INTELENCE 100mg tabletten merkblatt medikamente

INTELENCE 25 mg Tabletten

INTELENCE 100 mg Tabletten

INTELENCE 200 mg Tabletten

INTELENCE 25 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 25 mg Etravirin.

Jede Tablette enthält 40 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium und ist daher nahezu natriumfrei.

INTELENCE 100 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 100 mg Etravirin.

Jede Tablette enthält 160 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium und ist daher nahezu natriumfrei.

INTELENCE 200 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 200 mg Etravirin.

Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium und ist daher nahezu natriumfrei.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

INTELENCE 25 mg Tabletten

Tablette

Weiße bis gebrochen weiße, ovale Tablette mit Bruchkerbe mit der Prägung 'TMC“ auf einer Seite.

Die Tablette kann in zwei gleiche Dosen geteilt werden.

INTELENCE 100 mg Tabletten

Tablette

Weiße bis gebrochen weiße, ovale Tablette mit der Prägung 'T125“ auf der einen und '100“ auf deranderen Seite.

INTELENCE 200 mg Tabletten

Tablette

Weiße bis gebrochen weiße, bikonvexe, längliche Tablette mit der Prägung 'T200“ auf einer Seite.

INTELENCE in Kombination mit einem geboosterten Protease-Inhibitor und anderen antiretroviralen

Arzneimitteln wird angewendet für die Behandlung von Infektionen mit dem humanen

Immundefizienz-Virus 1 (HIV-1) bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten und beiantiretroviral vorbehandelten pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionenerfahren ist.

INTELENCE ist stets zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einzunehmen.

Die empfohlene Dosis von Etravirin für Erwachsene ist 200 mg (eine 200-mg-Tablette oder zwei 100-mg-Tabletten) zweimal täglich nach einer Mahlzeit (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (2 Jahre bis unter 18 Jahre)

Die empfohlene Dosis von Etravirin für pädiatrische Patienten (2 Jahre bis unter 18 Jahre undmindestens 10 kg Körpergewicht) basiert auf dem Körpergewicht (siehe folgende Tabelle). Die

INTELENCE Tablette(n) sollte(n) nach einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Tabelle 1: Empfohlene Etravirin-Dosis für pädiatrische Patienten von 2 Jahren bis unter18 Jahren

Körpergewicht Dosis Tabletten≥ 10 bis < 20 kg 100 mg zweimal vier 25 mg Tabletten zweimal täglich oder eine 100 mgtäglich. Tablette zweimal täglich≥ 20 bis < 25 kg 125 mg zweimal fünf 25 mg Tabletten zweimal täglich oder eine 100 mgtäglich Tablette und eine 25 mg Tablette zweimal täglich≥ 25 bis < 30 kg 150 mg zweimal sechs 25 mg Tabletten zweimal täglich oder einetäglich 100 mg Tablette und zwei 25 mg Tabletten zweimaltäglich≥ 30 kg 200 mg zweimal acht 25 mg Tabletten zweimal täglich oder zweitäglich 100 mg Tabletten zweimal täglich oder eine 200 mg

Tablette zweimal täglich

Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis INTELENCE vergessen hat und dies innerhalb von6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, sollte der Patient die Einnahme so bald wiemöglich nach einer Mahlzeit nachholen und dann die nächste Dosis wieder zur gewohnten Zeiteinnehmen. Wenn ein Patient die Einnahme einer Dosis vergessen hat und der übliche

Einnahmezeitpunkt mehr als 6 Stunden zurückliegt, sollte der Patient die vergessene Dosis nicht mehrnachholen und mit seinem gewohnten Dosierungsschema einfach fortfahren.

Wenn der Patient innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte so baldwie möglich eine weitere Dosis INTELENCE nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Wenn der

Patient später als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, muss er bis zum nächstenüblichen Einnahmezeitpunkt keine weitere Dosis einnehmen.

Es liegen nur begrenzt Informationen zur Anwendung von INTELENCE bei Patienten > 65 Jahre vor(siehe Abschnitt 5.2), weshalb INTELENCE mit Vorsicht in dieser Patientengruppe angewendetwerden soll.

Bei Patienten mit milder oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) scheinteine Dosisanpassung nicht erforderlich; INTELENCE sollte bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Die Pharmakokinetik von Etravirin wurdebei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht. Deshalbwird INTELENCE bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (unter 2 Jahren)

INTELENCE sollte nicht bei Kindern unter 2 Jahren angewendet werden. Zurzeit vorliegende Datenfür Kinder zwischen 1 und 2 Jahren werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben und legennahe, dass der Nutzen die Risiken der Behandlung in dieser Altersgruppe nicht überwiegt. Für Kinderunter 1 Jahr liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Die Patienten sollen angewiesen werden, die Tablette(n) im Ganzen mit einer Flüssigkeit wie z. B.

Wasser zu schlucken. Patienten, die die Tablette(n) nicht im Ganzen schlucken können, können die

Tablette(n) in einem Glas Wasser auflösen (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Auflösung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Elbasvir/Grazoprevir (siehe Abschnitt 4.5).

INTELENCE sollte am besten mit anderen antiretroviralen Mitteln, die eine Wirksamkeit gegen das

Virus des Patienten aufweisen, kombiniert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die mit viralen Stämmen infiziert sind, die 3 oder mehr der Mutationen V90I, A98G,

L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V und G190A/S aufweisen, wurde eine verringertevirologische Ansprechrate auf Etravirin beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Die Schlussfolgerungen bezüglich der Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster könnensich mit weiteren Daten ändern, und es wird empfohlen, immer die aktuellen Interpretationssystemezur Analyse der Resistenztestergebnisse zu Rate zu ziehen.

Zur Kombination von Etravirin mit Raltegravir oder Maraviroc liegen keine Daten außer zu den

Arzneimittelwechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) vor.

Schwere Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen

Unter Etravirin wurden schwere Nebenwirkungen auf der Haut berichtet. In klinischen Studien wurden

Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme selten (< 0,1%) berichtet. Die Behandlung mit

INTELENCE sollte abgebrochen werden, wenn sich eine schwere Hautreaktion entwickelt.

Die klinischen Daten sind begrenzt, und bei Patienten mit einer Vorgeschichte von NNRTI-assoziierten Hautreaktionen kann ein erhöhtes Risiko für Hautreaktionen nicht ausgeschlossen werden.

Bei diesen Patienten ist, besonders im Fall einer schweren Arzneimittelreaktion der Haut in der

Vorgeschichte, Vorsicht angeraten.

Mit der Anwendung von Etravirin wurden Fälle von schweren Überempfindlichkeitssyndromen,einschließlich DRESS (Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und

TEN (toxische epidermale Nekrolyse), manchmal tödlich, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das

DRESS-Syndrom ist durch Ausschlag, Fieber, Eosinophilie und systemischer Beteiligung(einschließlich, aber nicht beschränkt auf, schweren Ausschlag oder Ausschlag begleitet von Fieber,allgemeinem Unwohlsein, Fatigue, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Bläschen, Läsionen im

Mundbereich, Konjunktivitis, Hepatitis und Eosinophilie) charakterisiert. Die Zeit bis zum Auftretenbeträgt normalerweise etwa 3-6 Wochen, und der Ausgang nach Absetzen und Beginn einer

Kortikosteroidtherapie ist in den meisten Fällen günstig.

Patienten sollten darüber informiert werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn schwerer Ausschlag oder

Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Patienten, bei denen während der Therapie eine

Überempfindlichkeitsreaktion diagnostiziert wird, müssen INTELENCE umgehend absetzen.

Ein verzögertes Absetzen der INTELENCE-Behandlung nach dem Auftreten von schwerem

Ausschlag kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.

Patienten, bei denen die Behandlung wegen schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen abgebrochenwurde, dürfen die Therapie mit INTELENCE nicht wieder beginnen.

Es wurde bei der Anwendung von Etravirin über Hautausschlag berichtet. Der Hautausschlag war amhäufigsten leicht bis mäßig ausgeprägt, trat in der zweiten Therapiewoche auf und war nach Woche 4selten. Der Hautausschlag war meistens selbstlimitierend und klang im Allgemeinen innerhalb von1-2 Wochen bei fortgeführter Therapie ab. Der Arzt sollte sich beim Verschreiben von INTELENCEan Frauen bewusst sein, dass Hautausschlag bei Frauen häufiger auftrat (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Kindern, die die Tablette(n) nicht im Ganzen schlucken können, kann/können die Tablette(n) in

Flüssigkeit aufgelöst werden. Dies sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn eswahrscheinlich ist, dass das Kind die gesamte Dosis der Tablette(n) in Flüssigkeit einnehmen wird(siehe Abschnitte 4.2 und 6.6). Die Bedeutung der Einnahme der gesamten Dosis muss dem Kind undseiner Pflegeperson gegenüber hervorgehoben werden, um eine zu geringe Exposition und einfehlendes virologisches Ansprechen zu vermeiden. Falls Zweifel darüber bestehen, dass ein Kind diegesamte Dosis der in der Flüssigkeit aufgelösten Tablette(n) einnimmt, muss eine Behandlung miteinem anderen antiretroviralen Arzneimittel in Betracht gezogen werden.

Die Erfahrung bei geriatrischen Patienten ist begrenzt: in den Phase-III-Studien erhielten 6 Patienten,die 65 Jahre oder älter waren und 53 Patienten zwischen 56-64 Jahren Etravirin. Art und Häufigkeitder Nebenwirkungen bei Patienten > 55 Jahre waren mit denen bei jüngeren Patienten vergleichbar(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2)

Im Hinblick auf die erhöhte Etravirinexposition während der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten beischwangeren Patientinnen, die gleichzeitig andere Arzneimittel benötigen oder Begleiterkrankungenhaben, die die Etravirinexposition weiter erhöhen können.

Etravirin wird hauptsächlich durch die Leber metabolisiert und eliminiert und ist größtenteils an

Plasmaproteine gebunden. Effekte durch Exposition mit ungebundenem Wirkstoff können erwartetwerden (wurde nicht untersucht). Deshalb ist bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der

Leberfunktion Vorsicht geboten. Etravirin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht, weshalb eine Anwendung bei dieser Patientengruppe nichtempfohlen wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Koinfektion mit HBV (Hepatitis-B-Virus) oder HCV (Hepatitis-C-Virus)

Aufgrund der derzeit begrenzten Verfügbarkeit von Daten ist bei Patienten, die mit dem Hepatitis-B-oder -C-Virus koinfiziert sind, Vorsicht geboten. Ein potenziell erhöhtes Risiko für eine Erhöhung der

Leberenzyme kann nicht ausgeschlossen werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residualeopportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der

Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder

Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis,generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie.

Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Es liegenauch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis)vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretenssehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe

Abschnitt 4.8).

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum,schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde besonders bei

Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer CARTüber Fälle von Osteonekrose berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, medizinischen Rat zusuchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Aufgrund einer ausgeprägten pharmakokinetischen Wechselwirkung (76%ige Verringerung der

Etravirin-AUC), die die virologische Ansprechrate auf Etravirin erheblich beeinträchtigen könnte,wird nicht empfohlen Etravirin mit Tipranavir/Ritonavir zu kombinieren.

Die Kombination von Etravirin mit Daclatasvir, Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat wirdnicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Weitere Informationen über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Lactose-Unverträglichkeit und Lactase-Mangel

INTELENCE 25 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 40 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittelnicht einnehmen.

INTELENCE 100 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 160 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittelnicht einnehmen.

Arzneimittel, die die Etravirinverfügbarkeit beeinflussen

Etravirin wird durch CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19 metabolisiert, und die Metabolite werden danndurch Uridindiphosphat-Glucuronosyl-Transferase (UDPGT) glucuronidiert. Arzneimittel, die

CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 induzieren, können die Clearance von Etravirin erhöhen und damitzu verminderten Plasmakonzentrationen von Etravirin führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Etravirin mit Arzneimitteln, die CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19inhibieren, kann die Clearance von Etravirin senken und zu erhöhten Plasmakonzentrationen von

Etravirin führen.

Arzneimittel, die durch die Anwendung von Etravirin beeinflusst werden

Etravirin ist ein schwacher Induktor von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung von Etravirin mit

Arzneimitteln, die hauptsächlich von CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu verminderten

Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen und somit deren therapeutische Wirkungabschwächen oder verkürzen.

Etravirin ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C19. Etravirin ist ebenfalls ein schwacher

Inhibitor des P-Glycoproteins. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die hauptsächlich von

CYP2C9 oder CYP2C19 metabolisiert oder durch das P-Glycoprotein transportiert werden, kann zuerhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen und somit deren therapeutische

Wirkungen verstärken oder verlängern oder ihr Nebenwirkungsprofil verändern.

Bekannte und theoretisch mögliche Wechselwirkungen mit ausgewählten antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Tabelle erhebt keinen Anspruch auf

Vollständigkeit.

Wechselwirkungen zwischen Etravirin und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 2aufgeführt (Anstieg ist als '“ gekennzeichnet, Abnahme als '“, keine Veränderung als '“, keine

Durchführung als 'nicht durchgeführt“, Konfidenzintervall als 'KI“).

Tabelle 2: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen bei Anwendung mit anderen

Arzneimitteln

Arzneimittel Auswirkungen auf die Wirkstoffspiegel Empfehlungen bezüglichentsprechend Kleinste Fehlerquadrate der Mittleren Raten einer gleichzeitigen

Behandlungsgebieten (90% KI; 1,00 = keine Wirkung) Anwendung

ANTIINFEKTIVA

Antiretrovirale Arzneimitel

NRTIs

Didanosin Didanosin Es wurden keine400 mg einmal täglich AUC ↔ 0,99 (0,79-1,25) signifikanten Auswirkungen

Cmin nicht durchgeführt auf die PK-Parameter von

Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42) Didanosin und Etravirin

Etravirin nachgewiesen. INTELENCE

AUC ↔ 1,11 (0,99-1,25) und Didanosin können ohne

Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18) Dosisanpassungen

Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32) angewendet werden.

Tenofovir- Tenofovir Es wurden keine

Disoproxil AUC ↔ 1,15 (1,09-1,21) signifikanten Auswirkungen245 mg einmal täglichb Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26) auf die PK-Parameter von

Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27) Tenofovir und Etravirin

Etravirin nachgewiesen. INTELENCE

AUC ↓ 0,81 (0,75-0,88) und Tenofovir können ohne

Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91) Dosisanpassungen

Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88) angewendet werden.

Andere NRTIs Nicht untersucht. Aufgrund der vorwiegend INTELENCE kann mitrenalen Ausscheidungswege anderer NRTIs diesen NRTIs ohne(z. B. Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin, Dosisanpassung angewendet

Stavudin und Zidovudin) werden jedoch keine werden.

Wechselwirkungen erwartet.

NNRTIs

Efavirenz Die Kombination von zwei NNRTIs hat sich als Es wird nicht empfohlen,

Nevirapin nicht vorteilhaft erwiesen. Die gleichzeitige INTELENCE gleichzeitig

Rilpivirin Anwendung von Etravirin und Efavirenz oder mit anderen NNRTIs

Nevirapin kann eine deutliche Verringerung der anzuwenden.

Plasmakonzentration von Etravirin und den

Verlust der therapeutischen Wirkung von

Etravirin verursachen.

Die gleichzeitige Anwendung von Etravirin und

Rilpivirin kann eine Verringerung der

Plasmakonzentration von Rilpivirin und den

Verlust der therapeutischen Wirkung von

Rilpivirin verursachen.

HIV-Protease-Inhibitoren (PIs) - Ungeboostert (d. h. ohne gleichzeitige Anwendung mit niedrig-dosiertem

Ritonavir)

Indinavir Die gleichzeitige Anwendung von Etravirin und Es wird nicht empfohlen,

Indinavir kann eine deutliche Verringerung der INTELENCE gleichzeitig

Plasmakonzentration von Indinavir und den mit Indinavir anzuwenden.

Verlust der therapeutischen Wirkung von

Indinavir verursachen.

HIV-PIs - geboostert mit niedrig-dosiertem Ritonavir

Atazanavir/Ritonavir Atazanavir INTELENCE und300/100 mg einmal AUC ↓ 0,86 (0,79-0,93) Atazanavir/Ritonavir könnentäglich Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71) ohne Dosisanpassungen

Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05) angewendet werden.

Etravirin

AUC ↑ 1,30 (1,18-1,44)

Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)

Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)

Darunavir/Ritonavir Darunavir INTELENCE und600/100 mg zweimal AUC ↔ 1,15 (1,05-1,26) Darunavir/Ritonavir könnentäglich Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17) ohne Dosisanpassungen

Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22) angewendet werden (siehe

Etravirin auch Abschnitt 5.1).

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,73)

Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)

Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)

Fosamprenavir/ Amprenavir Für Amprenavir/Ritonavir

Ritonavir AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86) und Fosamprenavir/Ritonavir700/100 mg zweimal Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25) kann eine Dosisreduktiontäglich Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79) erforderlich sein, wenn sie

Etravirin gleichzeitig mit

AUC ↔a INTELENCE angewendet

C ↔amin werden. Für diese

C amax ↔ Dosisreduktion kann dieorale Lösung erwogenwerden.

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir INTELENCE und(Tablette) AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92) Lopinavir/Ritonavir können400/100 mg zweimal Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88) ohne Dosisanpassungentäglich Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96) angewendet werden.

Etravirin

AUC ↓ 0,65 (0,59-0,71)

Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)

Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)

Saquinavir/Ritonavir Saquinavir INTELENCE und1.000/100 mg zweimal AUC ↔ 0,95 (0,64-1,42) Saquinavir/Ritonavir könnentäglich Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38) ohne Dosisanpassungen

Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42) angewendet werden.

Etravirin

AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80)

Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)

Tipranavir/Ritonavir Tipranavir Es wird nicht empfohlen,500/200 mg zweimal AUC ↑ 1,18 (1,03-1,36) Tipranavir/Ritonavirtäglich Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59) gleichzeitig mit

Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27) INTELENCE anzuwenden

Etravirin (siehe Abschnitt 4.4).

AUC ↓ 0,24 (0,18-0,33)

Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)

Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)

HIV-PIs - geboostert mit Cobicistat

Atazanavir/Cobicistat Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung Die gleichzeitige

Darunavir/Cobicistat von Etravirin und Atazanavir/Cobicistat oder Anwendung von

Darunavir/Cobicistat kann die INTELENCE und

Plasmakonzentration des PI und/oder von Atazanavir/Cobicistat oder

Cobicistat verringern, was zum Verlust der Darunavir/Cobicistat wirdtherapeutischen Wirkung und zu nicht empfohlen.

Resistenzentwicklung führen kann.

CCR5-Antagonisten

Maraviroc Maraviroc Die empfohlene Dosis für300 mg zweimal AUC ↓ 0,47 (0,38-0,58) Maraviroc in Kombinationtäglich Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71) mit INTELENCE und einem

Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57) PI ist 150 mg zweimal

Etravirin täglich, außer für

AUC ↔ 1,06 (0,99-1,14) Fosamprenavir/Ritonavir,

Maraviroc/Darunavir/ Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19) was nicht zusammen mit

Ritonavir Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17) Maraviroc empfohlen wird.150/600/100 mg Maraviroc* Eine Dosisanpassung fürzweimal täglich AUC ↑ 3,10 (2,57-3,74) INTELENCE ist nicht

Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15) erforderlich. (Siehe auch

Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60) Abschnitt 4.4).

* verglichen mit Maraviroc 150 mg zweimaltäglich.

Fusions-Inhibitoren

Enfuvirtid Etravirin* Weder für INTELENCE90 mg zweimal täglich AUC ↔a noch für Enfuvirtid werden

C a0h ↔ Wechselwirkungen erwartet,

Enfuvirtid-Konzentration nicht untersucht, wenn sie gleichzeitigkeine Wechselwirkung zu erwarten. angewendet werden.

*basierend auf pharmakokinetischen Analysender Patientenkollektive

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir Dolutegravir Etravirin hat die50 mg einmal täglich AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34) Plasmakonzentrationen von

Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16) Dolutegravir signifikant

Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54) gesenkt. Der Effekt von

Etravirin Etravirin auf die

AUC ↔a Plasmakonzentrationen von

Cmin ↔a Dolutegravir wurde durch die

Cmax ↔a gleichzeitige Anwendungvon Darunavir/Ritonavir oder

Dolutegravir + Dolutegravir Lopinavir/Ritonavir

Darunavir/Ritonavir AUC ↓ 0,75 (0,69-0,81) abgeschwächt und wird50 mg einmal täglich + Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77) durch Atazanavir/Ritonavir600/100 mg zweimal Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00) voraussichtlichtäglich Etravirin abgeschwächt werden.

AUC ↔a

C amin ↔ INTELENCE soll nur

C amax ↔ zusammen mit Dolutegravirangewendet werden, wenn

Dolutegravir + Dolutegravir gleichzeitig

Lopinavir/Ritonavir AUC ↔ 1,11 (1,02-1,20) Atazanavir/Ritonavir,50 mg einmal täglich + Cmin ↑ 1,28 (1,13-1,45) Darunavir/Ritonavir oder400/100 mg zweimal Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13) Lopinavir/Ritonavirtäglich Etravirin angewendet werden. Diese

AUC ↔a Kombination kann ohne

Cmin ↔a Dosisanpassung angewendet

C ↔amax werden.

Raltegravir Raltegravir INTELENCE und400 mg zweimal AUC ↓ 0,90 (0,68-1,18) Raltegravir können ohnetäglich Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26) Dosisanpassungen

Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15) angewendet werden.

Etravirin

AUC ↔ 1,10 (1,03-1,16)

Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)

Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)

ANTIARRHYTHMIKA

Digoxin Digoxin INTELENCE und Digoxin0,5 mg Einzeldosis AUC ↑ 1,18 (0,90-1,56) können ohne

Cmin nicht durchgeführt Dosisanpassungen

Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49) angewendet werden. Es wirdempfohlen, die

Digoxinspiegel zuüberwachen, wenn Digoxinmit INTELENCE kombiniertwird.

Amiodaron Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Vorsicht ist geboten, und

Bepridil INTELENCE die Plasmakonzentrationen dieser falls möglich wird eine

Disopyramid Antiarrhythmika vermindert. Überwachung der

Flecainid therapeutischen

Lidocain (systemisch) Konzentrationen der

Mexiletin Antiarrhythmika empfohlen,

Propafenon wenn sie gleichzeitig mit

Chinidin INTELENCE angewendetwerden.

ANTIBIOTIKA

Azithromycin Nicht untersucht. Basierend auf dem biliären INTELENCE und

Eliminierungsweg von Azithromycin sind keine Azithromycin können ohne

Wechselwirkungen zwischen Azithromycin und Dosisanpassungen

INTELENCE zu erwarten. angewendet werden.

Clarithromycin Clarithromycin Die Clarithromycin-500 mg zweimal AUC ↓ 0,61 (0,53-0,69) Verfügbarkeit war durchtäglich Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57) Etravirin vermindert, die

Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77) Konzentrationen des aktiven14-OH-Clarithromycin Metaboliten

AUC ↑ 1,21 (1,05-1,39) 14-Hydroxy-Clarithromycin

Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22) jedoch erhöht. Da

Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56) 14-Hydroxy-Clarithromycin

Etravirin eine verminderte Aktivität

AUC ↑ 1,42 (1,34-1,50) gegen den Mycobacterium-

Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58) avium-Komplex (MAC)

Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56) aufweist, kann die

Gesamtaktivität gegen dieses

Pathogen verändert sein;deshalb sollten für die

Behandlung des MAC

Alternativen zu

Clarithromycin in Betrachtgezogen werden.

ANTIKOAGULANZIEN

Warfarin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Es wird empfohlen, die

Etravirin die Plasmakonzentrationen von international normalised

Warfarin erhöht. ratio (INR-Werte) zuüberwachen, wenn Warfarinmit INTELENCE kombiniertwird.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Eine Kombination wird nicht

Phenobarbital Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin empfohlen.

Phenytoin die Plasmakonzentrationen von Etravirinverringern.

ANTIMYKOTIKA

Fluconazol Fluconazol INTELENCE und200 mg einmal AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01) Fluconazol können ohnemorgens Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98) Dosisanpassungen

Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00) angewendet werden.

Etravirin

AUC ↑ 1,86 (1,73-2,00)

Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)

Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)

Itraconazol Nicht untersucht. Posaconazol, ein potenter INTELENCE und diese

Ketoconazol CYP3A4-Inhibitor, kann die Antimykotika können ohne

Posaconazol Plasmakonzentrationen von Etravirin erhöhen. Dosisanpassungen

Itraconazol und Ketoconazol sind sowohl angewendet werden.potente Inhibitoren als auch Substrate von

CYP3A4. Die gleichzeitige systemische

Anwendung von Itraconazol oder Ketoconazolmit Etravirin kann die Plasmakonzentrationenvon Etravirin erhöhen. Gleichzeitig können die

Plasmakonzentrationen von Itraconazol oder

Ketoconazol durch Etravirin vermindertwerden.

Voriconazol Voriconazol INTELENCE und200 mg zweimal AUC ↑ 1,14 (0,88-1,47) Voriconazol können ohnetäglich Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75) Dosisanpassungen

Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21) angewendet werden.

Etravirin

AUC ↑ 1,36 (1,25-1,47)

Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)

Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)

ANTIMALARIAMITTEL

Artemether/ Artemether Die Verringerung der

Lumefantrin AUC ↓ 0,62 (0,48-0,80) Verfügbarkeit von80/480 mg, 6 Dosen in Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01) Artemether und/oder seinesder Stunde 0, 8, 24, 36, Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94) aktiven Metaboliten48 und 60 Dihydroartemisinin Dihydroartemisinin kann zu

AUC ↓ 0,85 (0,75-0,97) einer verringerten

Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97) Wirksamkeit gegen Malaria

Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99) führen. Daher soll eine

Lumefantrin engmaschige Überwachung

AUC ↓ 0,87 (0,77-0,98) des Ansprechens auf die

Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15) Malariabehandlung

Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23) gewährleistet sein, wenn

Etravirin INTELENCE zusammen mit

AUC ↔ 1,10 (1,06-1,15) Artemether/Lumefantrin

Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14) angewendet wird. Eine

Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17) Dosisanpassung für

INTELENCE ist nichterforderlich.

TUBERKULOSTATIKA

Rifampicin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Eine Kombination wird nicht

Rifapentin Rifampicin und Rifapentin die empfohlen.

Plasmakonzentrationen von Etravirinverringern.

INTELENCE sollte in Kombination mit einemgeboosterten PI angewendet werden.

Rifampicin ist kontraindiziert in Kombinationmit geboosterten PIs.

Rifabutin In Kombination mit einem geboosterten PI: Die Kombination von300 mg einmal täglich Bisher wurde keine Interaktionsstudie INTELENCE mit einemdurchgeführt. Auf historischen Daten basierend, geboosterten PI undkann bei Etravirin eine verminderte Rifabutin sollte aufgrund des

Verfügbarkeit und bei Rifabutin, speziell bei Risikos der Verminderung25-O-Desacetyl-Rifabutin, eine erhöhte der Verfügbarkeit von

Verfügbarkeit erwartet werden. Etravirin und des Risikos der

Erhöhung der

Ohne Kombination mit einem geboosterten PI Verfügbarkeiten von(liegt außerhalb des empfohlenen Rifabutin und 25-O-

Anwendungsgebietes von Etravirin): Desacetyl-Rifabutin mit

Rifabutin Vorsicht erfolgen.

AUC ↓ 0,83 (0,75-0,94) Eine engmaschige

Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87) Überwachung der

Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03) virologischen Antwort und25-O-Desacetyl-Rifabutin Rifabutin-assoziierter

AUC ↓ 0,83 (0,74-0,92) Nebenwirkungen wird

Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87) empfohlen. Bitte ziehen Sie

Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00) zur Dosisanpassung von

Etravirin Rifabutin die

AUC ↓ 0,63 (0,54-0,74) Produktinformation des

Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74) entsprechenden geboosterten

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74) PI hinzu.

BENZODIAZEPINE

Diazepam Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Für Diazepam sollten

Etravirin die Plasmakonzentrationen von Alternativen in Erwägung

Diazepam erhöht. gezogen werden.

KORTIKOSTEROIDE

Dexamethason Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Die Anwendung von(systemisch) Dexamethason die Plasmakonzentration von systemischem Dexamethason

Etravirin vermindert. muss mit Vorsicht erfolgen,oder es müssen Alternativenin Erwägung gezogenwerden, insbesondere bei

Langzeitanwendung.

ÖSTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA

Ethinylestradiol Ethinylestradiol Die Kombination von0,035 mg einmal AUC ↑ 1,22 (1,13-1,31) östrogen- und/odertäglich Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18) progesteronhaltigen

Norethisteron Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46) Kontrazeptiva und1 mg einmal täglich Norethisteron INTELENCE kann ohne

AUC ↔ 0,95 (0,90-0,99) Dosisanspassungen erfolgen.

Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)

Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)

Etravirin

AUC ↔a

C amin ↔

C ↔amax

DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

Ribavirin Nicht untersucht, jedoch sind, basierend auf Die Kombination vondem renalen Eliminierungsweg von Ribavirin, INTELENCE und Ribavirinkeine Wechselwirkungen zu erwarten. kann ohne Dosisanpassungenerfolgen.

Daclatasvir Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung Die gleichzeitigevon Etravirin und Daclatasvir kann die Anwendung von

Konzentrationen von Daclatasvir verringern. INTELENCE und

Daclatasvir wird nichtempfohlen.

Elbasvir/Grazoprevir Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung Die gleichzeitigevon Etravirin und Elbasvir/Grazoprevir kann Anwendung istdie Konzentrationen von Elbasvir und kontraindiziert (siehe

Grazoprevir verringern und so zu einer Abschnitt 4.3).verringerten therapeutischen Wirkung von

Elbasvir/Grazoprevir führen.

PFLANZLICHE PRODUKTE

Johanniskraut Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Eine Kombination wird nicht(Hypericum Johanniskraut die Plasmakonzentrationen von empfohlen.perforatum) Etravirin vermindert.

HMG-CoA-REDUKTASE-HEMMER

Atorvastatin Atorvastatin Die Kombination von40 mg einmal täglich AUC ↓ 0,63 (0,58-0,68) INTELENCE und

Cmin nicht durchgeführt Atorvastatin kann ohne

Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30) Dosisanpassung erfolgen. Es2-OH-Atorvastatin könnte jedoch erforderlich

AUC ↑ 1,27 (1,19-1,36) sein, dass die Atorvastatin-

Cmin nicht durchgeführt Dosis auf Grundlage des

Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94) klinischen Ansprechens

Etravirin geändert werden muss.

AUC ↔ 1,02 (0,97-1,07)

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)

Fluvastatin Nicht untersucht. Es werden keine Dosisanpassungen für diese

Lovastatin Wechselwirkungen zwischen Pravastatin und HMG-CoA-Reduktase-

Pravastatin Etravirin erwartet. Hemmer können erforderlich

Rosuvastatin Lovastatin, Rosuvastatin und Simvastatin sind sein.

Simvastatin CYP3A4-Substrate, und eine Anwendungzusammen mit Etravirin kann zu niedrigeren

Plasmakonzentrationen des jeweiligen HMG-

CoA-Reduktase-Hemmers führen. Fluvastatinund Rosuvastatin werden durch CYP2C9metabolisiert, und eine Anwendung zusammenmit Etravirin kann zu höheren

Plasmakonzentrationen des jeweiligen HMG-

CoA-Reduktase-Hemmers führen.

H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Ranitidin Etravirin INTELENCE kann ohne150 mg zweimal AUC ↓ 0,86 (0,76-0,97) Dosisanspassungentäglich Cmin nicht durchgeführt gleichzeitig mit H2-Rezeptor-

Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17) Antagonisten angewendetwerden.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Eine gleichzeitige

Sirolimus Etravirin die Plasmakonzentrationen von Anwendung mit

Tacrolimus Ciclosporin, Sirolimus und Tacrolimus systemischenvermindert. Immunsuppressiva sollte mit

Vorsicht erfolgen, weil die

Plasmakonzentrationen von

Ciclosporin, Sirolimus und

Tacrolimus bei gleichzeitiger

Anwendung von

INTELENCE beeinflusstwerden können.

NARKOTIKA

Methadon R(-) Methadon Basierend auf den klinischen

Individuelle Dosierung AUC ↔ 1,06 (0,99-1,13) Befunden waren keinevon 60 mg bis 130 mg Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19) Veränderungen dereinmal täglich Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09) Methadondosis während oder

S(+) Methadon nach der Phase der

AUC ↔ 0,89 (0,82-0,96) gleichzeitigen Anwendung

Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98) von INTELENCE

Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97) erforderlich.

Etravirin

AUC ↔a

C amin ↔

C ↔amax

PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER

Sildenafil 50 mg Sildenafil Um die erwünschte klinische

Einzeldosis AUC ↓ 0,43 (0,36-0,51) Wirkung zu erreichen, kann

Tadalafil Cmin nicht durchgeführt die gleichzeitige Anwendung

Vardenafil Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75) von PDE-5-Hemmern und

N-Desmethyl-Sildenafil INTELENCE eine

AUC ↓ 0,59 (0,52-0,68) Dosisanpassung des PDE-5-

Cmin nicht durchgeführt Hemmers erfordern.

Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96)

THROMBOZYTEN-AGGREGATIONSHEMMER

Clopidogrel In-vitro-Daten zeigen, dass Etravirin CYP2C19 Als Vorsichtsmaßnahmeinhibiert. Es ist deshalb möglich, dass Etravirin wird empfohlen, von einerdurch die Inhibition von CYP2C19 in vivo die gleichzeitigen Anwendung

Metabolisierung von Clopidogrel zu seinem von Etravirin undaktiven Metaboliten hemmt. Die klinische Clopidogrel abzusehen.

Relevanz dieser Wechselwirkung wurde bishernicht nachgewiesen.

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN

Omeprazol Etravirin INTELENCE kann ohne40 mg einmal täglich AUC ↑ 1,41 (1,22-1,62) Dosisanpassungen

Cmin nicht durchgeführt gleichzeitig mit

Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43) Protonenpumpen-Inhibitorenangewendet werden.

SELEKTIVE SEROTONIN-REUPTAKE-INHIBITOREN (SSRIs)

Paroxetin Paroxetin INTELENCE kann ohne20 mg einmal täglich AUC ↔ 1,03 (0,90-1,18) Dosisanpassungen

Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02) zusammen mit Paroxetin

Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20) angewendet werden.

Etravirin

AUC ↔ 1,01 (0,93-1,10)

Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)

Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)a Vergleich basiert auf historischen Kontrollen.b Die Studie wurde mit Tenofovir-Disoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

Hinweis: In Arzneimittelinteraktionsstudien wurden unterschiedliche Formulierungen und/oder Dosierungen von Etravirinangewendet, die zu ähnlichen Verfügbarkeiten führten, weshalb Wechselwirkungen, die für eine Formulierung relevantsind, genauso für die andere relevant sind.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Mitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei

Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neuge-borene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische

Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden, um die Sicherheit für den Fetus zu charakteri-sieren.

Bei trächtigen Ratten wurde eine diaplazentare Übertragung beobachtet. Es ist jedoch nicht bekannt,ob eine diaplazentare Übertragung von Etravirin auch bei schwangeren Frauen auftritt.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen(siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf tierexperimentellen Daten ist ein Fehlbildungsrisiko bei

Menschen unwahrscheinlich. Die klinischen Daten geben keinen Anlass zu Sicherheitsbedenken, sindaber sehr begrenzt.

Etravirin tritt in die Muttermilch über.

Aufgrund von potenziell auftretenden Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten Frauenangewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie INTELENCE einnehmen. Um eine Übertragung von

HIV auf den Säugling zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIV ihren Säugling nichtstillen sollen.

Humandaten über die Auswirkung von Etravirin auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die

Behandlung mit Etravirin keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

INTELENCE hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von INTELENCE auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Nebenwirkungenwie Somnolenz und Schwindel wurden bei mit Etravirin behandelten Patienten beobachtet; dies solltein Betracht gezogen werden, wenn die Verkehrstüchtigkeit von Patienten und ihre Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen beurteilt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 10%) aller Schweregrade, die für Etravirin berichtetwurden, waren Hautausschlag, Diarrhö, Übelkeit und Kopfschmerzen. In den Phase-III-Studien betrugdie Abbruchrate aufgrund jeglicher Nebenwirkung 7,2% bei Patienten, die Etravirin erhielten. Diehäufigste Nebenwirkung, die zu einem Abbruch führte, war Hautausschlag.

Die Nebenwirkungen, die bei mit Etravirin behandelten Patienten auftraten, sind in Tabelle 3zusammengefasst. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitaufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten(< 1/10.000).

Tabelle 3: Beobachtete Nebenwirkungen von Etravirin in klinischen Studien und nach

Markteinführung

Systemorganklasse Häufigkeits- Nebenwirkungen(SOC) Kategorie

Erkrankungen des häufig Thrombozytopenie, Anämie, Neutrophilenzahl

Blutes und des erniedrigt

Lymphsystems gelegentlich Leukozytenzahl erniedrigt

Erkrankungen des häufig Arzneimittelüberempfindlichkeit

Immunsystems gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom

Stoffwechsel- und häufig Diabetes mellitus, Hyperglykämie,

Ernährungsstörungen Hypercholesterinämie, LDL erhöht,

Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie,

Dyslipidämie, Anorexie

Psychiatrische häufig Angstzustände, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen

Erkrankungen gelegentlich Verwirrtheit, Orientierungsstörung, Albträume,

Nervosität, abnorme Träume

Erkrankungen des sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems häufig periphere Neuropathie, Parästhesie, Hypoästhesie,

Amnesie, Somnolenzgelegentlich Krampfanfall, Synkope, Tremor, Hypersomnie,

Aufmerksamkeitsstörungen

Augenerkrankungen häufig verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs gelegentlich Vertigound des Labyrinths

Herzerkrankungen häufig Myokardinfarktgelegentlich Vorhofflimmern, Angina pectoris

Gefäßerkrankungen häufig Hypertonieselten hämorrhagischer Schlaganfalla

Erkrankungen der häufig Belastungs-Dyspnoe

Atemwege, des

Brustraums und gelegentlich Bronchospasmus

Mediastinums

Erkrankungen des sehr häufig Diarrhö, Übelkeit

Gastrointestinaltraktshäufig gastroösophageale Reflux-Krankheit, Erbrechen,

Abdominalschmerz, aufgetriebener Bauch,

Blähungen, Gastritis, Obstipation,

Mundtrockenheit, Stomatitis, Lipase erhöht,

Amylase im Blut erhöhtgelegentlich Pankreatitis, Hämatemesis, Brechreiz

Leber- und häufig Alaninaminotransferase (ALT) erhöht,

Gallenerkrankungen Aspartataminotransferase (AST) erhöhtgelegentlich Hepatitis, Steatosis hepatis, zytolytische Hepatitis,

Hepatomegalie

Erkrankungen der Haut sehr häufig Hautausschlagund des häufig Nachtschweiß, trockene Haut, Prurigo

Unterhautzellgewebes gelegentlich Angioödema, Gesichtsschwellung, Hyperhidroseselten Steven-Johnson-Syndroma, Erythema multiformeasehr selten Epidermolysis acuta toxicaa, DRESSb

Erkrankungen der häufig Niereninsuffizienz, Kreatinin im Blut erhöht

Nieren und Harnwege

Erkrankungen der gelegentlich Gynäkomastie

Geschlechtsorgane undder Brustdrüse

Allgemeine häufig Fatigue

Erkrankungen und

Beschwerden am gelegentlich Trägheit

Verabreichungsorta Diese Nebenwirkungen wurden in anderen klinischen Studien als DUET-1 und DUET-2 beobachtet.b Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung von Etravirin festgestellt.

Der Hautausschlag war am häufigsten leicht bis mäßig, im Allgemeinen vom makulösen bismakulopapulösen oder erythematösen Typ und trat meistens in der zweiten Woche der Therapie auf,ein Auftreten nach der vierten Behandlungswoche war seltener. Der Hautausschlag hatte meistenseinen selbstlimitierenden Verlauf und klang im Allgemeinen innerhalb 1-2 Wochen bei fortgeführter

Therapie ab (siehe Abschnitt 4.4). Im Etravirin-Arm der DUET-Studien war die Inzidenz von

Hautausschlag bei Frauen höher als bei Männern (Hautausschlag ≥ Grad 2 wurde bei 9/60 [15,0 %]

Frauen und bei 51/539 [9,5 %] Männern berichtet; ein Abbruch wegen Hautausschlag wurde bei3/60 [5,0 %] Frauen und bei 10/539 [1,9 %] Männern berichtet) (siehe Abschnitt 4.4). Es gab keinegeschlechtsspezifischen Unterschiede bezüglich Schweregrad oder Therapieabbruch aufgrund von

Hautausschlag. Die klinischen Daten sind begrenzt, und bei Patienten mit einer Anamnese von

NNRTI-bedingten Hautreaktionen kann ein erhöhtes Risiko für Hautreaktionen nicht ausgeschlossenwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eineentzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Esliegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese

Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen

Kombinationstherapie wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche (1 Jahr bis unter 18 Jahre)

Die Sicherheitsbewertung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf zwei einarmigen Studien. PIANO(TMC125-C213) ist eine Phase-II-Studie, in der 101 antiretroviral vorbehandelte, HIV-1-infiziertepädiatrische Patienten zwischen 6 Jahren und unter 18 Jahren INTELENCE in Kombination mitanderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten. TMC125-C234/IMPAACT P1090 ist eine Phase-I/II-

Studie, in der 26 antiretroviral vorbehandelte, HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten im Alter von1 bis unter 6 Jahren INTELENCE in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten(siehe Abschnitt 5.1).

Die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen waren in den Studien PIANO und

TMC125-C234/IMPAACT P1090 bei pädiatrischen Patienten und bei Erwachsenen vergleichbar. Inder Studie PIANO wurde Hautausschlag bei weiblichen Patienten häufiger als bei männlichen

Patienten berichtet (Hautausschlag ≥ Grad 2 wurde bei 13/64 [20,3%] Frauen gegenüber 2/37 [5,4%]

Männern berichtet; ein Abbruch wegen Hautausschlag wurde bei 4/64 [6,3%] Frauen gegenüber0/37 [0%] Männern berichtet) (siehe Abschnitt 4.4). Der Hautausschlag war am häufigsten leicht bismäßig, vom makulopapulösen Typ und trat meistens in der zweiten Woche der Therapie auf. Der

Hautausschlag war zumeist selbstlimitierend und klang im Allgemeinen innerhalb 1 Woche beifortgeführter Therapie ab.

In einer nach der Markteinführung durchgeführten retrospektiven Kohortenstudie, deren Ziel es war,das Langzeitsicherheitsprofil von Etravirin bei HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen zuetablieren, die Etravirin in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlungvon HIV-1-Infektionen erhielten (N = 182), wurde das Stevens-Johnson-Syndrom mit einer höheren

Inzidenz (1%) berichtet, als in klinischen Studien bei Erwachsenen (< 0,1%).

In der gepoolten Analyse von DUET-1 und DUET-2, tendierte die Inzidenz hepatischer Ereignisse beiden koinfizierten Patienten im Vergleich zu koinfizierten Patienten in der Placebogruppe höher zusein. Etravirin sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitte 4.4und 5.2).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Daten zur symptomatischen Überdosierung mit Etravirin vor, aber vermutlich gehörendie häufigsten Nebenwirkungen von Etravirin, wie Hautausschlag, Diarrhö, Übelkeit und

Kopfschmerzen, zu den üblicherweise beobachteten Symptomen. Es gibt kein spezifisches Antidot beieiner Überdosierung mit Etravirin. Die Behandlung einer Überdosierung mit INTELENCE besteht ausallgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich der Überwachung der Vitalzeichen und der

Beobachtung des klinisches Zustands des Patienten. Da Etravirin in hohem Maße proteingebundenvorliegt, erscheint es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff durch Dialyse erheblich eleminiert wird.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Nicht-Nukleosidale

Inhibitoren der Reversen Transkriptase, ATC-Code: J05AG04.

Etravirin ist ein NNRTI des humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1). Etravirin bindet direkt andie reverse Transkriptase (RT) und blockiert die RNA-abhängigen und DNA-abhängigen DNA-

Polymerase-Aktivitäten durch Störung der katalytischen Bindungsstelle des Enzyms.

Etravirin weist mit medianen EC50-Werten im Bereich von 0,9 bis 5,5 nM eine Wirkung gegen den

Wildtyp HIV-1 bei T-Zell-Linien und primären Zellen auf. Etravirin zeigt eine Wirkung gegen die

HIV-1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, E, F und G) und primäre Isolate der HIV-1-Gruppe O mit

EC50-Werten von 0,3 bis 1,7 nM bzw. 11,5 bis 21,7 nM. Obwohl Etravirin in vitro eine Wirkunggegen den HIV-2-Wildtyp mit medianen EC50-Werten von 5,7 bis 7,2 µM zeigt, wird die Behandlungeiner HIV-2-Infektion mit Etravirin aufgrund fehlender klinischer Daten nicht empfohlen. Etravirinbehält seine Wirksamkeit gegen virale HIV-1-Stämme bei, die gegen Nukleosidale Reverse-

Transkriptase- und/oder Protease-Inhibitoren resistent sind. Zusätzlich zeigt Etravirin einen EC50-Fold-

Change (FC) ≤ 3 bei 60% von 6.171 NNRTI-resistenten klinischen Isolaten.

Die Analyse der Etravirin-Wirksamkeit in Relation zu NNRTI-Resistenz zu Studienbeginn erfolgteüberwiegend auf Basis einer Etravirin-Gabe in Kombination mit Darunavir/Ritonavir (DUET-1und DUET-2). Geboosterte Protease-Inhibitoren wie Darunavir/Ritonavir weisen eine höhere

Resistenzbarriere im Vergleich zu anderen antiretroviralen Arzneimittelklassen auf. Reduzierte

Etravirin-Wirksamkeits-Grenzwerte (> 2 Etravirin-assoziierte Mutationen zu Studienbeginn, siehe

Abschnitt zu klinischen Ergebnissen) treten auf, wenn Etravirin in Kombination mit einemgeboosterten Protease-Inhibitor gegeben wird. Dieser Grenzwert kann bei einer antiretroviralen

Kombinationstherapie ohne einen geboosterten Protease-Inhibitor niedriger sein.

In den Phase-III-Studien DUET-1 und DUET-2 waren V108I, V179F, V179I, Y181C und Y181I die

Mutationen, die sich am häufigsten bei Patienten mit virologischem Versagen gegen das Etravirinenthaltende Therapieschema entwickelten und die im Allgemeinen vor einem Hintergrund multipleranderer NNRTI-Resistenz-assoziierter Mutationen (RAMs) auftraten. In allen anderen mit Etravirin an

HIV-1-infizierten Patienten durchgeführten Studien traten die folgenden Mutationen am häufigstenauf: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C und H221Y.

Es wird nicht empfohlen, Patienten nach einem virologischen Versagen auf ein Etravirin-enthaltendes

Therapieschema mit Efavirenz und/oder Nevirapin zu behandeln.

Therapieerfahrene erwachsene Patienten

Pivotale Studien

Die Evidenz für die Wirksamkeit von Etravirin basiert auf den 48-Wochen-Daten aus den beiden

Phase-III-Studien DUET-1 und DUET-2. Das Studiendesign dieser Studien war identisch, und inbeiden Studien wurde eine ähnliche Wirksamkeit von Etravirin gesehen. Die unten aufgeführten

Ergebnisse sind gepoolte Daten der beiden Studien.

Studienmerkmale

- Design: randomisiert (1:1), doppelblind, placebokontrolliert.

- Behandlung: Etravirin vs. Placebo, zusätzlich zu einer Basistherapie (BR, background regimen),einschließlich Darunavir/Ritonavir (DRV/rtv), durch den Prüfarzt gewählte N(t)RTIs undoptional Enfuvirtid (ENF).

- Haupteinschlusskriterien:

- HIV-1-Plasma-Viruslast > 5.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml beim Screening

- 1 oder mehrere NNRTI-Resistenz-assoziierte Mutationen (RAMs) beim Screening odernach vorheriger genotypischer Analyse (d. h. archivierte Resistenz)

- 3 oder mehrere primäre PI-Mutationen beim Screening

- stabile antiretrovirale Therapie seit mindestens 8 Wochen.

- Stratifizierung: Die Randomisierung wurde entsprechend der beabsichtigten Anwendung von

ENF in der BR, der vorherigen Anwendung von Darunavir und der Viruslast beim Screeningstratifiziert.

- Das virologische Ansprechen wurde als das Erreichen einer bestätigten, nicht nachweisbaren

Viruslast (< 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) definiert.

Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse

Tabelle 4: Gepoolte 48-Wochen-Daten aus DUET-1 und DUET-2

Etravirin + BR Placebo + BR Behandlungsunterschied

N=599 N=604 (95% KI)

Ausgangsmerkmale

Medianer Plasma- 4,8 log10 Kopien/ml 4,8 log10 Kopien/ml

HIV-1-RNA-Wert

Mediane CD4-Zellzahl 99 x 106 Zellen/l 109 x 106 Zellen/l

Behandlungsergebnisse

Bestätigte, nichtnachweisbare Viruslast(< 50 HIV-1-RNA-

Kopien/ml)an (%)20,9%

Gesamt 363 (60,6%) 240 (39,7%)(15,3%; 26,4%)d12,8%de-novo-ENF 109 (71,2%) 93 (58,5%)(2,3%; 23,2%)f23,9%

Nicht de-novo-ENF 254 (57,0%) 147 (33,0%)(17,6%; 30,3%) f< 400 HIV-1-RNA-a 24,1%

Kopien/ml 428 (71,5%) 286 (47,4%)(18,7%; 29,5%)dn (%)

Mittlere Veränderungdes HIV-1-RNA-log10 -0,6im Vergl. zu den -2,25 -1,49(-0,8; -0,5)c

Ausgangswerten(log10 Kopien/ml)b

Mittlere Veränderungder CD4-Zellzahl im24,4

Vergl. zu den +98,2 +72,9(10,4; 38,5)c

Ausgangswerten(x 106/l)b

Jegliche AIDS-definierende -3,9%35 (5,8%) 59 (9,8%)

Erkrankung und/oder (-6,9%; -0,9%)e

Tod n (%)a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus (TLOVR = Zeit bis zum Verlust des virologischen Ansprechens).b Non-completer wird als 'Versager“ gewertet (NC = F).c Behandlungsunterschiede basieren auf dem Mittel der kleinsten Fehlerquadrate eines ANCOVA-Modells unter

Berücksichtigung der Stratifizierungsfaktoren. P-Werte < 0,0001 für eine mittlere Abnahme der HIV-1 RNA; p-Wert= 0,0006 für eine mittlere Veränderung der CD4-Zellzahl.

d Konfidenzintervall um den beobachteten Unterschied zwischen den Ansprechraten; p-Wert < 0,0001 basierend aufeinem logistischen Regressionsmodell mit Stratifizierungsfaktoren.

e Konfidenzintervall um den beobachteten Unterschied zwischen Ansprechraten; p-Wert = 0,0408.f Konfidenzintervall um den beobachteten Unterschied zwischen Ansprechraten; p-Wert vom CMH-Test, der auf

Stratifizierungsfaktoren überprüft = 0,0199 für de novo und < 0,0001 für nicht de novo.

Da es einen signifikanten Einfluss von ENF auf die Behandlungen gab, wurde die Primäranalyse für2 ENF-Strata durchgeführt (Patienten, die ENF wieder oder nicht anwendeten, versus Patienten, die

ENF de novo anwendeten). Die Ergebnisse von Woche 48 der gepoolten Analyse von DUET-1 und

DUET-2 haben gezeigt, dass der Etravirin-Arm dem Placebo-Arm überlegen war und zwarunabhängig davon, ob ENF de novo (p = 0,0199) angewendet wurde oder nicht (p < 0,0001).

Die Ergebnisse der Analyse (Daten von Woche 48) bezüglich des ENF-Stratum sind in Tabelle 4aufgeführt.

Signifikant weniger Patienten im Etravirin-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm haben denklinischen Endpunkt (AIDS-definierende Erkrankung und/oder Tod) erreicht (p = 0,0408).

Eine Subgruppen-Analyse des virologischen Ansprechens (definiert als eine Viruslast von< 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml) in Woche 48 bezüglich Ausgangs-Viruslast und Ausgangs-CD4-

Zellzahl (gepoolte DUET-Daten) ist in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Gepoolte Daten aus DUET-1 und DUET-2

Anteil der Patienten mit einer HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml in Woche 48

Subgruppen

Etravirin + BR Placebo + BR

N=599 N=604

Ausgangs-HIV-1-RNA< 30.000 Kopien/ml 75,8% 55,7%≥ 30.000 und < 100.000 Kopien/ml 61,2% 38,5%≥ 100.000 Kopien/ml 49,1% 28,1%

Ausgangs-CD4-Zellzahl (x 106/l)< 50 45,1% 21,5%≥ 50 und < 200 65,4% 47,6%≥ 200 und < 350 73,9% 52,0%≥ 350 72,4% 50,8%

Hinweis: Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus (TLOVR = Zeit bis zum Verlust des virologischen

Ansprechens)

Baseline-Genotyp oder -Phänotyp und virologische Verlaufsanalysen

In DUET-1 und DUET-2 war das Vorliegen von 3 oder mehr unter den folgenden Mutationen V90I,

A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A und G190S(Etravirin-RAMs) bei Baseline mit einem verminderten virologischen Ansprechen auf Etravirinassoziiert (siehe Tabelle 6). Diese individuellen Mutationen traten in Gegenwart anderer NNRTI-

RAMs auf. V179F trat niemals ohne Y181C auf.

Die Schlussfolgerungen bezüglich der Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster sindbei Vorliegen zusätzlicher Daten Änderungen unterworfen. Es wird deshalb empfohlen, immer dieverfügbaren Interpretationssysteme für die Analyse aktueller Resistenztestergebnisse zu Rate zuziehen.

Tabelle 6: Anteile der Patienten mit < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml in Woche 48 nach der

Ausgangsanzahl von Etravirin-RAMs bei Patienten, die nicht aufgrund vonviralem Versagen aus den gepoolten DUET-1- und DUET-2-Studienausgeschlossen wurden

Ausgangsanzahl der Etravirin-Arme

Etravirin-RAMs* N=549

Erneut verabreichtes/nicht De-novo-ENFverabreichtes ENF

Alle Bereiche 63,3% (254/401) 78,4% (109/139)0 74,1% (117/158) 91,3% (42/46)1 61,3% (73/119) 80,4% (41/51)2 64,1% (41/64) 66,7% (18/27)≥ 3 38,3% (23/60) 53,3% (8/15)

Placebo-Arme

N=569

Alle Bereiche 37,1% (147/396) 64,1% (93/145)

* Etravirin-RAMs = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Hinweis: Alle Patienten in den DUET-Studien erhielten eine Basistherapie, die Darunavir/rtv, durch den

Prüfarzt ausgewählte NRTIs und optional Enfuvirtid enthielt.

Das alleinige Auftreten von K103N, der gängigsten NNRTI-Mutation bei DUET-1 und DUET-2 bei

Studienbeginn, wurde nicht als Resistenz-assoziierte Mutation gegen Etravirinidentifiziert. Darüberhinaus wirkte sich im Etravirin-Arm das Vorliegen nur dieser Mutation nicht auf das Ansprechen aus.

Um auf den Einfluss von K103N, wenn es mit anderen NNRTI-Mutationen assoziiert ist, schließen zukönnen, sind zusätzliche Daten erforderlich.

Daten aus den DUET-Studien lassen vermuten, dass der Baseline-EC50-Fold-Change (FC) von

Etravirin ein prädiktiver Faktor für das virologische Ergebnis war, mit allmählich abnehmenden

Ansprechraten, die über FC 3 und FC 13 beobachtet wurden.

Die FC-Subgruppen basieren auf den ausgewählten Patientenkollektiven in DUET-1 und DUET-2 undsollen keine definitiven, klinischen Grenzwerte der Empfindlichkeit für Etravirinrepräsentieren.

Explorativer direkter Vergleich mit Protease-Inhibitoren bei Protease-Inhibitor-naiven Patienten(Studie TMC125-C227)

TMC125-C227 war eine explorative, randomisierte, offene Studie mit aktiver Kontrollgruppe, in derdie Wirksamkeit und Sicherheit von Etravirin in einem Behandlungsschema untersucht wurde, das inder derzeitigen Indikation nicht zugelassen ist. In der TMC125-C227-Studie wurde Etravirin (N=59)mit 2 durch die Prüfärzte ausgewählten NRTIs (d. h. ohne einen Ritonavir geboosterten PI) verabreichtund mit einer durch die Prüfärzte ausgewählten Kombination eines PIs mit 2 NRTIs (N=57)verglichen. Das Patientenkollektiv der Studie umfasste PI-naive, NNRTI-erfahrene Patienten mitnachgewiesener NNRTI-Resistenz.

In Woche 12 war das virologische Ansprechen im PI-Kontrollarm größer (-2,2 log10 Kopien/ml im

Vergleich zum Ausgangswert; N=53) als im Etravirin-Arm (-1,4 log10 Kopien/ml im Vergleich zum

Ausgangswert; N=40). Dieser Unterschied zwischen den Behandlungsarmen war statistischsignifikant.

Basierend auf diesen Studienergebnissen wird bei Patienten, die bereits virologisches Versagen auf ein

NNRTI- und N[t]RTI-enthaltendes Behandlungsschema gezeigt haben, eine Anwendung von Etravirinin alleiniger Kombination mit N(t)RTIs nicht empfohlen.

Therapieerfahrene pädiatrische Patienten (6 Jahre bis unter 18 Jahre)

PIANO ist eine einarmige Phase-II-Studie, die die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Etravirin bei 101 antiretroviral vorbehandelten, HIV-1-infizierten pädiatrischen

Patienten von 6 Jahren bis unter 18 Jahren und mit mindestens 16 kg Körpergewicht untersuchte. Die

Studie schloss Patienten ein, die unter einer stabilen, aber virologisch versagenden antiretroviralen

Therapie standen und eine bestätigte Viruslast der Plasma-HIV-1-RNA > 500 Kopien/ml aufwiesen.

Beim Screening war die Empfindlichkeit des Virus auf Etravirin Bedingung.

Der mediane Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA betrug 3,9 log10 Kopien/ml, und die mediane

Ausgangs-CD4-Zellzahl betrug 385 x 106 Zellen/l.

Tabelle 7: Virologisches Ansprechen (ITT - TLOVR), Veränderung im Vergleich zu den

Ausgangswerten für die log10-Viruslast (NC = F) und für den CD4-Zellanteil (in

Prozent) und die Zellzahl (NC = F) in Woche 24 in Studie TMC125-C213 und diegepoolten DUET-Studien

Gepoolte

Studie TMC125-C213 TMC125-C213 TMC125-C213 DUET-Studien

Alter beim Screening 6 bis 12 bis < 18 Jahre 6 bis ≥ 18 Jahre

Behandlungsgruppe < 12 Jahre ETR < 18 Jahre ETR

ETR N=60 ETR N=599

N=41 N=101

Virologische Parameter

Viruslast < 50 Kopien/ml in24 (58,5) 28 (46,7) 52 (51,5) 363 (60,6)

Woche 24, n (%)

Viruslast < 400 Kopien/ml in28 (68,3) 38 (63,3) 66 (65,3) 445 (74,3)

Woche 24, n (%)≥ 1 log10 Abfall gegenüberdem Ausgangswert in 26 (63,4) 38 (63,3) 64 (63,4) 475 (79,3)

Woche 24, n (%)

Veränderung im Vergleich zuden Ausgangswerten für die

- 1,62 (0,21) -1,44 (0,17) -1,51 (0,13) -2,37 (0,05)log10-Viruslast (Kopien/ml) in

- 1,68 (-4,3; 0,9) -1,68 (-4,0; 0,7) -1,68 (-4,3; 0,9) -2,78 (-4,6; 1,4)

Woche 24, Mittelwert (SE) und

Median (Bereich)

Immunologische Parameter

Veränderung im Vergleich zuden Ausgangswerten für die125 (33,0) 104 (17,5) 112 (16,9) 83,5 (3,64)

CD4-Zellzahl (x 106 Zellen/l),124 (-410; 718) 81 (-243; 472) 108 (-410; 718) 77,5 (-331; 517)

Mittelwert (SE) und Median(Bereich)

Veränderung im Vergleich zuden Ausgangswerten für den 4% 3% 4% 3%

CD4-Zellanteil in Prozent, (-9; 20) (-4; 14) (-9; 20) (-7; 23)

Median (Bereich)

N = Anzahl der Patienten mit Daten; n = Anzahl der Beobachtungen.

In Woche 48 hatten 53,5% aller pädiatrischen Patienten eine bestätigte, nicht nachweisbare Viruslastvon < 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml nach dem TLOVR-Algorithmus. Der Anteil der pädiatrischen

Patienten mit < 400 HIV-1-RNA-Kopien/ml betrug 63,4%. Die mittlere Veränderung der Plasma-

HIV-1-RNA in Woche 48 im Vergleich zum Ausgangswert betrug -1,53 log10 Kopien/ml, und diemittlere CD4-Zellzahl stieg im Vergleich zum Ausgangswert um 156 x106 Zellen/l.

Therapieerfahrene pädiatrische Patienten (1 Jahr bis unter 6 Jahre)

TMC125-C234/IMPAACT P1090 ist eine Phase-I/II-Studie, die die Pharmakokinetik, Sicherheit,

Verträglichkeit und Wirksamkeit von INTELENCE bei 20 antiretroviral vorbehandelten, HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Jahren bis unter 6 Jahren (Kohorte I) und6 antiretroviral vorbehandelten, HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter2 Jahren (Kohorte II) untersuchte. Es wurden keine Patienten in die Kohorte III aufgenommen(≥ 2 Monate bis < 1 Jahr). Die Studie schloss Patienten mit virologischem Versagen nach einermindestens 8-wöchigen antiretroviralen Behandlung oder mit einer mindestens 4-wöchigen

Behandlungsunterbrechung mit einer Vorgeschichte von virologischem Versagen während einerantiretroviralen Behandlung ein, die eine bestätigte Viruslast der HIV-1-RNA > 1.000 Kopien/ml im

Plasma aufwiesen und die beim Screening keine Anzeichen einer phänotypischen Resistenz gegen

Etravirin aufwiesen.

In Tabelle 8 sind die Ergebnisse des virologischen Ansprechens der Studie TMC125-C234/IMPAACT

P1090 zusammengefasst.

Tabelle 8: Virologisches Ansprechen (ITT-FDA Snapshot*) in Woche 48 der Studie TMC125-

C234/IMPAACT P1090

Kohorte I Kohorte II≥ 2 bis < 6 Jahre ≥ 1 bis < 2 Jahre(N = 20) (N = 6)

Baseline

HIV-1-RNA im Plasma 4,4 log10 Kopien/ml 4,4 log10 Kopien/ml

Mediane CD4+-Zellzahl817,5 x 106 Zellen/l 1.491,5 x 106 Zellen/l

Medianer CD4+-(27,6%) (26,9%)

Ausgangswert in %

Woche 48

Virologisches Ansprechen16/20 1/6(Plasma-Viruslast < 400 HIV-(80,0%) (16,7%)1-RNA-Kopien/ml)

Mediane Veränderung der

HIV-1-RNA im Plasma in

- 2,31 log10 Kopien/ml -0,665 log Kopien/ml

Woche 48 im Vergleich zum 10

Ausgangswert

Mediane Veränderung der298,5 x 106 Zellen/l 0 x 106 Zellen/l

CD4+-Zellzahl im Vergleich(5,15%) (-2,2%)zum Ausgangswert

N=Anzahl der Patienten pro Behandlungsgruppe.

* Intent-to-treat-FDA Snapshot-Ansatz.

Untergruppenanalysen zeigten, dass das virologische Ansprechen [HIV-RNA < 400 Kopien/ml] bei

Patienten im Alter von 2 Jahren bis unter 6 Jahren 100,0% [6/6] bei Patienten, die die Etravirin-

Tablette als Ganzes schluckten, 100% [4/4] bei Patienten, die eine Kombination von sowohl in

Flüssigkeit aufgelöstem Etravirin als auch Etravirin-Tabletten als Ganzes einnahmen, und 60% [6/10]bei Patienten, die Etravirin in Flüssigkeit aufgelöst einnahmen, betrug. Von den 4 Patienten, die keinvirologisches Ansprechen zeigten und die in Flüssigkeit aufgelöstes Etravirin einnahmen, zeigten 3 einvirologisches Versagen und hatten Probleme mit der Adhärenz, und einer brach die Behandlung aus

Sicherheitsgründen vor der Woche 48 ab.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für INTELENCE eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen in der Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus entsprechend der

Entscheidung über das pädiatrische Prüfkonzept (PIP) im zugelassenen Anwendungsgebiet gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

In einer Studie mit 15 Schwangeren wurde während des zweiten und dritten Trimenons der

Schwangerschaft sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Etravirin (200 mg zweimaltäglich) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln untersucht; es zeigte sich, dasswährend der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase die Etravirin-Gesamtexposition im

Allgemeinen höher war und dass dies für ungebundenes Etravirin geringer ausgeprägt war (siehe

Abschnitt 5.2). In dieser Studie wurden keine neuen klinisch relevanten Sicherheitsaspekte bei

Müttern und Neugeborenen gefunden.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Etravirin wurden an gesunden erwachsenen Probandensowie an behandlungserfahrenen HIV-1-infizierten erwachsenen und pädiatrischen Patientenuntersucht. Die Etravirin-Exposition war bei den HIV-1-infizierten Patienten niedriger (35-50%) alsbei den gesunden Probanden.

Tabelle 9: Geschätzte Populations-Pharmakokinetik von Etravirin 200 mg zweimal täglichbei HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (integrierte Daten aus Phase-III-

Studien in Woche 48)*

Parameter Etravirin 200 mg zweimal täglich

N = 575

AUC12h (ng*h/ml)

Geometrisches Mittel ± Standardabweichung 4.522 ± 4.710

Median (Bereich) 4.380 (458 - 59.084)

C0h (ng/ml)

Geometrisches Mittel ± Standardabweichung 297 ± 391

Median (Bereich) 298 (2 - 4.852)

* Alle in den klinischen Phase-III-Studien eingeschlossenen HIV-1-infizierten Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir600/100 mg zweimal täglich als Teil ihrer Basistherapie. Daher berücksichtigen die in der Tabelle angegebenen

Schätzungen der pharmakokinetischen Parameter die Reduktionen der pharmakokinetischen Parameter von Etravirin,wenn Etravirin mit Darunavir/Ritonavir kombiniert wird.

Hinweis: Die mediane Proteinbindung der EC50 adjustiert für MT4-Zellen, die mit HIV-1/IIIB infiziert waren, betrug invitro = 4 ng/ml.

Eine intravenöse Formulierung von Etravirin steht nicht zur Verfügung, weshalb die absolute

Bioverfügbarkeit von Etravirin nicht bekannt ist. Im Allgemeinen wird die maximale

Plasmakonzentration von Etravirin nach oraler Anwendung mit Nahrung innerhalb von 4 Stundenerreicht.

Bei gesunden Probanden wird die Resorption von Etravirin nicht durch die gleichzeitige orale

Anwendung von Ranitidin oder Omeprazol, Arzneimitteln die bekannterweise den Magen-pH-Wertanheben, beeinflusst.

Einfluss von Nahrung auf die Resorption

Wenn Etravirinbei Nahrungskarenz verabreicht wurde, war die systemische Etravirin-Exposition(AUC) im Vergleich zu einer Anwendung nach einer Mahlzeit um circa 50% niedriger. Deshalb sollte

INTELENCE nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Etravirin ist in vitro zu ungefähr 99,9% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin(99,6%) und α1-saures Glykoprotein (97,66%-99,02%). Die Verteilung von Etravirin in andere

Kompartimente als das Plasma (z. B. zerebrospinale Flüssigkeit, Genitaltraktsekretionen) wurde beim

Menschen nicht untersucht.

In-vitro-Experimente an menschlichen Lebermikrosomen (HLMs) zeigen, dass Etravirin hauptsächlicheiner oxidativen Metabolisierung durch das hepatische Cytochrom-CYP450 (CYP3A)-System und ingeringerem Ausmaß durch die CYP2C-Familie unterliegt mit anschließender Glucuronidierung.

Nach Anwendung einer radioaktiv-markierten 14C-Etravirin-Dosis konnten 93,7% der verabreichten

Dosis von 14C-Etravirin in den Fäzes und 1,2% im Urin nachgewiesen werden. Der Anteil anunverändertem Etravirin betrug in den Fäzes 81,2% bis 86,4% der verabreichten Dosis. Bei demunveränderten Etravirin in den Fäzes handelt es sich wahrscheinlich um das nicht-resorbierte

Arzneimittel. Im Urin konnte kein unverändertes Etravirin nachgewiesen werden. Die terminale

Eliminationshalbwertzeit von Etravirin betrug ca. 30-40 Stunden.

Pädiatrische Patienten (1 Jahr bis unter 18 Jahre)

Die Pharmakokinetik von Etravirin bei 122 antiretroviral vorbehandelten, HIV-1-infiziertenpädiatrischen Patienten von 1 Jahr bis unter 18 Jahren zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosierungenzu einer Etravirin-Exposition führten, die vergleichbar mit der von Erwachsenen war, die Etravirin200 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die populations-pharmakokinetischen Schätzungen für die Etravirin AUC12h und C0h sind in der folgenden Tabellezusammengefasst.

Tabelle 10: Pharmakokinetische Parameter für Etravirin bei vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Jahr bis unter 18 Jahren(TMC125-C234/IMPAACT P1090 [48-Wochen-Analyse, intensive PK] und

PIANO [48-Wochen-Analyse, Populations-PK])

Altersgruppe (Jahre) ≥ 1 Jahr bis ≥ 2 Jahre bis 6 Jahre bis< 2 Jahre < 6 Jahre < 18 Jahre(Kohorte II) (Kohorte I)

Parameter Etravirin Etravirin Etravirin

N = 6 N = 15 N = 101

AUC12h (ng*h/ml)

Geometrisches 3.328 ± 3.138 3.824 ± 3.613 3.729 ± 4.305

Mittel ± Standardabweichung

Median (Bereich) 3.390 (1.148 - 3.709 (1.221 - 4.560 (62 -9.989) 12.999) 28.865)

C0h (ng/ml)

Geometrisches 193 ± 186 203 ± 280 205 ± 342

Mittel ± Standardabweichung

Median (Bereich) 147 (0a - 503) 180 (54 - 908) 287 (2 - 2.276)a Bei einem Patienten in der Kohorte II lagen die Etravirin-Konzentrationen vor der Anwendung der Dosis beimintensiven PK-Besuch unter der Nachweisgrenze.

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten zeigte keinewesentlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Etravirin in dem untersuchten Altersbereich(18 bis 77 Jahre). 6 Patienten waren 65 Jahre oder älter (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Männern und Frauenbeobachtet. In die Studien war eine begrenzte Anzahl Frauen eingeschlossen.

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik von Etravirin bei HIV-infizierten Patientenergab keine wesentlichen Unterschiede zwischen kaukasischen, hispanischen und schwarzen

Patienten. Die Pharmakokinetik bei anderen ethnischen Gruppen wurde nicht ausreichend untersucht.

Etravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der8 Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) Leberfunktionsstörung mit 8 passenden Kontrollen und8 Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung mit 8 passenden Kontrollenverglichen wurden, unterschieden sich die pharmakokinetischen Eigenschaften von Etravirin untermultipler Dosierung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung nicht. Die

Konzentrationen des ungebundenen Wirkstoffs wurden jedoch nicht ermittelt. Eine erhöhte Expositionmit ungebundenem Wirkstoff kann erwartet werden. Bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der

Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen, bei der Anwendung wird jedoch zur Vorsichtgeraten. INTELENCE wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Klasse C) untersucht und wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus

Populationsspezifische Analysen der Pharmakokinetik in den DUET-1- und DUET-2-Studien zeigteneine reduzierte Clearance von Etravirin bei HIV-1-infizierten Patienten mit einer Hepatitis-B-und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion (was möglicherweise zu einer erhöhten Exposition und einer

Änderung des Sicherheitsprofils führen könnte). Angesichts der begrenzten Daten, die zu Patientenmit einer Hepatitis-B- und/oder -C-Koinfektion verfügbar sind, ist besondere Vorsicht geboten, wenn

INTELENCE bei diesen Patienten angewendet wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Pharmakokinetik von Etravirin wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Aus den Ergebnissen einer Massenbilanz-Studie mit radioaktivem 14C-Etravirin geht hervor, dass< 1,2% der verabreichten Dosis von Etravirin mit dem Urin ausgeschieden wird. Es wurde keinunveränderter Wirkstoff im Urin nachgewiesen, so dass zu erwarten ist, dass der Einfluss einer

Nierenfunktionsstörung auf die Elimination von Etravirin minimal ist. Da Etravirin in hohem Maßeproteingebunden vorliegt, erscheint es unwahrscheinlich, dass der Wirkstoff durch Hämodialyse oder

Peritonealdialyse erheblich eleminiert wird (siehe Abschnitt 4.2).

In Studie TMC114HIV3015 wurde Etravirin 200 mg zweimal täglich in Kombination mit anderenantiretroviralen Arzneimitteln bei 15 Schwangeren während des zweiten und dritten Trimenons der

Schwangerschaft sowie in der postpartalen Phase untersucht. Die Exposition gegenüber dem Gesamt-

Etravirin war nach der Einnahme von Etravirin 200 mg zweimal täglich als Bestandteil einesantiretroviralen Regimes im Allgemeinen höher während der Schwangerschaft im Vergleich zurpostpartalen Phase (siehe Tabelle 11). Die Unterschiede waren für die Exposition gegenüberungebundenem Etravirin weniger stark ausgeprägt.

Bei Frauen, die Etravirin 200 mg zweimal täglich erhielten, wurden während der Schwangerschafthöhere Mittelwerte für Cmax, AUC12h bzw. Cmin im Vergleich zur postpartalen Phase beobachtet. Die

Mittelwerte dieser Parameter waren während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaftvergleichbar.

Tabelle 11: Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Etravirins nach der Einnahme von

Etravirin 200 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimeswährend des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und derpostpartalen Phase.

Pharmakokinetik von Etravirin 200 mg Etravirin 200 mg Etravirin 200 mg

Etravirin zweimal täglich, zweimal täglich, zweimal täglich,

Mittelwert ± SD postpartale Phase zweites Trimenon drittes Trimenon(Median) N = 10 N = 13 N = 10a

Cmin, ng/ml 269 ± 182 (284) 383 ± 210 (346) 349 ± 103 (371)

Cmax, ng/ml 569 ± 261 (528) 774 ± 300 (828) 785 ± 238 (694)

AUC12h, h*ng/ml 5.004 ± 2.521 (5.246) 6.617 ± 2.766 (6.836) 6.846 ± 1.482 (6.028)a n = 9 für AUC12h

Jede Probandin diente als ihre eigene Kontrolle und im intra-individuellen Vergleich ergaben sich fürdas Gesamt-Etravirin Cmin, Cmax bzw. AUC12h Werte, die im zweiten Trimenon der Schwangerschaft1,2-, 1,4- bzw. 1,4-mal höher waren als in der postpartalen Phase und im dritten Trimenon 1,1-, 1,4-bzw. 1,2-mal höher lagen als in der postpartalen Phase.

Tierexperimentelle, toxikologische Studien zu Etravirin wurden an Mäusen, Ratten, Kaninchen und

Hunden durchgeführt. Bei Mäusen wurden die Leber und das Blutgerinnungssystem als

Hauptzielorgane identifiziert. Hämorrhagische Kardiomyopathie wurde nur bei männlichen Mäusenbeobachtet und wurde als Folge einer schweren, durch den Vitamin-K-Weg vermittelten

Koagulopathie, erachtet. Bei Ratten wurden die Leber, die Schilddrüse und das Blutgerinnungssystemals Hauptzielorgane identifiziert. Während die Exposition bei Mäusen der Exposition imhumantherapeutischen Bereich entsprach, lag sie bei Ratten bei der empfohlenen Dosis unter derklinischen Exposition. Beim Hund wurden bei Expositionen, die ca. 8-fach über der Exposition der imhumantherapeutischen Bereich empfohlenen Dosis (200 mg zweimal täglich) lagen, Veränderungen inder Leber und der Gallenblase beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie traten bei Expositionen, die zu den imhumantherapeutischen Bereich empfohlenen Dosierungen äquivalent waren, keine Auswirkungen aufdas Paarungsverhalten oder die Fertilität auf. Unter Etravirin wurde bei Ratten und Kaninchen bei

Expositionen, die den im humantherapeutischen Bereich empfohlenen Dosierungen äquivalent waren,keine Teratogenität beobachtet. Bei maternalen Expositionen, die den im humantherapeutischen

Bereich empfohlenen Dosierungen äquivalent waren, hatte Etravirin keine Auswirkung auf die

Entwicklung der Nachkommen während der Laktation oder nach der Entwöhnung.

Etravirin war bei Ratten und männlichen Mäusen nicht kanzerogen. Ein Anstieg der Inzidenzen vonhepatozellulären Adenomen und Karzinomen wurde bei weiblichen Mäusen beobachtet. Diehepatozellulären Befunde bei weiblichen Mäusen werden allgemein als nagerspezifisch erachtet, diesesind assoziiert mit einer Induktion von Leberenzymen und für den Menschen bedingt relevant. Diesystemische Etravirin-Exposition (basierend auf der AUC) war bei den getesteten Höchstdosen im

Vergleich zu jener, die bei der empfohlenen therapeutischen Dosis (200 mg zweimal täglich) bei

Menschen beobachtet wurde, das 0,6-fache (Mäuse) und zwischen dem 0,2- und 0,7-fachen (Ratten).

In-vitro- und In-vivo-Studien mit Etravirin ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential.

INTELENCE 25 mg Tabletten

Hypromellose

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Lactose-Monohydrat

INTELENCE 100 mg Tabletten

Hypromellose

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Lactose-Monohydrat

INTELENCE 200 mg Tabletten

Hypromellose

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Nicht zutreffend.

INTELENCE 25 mg Tabletten2 Jahre.8 Wochen nach Anbruch der Flasche.

INTELENCE 100 mg Tabletten2 Jahre.

INTELENCE 200 mg Tabletten2 Jahre.6 Wochen nach Anbruch der Flasche.

In der Originalflasche aufbewahren und die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor

Feuchtigkeit zu schützen. Die Beutel mit dem Trockenmittel nicht entfernen.

INTELENCE 25 mg Tabletten

Die Flasche ist aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die 120 Tabletten und 2 Beutel mit

Trockenmittel enthält und mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen (PP) versehen ist.

Jede Schachtel enthält 1 Flasche.

INTELENCE 100 mg Tabletten

Die Flasche ist aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die 120 Tabletten und 3 Beutel mit

Trockenmittel enthält und mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen (PP) versehen ist.

Jede Schachtel enthält 1 Flasche.

INTELENCE 200 mg Tabletten

Die Flasche ist aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die 60 Tabletten und 3 Beutel mit

Trockenmittel enthält und mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen (PP) versehen ist.

Jede Schachtel enthält 1 Flasche.

Patienten, die die Tablette(n) nicht im Ganzen schlucken können, können die Tablette(n) in einem

Glas Wasser auflösen. Die Patienten sollen angewiesen werden, folgendes zu tun:

- die Tablette(n) in 5 ml (1 Teelöffel) Wasser oder in mindestens so viel Flüssigkeit geben, dassdas Arzneimittel bedeckt ist,

- gut umrühren, bis das Wasser milchig aussieht,

- falls benötigt, mehr Wasser oder alternativ Orangensaft oder Milch zugeben (die Patientensollen die Tabletten nicht in Orangensaft oder Milch geben, ohne zuerst Wasser zuzugeben)

- sofort austrinken,

- das Glas mehrere Male mit Wasser, Orangensaft oder Milch ausspülen und jedes Mal die

Flüssigkeit ganz austrinken, um sicherzustellen, dass der Patient die vollständige Dosiseingenommen hat.

Wenn die INTELENCE-Tablette(n) in Flüssigkeit aufgelöst werden, müssen diese zuersteingenommen werden, das heißt, vor anderen flüssigen Anti-HIV-Arzneimitteln, die gleichzeitigeingenommen werden müssen.

Der Patient und dessen Pflegeperson sollen sich an den behandelnden Arzt wenden, wenn der Patientnicht in der Lage ist, die gesamte Dosis zu schlucken, wenn diese in einer Flüssigkeit aufgelöst ist(siehe Abschnitt 4.4).

Die Verwendung von warmen (> 40°C) oder kohlensäurehaltigen Getränken sollte vermieden werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

25 mg: EU/1/08/468/003100 mg: EU/1/08/468/001200 mg: EU/1/08/468/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. August 2008

Datum der letzten Verlängerung: 23. August 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.