamaţiei croniceconsecutive; este probabil ca acestea să aibă relevanță limitată pentru utilizarea clinică urmărită.

Pentru doza la care nu se observă efecte adverse (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level),expunerea sistemică a fost similară celei obţinute la administrarea dozei clinice de 1200 mg o dată pezi. Studiile clinice standard de genotoxicitate efectuate pentru evaluarea mutagenezei șiclastogenicității au fost negative.

Raltegravir nu a prezentat proprietăți teratogene în studiile de toxicitate asupra dezvoltării la șobolaniși iepuri. O ușoară creștere a incidenței coastelor supranumerare, o variantă în procesul normal dedezvoltare, a fost observată la fetușii de șobolan din femele expuse la raltegravir la doze deaproximativ 4,4 ori mai mari decât doza recomandată pentru om (DRO), pe baza ASC0-24 ore. Nu s-auobservat efecte asupra dezvoltării la doze de 3,4 ori mai mari decât DRO. Rezultate similare nu au fostobservate la iepuri.

- Celuloză microcristalină

- Hipromeloză 2910

- Stearat de magneziu

- Croscarmeloză sodică

- Lactoză monohidrat

- Hipromeloză 2910

- Dioxid de titan

- Triacetat de glicerină (Triacetină)

- Oxid galben de fer

- Oxid negru de fer

De asemenea, comprimatul poate conține urme de ceară carnauba.

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra flaconul bine închis, împreună cu un desicant, pentru a fi protejat împotriva umidității.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu un sistem de închidere din polipropilenă securizatpentru copii, sigiliu de inducție și un gel desicant din siliciu.

Sunt disponibile două mărimi de ambalaj: 1 flacon cu 60 comprimate și un ambalaj multiplu careconține 180 (3 flacoane a câte 60) comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale de eliminare.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/07/436/006

EU/1/07/436/007

Data primei autorizări: 20 decembrie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 14 mai 2014

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.