Prospect IMULDOSA 130mg concentrat soluție perfuzabilă

IMULDOSA 130 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon conţine ustekinumab 130 mg în 26 ml (5 mg/ml).

Ustekinumab este un anticorp monoclonal IgG1к uman complet anti-interleukină (IL)-12/23 produs pe o linie celulară din mielom de origine murină, obţinut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN-ului.

Fiecare doză conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg).

Conținut de polisorbat

Fiecare unitate de volum conține 11,1 mg polisorbat 80, ceea ce este echivalent cu 10,4 mg per doză de 130 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Soluţia este incoloră până la gălbuie și limpede până la ușor opalescentă.

Boala Crohn la adulți

IMULDOSA este indicat în tratamentul pacienților adulți cu boală Crohn activă, moderată până la severă, care au avut un răspuns necorespunzător, au încetat să mai răspundă sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la antagoniști TNFα.

IMULDOSA este indicat în tratamentul pacienților copii și adolescenți cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg, cu boală Crohn activă, moderată până la severă, care au avut un răspuns necorespunzător sau au dezvoltat intoleranță, fie la tratamentele convenționale, fie la tratamentele biologice.

IMULDOSA concentrat pentru soluție perfuzabilă este recomandat să se utilizeze sub îndrumarea şi supravegherea medicilor cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul bolii Crohn.

IMULDOSA concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie utilizat doar pentru administrarea intravenoasă a dozei de inducție.

Tratamentul cu IMULDOSA se va iniția cu o singură doză intravenoasă în funcție de greutatea corporală. Soluția perfuzabilă se va obține din numărul de flacoane de IMULDOSA 130 mg după cum este indicat în Tabelul 1 (vezi pct. 6.6 pentru preparare).

Tabelul 1 Doza intravenoasă inițială de IMULDOSA

Greutatea corporală a pacientului în Doza Numărul de flacoane de momentul administrării recomandatăa IMULDOSA 130 mg ≤ 55 kg 260 mg 2 > 55 kg până la ≤ 85 kg 390 mg 3 > 85 kg 520 mg 4 aApproximativ 6 mg/kg

Prima doză subcutanată trebuie să se administreze în săptămâna 8 după doza intravenoasă. Pentru dozele schemei ulterioare de tratament administrat subcutanat, vezi pct. 4.2 din RCP-ul IMULDOSA soluție injectabilă (flacon) și soluție injectabilă în seringă preumplută.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.4).

Ustekinumab nu a fost studiat la aceste grupuri de pacienţi. Nu pot fi făcute recomandari privind dozajul.

Boala Crohn la copii și adolescenți (pacienți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg)

Tratamentul cu IMULDOSA se va iniția prin administrarea intravenoasă a unei doze unice stabilite în funcție de greutatea corporală. Soluția perfuzabilă se va obține din numărul de flacoane de

IMULDOSA 130 mg după cum este indicat în Tabelul 2 (vezi pct. 6.6 pentru preparare).

Tabelul 2 Doza intravenoasă inițială de IMULDOSA

Greutatea corporală a pacientului în Doza Numărul de flacoane de momentul administrării recomandatăa IMULDOSA 130 mg ≥ 40 kg până la ≤ 55 kg 260 mg 2 > 55 kg până la ≤ 85 kg 390 mg 3 > 85 kg 520 mg 4 a Approximativ 6 mg/kg

Prima doză cu administrare subcutanată trebuie utilizată în săptămâna 8 după doza administrată intravenos. Pentru dozele schemei ulterioare de tratament administrat subcutanat, vezi pct. 4.2 din

RCP-ul IMULDOSA soluție injectabilă (flacon) și soluție injectabilă în seringă preumplută.

Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea IMULDOSA în tratamentul bolii Crohn la pacienții copii și adolescenți cu o greutate corporală mai mică de 40 kg. Nu sunt disponibile date.

IMULDOSA 130 mg trebuie administrată exclusiv pe cale intravenoasă. Administrarea trebuie să se facă în decurs de minimum o oră. Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţie activă, cu importanţă clinică (de exemplu tuberculoză activă, vezi pct. 4.4).

În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi numărul de lot al medicamentului administrat trebuie clar înregistrate.

Ustekinumab poate avea potenţialul de a creşte riscul infecţiilor şi de a reactiva infecţiile latente.

În studiile clinice și într-un studiu observațional post punere pe piaţă la pacienții cu psoriazis, au fost observate infecţii grave bacteriene, fungice şi virale la pacienţii care au fost tratați cu ustekinumab (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate infecţii oportuniste, inclusiv reactivarea tuberculozei, alte infecții bacteriene oportuniste (inclusiv infecții micobacteriene atipice, meningita provocată de listeria, pneumonia provocată de legionella și nocardioză), infecții fungice oportuniste, infecții virale oportuniste (inclusiv encefalita provocată de herpes simplex 2) și infecții parazitare (inclusiv toxoplasmoză oculară) la pacienţii trataţi cu ustekinumab.

Utilizarea medicamentului IMULDOSA trebuie făcută cu precauţie la pacienţii cu infecţii cronice sau cu antecedente de infecţii recurente (vezi pct. 4.3).

Înainte de a începe tratamentul cu IMULDOSA, pacienţii trebuie evaluaţi pentru infecţia tuberculoasă.

IMULDOSA nu trebuie administrat pacienţilor cu forme active de tuberculoză (vezi pct. 4.3).

Tratamentul infecţiei tuberculoase latente trebuie început înaintea administrării IMULDOSA. De asemenea, la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă la care nu poate fi confirmată o cură de tratament adecvat, terapia antituberculoasă trebuie avută în vedere înaintea începerii tratamentului cu IMULDOSA. Pacienţii care utilizează IMULDOSA trebuie monitorizaţi atent pentru semne şi simptome de tuberculoză activă în timpul tratamentului şi după tratament.

Pacienţii trebuie instruiţi să ceară sfatul medicului dacă observă semne şi simptome sugestive ale unei infecţii. Dacă un pacient dezvoltă o infecţie severă, acesta trebuie să fie atent monitorizat şi

IMULDOSA nu mai trebuie administrat până la dispariţia infecţiei.

Medicamentele imunosupresoare precum ustekinumab au potenţial de a creşte riscul de afecţiuni maligne. Unii dintre pacienţii care au utilizat ustekinumab în studii clinice și într-un studiu observațional post punere pe piaţă, au dezvoltat afecţiuni maligne cutanate şi necutanate (vezi pct. 4.8). Riscul de afecțiuni maligne poate fi mai mare la pacienții cu psoriazis care au fost tratați cu alte medicamente biologice în perioada de evoluție a bolii.

Nu s-au efectuat studii care să includă pacienţi cu antecedente de boli maligne sau care să continue tratamentul la pacienţii care dezvoltă afecţiuni maligne în timpul tratamentului cu ustekinumab. Din acest motiv utilizarea medicamentului IMULDOSA la aceşti pacienţi trebuie făcută cu precauţie.

Toţi pacienţii, în special cei cu vârsta peste 60 de ani, pacienţii cu antecedente medicale de terapie imunosupresoare prelungită sau cei cu antecedente de tratament PUVA, trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerului de piele (vezi pct. 4.8).

După punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave, în unele cazuri la câteva zile după administrare. Au apărut anafilaxia şi angioedemul. Dacă apare o reacţie anafilactică sau o altă reacţie de hipersensibilitate gravă, trebuie instituită o terapie adecvată, iar administrarea medicamentului IMULDOSA trebuie întreruptă imediat (vezi pct. 4.8).

Reacţii asociate perfuzării

În studiile clinice, au fost observate reacţii asociate perfuzării (vezi pct. 4.8). Reacţii grave asociate perfuzării, printre care reacţii anafilactice la perfuzie, au fost raportate după punerea pe piaţă. Dacă este observată o reacţie gravă sau cu potenţial letal, trebuie instituită terapie adecvată, iar tratamentul cu ustekinumab trebuie întrerupt.

În timpul utilizării ustekinumab după aprobarea de punere pe piaţă, au fost raportate cazuri de alveolită alergică, pneumonie eozinofilică și pneumonie organizată non-infecțioasă. Prezentările clinice au inclus tuse, dispnee și infiltraţii interstițiale după administrarea a una până la trei doze. Urmările grave au inclus insuficiență respiratorie și spitalizare prelungită. Îmbunătățirea stării de sănătate a fost raportată după întreruperea administrării ustekinumab și, în unele cazuri, după administrarea de corticosteroizi. Dacă infecția a fost exclusă și diagnosticul este confirmat, administrarea ustekinumab trebuie întreruptă și trebuie iniţiat tratamentul corespunzător (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate evenimente cardiovasculare, inclusiv infarct miocardic și accident vascular cerebral, la pacienții cu psoriazis expuși la ustekinumab în cadrul unui studiu observațional post punere pe piaţă.

În timpul tratamentului cu ustekinumab trebuie evaluați periodic factorii de risc pentru boli cardiovasculare.

Se recomandă ca vaccinurile virale sau bacteriene vii [cum ar fi vaccinul cu bacilul Calmette-Guérin (BCG)] să nu fie administrate concomitent cu IMULDOSA. Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţii cărora li s-au administrat recent vaccinuri virale sau bacteriene vii. Nu există date disponibile cu privire la transmiterea secundară a infecţiei prin vaccinurile vii la pacienţii cărora li se administrează ustekinumab. Înainte de vaccinarea cu vaccinuri vii virale sau bacteriene, tratamentul cu

IMULDOSA trebuie întrerupt timp de minimum 15 săptămâni după ultima doză şi poate fi reluat cel mai devreme la 2 săptamâni după vaccinare. Prescriptorii trebuie să consulte Rezumatul

Caracteristicilor Produsului vaccinului pentru informaţii suplimentare şi îndrumare pentru o utilizare concomitentă a medicamentelor imunosupresoare ulterior vaccinării.

Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile.

Pacienţii care utilizează IMULDOSA pot utiliza concomitent vaccinuri inactivate sau vaccinuri non-vii. Tratamentul pe termen lung cu ustekinumab nu suprimă răspunsul imun umoral la vaccinurile pneumococic polizaharidic sau antitetanos (vezi pct. 5.1).

În studiile pentru psoriazis, siguranţa şi eficacitatea medicamentului ustekinumab în asociere cu imunosupresoare, inclusiv medicamente biologice, sau fototerapia, nu au fost evaluate. În studiile pentru artrita psoriazică, aparent, utilizarea concomitentă de MTX nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea ustekinumab. În studiile pentru boală Crohn, aparent, utilizarea concomitentă de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea ustekinumab. Este necesară prudenţă când se ia în considerare utilizarea concomitentă a altor imunosupresoare cu

IMULDOSA sau când se face trecerea de la alte medicamente biologice imunosupresoare (vezi pct. 4.5).

Imunoterapie

Ustekinumab nu a fost evaluată la pacienţii care au efectuat imunoterapie pentru alergie. Nu se cunoaşte dacă ustekinumab poate influenţa imunoterapia pentru alergie.

La pacienţii cu psoriazis, dermatita exfoliativă a fost raportată după tratamentul cu ustekinumab (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu psoriazis în plăci pot dezvolta psoriazis eritrodermic, ca parte a cursului normal al bolii lor, cu simptome care ar putea fi imposibil de distins de dermatita exfoliativă. Ca parte a monitorizării pacientului cu psoriazis, medicii trebuie să fie atenţi la simptomele psoriazisului eritrodermic sau al dermatitei exfoliative. Dacă apar aceste simptome, trebuie instituit tratamentul corespunzător. Tratamentul cu IMULDOSA trebuie întrerupt dacă se suspectează o reacţie adversă la medicament.

Au fost raportate cazuri de afecțiuni asociate lupusului în cazul pacienților tratați cu ustekinumab, inclusiv lupus eritematos cutanat și sindrom similar lupusului. Dacă apar leziuni, în special în zonele pielii care sunt expuse la soare sau dacă leziunile sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să solicite imediat asistență medicală. Dacă diagnosticul de afecțiune asociată lupusului este confirmat, tratamentul cu ustekinumab trebuie întrerupt și trebuie inițiat un tratament adecvat.

În general, comparativ cu pacienţii mai tineri, la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste, care au utilizat ustekinumab nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea medicamentului în cadrul studiilor clinice pentru indicațiile aprobate; cu toate acestea, numărul de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste nu este suficient pentru a stabili dacă aceştia au un răspuns diferit comparativ cu pacienţii mai tineri. Deoarece la populaţia vârstnică există în general o incidenţă mai crescută a infecţiilor, se recomandă prudenţă în tratamentul vârstnicilor.

IMULDOSA conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

IMULDOSA este însă diluat în clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție perfuzabilă. Acest lucru trebuie luat în cosiderare la pacienții care au o dietă hiposodată (vezi pct. 6.6).

Polisorbat 80

IMULDOSA conține 11,1 mg polisorbat 80 (E433) în fiecare unitate de volum, ceea ce este echivalent cu 10,4 mg per doză de 130 mg.

Polisorbații pot provoca reacții alergice.

Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu IMULDOSA.

Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile.

În analizele farmacocinetice realizate la o populaţie de pacienţi din studii clinice de fază 3, a fost evaluat efectul administrării concomitente a medicamentelor utilizate cel mai frecvent la pacienţii cu psoriazis (incluzând paracetamol, ibuprofen, acid acetilsalicilic, metformină, atorvastatină, levotiroxină) asupra farmacocineticii ustekinumab. Nu s-au observat indicii privind interacţiunea ustekinumab cu aceste medicamente administrate concomitent. La baza acestei analize stă faptul că minimum 100 pacienţi (> 5% din populaţia studiată) au fost trataţi concomitent cu aceste medicamente, pe durata a minimum 90% din perioada studiului. Farmacocinetica ustekinumab nu a fost influenţată de utilizarea concomitentă de MTX, AINS, 6-mercaptopurină, azatioprină şi corticosteroizi orali la pacienții cu artrită psoriazică, boală Crohn sau de expunerea anterioară la agenţi anti-TNFα în cazul pacienților cu artrită psoriazică sau boală Crohn.

Rezultatele unui studiu in vitro și ale unui studiu de fază 1 la subiecți cu boală Crohn activă nu sugerează necesitatea ajustării dozei la pacienţii care utilizează concomitent medicamente metabolizate de către CYP450 (vezi pct. 5.2).

În studiile pentru psoriazis, siguranţa şi eficacitatea medicamentului ustekinumab în asociere cu imunosupresoare, inclusiv produse biologice sau fototerapia, nu au fost evaluate. În studiile pentru artrita psoriazică, aparent, utilizarea concomitentă de MTX nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea ustekinumab. În studiile pentru boală Crohn, aparent, utilizarea concomitentă de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influenţat siguranţa sau eficacitatea ustekinumab (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 15 săptămâni după întreruperea acestuia.

Datele dintr-un număr moderat de sarcini, colectate prospectiv în urma expunerii la ustekinumab, cu rezultate cunoscute, incluzând peste 450 de sarcini expuse în primul trimestru, nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore la nou-născut.

Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, asupra naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Cu toate acestea, experiența clinică disponibilă este limitată. Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea IMULDOSAîn timpul sarcinii.

Ustekinumab traversează bariera placentară și a fost depistat în serul sugarilor născuți de către paciente cărora li s-a administrat ustekinumab în timpul sarcinii. Nu se cunoaște impactul clinic al acestui fapt, însă riscul de infecție la sugarii expuși in utero la ustekinumab ar putea fi mai mare după naștere. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, în particular, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile.

Datele limitate din literatura de specialitate publicată arată că ustekinumab se excretă în laptele matern în cantităţi foarte mici. Nu se cunoaşte dacă ustekinumab se absoarbe sistemic după ingestie. Datorită riscului de apariţie a reacţiilor adverse ale ustekinumab la copiii alăptaţi, trebuie luată o decizie cu privire fie la întreruperea alăptării în timpul tratamentului şi până la 15 săptămâni după tratament, fie la întreruperea terapiei cu IMULDOSA, luând în considerare beneficiul alăptării la sân a copilului faţă de beneficiul terapiei cu IMULDOSA pentru mamă.

Nu a fost evaluat efectul ustekinumab asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3).

IMULDOSA nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacţii adverse (> 5%) raportate în fazele controlate ale studiilor clinice efectuate cu ustekinumab la pacienţii adulți cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn au fost nazofaringita și cefaleea. Majoritatea au fost considerate a fi uşoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului cu medicamentul studiat. Cea mai gravă reacţie adversă raportată pentru ustekinumab a fost de tipul reacţiilor grave de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (vezi pct. 4.4). Profilul general al siguranței a fost similar la pacienții cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn.

Datele de siguranţă descrise mai jos reflectă expunerea la ustekinumab la adulți în 14 studii de fază 2 şi fază 3 efectuate la 6710 pacienţi (4135 cu psoriazis şi/sau artrită psoriazică și 1749 cu boala Crohn).

Acestea includ expunere la ustekinumab în perioada controlată și necontrolată a studiilor clinice la pacienți cu psoriazis, artrită psoriazică sau boală Crohn timp de minimum 6 luni (4577 pacienți) sau cel puțin 1 an (3648 pacienţi). 2194 pacienți cu psoriazis, boală Crohn au fost expuși pentru cel puțin 4 ani în timp ce 1148 pacienți cu psoriazis sau boală Crohn au fost expuși pentru cel puțin 5 ani.

Tabelul 3 prezintă lista reacţiilor adverse raportate în studiile clinice pentru psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn la adulți, precum şi reacţiile adverse raportate după punerea pe piaţă. Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 3: Lista reacţiilor adverse

Aparate, Sisteme şi Organe Frecvenţă: Reacţii adverse

Infecţii şi infestări Frecvente: infecţii ale căilor respiratorii superioare, nazofaringită, sinuzită

Mai puţin frecvente: celulită, infecții dentare, herpes zoster, infecţii ale căilor respiratorii inferioare, infecţii virale ale căilor respiratorii superioare, infecții micotice vulvovaginale

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente: reacţii de hipersensibilitate (inclusiv erupţie cutanată tranzitorie, urticarie)

Rare: reacţii de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem)

Tulburări psihice Mai puţin frecvente: depresie

Tuburări ale sistemului nervos Frecvente: ameţeli, cefalee

Mai puţin frecvente: paralizie facială

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Frecvente: durere orofaringeală

Mai puţin frecvente: congestie nazală

Rare: alveolită alergică, pneumonie eozinofilică

Foarte rare: pneumonie organizată*

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: diaree, greaţă, vărsături

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: prurit

Mai puţin frecvente: psoriazis pustular, exfoliere cutanată, acnee

Rare: dermatită exfoliativă, vasculită prin hipersensibilizare

Foarte rare: pemfigoid bulos, lupus eritematos cutanat

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului Frecvente: durere de spate, mialgie, artralgie conjunctiv Foarte rare: sindrom similar lupusului

Tulburări generale şi la nivelul locului de Frecvente: fatigabilitate, eritem la locul administrare injectării, durere la locul injectării

Mai puţin frecvente: reacţii la locul administrării (inclusiv hemoragie, hematom, induraţie, tumefacţie şi prurit), astenie

* Vezi pct. 4.4, Reacții de hipersensibilitate sistemice și respiratorii.

În studiile placebo controlate efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn, frecvențele infecțiilor sau infecțiilor grave au fost similare între pacienţii trataţi cu ustekinumab şi cei la care s-a administrat placebo. În perioada placebo controlată din cadrul acestor studii clinice, frecvența infecțiilor a fost de 1,36 per pacient-an de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab, şi de 1,34 la pacienţii la care s-a administrat placebo. Infecţiile grave au apărut cu o frecvență de 0,03 per pacient-ani de urmărire în grupul tratat cu ustekinumab (30 de infecţii grave la 930 pacient-ani de urmărire) şi 0,03 la pacienţii cărora li s-a administrat placebo (15 infecţii grave la 434 pacient-ani de urmărire) (vezi pct. 4.4).

În perioadele controlate şi necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn, reprezentând 15227 pacient-ani de expunere la ustekinumab la 6710 pacienţi, durata mediană de urmărire a fost de 1,2 ani; 1,7 ani pentru studiile la pacienţi cu boală psoriazică și 0,6 ani pentru studiile la pacienți cu boala Crohn. Frecvenţa de apariţie a infecţiilor a fost de 0,85 per pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab şi frecvenţa infecţiilor grave a fost de 0,02 per pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (289 infecţii grave la 15227 pacient-ani de urmărire); infecţiile grave raportate au inclus pneumonie, abces anal, celulită, diverticulită, gastroenterită și infecții virale.

În studiile clinice, pacienţii cu tuberculoză latentă care au fost trataţi concomitent cu izoniazidă nu au dezvoltat tuberculoză.

În perioada placebo controlată din cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn, incidenţa afecţiunilor maligne, excluzând cancerul cutanat de tip non-melanom, a fost de 0,11 per 100 pacient-ani de urmărire pentru pacienţii trataţi cu ustekinumab (1 pacient la 929 pacient-ani de urmărire) comparativ cu 0,23 pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo (1 pacient la 434 pacient-ani de urmărire). Incidenţa cancerului cutanat de tip non-melanom a fost de 0,43 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (4 pacienţi la 929 pacient-ani de urmărire) comparativ cu 0,46 la pacienţii care au utilizat placebo (2 pacienţi la 433 pacient-ani de urmărire).

În perioadele controlate şi necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienţi cu psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn, reprezentând 15205 pacient-ani de expunere la ustekinumab la 6710 pacienţi, durata mediană de urmărire a fost de 1,2 ani; 1,7 ani pentru studiile la pacienţi cu boală psoriazică și 0,6 ani pentru studiile la pacienți cu boala Crohn. Au fost raportate afecţiuni maligne, excluzând cancerele cutanate de alt tip decât melanomul malign, la 76 de pacienţi la 15205 pacient-ani de urmărire (incidenţă de 0,50 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab).

Incidenţa afecţiunilor maligne raportată la pacienţii trataţi cu ustekinumab a fost comparabilă cu incidenţa din populaţia generală (rata incidenţei standardizate = 0,94 [interval de încredere 95%; 0,73, 1,18], ajustată în funcţie de vârstă, sex şi rasă). Afecţiunile maligne cel mai frecvent observate, altele decât cancerul cutanat de alt tip decât melanomul malign au fost cancerul de prostată, melanomul malign, cancerul colorectal, şi neoplasmul mamar. Incidenţa cancerului cutanat de alt tip decât melanomul malign a fost de 0,46 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienţii trataţi cu ustekinumab (69 de pacienţi la 15165 pacient-ani de urmărire). Raportul dintre pacienții cu carcinom bazocelular și cei cu carcinom spinocelular (3:1) este comparabil cu raportul estimat în cadrul populaţiei generale (vezi pct. 4.4).

Reacţii de hipersensibilitate și asociate perfuzării

În cadrul studiilor cu inducție intravenoasă pentru boală Crohn, nu au fost raportate evenimente de anafilaxie sau alte reacții grave asociate perfuzării după administrarea primei doze intravenoase unice.

În aceste studii, 2,2% din cei 785 pacienți la care s-a administrat placebo și 1,9% din cei 790 de pacienți tratați cu doza recomandată de ustekinumab au raportat evenimente adverse care au apărut în timpul sau în decurs de o oră după administrarea perfuziei. După punerea pe piaţă au fost raportate reacţii asociate perfuzării, printre care reacţii anafilactice la perfuzie (vezi pct. 4.4).

Siguranța ustekinumab a fost studiată în cadrul a două studii de fază 3 la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci moderat până la sever. Primul studiu a fost efectuat la 110 pacienți cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani, tratați pentru o perioadă de până la 60 de săptămâni și al doilea studiu a fost efectuat la 44 de pacienți cu vârste cuprinse între 6 și 11 ani, tratați pentru o perioadă de 56 de săptămâni. În general, evenimentele adverse raportate în cadrul acestor 2 studii cu date de siguranță de până la un an au fost similare celor observate în studiile anterioare la adulți cu psoriazis în plăci.

Pacienții copii și adolescenți cu o greutate corporală de cel puțin 40 kg cu boală Crohn

Siguranța ustekinumab a fost studiată în cadrul unui studiu de fază 1 și al unui studiu de fază 3 la pacienți copii și adolescenți cu boală Crohn activă, moderată până la severă, până în săptămâna 240, respectiv până în săptămâna 52. În general, profilul de siguranță din această cohortă (n = 71) a fost similar celui observat în studiile anterioare la adulți cu boală Crohn.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În cadrul studiilor clinice au fost administrate intravenos doze unice de până la 6 mg/kg, fără toxicitate limitată de doză. În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului pentru orice semne şi simptome ale reacţiilor adverse şi trebuie instituit imediat un tratament simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC05.

IMULDOSA este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul web al

Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Ustekinumab este un anticorp monoclonal complet IgG1k uman care se leagă cu specificitate de subunitatea proteică p40 comună a citokinelor umane interleukina (IL)-12 şi IL-23. Ustekinumab inhibă bio-activitatea IL-12 şi IL-23 împiedicând p40 să se lege de receptorul proteic IL-12Rβ1 exprimat pe suprafaţa celulelor imune. Ustekinumab nu se poate lega de IL-12 sau IL-23 care sunt deja legate de receptorii IL-12Rβ1 de pe suprafaţa celulei. Prin urmare, este puţin probabil ca ustekinumab să contribuie la citotoxicitatea mediată de anticorpi sau de complement a celulelor cu receptori pentru

IL-12 şi/sau IL-23. IL-12 şi IL-23 sunt citokine heterodimerice secretate de celule prezentatoare de antigen activate, de exemplu macrofagele şi celulele dendritice şi ambele citokine participă la funcţia imună; IL-12 stimulează celulele natural killer (NK) şi participă la diferenţierea celulei-T CD4+ în fenotipul T helper 1(Th1), IL-23 induce calea fenotipului T helper 17 (Th17). Cu toate acestea, reglarea anormală a IL-12 şi IL-23 a fost asociată cu boli imuno-mediate, cum sunt psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn.

Prin legarea la subunitatea comună p40 a IL-12 şi IL-23, se presupune că ustekinumab îşi exercită efectele clinice în psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn prin întreruperea căilor citokinelor Th1 şi

Th17, care sunt importante în patologia acestor boli.

La pacienții cu boală Crohn, tratamentul cu ustekinumab a avut ca rezultat o scădere a markerilor inflamatori inclusiv a proteinei C reactive (CRP) și a calprotectinei fecale în timpul fazei de inducție, care s-au menținut ulterior pe parcursul fazei de întreținere. CRP a fost evaluată în timpul extinderii studiului și reducerile observate în timpul întreținerii au fost în general susținute până în săptămâna 252.

În timpul extensiei pe termen lung a Studiului 2 pentru Psoriasis (PHOENIX 2), pacienţii adulți care au fost trataţi cu ustekinumab timp de minimum 3,5 ani au prezentat un răspuns în anticorpi atât la vaccinul pneumococic polizaharidic cât şi la cel antitetanos, similar cu un grup de control cu psoriazis la care nu s-a utilizat tratament sistemic. Proporţii similare de pacienţi adulți au dezvoltat titruri protective de anticorpi antipneumococici şi antitetanus, iar titrurile de anticorpi au fost similare în rândul pacienţilor trataţi cu ustekinumab şi la cei din grupul de control.

Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate în cadrul a trei studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, multicentrice, desfășurate la pacienți adulți cu boala Crohn activă, moderată până la severă (Index de activitate al bolii Crohn [CDAI] cu un scor între ≥ 220 și ≤ 450). Programul de dezvoltare clinică a constat din două studii cu inducție intravenoasă cu durata de 8 săptămâni (UNITI-1 și UNITI-2) urmate de un studiu randomizat de întreținere și retragere, cu administrare subcutanată și cu durata de 44 de săptămâni (IM-UNITI), reprezentând 52 de săptămâni de tratament.

Studiile de inducție au inclus 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacienți. Criteriul final de evaluare principal pentru ambele studii de inducție a fost procentul de subiecți cu răspuns clinic (definit ca o scădere a scorului CDAI de ≥ 100 de puncte) în săptămâna 6. Datele referitoare la eficacitate au fost colectate și analizate până în săptămâna 8 pentru ambele studii. A fost permisă administrarea concomitentă, pe cale orală, a unor doze de corticosteroizi, imunomodulatoare, aminosalicilați și antibiotice, iar 75% dintre pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. În ambele studii, pacienții au fost randomizați în săptămâna 0 pentru a utiliza o singură administrare intravenoasă, fie la doza în trepte recomandată de aproximativ 6 mg/kg (vezi tabelul 1, pct. 4.2), o doză fixă de ustekinumab 130 mg, fie placebo.

Pacienții din UNITI-1 au înregistrat eșec sau au dezvoltat intoleranță la terapia anterioară anti-TNFα.

Aproximativ 48% dintre pacienții au avut eșec la 1 terapie anterioară anti-TNFα, iar 52% au eșuat la 2 sau 3 terapii anterioare anti-TNFα. În acest studiu, 29,1% dintre pacienți au avut un răspuns inițial inadecvat (non-responderi primari), 69,4% au răspuns, dar au pierdut răspunsul (non-responderi secundari), iar 36,4% au demonstrat intoleranță la terapiile anti-TNFα.

Pacienții din UNITI-2 au înregistrat eșec la cel puțin un tratament convențional, incluzând corticosteroizi sau imunomodulatoare și fie nu fuseseră tratați anterior cu anti-TNFα (68,6%), fie au fost tratați anterior, dar nu au avut eșec la terapia anti-TNFα (31,4%).

În ambele studii UNITI-1 și UNITI-2, o proporție semnificativ mai mare de pacienți au înregistrat răspuns și remisiune clinică în grupul tratat cu ustekinumab comparativ cu placebo (tabelul 4).

Răspunsul și remisiunea clinică au fost semnificative chiar începând din săptămâna 3 la pacienții tratați cu ustekinumab și au continuat să se îmbunătățească până în săptămâna 8. În aceste studii de inducție, eficacitatea a fost mai mare și mai bine susținută în grupul tratat la doze în trepte comparativ cu grupul tratat la doza de 130 mg și de aceea, pentru inducția intravenoasă doza recomandată este cea în trepte.

Tabelul 4: Inducerea răspunsului clinic și a remisiunii în studiile UNITI-1 și UNITI-2 UNITI-1* UNITI-2** Placebo Doza Placebo Doza

N = 247 recomandată N = 209 recomandată de de ustekinumab ustekinumab

N = 249 N = 209

Remisiune clinică, săptămâna 8 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a

Răspuns clinic (100 puncte), 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a săptămâna 6

Răspuns clinic (100 puncte), 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a săptămâna 8

Răspuns de 70 puncte, săptămâna 3 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a

Răspuns de 70 puncte, săptămâna 6 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a

Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca scăderea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică

Răspunsul de 70 puncte este definit ca o scădere a scorului CDAI cu minimum 70 de puncte

* Pacienți cu eșec la terapii anti-TNFα

** Pacienți cu eșec la terapii convenționale a p < 0,001 b p < 0,01

Studiul privind tratamentul de întreținere (IM-UNITI) a evaluat 388 pacienți care au obținut un răspuns clinic de 100 de puncte în săptămâna 8 de inducție a tratamentului cu ustekinumab în studiile

UNITI-1 și UNITI-2. Pacienții au fost randomizați pentru a utilza un tratament de întreținere administrat subcutanat ce consta fie din ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni, ustekinumab 90 mg de la interval de 12 săptămâni, fie placebo, timp de 44 de săptămâni (pentru doza de întreținere recomandată, vezi pct. 4.2 din RCP-ul IMULDOSA soluție injectabilă (flacon) și soluție injectabilă în seringă preumplută).

Un procent semnificativ mai mare de pacienți au menținut remisiunea clinică și răspunsul în grupurile de tratament cu ustekinumab, comparativ cu grupul placebo, în săptămâna 44 (vezi tabelul 5).

Tabelul 5: Menținerea răspunsului clinic și a remisiunii în studiul IM-UNITI (săptămâna 44; 52 săptămâni de la inițierea dozei de inducție) Placebo* ustekinumab ustekinumab 90 mg la 90 mg la interval de 8 interval de 12 săptămâni săptămâni

N = 131† N = 128† N = 129†

Remisiune clinică 36% 53%a 49%b

Răspuns clinic 44% 59%b 58%b

Remisiune clinică în absența corticosteroizilor 30% 47%a 43%c

Remisiune clinică la pacienții:

în remisiune la începutul terapiei de 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) întreținere proveniți din studiul CRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) netratați anterior cu anti-TNFα 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) proveniți din studiul CRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57)

Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca reducerea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică

* Pacienții din grupul placebo erau pacienți care au răspuns la ustekinumab și care au fost randomizați să utilizeze placebo la inițierea terapiei de întreținere. † Pacienți care au avut un răspuns clinic de 100 de puncte la ustekinumab la începutul terapiei de întreținere ‡ Pacienți care au eșuat la terapia convențională, dar nu și la terapia cu anti-TNFα § Pacienții care sunt refractari/prezintă intoleranță la terapia cu anti-TNFα a p < 0,01 b p < 0,05 c nominal semnificativ (p < 0,05)

În studiul IM-UNITI, 29 din 129 pacienți nu au menținut răspunsul la ustekinumab atunci când au utilizat tratament la interval de 12 săptămâni și li s-a permis ajustarea dozei pentru a utiliza ustekinumab la interval de 8 săptămâni. Pierderea răspunsului a fost definită ca un scor CDAI ≥ 220 de puncte și o creștere de ≥ 100 de puncte față de scorul CDAI la momentul inițial. La acești pacienți, remisiunea clinică a fost atinsă de 41,4% dintre pacienți la 16 săptămâni după ajustarea dozei.

Pacienții care nu au înregistrat răspuns clinic la inducția cu ustekinumab în săptămâna 8 a studiilor de inducție UNITI-1 și UNITI-2 (476 pacienți) au intrat în faza ne-randomizată a studiului de întreținere (IM-UNITI) și au utilizat la momentul respectiv o injecție subcutanată cu ustekinumab 90 mg. Opt săptămâni mai târziu, 50,5% dintre pacienți au obținut un răspuns clinic și au continuat să utilizeze doze de întreținere la interval de 8 săptămâni; dintre acești pacienți la care s-a administrat în continuare doza de întreținere, majoritatea au menținut răspunsul (68,1%) și au obținut remisiunea (50,2%) în săptămâna 44, în procente similare pacienților care au răspuns inițial la tratamentul cu ustekinumab.

Din 131 pacienți care au răspuns la tratamentul de inducție cu ustekinumab și au fost randomizați în grupul placebo la începutul studiului de întreținere, 51 au pierdut ulterior răspunsul și au utilizat ustekinumab 90 mg subcutanat administrat la interval de 8 săptămâni. Majoritatea pacienților care au pierdut răspunsul și au reluat tratamentul cu ustekinumab au făcut acest lucru în termen de 24 de săptămâni după perfuzia de inducție. Dintre acești 51 de pacienți, 70,6% au obținut răspuns clinic, iar 39,2% la sută au obținut remisiune clinică la 16 săptămâni după ce au utilizat prima doză de ustekinumab administrată subcutanat.

În studiul IM-UNITI, pacienţii care au rămas în studiu până la săptămâna 44 au fost eligibili pentru continuarea tratamentului într-un studiu de extensie. Dintre 567 pacienţi care au intrat şi au fost trataţi cu ustekinumab în studiul de extensie, remisiunea clinică şi răspunsul la tratament au fost, în general, menţinute până în săptămâna 252 atât pentru pacienţii la care terapiile cu TNF au eşuat, cât şi pentru pacienţii la care terapiile convenţionale au eşuat.

Nu au fost identificate motive noi de îngrijorare cu privire la siguranţă în cazul pacienţilor cu boală

Crohn la care s-a administrat tratamentul timp de până la 5 ani în acest studiu de extensie.

Aspectul endoscopic al mucoasei a fost evaluat în cadrul unui substudiu la 252 pacienți care au fost eligibili, deoarece prezentau activitate endoscopică a bolii la momentul inițial. Criteriul final de evaluare principal a fost modificarea valorii inițiale a Scorului Endoscopic Simplificat de Severitate a bolii pentru Boala Crohn (SES-CD), un scor compus pentru 5 segmente ileo-colonice privind existența/dimensiunea ulcerelor, procentul suprafeței mucoasei acoperite de ulcere, procentul suprafeței mucoasei afectate de orice alte leziuni și prezența/tipul de îngustare/stricturi. În săptămâna 8, după o doză unică de inducție intravenoasă, modificarea scorului SES-CD a fost mai mare în grupul de tratament cu ustekinumab (n = 155, modificarea medie = -2,8) comparativ cu grupul placebo (n = 97, modificarea medie = -0,7, p = 0,012).

La un subgrup de pacienți cu fistulă de drenaj la momentul inițial (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) dintre pacienții tratați cu ustekinumab au obținut un răspuns al fistulei în decurs de 44 săptămâni (definit ca o scădere de ≥ 50% a numărului fistulelor de drenaj față de valoarea inițială în studiul de inducție), comparativ cu 5/11 (45,5%) dintre pacienții care au utilizat placebo.

Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate a fost evaluată prin chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ) și chestionarul SF-36. În săptămâna 8, pacienții care au utilizat ustekinumab au demonstrat îmbunătățiri statistic semnificativ superioare și clinic semnificative a scorului total din IBDQ și a scorului rezumat al Componentei Mentale din SF-36, atât în studiul

UNITI-1, cât și în studiul UNITI-2, precum și a scorului rezumat al Componentei Fizice din SF-36 în studiul UNITI-2, comparativ cu placebo. Aceste îmbunătățiri au fost, în general, mai bine menținute la pacienții tratați cu ustekinumab în studiul IM-UNITI până în săptămâna 44, comparativ cu placebo.

Îmbunătăţirea calităţii vieţii corelată cu starea de sănătate a fost, în general, menţinută în timpul studiul de extensie până în săptămâna 252.

În timpul tratamentului cu ustekinumab se pot dezvolta anticorpi la ustekinumab, majoritatea fiind neutralizanți. La pacienţii cu boala Crohn, formarea anticorpilor anti-ustekinumab este asociată cu clearance crescut al ustekinumab. Nu s-a observat o scădere a eficacităţii. Nu există nicio corelaţie aparentă între prezenţa anticorpilor anti-ustekinumab şi apariţia reacţiilor la locul injectării.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ustekinumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu boală

Crohn (vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 48 de pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg, într-o analiză intermediară a unui studiu multicentric de fază 3 (UNITI-Jr) efectuat la copii și adolescenți cu boală Crohn activă, moderată până la severă (definită printr-un scor al Indicelui de activitate al bolii Crohn la copii și adolescenți [PCDAI] >30) până la 52 de săptămâni de tratament (8 săptămâni de tratament de inducție și 44 de tratament de întreținere).

Pacienții incluși în studiu fie nu răspunseseră adecvat la, fie nu toleraseră tratamentul biologic anterior sau tratamentul convențional pentru boala Crohn. Studiul a inclus o fază în regim deschis cu tratament de inducție cu o doză unică de ustekinumab administrată intravenos, de aproximativ 6 mg/kg (vezi pct. 4.2), urmată de o fază randomizată, în regim dublu-orb, cu tratament de întreținere cu utilizare subcutanată, cu doza de ustekinumab 90 mg administrată fie la interval de 8 săptămâni, fie la interval de 12 săptămâni.

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost remisiunea clinică în săptămâna 8 a tratamentului de inducție (definită ca scor PCDAI ≤ 10). Proporția pacienților care au obținut remisiunea clinică a fost de 52,1% (25/48) și este comparabilă cu cea observată în studiile de fază 3 cu ustekinumab la adulți.

Răspunsul clinic a fost observat încă din săptămâna 3. Proporția pacienților cu răspuns clinic în săptămâna 8 (definit ca o scădere față de momentul inițial al scorului PCDAI de >12,5 puncte, cu un scor PCDAI total de cel mult 30) a fost de 93,8% (45/48).

Tabelul 6 prezintă analizele pentru criteriile finale secundare de evaluare până în săptămâna 44 a tratamentului de întreținere.

Tabelul 6: Rezumatul criteriilor finale secundare de evaluare până în săptămâna 44 a tratamentului de întreținere 90 mg 90 mg Număr total de ustekinumab la ustekinumab la Pacienți interval de interval de N = 48 8 săptămâni 12 săptămâni

N = 23 N = 25

Remisiune clinică * 43,5% (10/23) 60,0% (15/25) 52,1% (25/48)

Remisiune clinică în absența 43,5% (10/23) 60,0% (15/25) 52,1% (25/48) utilizării de corticosteroizi §

Remisiune clinică la pacienții care 64,3% (9/14) 54,5% (6/11) 60,0% (15/25) au fost în remisiune clinică în săptămâna 8 a tratamentului de inducție *

Răspuns clinic † 52,2% (12/23) 60,0% (15/25) 56,3% (27/48)

Răspuns endoscopic £ 22,7% (5/22) 28,0% (7/25) 25,5% (12/47)

* Remisiunea clinică este definită ca scor PCDAI ≤10 puncte. § Remisiunea în absența utilizării de corticosteroizi este definită ca scor PCDAI ≤10 puncte și fără administrare de corticosteroizi timp de cel puțin 90 de zile înainte de săptămâna 44 a tratamentului de întreținere.

† Răspunsul clinic este definit ca o scădere față de momentul inițial a scorului PCDAI de ≥12,5 puncte, cu un scor PCDAI total de cel mult 30. £ Răspunsul endoscopic este definit ca o scădere a scorului SES-CD de ≥50% sau un scor SES-CD ≤2, la pacienții cu un scor inițial SES-CD ≥3.

Ajustarea frecvenței schemei terapeutice

Pacienții care au intrat în schema de tratament de întreținere și au prezentat pierdere a răspunsului (LOR), definită pe baza scorului PCDAI, au fost eligibili pentru ajustarea dozei. Pacienții fie au fost trecuți de la schema de tratament cu administrare la interval de 12 săptămâni la schema de tratament cu administrare la interval de 8 săptămâni, fie au continuat schema de tratament cu administrare la interval de 8 săptămâni (ajustare simulată). 2 pacienţi au avut frecvența schemei terapeutice ajustată la intervalul mai scurt de administrare a dozei. La aceşti pacienţi, remisiunea clinică a fost obţinută la 100% (2/2) dintre pacienţi, la 8 săptămâni după ajustarea dozei.

Profilul de siguranță al schemei pentru tratamentul de inducție și al ambelor scheme pentru tratamentul de întreținere la copii și adolescenți cu o greutate de cel puțin 40 kg este comparabil cu cel stabilit la pacienții adulți cu boală Crohn (vezi pct. 4.8).

Biomarkeri inflamatori serici și fecali

Modificarea medie față de valoarea inițială în săptămâna 44 a tratamentului de întreținere a concentrațiilor proteinei C-reactive (CRP) și a calprotectinei fecale a fost de -11,17 mg/l (24,159), respectiv de -538,2 mg/kg (1271,33).

Calitatea vieții legate de sănătate

Scorurile totale IMPACT-III și toate subdomeniile (simptome intestinale, simptome sistemice legate de oboseală și stare de bine) au demonstrat îmbunătățiri semnificative clinic după 52 de săptămâni.

În urma dozei de inducție intravenoase recomandate, mediana concentrației plasmatice maxime de ustekinumab observată la o oră după perfuzie, a fost de 126,1 μg/ml la pacienții cu boală Crohn.

Volumul de distribuţie median în timpul fazei terminale (Vz) după o singură administrare intravenoasă la pacienţii cu psoriazis a variat de la 57 la 83 ml/kg.

Nu se cunoaşte calea exactă de metabolizare a ustekinumab.

Clearance-ul sistemic (CL) median după o singură administrare intravenoasă la pacienţii cu psoriazis a variat de la 1,99 la 2,34 ml/zi şi kg. Timpul de înjumătăţire (t1/2) plasmatică median al ustekinumab a fost de aproximativ 3 săptămâni la pacienţii cu boala Crohn, psoriazis şi/sau artrită psoriazică, cu variaţii de la 15 la 32 de zile, în toate studiile de psoriazis şi artrită psoriazică.

Expunerea sistemică la ustekinumab (Cmax şi ASC) a crescut într-un mod aproximativ proporţional cu doza după o singură administrare intravenoasă de doze cuprinse între 0,09 mg/kg şi 4,5 mg/kg

Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienţii cu insuficiență renală sau hepatică.

Nu au fost efectuate studii specifice pentru pacienţi vârstnici sau copii și adolescenți cu o greutate corporală mai mică de 40 kg cu ustekinumab administrat intravenos.

La pacienții cu boală Crohn, variabilitatea clearance-ului ustekinumab a fost influențată de greutatea corporală, valoarea albuminei serice, genul și statusul anticorpilor la ustekinumab, în timp ce greutatea corporală a fost co-variabila principală care influențează volumul de distribuție. În plus, în boala

Crohn, clearance-ul a fost afectat de proteina C reactivă, statusul eșecului la tratamentul cu antagonist

TNF și rasă (asiatică versus celelalte rase). Impactul acestor co-variabile s-a situat într-un interval de ± 20% de valori normale sau de referință ale respectivului parametru PK, prin urmare ajustarea dozei nu este justificată în cazul acestor co-variabile. Utilizarea concomitentă a imunomodulatoarelor nu a exercitat un impact semnificativ asupra distribuirii ustekinumab.

Efectul IL-12 sau al IL-23 asupra reglării enzimelor CYP450 a fost evaluat într-un studiu in vitro utilizând hepatocite umane, care a demonstrat că IL-12 şi/sau IL-23 la valori de 10 ng/ml nu a influenţat activitatea enzimatică a CYP450 uman (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4; vezi pct. 4.5).

Studiul CNTO1275CRD1003, un studiu de fază 1, deschis, de interacțiune medicamentoasă, a fost efectuat pentru a evalua efectul ustekinumab asupra activităților enzimelor citocromului P450 după dozele de inducție și de întreținere la pacienții cu boală Crohn activă (n=18). Nu s-au observat modificări semnificative clinic în expunerea la cafeină (substrat CYP1A2), warfarină (substrat

CYP2C9), omeprazol (substrat CYP2C19), dextrometorfan (substrat CYP2D6) sau midazolam (substrat CYP3A), atunci când sunt utilizate concomitent cu ustekinumab în doza recomandată aprobată, la pacienţi cu boala Crohn (vezi pct. 4.5).

Concentrațiile serice de ustekinumab la pacienții copii și adolescenți cu boală Crohn, cu greutatea de cel puțin 40 kg, tratați cu doza recomandată în funcție de greutate au fost, în general, comparabile cu cele la pacienții adulți cu boală Crohn, tratați cu doza pentru adulți, stabilită în funcție de greutate.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special (de exemplu toxicitate pentru organele interne) pentru om, pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării, incluzând şi evaluările de siguranţă farmacologică. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi a dezvoltării efectuate la maimuţele cynomolgus, nu au fost observate efecte adverse nici asupra indicilor de fertilitate la masculi şi nici anomalii congenitale sau toxicitate asupra dezvoltării. Folosind un anticorp analog faţă de IL-12/23, nu au fost observate efecte adverse asupra indicilor de fertilitate feminină la şoareci.

Dozele utilizate în studiile la animale au fost până la de 45 de ori mai mari decât echivalentul celei mai mari doze care urma să fie administrată pacienţilor cu psoriazis şi au avut ca rezultat concentraţii plasmatice maxime la maimuţe, cu valori de 100 de ori mai mari decât cele observate la om.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenicitate cu ustekinumab din cauza absenţei unor modele adecvate pentru un anticorp fără reactivitate încrucişată cu IL-12/23 p40 de la rozătoare.

EDTA disodic dihidrat (E385)

L-histidină

Clorhidrat de L-histidină monohidrat

L-metionină

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

IMULDOSA trebuie diluat doar cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). IMULDOSA nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente în aceeași linie intravenoasă.

3 ani

A nu se congela.

După diluare, stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 de ore la o temperatură de 23°C - 27°C sau 7 zile la o temperatură de 2°C - 8°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În cazul în care nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu ar trebui păstrat pentru o perioadă mai mare de 24 de ore la o temperatură între 2°C și 8°C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se păstra flaconul în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct 6.3.

26 ml soluţie, în flacon de sticlă de tip I, cu capacitate de 30 ml, închis cu dop acoperit din cauciuc butilic. IMULDOSA este disponibil în ambalaj cu 1 flacon.

Soluţia din flaconul cu IMULDOSA nu trebuie agitată. Înaintea administrării, soluţia trebuie inspectată vizual pentru a detecta eventuale particule sau modificări de culoare. Soluţia este incoloră până la gălbuie și limpede până la ușor opalescentă. Medicamentul nu trebuie folosit dacă soluţia prezintă modificări de culoare sau este tulbure, sau dacă sunt prezente particule străine.

IMULDOSA concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie diluat și preparat de un specialist din domeniul sănătății, utilizând tehnica aseptică.

1. Se calculează doza și numărul de flacoane de IMULDOSA necesare în funcție de greutatea pacientului (vezi pct 4.2, tabelul 1). Fiecare flacon de 26 ml de IMULDOSA conține ustekinumab 130 mg. Utilizați numai flacoane întregi de IMULDOSA.

2. Extrageți și aruncați din punga de perfuzie de 250 ml un volum de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) egal cu volumul de IMULDOSA care urmează să fie adăugat (eliminați 26 ml de clorură de sodiu pentru fiecare flacon de IMULDOSA necesar, pentru 2 flacoane se vor elimina 52 ml, pentru 3 flacoane se vor elimina 78 ml, pentru 4 flacoane se vor elimina 104 ml).

3. Extrageți 26 ml de IMULDOSA din fiecare flacon necesar și adăugați-l în punga de perfuzie de 250 ml. Volumul final din punga de perfuzie ar trebui să fie de 250 ml. Se amestecă ușor.

4. Examinați vizual soluția diluată înainte de administrare. A nu se utiliza dacă se observă particule vizibil opace, modificări de culoare sau particule străine.

5. Administrați soluția diluată în decurs de minimum o oră. După diluare, perfuzia trebuie finalizată în decurs de 24 ore de la diluarea în punga de perfuzie.

6. Folosiți doar un set de perfuzie prevăzut cu filtru încorporat în linia de perfuzie, steril, apirogen, cu legare redusă a proteinelor (dimensiunea porilor de 0,2 microni).

7. Fiecare flacon este de unică folosință și orice medicament neutilizat trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n

Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona

Spania

EU/1/24/1872/003

Data primei autorizări: 12 decembrie 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente: https://www.ema.europa.eu.