IMULDOSA 130mg konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

IMULDOSA 130 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 130 mg Ustekinumab in 26 ml (5 mg/ml).

Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper gegen Interleukin (IL)-12/23, derunter Verwendung rekombinanter DNA-Technologie in einer murinen Myelomzelllinie produziertwird.

Jede Dosis enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg).

Polysorbatgehalt

Jedes Dosiervolumen enthält 11,1 mg Polysorbat 80, entsprechend 10,4 mg pro 130-mg-Dosis.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Die Lösung ist farblos bis hellgelb und klar bis leicht opaleszierend.

IMULDOSA ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerem bis schweremaktiven Morbus Crohn, die entweder auf eine konventionelle Therapie oder einen der

Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr daraufansprechen oder eine Unverträglichkeit oder eine Kontraindikation gegen eine entsprechende

Behandlung aufweisen.

IMULDOSA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist für die Anwendung unter der

Anleitung und Überwachung eines in Diagnose und Behandlung des Morbus Crohn erfahrenen Arztesvorgesehen. IMULDOSA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur für dieintravenöse Induktionsdosis verwendet werden.

Die Behandlung mit IMULDOSA ist mit einer auf dem Körpergewicht basierenden intravenösen

Einzeldosis einzuleiten. Die Infusionslösung wird aus der in Tabelle 1 angegebenen Anzahl an

Durchstechflaschen mit IMULDOSA 130 mg zusammengestellt (zur Zubereitung siehe Abschnitt 6.6).

Tabelle 1 Initiale intravenöse Dosierung von IMULDOSA

Körpergewicht des Patienten zum Empfohlene Dosisa Anzahl der 130 mg

Zeitpunkt der Dosierung IMULDOSA-

Durchstechflaschen≤ 55 kg 260 mg 2> 55 kg bis ≤ 85 kg 390 mg 3> 85 kg 520 mg 4a Etwa 6 mg/kg

Die erste subkutane Dosis soll 8 Wochen nach der intravenösen Dosis gegeben werden. Zumanschließenden subkutanen Dosierungsschema siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation der

IMULDOSA Injektionslösung (Durchstechflasche) und Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Ustekinumab wurde bisher in diesen Patientengruppen nicht untersucht. Es können keine

Dosisempfehlungen gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab zur Behandlung des Morbus Crohn bei Kindern und

Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

IMULDOSA 130 mg ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es ist über einen Zeitraum vonmindestens einer Stunde zu verabreichen. Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der

Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Klinisch relevante, aktive Infektion (z. B. aktive Tuberkulose; siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Ustekinumab kann unter Umständen das Risiko von Infektionen erhöhen und latente Infektionenreaktivieren. In klinischen Studien und bei Psoriasis-Patienten in einer Beobachtungsstudie nach der

Markteinführung wurden bei Patienten, die Ustekinumab erhielten, schwerwiegende bakterielle

Infektionen, Pilz- und Virusinfektionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Opportunistische Infektionen, darunter die Reaktivierung einer Tuberkulose, andere opportunistischebakterielle Infektionen (einschließlich atypische Mykobakterieninfektion, Listerienmeningitis,

Legionellenpneumonie und Nokardiose), opportunistische Pilzinfektionen, opportunistische

Virusinfektionen (einschließlich durch Herpes simplex 2 verursachte Enzephalitis) und parasitäre

Infektionen (einschließlich okuläre Toxoplasmose), wurden bei mit Ustekinumab behandelten

Patienten gemeldet.

Bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder einer rezidivierenden Infektion in der

Vorgeschichte soll IMULDOSA mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Vor Beginn der Behandlung mit IMULDOSA sollen Patienten auf eine Tuberkuloseinfektionuntersucht werden. IMULDOSA darf Patienten mit aktiver Tuberkulose nicht verabreicht werden(siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung einer latenten Tuberkuloseinfektion muss vor Beginn der

Behandlung mit IMULDOSA eingeleitet werden. Eine Anti-Tuberkulosetherapie soll auch bei

Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vorgeschichte, bei denen einangemessener Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann, vor Behandlungsbeginn von

IMULDOSA in Betracht gezogen werden. Patienten, die IMULDOSA erhalten, müssen während undnach der Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose überwachtwerden.

Patienten sollen angewiesen werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptomeauftreten, die auf eine Infektion hinweisen. Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektionentwickelt, muss der Patient engmaschig überwacht werden und IMULDOSA darf vor Abklingen der

Infektion nicht verabreicht werden.

Maligne Tumoren

Immunsuppressiva wie Ustekinumab haben das Potenzial, das Risiko von malignen Tumoren zuerhöhen. Einige Patienten, die Ustekinumab in klinischen Studien erhielten, sowie Psoriasis-Patienten,die Ustekinumab in einer Beobachtungsstudie nach der Markteinführung erhielten, entwickeltenkutane und nicht kutane maligne Tumoren (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko einer Malignität kann bei

Psoriasis-Patienten, die im Verlauf ihrer Erkrankung mit anderen Biologika behandelt wurden, höhersein.

Es wurden keine Studien durchgeführt, in die Patienten mit malignen Tumoren in der Vorgeschichteeingeschlossen waren oder in denen die Behandlung bei Patienten fortgesetzt wurde, die einenmalignen Tumor entwickelten, während sie Ustekinumab erhielten. Deshalb ist Vorsicht geboten,wenn eine Anwendung von IMULDOSA bei diesen Patienten in Erwägung gezogen wird.

Alle Patienten, besonders diejenigen über 60 Jahre sowie Patienten mit einer längerenimmunsuppressiven Therapie oder PUVA-Behandlung in der Anamnese, sollten hinsichtlich des

Auftretens von Hautkrebs überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Systemische und respiratorische Überempfindlichkeitsreaktionen

Systemisch

Nach Markteinführung wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, ineinigen Fällen mehrere Tage nach der Behandlung. Anaphylaxie und Angioödem traten auf. Wenneine anaphylaktische oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, soll einegeeignete Therapie eingeleitet und die Verabreichung von IMULDOSA abgebrochen werden (siehe

Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien wurden Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Schwerwiegende Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, einschließlichanaphylaktischer Reaktionen auf die Infusion, wurden in der Zeit nach der Markteinführung gemeldet.

Wenn eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Reaktion beobachtet wird, soll eine geeignete

Therapie eingeleitet und Ustekinumab abgesetzt werden.

Respiratorisch

Nach Markteinführung wurden Fälle allergischer Alveolitis, eosinophiler Pneumonie und nicht-infektiöser organisierender Pneumonie während der Anwendung von Ustekinumab berichtet. Klinische

Bilder umfassten Husten, Dyspnoe und interstitielle Infiltrate nach der Anwendung von einer bis drei

Dosen. Zu den schwerwiegenden Folgen gehörten respiratorische Insuffizienz und Verlängerung des

Krankenhausaufenthalts. Besserung wurde nach Absetzen von Ustekinumab und in einigen Fällenauch nach Verabreichung von Corticosteroiden berichtet. Wenn eine Infektion ausgeschlossen und die

Diagnose bestätigt wurde, sollte Ustekinumab abgesetzt und die entsprechende Behandlungdurchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre Ereignisse

Kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt und zerebrovaskulärer Insult, wurden bei

Psoriasis-Patienten, die Ustekinumab erhielten, in einer Beobachtungsstudie nach der Markteinführungbeobachtet. Die Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen sollten während der Behandlung mit

Ustekinumab regelmäßig überprüft werden.

Es wird nicht empfohlen, Lebendvirus- oder Lebendbakterienimpfstoffe (wie Bacillus Calmette Guérin(BCG)) gleichzeitig mit IMULDOSA zu verabreichen. Mit Patienten, die kurz vorher

Lebendvirus- oder Lebendbakterienimpfstoffe erhalten hatten, wurden keine spezifischen Studiendurchgeführt. Zur sekundären Infektionsübertragung durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die

Ustekinumab erhalten, liegen keine Daten vor. Vor einer Impfung mit Lebendviren oder lebenden

Bakterien muss die Behandlung mit IMULDOSA nach der letzten Dosis für mindestens 15 Wochenunterbrochen gewesen sein und kann frühestens 2 Wochen nach der Impfung wieder aufgenommenwerden. Zur weiteren Information und Anleitung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von

Immunsuppressiva nach der Impfung sollen die verordnenden Ärzte die Fachinformationen derspezifischen Impfstoffe hinzuziehen.

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in uterogegenüber Ustekinumab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt odersolange nicht empfohlen, bis die Ustekinumab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht mehr nachweisbarsind (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen

Säugling gibt, kann die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in

Betracht gezogen werden, wenn die Ustekinumab-Serumspiegel beim Säugling nicht mehrnachweisbar sind.

Patienten, die IMULDOSA erhalten, können gleichzeitig Impfungen mit inaktivierten oder

Totimpfstoffen erhalten.

Eine Langzeitbehandlung mit Ustekinumab unterdrückt nicht die humorale Immunantwort auf

Pneumokokken-Polysaccharid- oder Tetanusimpfstoffe (siehe Abschnitt 5.1).

Gleichzeitige Therapie mit Immunsuppressiva

In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab in Kombinationmit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, nicht untersucht. In den Studienzur psoriatischen Arthritis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX die Sicherheit oder

Wirksamkeit von Ustekinumab nicht zu beeinflussen. In den Studien zu Morbus Crohn schien diegleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva oder Corticosteroiden die Sicherheit oder

Wirksamkeit von Ustekinumab nicht zu beeinflussen. Wird die gleichzeitige Anwendung von anderen

Immunsuppressiva und IMULDOSA oder ein Wechsel von anderen biologischen Immunsuppressivain Erwägung gezogen, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Immuntherapie

Ustekinumab wurde nicht bei Patienten untersucht, die sich einer Immuntherapie gegen eine Allergieunterzogen haben. Ob Ustekinumab einen Einfluss auf eine Allergie-Immuntherapie hat, ist nichtbekannt.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Bei Patienten mit Psoriasis wurde nach Behandlung mit Ustekinumab das Auftreten einer exfoliativen

Dermatitis (Erythrodermie) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis kannsich im Rahmen des natürlichen Verlaufs der Erkrankung eine erythrodermische Psoriasis entwickeln,deren Symptome sich klinisch möglicherweise nicht von denen einer exfoliativen Dermatitisunterscheiden. Im Rahmen der Psoriasis-Kontrolluntersuchungen müssen die Ärzte bei den Patientenauf Symptome einer erythrodermischen Psoriasis bzw. exfoliativen Dermatitis achten. Wennentsprechende Symptome auftreten, muss eine angemessene Therapie eingeleitet werden. Bei Verdachtauf eine Arzneimittelreaktion muss IMULDOSA abgesetzt werden.

Lupusbedingte Erkrankungen

Bei mit Ustekinumab behandelten Patienten wurden Fälle lupusbedingter Erkrankungen gemeldet,darunter kutaner Lupus erythematodes und Lupus-ähnliches Syndrom. Wenn Läsionen auftreten,insbesondere an sonnenexponierten Hautstellen oder zusammen mit einer Arthralgie, soll der Patientumgehend einen Arzt aufsuchen. Wenn die Diagnose einer lupusbedingten Erkrankung bestätigt wird,soll Ustekinumab abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Bei Patienten ab 65 Jahren, die Ustekinumab erhielten, wurden im Vergleich zu jüngeren Patienten inklinischen Studien in den zugelassenen Indikationen keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder

Wirksamkeit beobachtet. Die Anzahl der Patienten ab 65 Jahren ist jedoch nicht ausreichend, umfeststellen zu können, ob sie im Vergleich zu jüngeren Patienten anders reagieren. Da es in der älteren

Bevölkerung generell eine höhere Inzidenz von Infektionen gibt, ist bei der Behandlung von älteren

Patienten Vorsicht geboten.

IMULDOSA enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“. Für die Infusion wird IMULDOSA aber mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösungverdünnt. Dies ist bei Patienten unter natriumkontrollierter Diät zu berücksichtigen (siehe

Abschnitt 6.6).

Polysorbatgehalt

IMULDOSA enthält 11,1 mg Polysorbat 80 pro Dosiervolumen, entsprechend 10,4 mg pro 130-mg-

Dosis.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, ob bei Ihnen in der

Vergangenheit schon einmal eine allergische Reaktion beobachtet wurde.

Lebendimpfstoffe sollen nicht zusammen mit IMULDOSA gegeben werden.

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in uterogegenüber Ustekinumab exponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt odersolange nicht empfohlen, bis die Ustekinumab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht mehr nachweisbarsind (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen

Säugling gibt, kann die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in

Betracht gezogen werden, wenn die Ustekinumab-Serumspiegel beim Säugling nicht mehrnachweisbar sind.

In den populationspharmakokinetischen Analysen der Phase-3-Studien wurden die Auswirkungen deram häufigsten gleichzeitig bei Patienten mit Psoriasis angewendeten Arzneimittel (einschließlich

Paracetamol, Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Metformin, Atorvastatin, Levothyroxin) auf die

Pharmakokinetik von Ustekinumab untersucht. Es gab keine Hinweise auf eine Wechselwirkung mitdiesen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln. Grundlage dieser Analyse war, dass mindestens100 Patienten (> 5 % der untersuchten Population) über mindestens 90 % der Studiendauer gleichzeitigmit diesen Arzneimitteln behandelt wurden. Die Pharmakokinetik von Ustekinumab wurde nichtbeeinflusst durch die gleichzeitige Anwendung von MTX, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs),6-Mercaptopurin, Azathioprin und oralen Corticosteroiden bei Patienten mit psoriatischer Arthritisoder Morbus Crohn. Weiterhin wurde die Pharmakokinetik von Ustekinumab nicht beeinflusst durcheine vorherige TNFα-Antagonisten-Exposition bei Patienten mit psoriatischer Arthritis oder Morbus

Crohn.

Die Ergebnisse einer In-vitro-Studie und einer Phase-1-Studie bei Patienten mit aktivem Morbus

Crohn deuten nicht darauf hin, dass bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate erhalten, eine

Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab in Kombinationmit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, nicht untersucht. In den Studienzur psoriatischen Arthritis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX die Sicherheit oder

Wirksamkeit von Ustekinumab nicht zu beeinflussen. In den Studien zu Morbus Crohn schien diegleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva oder Corticosteroiden die Sicherheit oder

Wirksamkeit von Ustekinumab nicht zu beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 15 Wochen nach der Behandlungeine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Daten aus einer moderaten Anzahl prospektiv erfasster Schwangerschaften nach Ustekinumab-

Exposition mit bekanntem Ausgang, darunter mehr als 450 Schwangerschaften, bei denen die

Exposition während des ersten Trimesters erfolgte, deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko schwererkongenitaler Fehlbildungen beim Neugeborenen hin.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale

Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Die verfügbaren klinischen Erfahrungen sind jedoch begrenzt. Aus Vorsichtsgründen ist die

Anwendung von IMULDOSA während der Schwangerschaft möglichst zu vermeiden.

Ustekinumab ist plazentagängig und wurde im Serum von Säuglingen nach der Entbindung von

Patientinnen nachgewiesen, die während der Schwangerschaft mit Ustekinumab behandelt wurden.

Die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt, jedoch kann das Infektionsrisiko bei Säuglingen, diein utero gegenüber Ustekinumab exponiert waren, nach der Geburt erhöht sein. Die Verabreichung von

Lebendimpfstoffen (z. B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in utero gegenüber Ustekinumabexponiert waren, wird in den ersten zwölf Monaten nach der Geburt oder solange nicht empfohlen, bisdie Ustekinumab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht mehr nachweisbar sind (siehe Abschnitte 4.4und 4.5). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen Säugling gibt, kann die

Verabreichung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden,wenn die Ustekinumab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar sind.

Begrenzte Daten aus der veröffentlichten Literatur deuten darauf hin, dass Ustekinumab beim

Menschen in sehr geringen Mengen in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ustekinumabnach der Aufnahme systemisch resorbiert wird. Aufgrund der Möglichkeit von unerwünschten

Reaktionen bei gestillten Kindern muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillenwährend und bis zu 15 Wochen nach der Behandlung zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit

IMULDOSA zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der

Nutzen der IMULDOSA-Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Die Auswirkungen von Ustekinumab auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht (siehe

Abschnitt 5.3).

IMULDOSA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 5 %) in den kontrollierten Phasen der klinischen Studien mit

Ustekinumab zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis und Morbus Crohn bei Erwachsenen waren

Nasopharyngitis und Kopfschmerzen. Die meisten wurden als leicht eingestuft und erforderten keinen

Abbruch der Studienmedikation. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die unter Ustekinumabberichtet wurden, waren schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie(siehe Abschnitt 4.4). Das Gesamtsicherheitsprofil war bei Patienten mit Psoriasis, psoriatischer

Arthritis und Morbus Crohn ähnlich.

Die im Folgenden beschriebenen Daten zur Sicherheit geben die Ustekinumab-Exposition bei

Erwachsenen in 14 Phase-2- und Phase-3-Studien mit 6 710 Patienten (4 135 mit Psoriasis und/oderpsoriatischer Arthritis und 1 749 mit Morbus Crohn) wieder. Diese umfassen Ustekinumab-

Expositionen in den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien bei Patientenmit Psoriasis, psoriatischer Arthritis oder Morbus Crohn über mindestens 6 Monate (4 577 Patienten)oder mindestens 1 Jahr (3 648 Patienten). 2 194 Patienten mit Psoriasis und Morbus Crohn wurdenmindestens 4 Jahre behandelt, während 1 148 Patienten mit Psoriasis oder Morbus Crohn mindestens 5

Jahre behandelt wurden.

Tabelle 2 listet Nebenwirkungen aus klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis und

Morbus Crohn bei Erwachsenen sowie Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden,auf. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit unter Anwendung derfolgenden Kategorien klassifiziert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeitauf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2 Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit: Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis,

Erkrankungen Sinusitis

Gelegentlich: Zellulitis, dentale Infektionen, Herpes zoster,

Infektion der unteren Atemwege, Virusinfektion der oberen

Atemwege, vulvovaginale Pilzinfektion

Erkrankungen des Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich

Immunsystems Ausschlag, Urtikaria)

Selten: Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen(einschließlich Anaphylaxie, Angioödem)

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Depression

Erkrankungen des Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen

Nervensystems Gelegentlich: Facialisparese

Systemorganklasse Häufigkeit: Nebenwirkung

Erkrankungen der Atemwege, Häufig: Oropharyngeale Schmerzendes Brustraums und Gelegentlich: Nasenverstopfung

Mediastinums Selten: Allergische Alveolitis, eosinophile Pneumonie

Sehr selten: Organisierende Pneumonie*

Erkrankungen des Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Haut und des Häufig: Pruritus

Unterhautgewebes Gelegentlich: Pustulöse Psoriasis, Exfoliation der Haut, Akne

Selten: Exfoliative Dermatitis (Erythrodermie),

Hypersensitivitätsvaskulitis

Sehr selten: Bullöses Pemphigoid, kutaner Lupus erythematodes

Skelettmuskulatur-, Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie

Bindegewebs- und Sehr selten: Lupus-ähnliches Syndrom

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Häufig: Ermüdung/Fatigue, Erythem an der Injektionsstelle,

Beschwerden am Schmerzen an der Injektionsstelle

Verabreichungsort Gelegentlich: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich

Hämorrhagie, Hämatom, Verhärtung, Schwellung und Pruritus),

Asthenie

* Siehe Abschnitt 4.4, Systemische und respiratorische Überempfindlichkeitsreaktionen.

In den placebokontrollierten Studien mit Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Arthritis und Morbus

Crohn waren die Infektionsrate und Rate schwerwiegender Infektionen bei den mit Ustekinumabbehandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich. In der placebokontrollierten

Phase dieser klinischen Studien betrug die Infektionsrate 1,36 pro Patientenbeobachtungsjahr bei denmit Ustekinumab behandelten Patienten und 1,34 bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Schwerwiegende Infektionen traten mit einer Rate von 0,03 pro Patientenbeobachtungsjahr bei den mit

Ustekinumab behandelten Patienten (30 schwerwiegende Infektionen in930 Patientenbeobachtungsjahren) und 0,03 bei den mit Placebo behandelten Patienten (15schwerwiegende Infektionen in 434 Patientenbeobachtungsjahren) auf (siehe Abschnitt 4.4).

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer

Arthritis und Morbus Crohn, die 15 227 Expositionsjahren mit Ustekinumab bei 6 710 Patientenentsprachen, betrug die mediane Beobachtungszeit 1,2 Jahre: 1,7 Jahre für die Studien zu psoriatischen

Erkrankungen und 0,6 Jahre für die Studien zu Morbus Crohn. Die Infektionsrate betrug 0,85 pro

Patientenbeobachtungsjahr und die Rate schwerwiegender Infektionen 0,02 pro

Patientenbeobachtungsjahr bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten (289 schwerwiegende

Infektionen in 15 227 Patientenbeobachtungsjahren). Die berichteten schwerwiegenden Infektionenumfassten Pneumonie, Analabszess, Zellulitis, Divertikulitis, Gastroenteritis und Virusinfektionen.

In klinischen Studien entwickelten Patienten mit latenter Tuberkulose, die gleichzeitig mit Isoniazidbehandelt wurden, keine Tuberkulose.

Maligne Tumoren

In der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis und

Morbus Crohn betrug die Inzidenz maligner Tumore, ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs,0,11 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten (1 Patient in929 Patientenbeobachtungsjahren) im Vergleich zu 0,23 bei den mit Placebo behandelten Patienten(1 Patient in 434 Patientenbeobachtungsjahren). Die Inzidenz von nicht-melanozytärem Hautkrebsbetrug 0,43 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten(4 Patienten in 929 Patientenbeobachtungsjahren) im Vergleich zu 0,46 bei den mit Placebobehandelten Patienten (2 Patienten in 433 Patientenbeobachtungsjahren).

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer

Arthritis und Morbus Crohn, die 15 205 Expositionsjahren mit Ustekinumab bei 6 710 Patientenentsprachen, betrug die mediane Beobachtungszeit 1,2 Jahre: 1,7 Jahre bei den Studien zupsoriatischen Erkrankungen und 0,6 Jahre bei den Studien zu Morbus Crohn. Maligne Tumore,ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs, wurden bei 76 Patienten in15 205 Patientenbeobachtungsjahren berichtet (Inzidenz von 0,50 pro 100 Patientenbeobachtungsjahrebei den mit Ustekinumab behandelten Patienten). Die Inzidenz der malignen Tumore, die bei den mit

Ustekinumab behandelten Patienten erfasst wurden, war mit der Inzidenz vergleichbar, die in der

Normalbevölkerung erwartet wird (standardisiertes Inzidenzverhältnis = 0,94[95 %-Konfidenzintervall: 0,73; 1,18], um Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit bereinigt).

Die am häufigsten beobachteten malignen Tumore, nicht-melanozytärer Hautkrebs ausgenommen,waren Prostatakrebs, Melanom, Kolorektalkrebs und Brustkrebs. Bei den mit Ustekinumabbehandelten Patienten betrug die Inzidenz von nicht-melanozytärem Hautkrebs 0,46 pro100 Patientenbeobachtungsjahre (69 Patienten in 15 165 Patientenbeobachtungsjahren). Das Verhältnisvon Patienten mit Basalzell- zu Plattenepithelkarzinomen (3:1) ist mit dem in der Normalbevölkerungerwarteten Verhältnis vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichkeits- und Infusionsreaktionen

In den intravenösen Induktionsstudien zu Morbus Crohn wurden keine Fälle von Anaphylaxie oderanderen schwerwiegenden Infusionsreaktionen nach der intravenösen Einzeldosis berichtet. In diesen

Studien wurden bei 2,2 % der 785 mit Placebo behandelten Patienten und bei 1,9 % der 790 mit

Ustekinumab in der empfohlenen Dosis behandelten Patienten Nebenwirkungen berichtet, die währendoder innerhalb einer Stunde nach der Infusion auftraten. Schwerwiegende Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen auf die Infusion,wurden in der Zeit nach der Markteinführung gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren mit Plaque-Psoriasis

Die Sicherheit von Ustekinumab wurde in zwei Phase-3-Studien mit Kindern mit mittelschwerer bisschwerer Plaque-Psoriasis untersucht. In der ersten Studie wurden 110 Patienten im Alter von 12 bis17 Jahren bis zu 60 Wochen lang und in der zweiten Studie wurden 44 Patienten zwischen 6 und11 Jahren für bis zu 56 Wochen behandelt. Die berichteten unerwünschten Ereignisse in diesen beiden

Studien mit Sicherheitsdaten für einen Zeitraum von bis zu einem Jahr waren im Allgemeinendenjenigen ähnlich, die in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis beobachtetwurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Einzeldosen von bis zu 6 mg/kg intravenös ohne dosislimitierende

Toxizität verabreicht. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf jegliche

Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls umgehend einegeeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren. ATC-Code: L04AC05.

IMULDOSA ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlicheneinem bereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den

Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der spezifisch an die gemeinsamep40-Protein-Untereinheit der humanen Zytokine Interleukin (IL)-12 und IL-23 bindet. Ustekinumabhemmt die Bioaktivität von humanem IL-12 und IL-23, indem es p40 daran hindert, an das IL-12Rβ1-

Rezeptorprotein, das auf der Oberfläche von Immunzellen exprimiert wird, zu binden. Ustekinumabkann nicht an IL-12 oder IL-23 binden, das bereits an IL-12Rβ1-Zelloberflächenrezeptoren gebundenist. Daher trägt Ustekinumab wahrscheinlich nicht zur Komplement- oder Antikörper-vermittelten

Zytotoxizität der Zellen mit IL-12- und/oder IL-23-Rezeptoren bei. IL-12 und IL-23 sind heterodimere

Zytokine, die von aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen, wie Makrophagen und dendritischen

Zellen, sezerniert werden. Beide Zytokine wirken an Immunfunktionen mit: IL-12 stimuliert natürliche

Killerzellen (NK) und vermittelt die Differenzierung von CD4+ T-Zellen zum Phänotyp

T-Helferzelle 1 (Th1), IL-23 induziert den T-Helfer-17(Th17)-Pfad. Eine anomale IL-12- und IL-23-

Regulierung wurde mit immunvermittelten Krankheiten wie Psoriasis, psoriatischer Arthritis und

Morbus Crohn und assoziiert.

Es wird angenommen, dass Ustekinumab durch Bindung an die gemeinsame p40-Untereinheit von

IL-12 und IL-23 seine klinischen Wirkungen bei Psoriasis, psoriatischer Arthritis und Morbus Crohndurch Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokinpfade entfaltet, die beide eine zentrale Rolle in der

Pathologie dieser Krankheiten spielen.

Bei Patienten mit Morbus Crohn führte die Behandlung mit Ustekinumab während der

Induktionsphase zu einer Abnahme von Entzündungsmarkern einschließlich C-reaktivem Protein(CRP) und fäkalem Calprotectin, die während der gesamten Erhaltungsphase aufrechterhalten wurde.

CRP wurde während der Studienverlängerung bestimmt und die während der Erhaltungsphasebeobachteten Reduktionen blieben im Allgemeinen bis Woche 252 erhalten.

Während der Verlängerungsphase der Psoriasis-Studie 2 (PHOENIX 2) zeigten die über mindestens3,5 Jahre mit Ustekinumab behandelten erwachsenen Patienten eine ähnliche Antikörperantwort auf

Pneumokokken-Polysaccharid und Tetanus-Impfstoffe wie die nicht systemisch behandelten

Psoriasispatienten in der Kontrollgruppe. Bei den mit Ustekinumab behandelten erwachsenen

Patienten und der Kontrollgruppe war der Anteil der Patienten, der protektive Antipneumokokken- und

Antitetanus-Antikörper entwickelte, vergleichbar. Auch die Antikörpertiter waren bei den mit

Ustekinumab behandelten Patienten und der Kontrollgruppe vergleichbar.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurde in drei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten multizentrischen Studien mit erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bisschwerem aktiven Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index[CDAI]-Score von ≥ 220 und ≤ 450)untersucht. Das klinische Entwicklungsprogramm bestand aus zwei 8-wöchigen Studien zurintravenösen Induktion (UNITI-1 und UNITI-2), gefolgt von einer 44-wöchigen randomisierten Studiezur subkutanen Erhaltungstherapie (IM-UNITI; randomized withdrawal maintenance study), wasinsgesamt einer Therapiedauer von 52 Wochen entspricht.

In die Induktionsstudien waren 1 409 Patienten eingeschlossen (UNITI-1, n = 769; UNITI-2, n = 640).

Der primäre Endpunkt in beiden Induktionsstudien war der Anteil der Patienten mit klinischem

Ansprechen (definiert als Abnahme des CDAI-Scores um ≥ 100 Punkte) in Woche 6. Daten zur

Wirksamkeit wurden von beiden Studien bis einschließlich Woche 8 erfasst und ausgewertet.

Gleichzeitige Gaben von oralen Corticosteroiden, Immunmodulatoren, Aminosalicylaten und

Antibiotika waren erlaubt und 75 % der Patienten erhielten weiterhin mindestens eine dieser

Medikationen. In beiden Studien erhielten die Patienten in Woche 0 randomisiert eine einmaligeintravenöse Gabe entweder entsprechend der empfohlenen auf dem Körpergewicht basierenden Dosisvon etwa 6 mg/kg (siehe Tabelle 1, Abschnitt 4.2), eine Fixdosis von 130 mg Ustekinumab oder

Placebo.

Die Patienten in UNITI-1 hatten auf eine oder mehrere vorherige Anti-TNFα-Therapien nichtangesprochen oder diese nicht vertragen. Etwa 48 % der Patienten hatten auf 1 vorherige Anti-

TNFα-Therapie und 52 % auf 2 oder 3 vorherige Anti-TNFα-Therapien nicht angesprochen. 29,1 %der Patienten dieser Studie hatten dabei initial unzureichend angesprochen (primäre Non-Responder);69,4 % hatten ein Ansprechen, das jedoch verloren ging (sekundäre Non-Responder) und 36,4 %hatten die Anti-TNFα-Therapien nicht vertragen.

Die Patienten in UNITI-2 hatten auf mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich

Corticosteroiden und Immunmodulatoren, nicht angesprochen und waren entweder Anti-TNFα-naiv(68,6 %) oder hatten vorher eine Anti-TNFα-Therapie erhalten und auf diese auch angesprochen(31,4 %).

Sowohl in UNITI-1 als auch UNITI-2 war der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen und

Remission in der mit Ustekinumab behandelten Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikant größer(Tabelle 3). Klinisches Ansprechen und Remission waren in den mit Ustekinumab behandelten

Patienten bereits in Woche 3 signifikant und nahmen bis einschließlich Woche 8 weiter zu. In diesen

Induktionsstudien war die Wirksamkeit in der Gruppe mit der auf dem Körpergewicht basierenden

Dosis größer und länger anhaltend als in der Gruppe mit der 130-mg-Dosis. Deshalb ist die auf dem

Körpergewicht basierende Dosis die empfohlene Dosis für die intravenöse Induktion.

Tabelle 3 Induktion von klinischem Ansprechen und Remission in UNITI-1 und UNITI-2

UNITI-1* UNITI-2**

Placebo Empfohlene Placebo Empfohlene

Ustekinumab Ustekinumab

- dosis -dosisn = 247 n = 249 n = 209 n = 209

Klinische Remission, Woche 8 18 (7,3 %) 52 (20,9 %)a 41 (19,6 %) 84 (40,2 %)a

Klinisches Ansprechen 53 (21,5 %) 84 (33,7 %)b 60 (28,7 %) 116 (55,5 %)a(100 Punkte), Woche 6

Klinisches Ansprechen 50 (20,2 %) 94 (37,8 %)a 67 (32,1 %) 121 (57,9 %)a(100 Punkte), Woche 870-Punkte-Ansprechen, Woche 3 67 (27,1 %) 101 (40,6 %)b 66 (31,6 %) 106 (50,7 %)a70-Punkte-Ansprechen, Woche 6 75 (30,4 %) 109 (43,8 %)b 81 (38,8 %) 135 (64,6 %)a

Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150; Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme des

CDAI-Score um mindestens 100 Punkte oder als in klinischer Remission befindlich70-Punkte-Ansprechen ist definiert als Abnahme des CDAI-Scores um mindestens 70 Punkte

* Anti-TNFα-Therapieversagen

** Versagen der konventionellen Therapiena p < 0,001b p < 0,01

In der Erhaltungsstudie (IM-UNITI) wurden 388 Patienten untersucht, die in den Studien UNITI-1 und

UNITI-2 in Woche 8 der Induktion mit Ustekinumab ein klinisches Ansprechen (Abnahme des

CDAI-Score um mindestens 100 Punkte) erreicht hatten. Die Patienten erhielten 44 Wochen langrandomisiert ein subkutanes Erhaltungsregime von entweder 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen,90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo (zur empfohlenen Erhaltungsdosierung, siehe

Abschnitt 4.2 der Fachinformation der IMULDOSA Injektionslösung (Durchstechflasche) und

Injektionslösung in einer Fertigspritze.

In Woche 44 war der Anteil der Patienten mit anhaltendem klinischem Ansprechen und Remission inder mit Ustekinumab behandelten Gruppe signifikant größer als in der Placebo-Gruppe (siehe

Tabelle 4).

Tabelle 4 Aufrechterhaltung von klinischem Ansprechen und Remission in IM-UNITI (Woche 44;52 Wochen nach Einleitung mit der Induktionsdosis)

Placebo* 90 mg 90 mg

Ustekinumab Ustekinumaballe 8 Wochen alle 12 Wochenn = 131† n = 128† n = 129†

Klinische Remission 36 % 53 %a 49 %b

Klinisches Ansprechen 44 % 59 %b 58 %b

Corticosteroidfreie klinische Remission 30 % 47 %a 43 %c

Klinische Remission bei Patienten,die zu Beginn der Erhaltungstherapie 46 % (36/79) 67 % (52/78)a 56 % (44/78)in Remission warenaus Studie CRD3002 (UNITI-2)§ 44 % (31/70) 63 % (45/72)c 57 % (41/72)die Anti-TNFα-naiv sind 49 % (25/51) 65 % (34/52)c 57 % (30/53)aus Studie CRD3001 (UNITI-1)¶ 26 % (16/61) 41 % (23/56) 39 % (22/57)

Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150; Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme des

CDAI-Scores um mindestens 100 Punkte oder als in klinischer Remission befindlich

* Die Placebo-Gruppe bestand aus Patienten, die auf Ustekinumab angesprochen und zu Beginn der Erhaltungstherapierandomisiert Placebo erhalten hatten.† Patienten mit klinischem 100-Punkte-Ansprechen auf Ustekinumab zu Beginn der Erhaltungstherapie§ Patienten, die nicht auf die konventionelle Therapie, aber auf die Anti-TNFα-Therapie ansprachen¶ Patienten, die Anti-TNFα-refraktär waren/es nicht vertrugena p < 0,01b p < 0,05c nominell signifikant (p < 0,05)

In IM-UNITI konnte bei 29 von 129 Patienten das Ansprechen auf Ustekinumab bei einer Behandlungalle 12 Wochen nicht aufrechterhalten werden, sodass erlaubt wurde, die Dosis so anzupassen, dass sie

Ustekinumab alle 8 Wochen erhielten. Ein Verlust des Ansprechens war als ein CDAI-Score≥ 220 Punkte und ein Anstieg des CDAI-Score um ≥ 100 Punkte gegenüber Studienbeginn definiert.

41,4 % dieser Patienten erreichten 16 Wochen nach der Dosisanpassung eine klinische Remission.

Patienten, die in den UNITI-1- und UNITI-2-Induktionsstudien in Woche 8 auf die Ustekinumab-

Induktion klinisch nicht ansprachen (476 Patienten), wurden in den nicht randomisierten Teil der

Erhaltungsstudie (IM-UNITI) aufgenommen und erhielten zu diesem Zeitpunkt eine subkutane

Injektion mit 90 mg Ustekinumab. Acht Wochen später sprachen 50,5 % dieser Patienten klinisch anund erhielten die Erhaltungsdosen alle 8 Wochen weiter. Von den Patienten mit fortgeführter

Erhaltungsdosierung sprach die Mehrzahl in Woche 44 weiterhin an (68,1 %) bzw. erreichte eine

Remission (50,2 %). Dies ist vergleichbar mit derjenigen Patientenanzahl, die initial auf die

Ustekinumab-Induktion angesprochen hatte.

Von den 131 Patienten, die auf die Ustekinumab-Induktion ansprachen und zu Beginn der

Erhaltungsstudie in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, ging bei 51 in der Folge das Ansprechenverloren und sie erhielten alle 8 Wochen 90 mg Ustekinumab subkutan. Die Mehrzahl der Patienten,bei denen das Ansprechen verloren ging, nahm die Behandlung mit Ustekinumab innerhalb von24 Wochen nach der Induktionsinfusion wieder auf. Von diesen 51 Patienten erreichten 70,6 %16 Wochen nach Erhalt der ersten subkutanen Ustekinumabdosis ein klinisches Ansprechen und39,2 % eine klinische Remission.

In der IM-UNITI-Studie durften Patienten, die bis Woche 44 an der Studie teilgenommen hatten, die

Behandlung in einer Verlängerung der Studie fortsetzen. Bei den 567 Patienten, die an der

Studienverlängerung teilnahmen und mit Ustekinumab behandelt wurden, wurden klinische Remissionund Ansprechen bis einschließlich Woche 252 sowohl bei einem TNF-Therapieversagen als auch beieinem Versagen der konventionellen Systemtherapien im Allgemeinen aufrechterhalten.

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei der Fortführung dieser Studie mit bis zu 5 Jahren

Behandlung bei Patienten mit Morbus Crohn festgestellt.

Endoskopie

In einer Substudie wurde das endoskopische Erscheinungsbild der Mukosa in 252 Patienten mit einerzu Studienbeginn vorliegenden endoskopischen Bestimmung der Krankheitsaktivität untersucht. Derprimäre Endpunkt war die Änderung des Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s

Disease (SES-CD) von Studienbeginn an - einem zusammengesetzten Score aus dem Vorliegen/der

Größe der Ulzerationen, dem Anteil der Mukosaoberfläche, der mit Ulzerationen bedeckt ist, dem

Anteil der Mukosaoberfläche, der durch andere Läsionen betroffen ist und dem Vorliegen/der Art von

Verengungen/Strikturen über 5 Ileo-Kolonsegmente hinweg. In Woche 8 war die Änderung des

SES-CD-Scores nach einer einzigen intravenösen Induktionsdosis in der Ustekinumabgruppe größer(n = 155, mittlere Änderung = -2,8) als in der Placebo-Gruppe (n = 97, mittlere Änderung = -0,7;p = 0,012).

Fistel-Ansprechen

In einer Patientensubgruppe mit sezernierenden Fisteln bei Studienbeginn (8,8 %; n = 26) erreichten12/15 (80 %) der mit Ustekinumab behandelten Patienten im Verlauf von 44 Wochen ein Fistel-

Ansprechen (definiert als ≥ 50 %ige Abnahme der Anzahl der sezernierenden Fisteln gegenüber

Studienbeginn in der Induktionsstudie im Vergleich zu 5/11 (45,5 %) bei den Placebo-exponierten

Patienten.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire(IBDQ) und dem SF-36-Fragebogen bewertet. In Woche 8 zeigten Patienten, die Ustekinumaberhielten, sowohl in UNITI-1 als auch UNITI-2 im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant größereund klinisch bedeutende Verbesserungen im IBDQ-Gesamtscore und im Gesamtscore der mentalen

Komponente des SF-36 sowie im Gesamtscore der körperlichen Komponente des SF-36 in UNITI-2.

Diese Verbesserungen wurden im Allgemeinen im Vergleich zu Placebo in der IM-UNITI-Studie beiden mit Ustekinumab behandelten Patienten bis einschließlich Woche 44 besser aufrechterhalten. Die

Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde während der Verlängerung der Studiebis einschließlich Woche 252 generell aufrechterhalten.

Während der Behandlung mit Ustekinumab können sich Antikörper gegen Ustekinumab entwickeln,die meist neutralisierend wirken. Die Bildung von Antikörpern gegen Ustekinumab ist bei Patientenmit Morbus Crohn mit einer erhöhten Clearance von Ustekinumab assoziiert. Es wurde keineverminderte Wirksamkeit beobachtet. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der

Entwicklung von Antikörpern gegen Ustekinumab und dem Auftreten von Reaktionen an der

Injektionsstelle festgestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ustekinumab eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen in der Indikation Morbus Crohn gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis betrug die mediane Spitzenkonzentration von

Ustekinumab im Serum, beobachtet eine Stunde nach Infusion, 126,1 µg/ml bei Patienten mit Morbus

Crohn.

Das mediane Verteilungsvolumen lag in der terminalen Phase (Vz) nach einer einzelnen intravenösen

Gabe bei Patienten mit Psoriasis zwischen 57 und 83 ml/kg.

Der genaue Stoffwechselweg von Ustekinumab ist nicht bekannt.

Die mediane systemische Clearance (CL) lag nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung an

Patienten mit Psoriasis zwischen 1,99 und 2,34 ml/Tag/kg. Die mediane Halbwertszeit (t1/2) von

Ustekinumab betrug bei Patienten mit Morbus Crohn, Psoriasis und/oder psoriatischer Arthritisungefähr 3 Wochen und bewegte sich in allen Studien zu Psoriasis und psoriatischer Arthritis zwischen15 und 32 Tagen.

Die systemische Verfügbarkeit von Ustekinumab (Cmax und AUC) erhöhte sich ungefährdosisproportional nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung von Dosen zwischen 0,09 mg/kgund 4,5 mg/kg.

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungvor.

Es wurden keine spezifischen Studien mit intravenösem Ustekinumab mit älteren Patienten oder

Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Bei Patienten mit Morbus Crohn wurde die Variabilität der Clearance von Ustekinumab durch

Körpergewicht, Serumkonzentration von Albumin, Geschlecht, und Antikörperstatus gegenüber

Ustekinumab beeinflusst; dabei war das Körpergewicht die wichtigste Kovariable, die das

Verteilungsvolumen beeinflusste. Zusätzlich wurde die Clearance bei Morbus Crohn durch C-reaktives

Protein, den TNFα-Antagonisten-Versagerstatus und ethnische Zugehörigkeit (asiatisch versus nicht-asiatisch) beeinflusst. Der Einfluss dieser Kovariablen lag innerhalb von ±20 % des typischen oder

Referenzwertes des jeweiligen PK-Parameters, so dass eine Dosisanpassung für diese Kovariablennicht gerechtfertigt ist. Die gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren hatte keinensignifikanten Effekt auf die Disposition von Ustekinumab.

Regulierung von CYP450-Enzymen

Die Auswirkungen von IL-12 oder IL-23 auf die Regulierung von CYP450-Enzymen wurden in einer

In-vitro-Studie an humanen Hepatozyten untersucht. Sie zeigte, dass IL-12 und/oder IL-23 bei

Konzentrationen von 10 ng/ml die humanen CYP450-Enzymaktivitäten (von CYP1A2, 2B6, 2C9,2C19, 2D6, oder 3A4) nicht ändern (siehe Abschnitt 4.5).

In einer offenen Phase-1-Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen (Studie CNTO1275CRD1003)wurde der Effekt von Ustekinumab auf die Aktivitäten von Cytochrom-P450-Enzymen nach der

Induktions- und Erhaltungsdosis bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn (n = 18) untersucht. Eswurden keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Exposition gegenüber Koffein (CYP1A2-

Substrat), Warfarin (CYP2C9-Substrat), Omeprazol (CYP2C19-Substrat), Dextromethorphan(CYP2D6-Substrat) oder Midazolam (CYP3A-Substrat) bei gleichzeitiger Anwendung von

Ustekinumab in der zugelassenen empfohlenen Dosierung bei Patienten mit Morbus Crohn beobachtet(siehe Abschnitt 4.5).

Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe,

Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren(z. B. Organtoxizität) für den Menschen erkennen. In Studien zur Entwicklungs- und

Reproduktionstoxizität mit Cynomolgus-Affen wurden weder unerwünschte Wirkungen auf diemännlichen Fertilitätsindices noch Geburtsdefekte oder Entwicklungstoxizität beobachtet. Bei

Anwendung eines analogen IL-12/23-Antikörpers bei Mäusen wurden keine unerwünschten

Wirkungen auf die weiblichen Fertilitätsindices beobachtet.

Die Dosen in tierexperimentellen Studien waren bis zu ca. 45-fach höher als die höchste äquivalente

Dosis, die Psoriasis-Patienten verabreicht werden soll und resultierten bei Affen in mehr als 100-fachhöheren als die bei Menschen beobachteten Spitzenkonzentrationen im Serum.

Studien zur Karzinogenität wurden mit Ustekinumab aufgrund des Mangels an geeigneten Modellenfür einen Antikörper ohne Kreuzreaktivität auf Nager-IL-12/23-p40 nicht durchgeführt.

EDTA Binatrium Salz Dihydrat (E385)

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Methionin

Polysorbat 80 (E433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden. IMULDOSA darf nur mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösungverdünnt werden. IMULDOSA soll nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über dasselbeintravenöse Schlauchsystem gegeben werden.

2 Jahre.

Nicht einfrieren.

Nach der Verdünnung wurde eine chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch von 24

Stunden bei 23°C - 27°C oder von 7 Tagen bei 2°C - 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort angewendet werden. Wenn es nicht sofortangewendet wird, liegen Aufbewahrungszeit und Bedingungen nach der Zubereitung vor der

Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und betragen normalerweise nicht mehr als24 Stunden bei 2 ºC bis 8 ºC, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validiertenaseptischen Bedingungen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

26 ml Lösung in einer 30-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas, die mit einem beschichteten

Butylgummistopfen verschlossen ist. IMULDOSA ist in einer Packung mit 1 Durchstechflascheerhältlich.

Die Lösung in der IMULDOSA-Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden. Die Lösung mussvor der Verabreichung visuell auf Schwebstoffe oder Verfärbung überprüft werden. Die Lösung istfarblos bis hellgelb und klar bis leicht opasleszierend. Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden,wenn die Lösung verfärbt oder trübe ist oder Schwebstoffe aufweist.

IMULDOSA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss von medizinischem Fachpersonalunter aseptischen Bedingungen verdünnt und zubereitet werden.

1. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten IMULDOSA-Durchstechflaschen auf

Basis des Körpergewichts des Patienten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1). Jede 26-ml-

Durchstechflasche IMULDOSA enthält 130 mg Ustekinumab. Verwenden Sie immer dasgesamte Volumen der IMULDOSA-Durchstechflaschen.

2. Entnehmen Sie dem 250-ml-Infusionsbeutel ein Volumen der 9 mg/ml (0,9 %)

Natriumchloridlösung, das dem hinzuzufügenden Volumen von IMULDOSA entspricht undverwerfen Sie es. (Verwerfen Sie 26 ml Natriumchloridlösung für jede benötigte IMULDOSA-

Durchstechflasche. Bei 2 Durchstechflaschen verwerfen Sie 52 ml, bei 3 Durchstechflaschen78 ml und bei 4 Durchstechflaschen 104 ml).

3. Ziehen Sie aus jeder benötigten Durchstechflasche 26 ml IMULDOSA auf und fügen Sie diesedem 250-ml-Infusionsbeutel hinzu, Das endgültige Volumen im Infusionsbeutel soll 250 mlbetragen. Mischen Sie die Lösung behutsam.

4. Prüfen Sie die verdünnte Lösung vor der Gabe visuell. Verwenden Sie sie nicht, wenn sie opake

Partikel, Verfärbungen oder Schwebstoffe aufweist.

5. Verabreichen Sie die Infusionslösung über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde. Nach

Verdünnung im Infusionsbeutel soll die Infusion innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen sein.

6. Verwenden Sie nur ein Infusionsset mit einem sterilen, nicht pyrogenen In-line-Filter mitgeringer Proteinbindung (Porengröße 0,2 Mikrometer).

7. Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes

Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n

Edifici Est, 6a Planta08039 Barcelona

Spanien

EU/1/24/1872/003

Datum der Erteilung der Zulassung: 12 Dezember 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.