INTEGRILIN 2mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

INTEGRILIN 2 mg/ml, Injektionslösung

Jeder ml der Injektionslösung enthält 2 mg Eptifibatid.

Eine 10 ml Durchstechflasche enthält 20 mg Eptifibatid.

Enthält 13,8 mg Natrium pro 10 ml Durchstechflasche

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare, farblose Lösung.

INTEGRILIN ist zur Anwendung mit Acetylsalicylsäure und unfraktioniertem Heparin bestimmt.

INTEGRILIN ist indiziert zur Prävention eines drohenden Myokardinfarkts bei Erwachsenen mitinstabiler Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt, wobei Brustschmerz zuletzt innerhalbvon 24 Stunden und EKG-Veränderungen aufgetreten und/oder die Herzenzyme erhöht sind.

Die Behandlung mit INTEGRILIN kommt am ehesten den Patienten zugute, bei denen ein hohes

Risiko für das Auftreten eines Myokardinfarkts innerhalb der ersten 3 - 4 Tage nach dem Auftretenvon Symptomen einer akuten Angina pectoris besteht, wie zum Beispiel bei Patienten, die sich der

Wahrscheinlichkeit nach einer frühzeitigen PTCA (perkutane transluminale koronare Angioplastie)unterziehen müssen (siehe Abschnitt 5.1).

Das vorliegende Arzneimittel ist nur zur Anwendung in einer Klinik bestimmt. Es sollte nur durchspezialisierte Ärzte angewendet werden, die über Erfahrung mit der Behandlung akuter koronarer

Herzerkrankungen verfügen.

Die INTEGRILIN Injektionslösung muss zusammen mit der INTEGRILIN Infusionslösung verwendetwerden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Heparin wird empfohlen, sofern keine Gegenanzeige (wie

Thrombozytopenie im Zusammenhang mit der Anwendung von Heparin in der Anamnese) vorliegt (siehe

Heparin-Verabreichung Abschnitt 4.4). INTEGRILIN ist darüber hinaus zur gleichzeitigen Anwendungmit Acetylsalicylsäure bestimmt, da diese Teil der Standardtherapie von Patienten mit akutem

Koronarsyndrom ist, es sei denn die Anwendung ist kontraindiziert.

Erwachsene (Alter ≥ 18 Jahre) mit instabiler Angina pectoris (IAP) oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt(NQMI)

Die empfohlene Dosierung beträgt 180 Mikrogramm/kg als intravenöser Bolus so bald wie möglichnach der Diagnosestellung, gefolgt von einer Dauerinfusion von 2,0 Mikrogramm/kg/min bis zu72 Stunden, oder bis zur Einleitung einer aortokoronaren Bypass (CABG)-Operation oder bis zur

Klinikentlassung (je nachdem, was zuerst eintritt). Bei Durchführung einer perkutanen koronaren

Intervention (PCI) während der Eptifibatid-Therapie ist die Infusion über 20 - 24 Stunden nach der

PCI fortzuführen, so dass die Therapiedauer insgesamt maximal 96 Stunden beträgt.

Ist während des Verlaufs der Eptifibatid-Therapie eine Notfall- oder dringliche Koronaroperationerforderlich, ist die Infusion sofort zu beenden. Ist eine semielektive Operation erforderlich, ist die

Eptifibatid-Infusion rechtzeitig abzubrechen, damit sich die Thrombozytenfunktion normalisierenkann.

Es liegen nur sehr begrenzte Erkenntnisse zur Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungvor. Bei der Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, bei denen die Gerinnungbeeinträchtigt sein könnte (siehe Abschnitt pct. 4.3, Prothrombinzeit), ist daher Vorsicht geboten.

INTEGRILIN ist kontraindiziert bei Patienten mit klinisch signifikant beeinträchtigter Leberfunktion.

Bei Patienten mit einer mäßiggradig beeinträchtigten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 30 bis< 50 ml/min) sollte eine intravenöse Bolusinjektion von 180 Mikrogramm/kg verabreicht werden,gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit einer Dosierung von 1,0 Mikrogramm/kg/min für die

Dauer der Therapie. Diese Empfehlung stützt sich auf pharmakodynamische und pharmakokinetische

Daten. Die verfügbare klinische Evidenz kann jedoch nicht bestätigen, dass diese Modifizierung der

Dosis in einem anhaltenden Nutzen resultiert (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung des Arzneimittelsbei Patienten mit einer schwereren Nierenfunktionsstörung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

INTEGRILIN wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

INTEGRILIN darf nicht bei Patienten angewendet werden mit:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

- Anzeichen einer gastrointestinalen Blutung, makroskopisch sichtbarer Urogenitalblutung odersonstigen anormalen aktiven Blutungen in den letzten 30 Tagen vor der Behandlung

- anamnestischem Hinweis auf Schlaganfall in den letzten 30 Tagen oder irgendeinem Hinweis aufhämorrhagischen Schlaganfall

- anamnestisch bekannter intrakranieller Erkrankung (Neoplasma, arteriovenöser Malformation,

Aneurysma)

- größerer Operation oder schwerer Verletzung in den letzten 6 Wochen

- hämorrhagischer Diathese in der Anamnese

- Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm3)

- Thromboplastinzeit > 1,2-fache des Kontrollwertes oder International Normalized Ratio (INR)≥ 2,0

- schwerer Hypertonie (systolischem Blutdruck > 200 mmHg oder diastolischem Blutdruck> 110 mmHg unter antihypertensiver Therapie)

- schwerwiegender Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder Abhängigkeit vonder Dialyse

- klinisch bedeutsamer Leberfunktionsstörung

- begleitender oder geplanter Anwendung eines anderen parenteralen Glykoprotein (GP) IIb/IIIa-

Inhibitors

INTEGRILIN ist ein Antithrombotikum, dessen Wirkmechanismus in der Hemmung der

Thrombozytenaggregation besteht. Aus diesem Grund ist der Patient während der Therapie sorgfältig auf

Anzeichen einer Blutung zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8). Frauen, ältere Patienten, Patienten mitniedrigem Körpergewicht oder mit einer mäßiggradigen Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-

Clearance ≥ 30 - < 50 ml/min) können ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen. Diese Patienten sind im

Hinblick auf eine Blutung eng zu überwachen.

Ein erhöhtes Blutungsrisiko kann ebenfalls bei Patienten beobachtet werden, die eine frühzeitige

Verabreichung von Eptifibatid (z. B. direkt nach Diagnosestellung) erhalten, verglichen mit einer

Verabreichung unmittelbar vor einer perkutanen, koronaren Intervention wie in der EARLY-ACS-Studie.

Abweichend zu der in der Europäischen Union zugelassenen Dosierung erhielten alle Patienten in dieser

Studie eine doppelte Bolusinjektion vor der Infusion (siehe Abschnitt 5.1).

Blutungen treten am häufigsten an der arteriellen Zugangsstelle bei Patienten auf, die sich einemperkutanen arteriellen Eingriff unterziehen. Alle möglichen Blutungsstellen wie die

Kathetereinführungsstellen, Arterien-, Venen- oder Nadelpunktionsstellen, Schnittstellen, Bereiche des

Gastrointestinal- und Urogenitaltrakts sind sorgfältig zu überwachen. Auch auf andere mögliche

Blutungsstellen wie das Zentralnervensystem und das periphere Nervensystem sowie retroperitoneale

Bereiche muss sorgsam geachtet werden.

Da INTEGRILIN die Thrombozytenaggregation hemmt, ist Vorsicht geboten, wenn es mit anderen

Arzneimitteln angewendet wird, die die Hämostase beeinträchtigen, einschließlich Ticlopidin,

Clopidogrel, Thrombolytika, orale Antikoagulantien, Dextranlösungen, Adenosin, Sulfinpyrazon,

Prostazyklin, nichtsteroidale antiinflammatorische Wirkstoffe oder Dipyridamol (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine Erfahrungen zu INTEGRILIN und niedermolekularem Heparin vor.

Es liegen nur begrenzte therapeutische Erfahrungen zur Anwendung von INTEGRILIN bei Patientenvor, bei denen eine thrombolytische Therapie allgemein indiziert erscheint (z. B. bei akutemtransmuralem Myokardinfarkt mit neu aufgetretenen pathologischen Q-Zacken oder erhöhten ST-

Segmenten oder Linksschenkelblock im EKG). Aus diesem Grund wird die Anwendung von

INTEGRILIN unter diesen Umständen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die INTEGRILIN-Infusion ist sofort zu stoppen, wenn Umstände auftreten, die eine thrombolytische

Therapie notwendig machen oder wenn der Patient sich einer Notfall-CABG-Operation unterziehen mussoder eine intraaortale Ballonpumpe benötigt.

Beim Auftreten einer schweren Blutung, die sich nicht durch Druckausübung beherrschen lässt, ist die

INTEGRILIN-Infusion und jede Begleitmedikation mit unfraktioniertem Heparin sofort abzusetzen.

Während der Behandlung mit Eptifibatid besteht eine signifikante Erhöhung der Blutungsrate speziell im

Bereich der Femoralarterie, wo die Einführschleuse für den Katheter eingebracht wird. Es ist dafür zusorgen, dass nur die Vorderseite der Femoralarterie punktiert wird. Die Einführschleuse kann entferntwerden, wenn die Blutgerinnung sich wieder normalisiert hat, z. B. wenn die aktivierte Gerinnungszeit(ACT) weniger als 180 Sekunden beträgt (in der Regel 2 bis 6 Stunden nach Absetzen von Heparin).

Nach Entfernen der Einführschleuse muss eine sorgfältige Blutstillung unter strenger Überwachunggewährleistet werden.

INTEGRILIN hemmt die Thrombozytenaggregation, scheint jedoch nicht die Lebensfähigkeit der

Thrombozyten zu beeinflussen. Den Ergebnissen klinischer Studien zufolge war die Inzidenz der

Thrombozytopenie niedrig und der mit Eptifibatid oder mit Placebo behandelten Patienten ähnlich.

Thrombozytopenie, einschließlich der akuten schweren Thrombozytopenie, wurde in Zusammenhang mitder Anwendung von Eptifibatid nach Markteinführung beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Der Mechanismus, durch den Eptifibatid eine Thrombozytopenie induzieren kann, ob immun- und/odernicht-immunvermittelt, ist noch nicht vollständig verstanden. Die Behandlung mit Eptifibatid war jedochmit Antikörpern verbunden, die GP-IIb/IIIa erkennen, welches durch Eptifibatid blockiert war, was einenimmunvermittelten Mechanismus vermuten lässt. Eine Thrombozytopenie, die nach der ersten Expositionmit einem GP-IIb/IIIa-Inhibitor auftritt, kann durch die Tatsache erklärt werden, dass Antikörper beimanchen normalen Individuen naturgemäß auftreten.

Da entweder die wiederholte Exposition mit jeglichem Wirkstoff, der einen mimetischen Liganden für

GP-IIb/IIIa (wie Abciximab oder Eptifibatid) darstellt, oder die erste Exposition mit einem GP-IIb/IIIa-

Inhibitor mit immunvermittelten thrombozytopenischen Reaktionen verbunden sein können, ist ein

Monitoring erforderlich. Dies bedeutet, dass die Thrombozytenzahl innerhalb von 6 Stunden vor der

Behandlung und mindestens einmal täglich während der Therapie und sofort beim Auftreten vonklinischen Anzeichen unerwarteter Blutungstendenzen kontrolliert werden muss.

Falls entweder ein Thrombozytenabfall bis auf < 100.000/mm3 nachgewiesen oder eine akute schwere

Thrombozytopenie beobachtet wird, sollte die Unterbrechung jeglicher medikamentöser Behandlung, vonder bekannt ist oder die unter Verdacht steht, thrombozytopenische Effekte zu besitzen (einschließlich

Eptifibatid, Heparin und Clopidogrel), sofort in Erwägung gezogen werden. Basierend auf der klinischen

Einschätzung ist im Einzelfall zu entscheiden, ob Thrombozytentransfusionen gegeben werden.

Bei Patienten mit vorausgegangener immunvermittelter Thrombozytopenie durch andere parenterale

GP-IIb/IIIa-Inhibitoren liegen keine Daten mit der Anwendung von INTEGRILIN vor. Daher wird nichtempfohlen, Eptifibatid bei Patienten zu verabreichen, die im Vorfeld eine immunvermittelte

Thrombozytopenie durch GP-IIb/IIIa-Inhibitoren, einschließlich Eptifibatid, hatten.

Die Verabreichung von Heparin wird empfohlen, sofern keine Gegenanzeige (wie Thrombozytopenie im

Zusammenhang mit der Anwendung von Heparin in der Anamnese) vorliegt.

IAP/NQMI: Die Dosisempfehlung für Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 70 kg beträgt5.000 Einheiten als Bolusdosis, gefolgt von einer intravenösen Dauerinfusion von 1.000 Einheiten/h. Bei

Patienten mit einem Körpergewicht < 70 kg wird eine Bolusdosis von 60 Einheiten/kg empfohlen, gefolgtvon einer Infusion von 12 Einheiten/kg/h. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ist zuüberwachen, um einen Wert zwischen 50 und 70 Sekunden aufrechtzuerhalten. Bei einem Wert von über70 Sekunden kann ein erhöhtes Blutungsrisiko auftreten.

Bei Durchführung einer PCI anlässlich einer IAP/NQMI ist die aktivierte Blutgerinnungszeit (ACT) zuüberwachen, um einen Wert zwischen 300 und 350 Sekunden aufrechtzuerhalten. Bei einer ACT vonmehr als 300 Sekunden ist die Heparin-Verabreichung abzubrechen. Heparin darf erst wieder verabreichtwerden, wenn die ACT auf einen Wert von unter 300 Sekunden fällt.

Die folgenden Labortests werden vor der Infusion von INTEGRILIN empfohlen, um vorbestehende

Störungen der Blutgerinnung zu erkennen: Prothrombinzeit (PT) und aPTT, Serumkreatinin,

Thrombozytenzahl, Hämoglobin- und Hämatokritwert. Hämoglobin, Hämatokritwert und

Thrombozytenzahl sind sowohl innerhalb von 6 Stunden nach Therapiebeginn als auch mindestens einmaltäglich danach während der Behandlung (oder öfter, sofern es Hinweise auf eine deutliche Abnahme gibt)zu überwachen. Fällt die Thrombozytenzahl unter 100.000/mm3, so sind weitere Thrombozyten-

Bestimmungen nötig, um eine Pseudothrombozytopenie auszuschließen. Unfraktioniertes Heparin istabzusetzen. Bei Patienten, bei denen eine PCI durchgeführt wird, ist auch die ACT zu bestimmen.

Dieses Arzneimittel enthält 13,8 mg Natrium pro 10 ml Durchstechflasche, entsprechend 0,69 % der vonder WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g.

INTEGRILIN scheint das Risiko für starke und schwache Blutungen bei gleichzeitiger Anwendung von

Warfarin und Dipyridamol nicht zu erhöhen. Die mit INTEGRILIN behandelten Patienten, die eine

Thromboplastinzeit (PT) > 14,5 Sekunden aufwiesen und Warfarin als Begleitmedikation erhielten,zeigten kein erhöhtes Blutungsrisiko.

INTEGRILIN und Thrombolytika

Daten zur Anwendung von INTEGRILIN bei mit Thrombolytika behandelten Patienten liegen nurbegrenzt vor. Eine PCI-Studie sowie eine Herzinfarkt-Studie ergaben keine eindeutigen Anhaltspunkte,dass Eptifibatid das Risiko für eine starke oder schwache Blutung im Zusammenhang mit

Gewebeplasminogenaktivatoren erhöht. In einer Herzinfarkt-Studie schien Eptifibatid bei der Anwendungmit Streptokinase das Blutungsrisiko zu erhöhen. Die Kombination aus einer reduzierten Dosis

Tenecteplase und Eptifibatid erhöhte bei einer gleichzeitigen Verabreichung in einer akuten ST-Hebungs-

Infarktstudie im Vergleich zu einer Kombination aus Placebo und Eptifibatid sowohl das Risiko größerer,als auch kleinerer Blutungen signifikant.

In einer Studie, die 181 Patienten mit akutem Myokardinfarkt einschloss, wurde Eptifibatid (in einer

Dosierung der Bolusinjektion bis 180 Mikrogramm/kg und nachfolgender Infusion bis2 Mikrogramm/kg/min über bis zu 72 Stunden) gleichzeitig mit Streptokinase (1,5 Millionen Einheitenüber 60 Minuten) verabreicht. Bei den höchsten Infusionsraten (1,3 Mikrogramm/kg/min und2,0 Mikrogramm/kg/min) führte Eptifibatid zu einer erhöhten Häufigkeit von Blutungen und

Transfusionen im Vergleich zur alleinigen Gabe von Streptokinase.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Eptifibatid bei Schwangeren vor.

Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung vor (siehe

Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

INTEGRILIN darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutigerforderlich.

Es ist nicht geklärt, ob Eptifibatid über die Muttermilch ausgeschieden wird. Eine Unterbrechung des

Stillens während des Behandlungszeitraumes wird empfohlen.

Nicht zutreffend, da INTEGRILIN zur Anwendung bei stationären Patienten bestimmt ist.

Die meisten Nebenwirkungen bei den mit Eptifibatid behandelten Patienten standen im Allgemeinen im

Zusammenhang mit einer Blutung oder mit kardiovaskulären Ereignissen, die bei dieser

Patientenpopulation häufig auftreten.

Die Datenquellen, die eingesetzt wurden, um die Häufigkeit von Nebenwirkungen zu bestimmen,schlossen zwei klinische Prüfungen der Phase III (PURSUIT und ESPRIT) ein. Diese Prüfungen werdenim Folgenden kurz beschrieben.

PURSUIT: Dies war eine randomisierte, doppel-blinde Prüfung zur Untersuchung der Wirksamkeit und

Sicherheit von INTEGRILIN versus Placebo zur Senkung von Mortalität und von myokardialem(Re)Infarkt bei Patienten mit einer instabilen Angina pectoris oder Non-Q-wave-Myokardinfarkt.

ESPRIT: Dies war eine doppel-blinde, multizentrische, randomisierte, placebo-kontrollierte

Parallelgruppenprüfung zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Eptifibatid-Therapie bei

Patienten, die vorgesehen waren, sich einer nicht-notfallmäßigen, perkutanen Koronar-Intervention (PCI)mit Stent-Implantation zu unterziehen.

In der PURSUIT-Studie wurden Blutungs- und Nicht-Blutungsereignisse im Zeitraum von der Entlassungaus der Klinik bis zum Besuch nach 30 Tagen erfasst. In der ESPRIT-Studie wurden Blutungsereignissenach 48 Stunden berichtet und Nicht-Blutungsereignisse nach 30 Tagen. Es wurden Thrombolyse-bei-

Myokardinfarkt-Blutungskriterien (TIMI) herangezogen, um sowohl bei PURSUIT als auch bei ESPRITdas Auftreten von größeren und kleineren Blutungen zu kategorisieren. Dabei wurden die PURSUIT-

Daten innerhalb von 30 Tagen erfasst, während die ESPRIT-Daten auf Ereignisse begrenzt waren, dieinnerhalb von 48 Stunden oder bis zur Entlassung auftraten, je nachdem was zuerst eintrat.

Die Nebenwirkungen werden nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten werdendefiniert als sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten(≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000). Dies sind absolut berichtete Häufigkeiten ohne

Berücksichtigung von Placebo-Raten. Für eine bestimmte Nebenwirkung wurde - wenn die Daten aus

PURSUIT oder ESPRIT verfügbar waren - die höchste berichtete Inzidenz zur Bestimmung der

Nebenwirkungshäufigkeit herangezogen.

Es ist zu berücksichtigen, dass nicht für alle Nebenwirkungen eine Kausalität bestimmt wurde.

Sehr häufig Blutungen (größere und kleinere Blutungen einschließlich Zugangsstelle zur

Femoralarterie, Zusammenhang mit CABG, gastrointestinal, urogenital,retroperitoneal, intrakraniell, Hämatemesis, Hämaturie, oral/oropharyngeal,

Hämoglobin-/Hämatokrit-Abnahme und andere).

Gelegentlich Thrombozytopenie.

Gelegentlich Zerebrale Ischämie.

Häufig Herzstillstand, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, kongestive

Herzinsuffizienz, atrioventrikularer Block, Vorhofflimmern.

Häufig Schock, Hypotonie, Phlebitis.

Herzstillstand, kongestive Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Hypotonie und Schock, die häufigberichtete Nebenwirkungen aus der PURSUIT-Studie sind, waren Ereignisse, die im Zusammenhang mitder zu Grunde liegenden Erkrankung standen.

Die Anwendung von Eptifibatid ist mit einem Anstieg sowohl starker, als auch schwacher Blutungenverbunden, so wie sie nach den Kriterien der TIMI-Studiengruppe klassifiziert werden. Bei derempfohlenen therapeutischen Dosis, wie sie in der PURSUIT-Studie mit nahezu 11.000 Patientenangewendet wurde, waren Blutungen die häufigste Komplikation, die während der Eptifibatid-Therapieauftrat. Die häufigsten Blutungskomplikationen waren mit invasiven kardiologischen Verfahren assoziiert(Coronary Artery Bypass Grafting [CABG]-bedingt oder an der Zugangsstelle zur Femoralarterie).

Eine schwache Blutung war in der PURSUIT-Prüfung definiert als spontane, makroskopisch sichtbare

Hämaturie, spontane Hämatemesis, ein beobachteter Blutverlust mit einer Abnahme des

Hämoglobinwerts um mehr als 3 g/dl oder mehr als 4 g/dl, wenn keine Blutungsstelle festgestellt wurde.

Bei Patienten, die sich einer PCI unterzogen und gleichzeitig Heparin erhielten, traten häufiger Blutungenauf, wenn der ACT-Wert 350 Sekunden überschritt (siehe Abschnitt 4.4, Heparin-Verabreichung).

Eine starke Blutung war in der PURSUIT-Prüfung definiert entweder als eine intrakranielle Blutung oderals eine Abnahme der Hämoglobinkonzentrationen um mehr als 5 g/dl. Starke Blutungen waren ebenfallssehr häufig und wurden häufiger unter Eptifibatid als unter Placebo beschrieben (> 1/10 oder 10,8 %gegenüber 9,3 %). Diese waren aber selten in der großen Mehrheit der Patienten, die sich innerhalb von30 Tagen keiner CABG unterziehen mussten. Bei Patienten, die sich einer CABG unterzogen, war unter

INTEGRILIN die Häufigkeit einer Blutung - verglichen mit Placebo - nicht erhöht. In der Patienten-

Untergruppe, die sich einer PCI unterzogen, wurden starke Blutungen häufig und zwar bei 9,7 % der mit

Eptifibatid behandelten Patienten im Gegensatz zu 4,6 % der mit Placebo behandelten Patientenbeobachtet.

Die Inzidenz an schweren oder lebensbedrohlichen Blutungsereignissen unter INTEGRILIN war 1,9 %gegenüber 1,1 % unter Placebo. Die Notwendigkeit für Bluttransfusionen unter der INTEGRILIN-

Behandlung war mäßig erhöht (11,8 % gegenüber 9,3 % bei Placebo).

Veränderungen während der Eptifibatid-Therapie sind auf die bekannte pharmakologische Wirkung von

Eptifibatid, d. h. die Hemmung der Thrombozytenaggregation, zurückzuführen. Mit Blutungen assoziierte

Veränderungen der Laborparameter (z. B. Blutungszeit) sind daher üblich und zu erwarten. Hinsichtlichder Leberfunktionswerte (SGOT/AST, SGPT/ALT, Bilirubin, alkalische Phosphatase) oder der

Nierenfunktionswerte (Serumkreatinin, Harnstoff-Stickstoff im Blut) wurden keine offensichtlichen

Unterschiede zwischen den mit Eptifibatid und den mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.

Sehr selten Fatale Blutungen (die Mehrzahl ging mit Störungen des

Zentralnervensystems und des peripheren Nervensystems einher:zerebrale oder intrakranielle Hämorrhagien); pulmonale Hämorrhagie,akute schwere Thrombozytopenie, Hämatom.

Sehr selten Anaphylaktische Reaktionen.

Sehr selten Hautausschlag, Veränderungen an der Einstichstelle, wie z. B. Urtikaria.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Erfahrungen beim Menschen mit einer Überdosierung von Eptifibatid liegen nur in sehr begrenztem

Umfang vor. Es gab keinen Hinweis auf schwerwiegende Reaktionen im Zusammenhang mit der

Anwendung von versehentlich überdosierten Bolusinjektionen, mit einer als Überdosierung gemeldetenzu schnellen Infusion oder mit hohen kumulativen Dosen. Im Rahmen der PURSUIT-Studie erhielten9 Patienten Bolus- und/oder Infusionsdosen, die mehr als das Zweifache der empfohlenen Dosis betrugen,oder wurden vom Prüfarzt als überdosiert eingestuft. Bei keinem dieser Patienten kam es zu einerexzessiven Blutung, auch wenn bei einem Patienten, der sich einer CABG-Operation unterzog, über einemäßiggradige Blutung berichtet wurde. Insbesondere trat bei keinem Patienten eine intrakranielle Blutungauf.

Eine Überdosis von Eptifibatid könnte möglicherweise eine Blutung zur Folge haben. Die Wirkung von

Eptifibatid kann aufgrund seiner kurzen Halbwertzeit und seiner schnellen Clearance einfach gestopptwerden, indem die Infusion abgesetzt wird. Somit besteht kaum eine Notwendigkeit zur Dialyse, obwohl

Eptifibatid dialysefähig ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotikum (Thrombozytenaggregationshemmer ohne Heparin),

ATC-Code: B01AC16

Eptifibatid, ein synthetisches zyklisches Heptapeptid mit sechs Aminosäuren sowie einem Cysteinamid-und einem Mercaptopropionyl (desaminocysteinyl)-Rest, ist ein Thrombozytenaggregationshemmer undgehört der Klasse der RGD (Arginin-Glycin-Aspartat)-Mimetika an.

Die Wirkung von Eptifibatid besteht in einer reversiblen Hemmung der Thrombozytenaggregation, indemes die Bindung von Fibrinogen, von Willebrand-Faktor und anderen Adhäsionsliganden an die

Glykoprotein- (GP-) IIb/IIIa-Rezeptoren hemmt.

Eptifibatid hemmt die Thrombozytenaggregation dosis- und konzentrationsabhängig, wie dies durch dieex-vivo-Thrombozytenaggregation mit Adenosindiphosphat (ADP) und anderen Agonisten zur Induktionder Thrombozytenaggregation aufgezeigt wurde. Die Wirkung von Eptifibatid ist unmittelbar nachintravenöser Bolusinjektion von 180 Mikrogramm/kg zu beobachten. Bei anschließender Dauerinfusionvon 2,0 Mikrogramm/kg/min führt dieses Therapieschema bei physiologischen Calciumkonzentrationenbei mehr als 80 % der Patienten zu einer mehr als 80 %igen Hemmung der ADP-induzierten ex-vivo-

Thrombozytenaggregation.

Die Thrombozytenaggregationshemmung geht 4 Stunden nach Beendigung der Dauerinfusion von2,0 Mikrogramm/kg/min auf den Ausgangswert der Thrombozytenfunktion (Thrombozytenaggregation> 50 %) zurück. Bestimmungen der ADP-induzierten ex-vivo-Thrombozytenaggregation beiphysiologischen Calciumkonzentrationen (D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-argininchlormethylketon-

Antikoagulans) bei Patienten mit instabiler Angina pectoris und Non-Q-wave-Myokardinfarkt ergabeneine konzentrationsabhängige Hemmung mit einer IC50 (50 % Hemmkonzentration) von ca. 550 ng/mlund einer IC80 (80 % Hemmkonzentration) von ca. 1.100 ng/ml.

Es liegen nur begrenzte Daten bezüglich der Hemmung der Thrombozytenaggregation bei Patientenmit beeinträchtigter Nierenfunktion vor. Bei Patienten mit mäßiggradiger Beeinträchtigung der

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 - 50 ml/min) wurde nach einer Gabe von2 Mikrogramm/kg/min eine 100 %ige Hemmung nach 24 Stunden erreicht. Bei Patienten mit schwerer

Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wurde nach einer Gabe von1 Mikrogramm/kg/min bei mehr als 80 % der Patienten eine 80 %ige Hemmung nach 24 Stundenerreicht.

Die zentrale klinische Studie zur instabilen Angina pectoris (UA) bzw. zum Non-Q-wave-Myokardinfarkt(NQMI) war PURSUIT. Diese Studie war eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindprüfungan 10.948 Patienten mit UA oder NQMI in 726 Zentren aus 27 Ländern. Patienten wurden nur in die

Studie eingeschlossen, wenn sie eine kardiale Ischämie im Ruhezustand (≥ 10 Minuten) während derletzten 24 Stunden erlitten hatten und

* entweder Veränderungen der ST-Strecke: ST-Strecken-Senkung > 0,5 mm innerhalb von wenigerals 30 Minuten oder anhaltende ST-Strecken-Hebung > 0,5 mm, die keine Reperfusionstherapieoder thrombolytische Arzneimittel erfordert, eine T-Wellen-Inversion (> 1 mm),

* oder einen erhöhten CK-MB-Wert hatten.

Die Patienten erhielten entsprechend der Randomisierung entweder Placebo oder Eptifibatid als180 Mikrogramm/kg Bolusinjektion gefolgt von einer 2,0 Mikrogramm/kg/min Infusion (180/2,0) bzw.als 180 Mikrogramm/kg Bolusinjektion gefolgt von einer 1,3 Mikrogramm/kg/min Infusion (180/1,3).

Die Infusion wurde fortgesetzt bis zur Klinikentlassung, bis zu einer aortokoronaren Bypass (CABG)-

Operation oder bis zu 72 Stunden, je nachdem, was zuerst eintrat. Bei Durchführung einer PCI wurdenach dem Eingriff die Eptifibatid-Infusion über 24 Stunden bis zu einer Infusionszeit von 96 Stundenfortgesetzt.

Der Behandlungsarm mit 180/1,3 wurde nach einer Zwischenauswertung, wie im Protokollvorgeschrieben, gestoppt, da die zwei Prüfarme eine ähnliche Blutungshäufigkeit zu zeigen schienen.

Patienten wurden entsprechend den üblichen Standardmaßnahmen des jeweiligen Prüfzentrumsbehandelt. Die Durchführungshäufigkeit von Angiographie, PCI und CABG war daher in den einzelnen

Prüfzentren und Ländern sehr verschieden. Bei 13 % der Patienten in PURSUIT wurde während der

Infusionsbehandlung mit der Prüfmedikation ein PCI durchgeführt, wovon ca. 50 % intrakoronare Stentserhielten. Die übrigen 87 % wurden rein medikamentös (ohne PCI während der Infusion des

Medikaments) behandelt.

Die überwiegende Mehrheit der Patienten erhielt Acetylsalicylsäure (75 - 325 mg einmal täglich).

Unfraktioniertes Heparin wurde nach ärztlichem Ermessen intravenös oder subkutan verabreicht,üblicherweise als intravenöse Bolusinjektion von 5.000 Einheiten, gefolgt von einer Dauerinfusion von1.000 Einheiten pro Stunde. Ziel war die Einhaltung einer aPTT von 50 - 70 Sekunden. Insgesamtunterzogen sich 1.250 Patienten innerhalb von 72 Stunden nach Randomisierung einer PCI, wobei sieintravenös unfraktioniertes Heparin verabreicht bekamen, um die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) bei300 - 350 Sekunden zu halten.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Auftreten von Todesfällen jeglicher Ursache oder neuem

Myokardinfarkt (MI) (beurteilt durch ein verblindetes Clinical Events Committee) innerhalb von30 Tagen nach Randomisierung. Der Endpunkt MI konnte als asymptomatisch bezeichnet werden, wenneine Erhöhung der CK-MB oder eine neue Q-Zacke auftrat.

Im Vergleich zu Placebo verminderte Eptifibatid bei einer 180/2,0-Dosierung signifikant das Auftretenvon primären Endpunkt-Ereignissen (Tabelle 1). Das bedeutet eine Vermeidung von rund 15 Ereignissenbei 1.000 behandelten Patienten:

Tabelle 1. Auftreten von Todesfällen/CEC-beurteilter MI ('Nach Randomisierung behandelte”

Population)

Zeit Placebo Eptifibatid p-Wert30 Tage 743/4.697 (15,8 %) 667/4.680 (14,3 %) 0,034aa: Pearson Chi-Quadrat Test zur Bestimmung des Unterschieds zwischen Placebo und Eptifibatid.

Die Ergebnisse zum primären Endpunkt waren vornehmlich auf das Auftreten von Myokardinfarktzurückzuführen. Die Verminderung des Auftretens von Endpunkt-Ereignissen trat bei Patienten, die

Eptifibatid erhielten, frühzeitig (innerhalb der ersten 72 - 96 Stunden) während der Behandlung aufund hielt über 6 Monate ohne jeden signifikanten Einfluss auf die Mortalität an.

Die Behandlung mit Eptifibatid kommt am ehesten den Patienten zugute, bei denen ein hohes Risikofür das Auftreten eines Myokardinfarkts innerhalb der ersten 3 - 4 Tage nach dem Auftreten einerakuten Angina pectoris besteht.

Epidemiologischen Befunden zufolge steht ein erhöhtes Auftreten von kardiovaskulären Ereignissenim Zusammenhang mit bestimmten Indikatoren, wie:

- Alter

- erhöhte Herzfrequenz oder erhöhter Blutdruck

- fortgesetzter oder wiederholt auftretender ischämischer Herzschmerz

- deutliche EKG-Veränderungen (insbesondere Abweichungen der ST-Strecke)

- Anstieg der Herzenzyme oder -Marker (z. B. CK-MB, Troponine) und

- Herzinsuffizienz

PURSUIT wurde zu einem Zeitpunkt durchgeführt als der Behandlungsstandard in der Versorgung desakuten Koronarsyndroms bezüglich des Einsatzes von thrombozytären ADP-Rezeptor-Antagonisten(P2Y12) und dem Routineeinsatz von intrakoronaren Stents unterschiedlich war zur heutigen Zeit.

Die ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Eptifibatid Therapy)-Studie wareine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie (n = 2.064) für die Indikation nicht-notfallmäßige PCI mit intrakoronarem Stenting.

Alle Patienten erhielten eine routinemäßige Standardversorgung und wurden in randomisierter Weiseentweder Placebo oder Eptifibatid zugewiesen (2 Bolusdosen von 180 Mikrogramm/kg Körpergewichtund einer Dauerinfusion bis zur Klinikentlassung oder über maximal 18 - 24 Stunden).

Der erste Bolus und die Infusion wurden gleichzeitig eingeleitet, und zwar unmittelbar vor dem PCI-

Verfahren, gefolgt von einem zweiten Bolus 10 Minuten nach dem ersten. Die Infusionsrate betrug2,0 Mikrogramm/kg/min bei Patienten mit einem Serum-Kreatininwert ≤ 175 Mikromol/l bzw.1,0 Mikrogramm/kg/min bei einem Serum-Kreatininwert > 175 bis zu 350 Mikromol/l.

Fast alle Patienten im Eptifibatid-Behandlungsarm der Studie erhielten Acetylsalicylsäure (99,7 %)und 98,1 % der Patienten erhielten ein Thienopyridin (95,4 % Clopidogrel und 2,7 % Ticlopidin). Am

Tag der PCI, vor Katheterisierung, erhielten 53,2 % der Patienten ein Thienopyridin (52,7 %

Clopidogrel, 0,5 % Ticlopidin), in den meisten Fällen in Form einer Aufsättigungsdosis (300 mg odermehr). Der Placebo-Arm war vergleichbar (Acetylsalicylsäure 99,7 %, Clopidogrel 95,9 %, Ticlopidin2,6 %).

Im Rahmen der ESPRIT-Studie wurde ein vereinfachtes Therapieschema mit Heparingabe währendder PCI angewendet, bestehend aus einem initialen Bolus von 60 Einheiten/kg, mit einer angestrebten

ACT von 200 - 300 Sekunden. Der primäre Endpunkt war: Tod (D), MI, dringliche

Revaskularisierung des Zielgefäßes (urgent target vessel revascularization, UTVR) und akuteantithrombotische Notfalltherapie mit dem GP IIb/IIIa-Inhibitor (RT) innerhalb von 48 Stunden nachder Randomisierung.

Ein MI wurde anhand der Kriterien des Zentrallabors für die CK-MB identifiziert. Die Diagnose einesenzymatischen MI galt als gesichert, wenn mindestens zwei innerhalb von 24 Stunden nach dem PCI-

Verfahren bestimmte CK-MB-Werte die obere Normgrenze um den Faktor ≥ 3 überstiegen. Eine

Validierung durch das CEC war dann nicht erforderlich. Ein MI konnte auch angenommen werden nach

Beurteilung eines Prüfarztberichtes durch das CEC.

Die Analyse des primären Endpunktes (Vierfach-Komponenten-Endpunkt aus Tod, MI, dringliche

Revaskularisierung des Zielgefäßes [UTVR] und thrombolytischer Bail-out [TBO] innerhalb von48 Stunden) zeigte eine 37 % relative und 3,9 % absolute Reduktion in der Eptifibatid-Gruppe (6,6 %

Ereignisse gegenüber 10,5 %, p = 0,0015). Die Ergebnisse in Bezug auf die primäre Zielgröße wurdenhauptsächlich auf die geringere Inzidenz an enzymatischem MI zurückgeführt, identifiziert als frühzeitigerasymptomatischer Anstieg der kardialen Enzyme nach der PCI (80 von 92 MI in der Placebogruppe im

Vergleich zu 47 von 56 MI in der mit Eptifibatid behandelten Gruppe). Die klinische Relevanz solcherenzymatischer MI ist nicht geklärt.

Ähnliche Ergebnisse erhielt man auch für die 2 sekundären Endpunkte, beurteilt am Tag 30: Den

Dreifach-Komponenten-Endpunkt aus Tod, MI und UTVR, und die robustere Kombination von Todund MI.

Die reduzierte Inzidenz dieser Ereignisse bei Patienten, die mit Eptifibatid behandelt wurden, warschon frühzeitig während der Behandlung zu beobachten. Danach und bis zu einem Jahr gab es keineweitere Zunahme des Effekts.

Die Verabreichung von Eptifibatid als intravenöse Bolusinjektion und Infusion verursacht einen bis zu 5-fachen Anstieg der Blutungszeit. Nach Absetzen der Infusion ist dieser Anstieg sofort reversibel und die

Blutungszeiten kehren nach ungefähr 6 (2 - 8) Stunden zu den Ausgangswerten zurück. Bei alleiniger

Verabreichung hat Eptifibatid keine messbare Wirkung auf Thromboplastinzeit (PT) oder aktiviertepartielle Thromboplastinzeit (aPTT).

Bei der EARLY-ACS-Studie (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute

Coronary Syndrome) handelte es sich um eine Studie, in der bei Patienten mit Hochrisiko-NSTE-ACSfrüh in der Routine eingesetztes Eptifibatid verglichen wurde mit Placebo (mit einem späterenvorsorglichen Einsatz von Eptifibatid im Katheterlabor) in Verbindung mit einer antithrombotischen

Therapie (ASS, UFH, Bivalirudin, Fondaparinux oder niedermolekulares Heparin). Es war vorgesehen,die Patienten nach Verabreichung der Studienmedikation über 12 bis 96 Stunden zur weiteren Steuerungeinem invasiven Eingriff zu unterziehen. Die Patienten konnten medikamentös behandelt werden, sicheiner CAGB oder einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen. Abweichend von der in der

Europäischen Union zugelassenen Dosierung wurde in der Studie ein doppelter Bolus der

Studienmedikation (im Abstand von 10 Minuten) vor der Dauerinfusion eingesetzt.

Der frühe, routinemäßige Einsatz von Eptifibatid in dieser Hochrisiko-NSTE-ACS-Population, dieoptimal behandelt und einer invasiven Strategie unterzogen worden war, führte nicht zu einer statistischsignifikanten Reduktion hinsichtlich des zusammengesetzten primären Endpunkts (Tod, MI[Myokardinfarkt], RI-UR [urgent Re-Intervention] und TBO [thrombotic Bail-out]) innerhalb von 96

Stunden, verglichen mit einem Therapieregime verzögerter vorsorglicher Verabreichung von Eptifibatid(9,3 % bei früher Verabreichung von Eptifibatid, verglichen mit 10 % bei Patienten mit einer verzögertenvorsorglichen Verabreichung, Odds Ratio = 0,920; 95 % CI = 0,802-1,055; p = 0,234). GUSTO schwereoder lebensbedrohliche Blutungen traten gelegentlich auf und waren in beiden Gruppen vergleichbar(0,8 %). GUSTO moderate oder schwere/lebensbedrohliche Blutungen traten signifikant häufiger bei frühangewandtem Eptifibatid auf (7,4 % versus 5,0 % in der Gruppe mit der verzögerten Verabreichung; p <0,001). Ähnliche Unterschiede wurden bei größeren TIMI Blutungen festgestellt (118 [2,5 %] bei einerfrühen Verabreichung versus 83 [1,8 %] bei einer verzögerten, vorsorglichen Verabreichung; p = 0,016).

In der Subgruppe von Patienten, die medizinisch versorgt wurden oder während der medizinischen

Versorgung vor einer PCI oder CABG, konnte kein statistisch signifikanter Vorteil einer frühenroutinemäßigen Eptifibatid-Strategie gezeigt werden.

In einer post-hoc Analyse der EARLY-ACS-Studie ist das Risiko-Nutzen-Verhältnis einer Dosisreduktionbei Patienten mit mäßiggradig beeinträchtigter Nierenfunktion nicht eindeutig. Die Ereignisrate für denprimären Endpunkt bei frühem, routinemäßigem Einsatz von Eptifibatid betrug 11,9 % bei Patienten, dieeine reduzierte Dosis (1 Mikrogramm/kg/min) erhielten, gegenüber 11,2 % bei Patienten, die die

Standarddosis (2 Mikrogramm/kg/min) erhielten (p = 0,81). Unter verzögerter, vorsorglicher Gabe von

Eptifibatid waren die Ereignisraten 10 % versus 11,5 % bei Patienten, die die reduzierte Dosis bzw. die

Standarddosis erhielten (p = 0,61). TIMI major Blutungsereignisse traten bei frühem, routinemäßigem

Einsatz von Eptifibatid bei 2,7 % der Patienten auf, die eine reduzierte Dosis (1 Mikrogramm/kg/min)erhielten, gegenüber 4,2 % der Patienten, die die Standarddosis (2 Mikrogramm/kg/min) erhielten(p = 0,36). Unter verzögerter, vorsorglicher Gabe von Eptifibatid betrugen die TIMI major Ereignisse1,4 % versus 2,0 % bei Patienten, die die reduzierte Dosis bzw. die Standarddosis erhielten (p = 0,54). Eswurden keine relevanten Unterschiede bei GUSTO schweren Blutungsraten beobachtet.

Die Pharmakokinetik von Eptifibatid ist linear und dosisproportional für Bolusdosen von 90 bis250 Mikrogramm/kg und Infusionsraten von 0,5 bis 3,0 Mikrogramm/kg/min. Bei einer Infusion von2,0 Mikrogramm/kg/min liegen die mittleren Steady-State-Plasmakonzentrationen von Eptifibatid bei

Patienten mit koronarer Herzkrankheit zwischen 1,5 und 2,2 Mikrogramm/ml. Bei Applikation eines

Bolus von 180 Mikrogramm/kg vor der Infusion werden diese Plasmakonzentrationen schnell erreicht.

Die Bindung von Eptifibatid an humanes Plasmaprotein beträgt ca. 25 %. Bei der gleichen Populationbeträgt die Plasmaeliminationshalbwertzeit ca. 2,5 Stunden, die Plasmaclearance 55 bis 80 ml/kg/h unddas Verteilungsvolumen ca. 185 bis 260 ml/kg.

Bei gesunden Probanden beträgt die renale Ausscheidung ca. 50 % der Gesamtkörperclearance. Ungefähr50 % der Eliminationsmenge wird unverändert ausgeschieden. Bei Patienten mit mäßiggradiger bisschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) wird die Clearance von Eptifibatid umca. 50 % reduziert und Steady-State-Plasmakonzentrationen annähernd verdoppelt.

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt. Die

Untersuchung der Pharmakokinetik in der Studienpopulation ergab jedoch keinen Hinweis auf einepharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Eptifibatid und folgenden Arzneimitteln: Amlodipin,

Atenolol, Atropin, Captopril, Cefazolin, Diazepam, Digoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Enalapril,

Fentanyl, Furosemid, Heparin, Lidocain, Lisinopril, Metoprolol, Midazolam, Morphin, Nitraten,

Nifedipin und Warfarin.

Toxikologische Studien mit Eptifibatid umfassten Studien mit einmaliger und wiederholter Gabe an

Ratten, Kaninchen und Affen, Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen, in vitro und in vivo

Mutagenitätsstudien, Studien zur lokalen Verträglichkeit, Hypersensitivität und Antigenität. Dempharmakologischen Profil des Wirkstoffes entsprechend wurden keine unerwarteten toxischen Effektebeobachtet. Die Ergebnisse entsprachen der klinischen Erfahrung, wobei Blutungen die

Hauptnebenwirkung darstellten. Genotoxische Effekte wurden für Eptifibatid nicht festgestellt.

Teratologische Studien wurden mit kontinuierlicher intravenöser Infusion von Eptifibatid bei trächtigen

Ratten mit einer täglichen Gesamtdosis von bis zu 72 mg/kg (ca. 4-fache maximale Tagesdosis beim

Menschen, berechnet auf Basis der Körperoberfläche) und bei trächtigen Kaninchen mit einer täglichen

Gesamtdosis von bis zu 36 mg/kg (ca. 4-fache maximale Tagesdosis beim Menschen, berechnet auf Basisder Körperoberfläche) durchgeführt. Diese Studien ergaben keine Hinweise auf eine verminderte Fertilitätoder eine Schädigung des Feten durch Eptifibatid. Reproduktionsstudien an Tierarten, bei denen

Eptifibatid eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie beim Menschen zeigt, liegen nicht vor. Dahersind die Studien zur Beurteilung der Reproduktionstoxizität von Eptifibatid nicht geeignet (siehe

Abschnitt 4.6).

Das kanzerogene Potential von Eptifibatid wurde bislang nicht in Langzeitstudien geprüft.

Citronensäure-Monohydrat

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

INTEGRILIN ist nicht kompatibel mit Furosemid.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf INTEGRILIN, außer mit den unter

Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Im Originalkarton aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Eine 10 ml Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem Stopfen aus Butylkautschuk und einem gebördelten

Aluminiumverschluss.

Physikalischen und chemischen Kompatibilitätsprüfungen zufolge darf INTEGRILIN zusammen mit

Atropinsulfat, Dobutamin, Heparin, Lidocain, Meperidin, Metoprolol, Midazolam, Morphin,

Nitroglycerin, Gewebeplasminogenaktivator oder Verapamil über einen intravenösen Katheter verabreichtwerden. INTEGRILIN ist kompatibel mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung und mit Glucose5 % in Normosol R mit oder ohne Kaliumchlorid. Nähere Angaben zur Zusammensetzung sind in der

Fachinformation zu Normosol R zu finden.

Vor der Verwendung den Inhalt der Durchstechflasche überprüfen. Nicht verwenden, wenn Teilchen oder

Verfärbung vorhanden sind. Während der Verabreichung muss die INTEGRILIN-Lösung nicht vor Lichtgeschützt werden.

Nach Anbruch nicht verwendetes Arzneimittel beseitigen.

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

EU/1/99/109/002

ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung: 01.07.1999

Datum der letzten Verlängerung: 09.07.2009

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.