Packungsbeilage IMDYLLTRA 10mg Pulver für ein Konzentrat und Lösung zur Herstellung einer Infusionslösung

Die Behandlung mit IMDYLLTRA sollte unter der Anleitung und Aufsicht eines in der Anwendungvon Krebstherapien erfahrenen Arztes eingeleitet und in einer geeigneten Gesundheitseinrichtungangewendet werden. Siehe Tabelle 2 für Empfehlungen zu möglichen Begleitmedikationen.

Patienten sind an Tag 1 und Tag 8 ab Beginn der Infusion für 6 bis 8 Stunden zu überwachen. Einezusätzliche Überwachung sowie eine Überwachung bei nachfolgenden Infusionen erfolgen nach

Ermessen des Arztes.

Für Tag 1 und Tag 8 sollten Patienten angewiesen werden, für 24 Stunden ab Beginn jeder Infusionzusammen mit einer Betreuungsperson in der Nähe einer geeigneten Gesundheitseinrichtung zuverbleiben.

Sowohl Patienten als auch Betreuungspersonen sind vor der Entlassung über Anzeichen und

Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms (cytokine release syndrome, CRS) und eines

Immuneffektorzellenassoziierten Neurotoxizitätssyndroms (immune effector cell-associatedneurotoxicity syndrome, ICANS) aufzuklären.

Das empfohlene Dosierungsschema von IMDYLLTRA besteht aus einer Anfangsdosis von 1 mg an

Tag 1, gefolgt von 10 mg an den Tagen 8 und 15 sowie danach alle 2 Wochen, wie in Tabelle 1gezeigt.

Patienten sollten bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nichttolerierbaren Toxizität behandelt werden.

Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema von IMDYLLTRA

Dosis von IMDYLLTRA

Tag 1 1 mg

Tag 8 10 mg

Tag 15 und danach alle10 mg2 Wochen

Begleitmedikationen zur Anwendung von IMDYLLTRA sind wie in Tabelle 2 angegebenanzuwenden, um das Risiko eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 2: Begleitmedikationen für Tag 1 und Tag 8

Behandlungstag Arzneimittel Anwendung

Tag 1 und Tag 8 8 mg Dexamethason intravenös (oder Innerhalb von 1 Stunde vor derein äquivalentes Arzneimittel) IMDYLLTRA-Infusionanwenden

Gemäß leitliniengerechter Unmittelbar nach Abschluss der

Standardtherapie wird eine IMDYLLTRA-Infusionintravenöse Anwendung von 1 Liter9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-

Injektionslösung empfohlen.

Wiederaufnahme der IMDYLLTRA-Behandlung nach Dosisverzögerung

Wenn sich die Gabe einer IMDYLLTRA-Dosis verzögert, sollte die Therapie basierend auf den in

Tabelle 3 aufgeführten Empfehlungen wiederaufgenommen und das Dosierungsschema entsprechendfortgesetzt werden. Es sollten die empfohlenen Begleitmedikationen wie in Tabelle 2 angegebenangewendet werden.

Tabelle 3: Empfehlungen für eine Wiederaufnahme der Therapie mit IMDYLLTRA nach einer

Dosisverzögerung

Letzte Zeit seit der letzten Maßnahmeaangewendete Dosis angewendeten Dosismaximal 2 Wochen 10 mg IMDYLLTRA anwenden, danach mit dem(≤ 14 Tage) geplanten Dosierungsschema fortfahren.

1 mg IMDYLLTRA anwenden. Wenn die Dosis1 mg an Tag 1länger als 2 Wochen vertragen wird, 1 Woche später auf 10 mg(> 14 Tage) erhöhen. Danach mit dem geplanten

Dosierungsschema fortfahren.

maximal 3 Wochen 10 mg IMDYLLTRA anwenden, danach mit dem(≤ 21 Tage) geplanten Dosierungsschema fortfahren.

1 mg IMDYLLTRA anwenden. Wenn die Dosis10 mg an Tag 8länger als 3 Wochen vertragen wird, 1 Woche später auf 10 mg(> 21 Tage) erhöhen. Danach mit dem geplanten

Dosierungsschema fortfahren.

maximal 4 Wochen 10 mg IMDYLLTRA anwenden, danach mit dem(≤ 28 Tage) geplanten Dosierungsschema fortfahren.10 mg an Tag 151 mg IMDYLLTRA anwenden. Wenn die Dosisund danach allelänger als 4 Wochen vertragen wird, 1 Woche später auf 10 mg2 Wochen(> 28 Tage) erhöhen. Danach mit dem geplanten

Dosierungsschema fortfahren.

a Empfohlene Begleitmedikationen vor und nach den IMDYLLTRA-Infusionen an Tag 1 und Tag 8 anwendenund Patienten entsprechend überwachen (siehe Tabelle 2).

Dosisänderungen und Management von Nebenwirkungen

Es wird keine Dosisreduktion für IMDYLLTRA empfohlen.

Empfohlene Maßnahmen zur Behandlung eines CRS siehe Tabelle 4, empfohlene Maßnahmen zur

Behandlung eines ICANS siehe Tabelle 5 und empfohlene Maßnahmen zur Behandlung von anderen

Nebenwirkungen siehe Tabelle 6.

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)

Ein CRS ist basierend auf dem klinischen Bild zu diagnostizieren (siehe Abschnitt 4.4). Patienten sindauf andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie zu untersuchen und zu managen. Bei

Verdacht auf ein CRS ist dieses entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 4 zu behandeln. Patientenmit einem CRS von Grad 2 oder höher (z. B. Hypotonie ohne Ansprechen auf Flüssigkeitsgabe oder

Hypoxie mit Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff) sollten auf Anzeichen und Symptome eines CRS,einschließlich Fieber, Hypotonie und Hypoxie, je nach Befund mittels Pulsoxymetrie oder kardialer

Telemetrie überwacht werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS werden eine Anti-IL-6-

Therapie, z. B. mit Tocilizumab, sowie eine Aufnahme auf eine Intensivstation (ITS) zur supportiven

Therapie empfohlen.

Tabelle 4: Leitlinien zur Einstufung, Dosisänderung und Behandlung bei

Zytokinfreisetzungssyndroma

CRS-

Definierende Symptome IMDYLLTRA-Dosisänderung Behandlung

Grad

Grad 1 Symptome erfordern nur * IMDYLLTRA * Symptomatischeeine symptomatische unterbrechen, bis das fiebersenkende

Behandlung (z. B. Fieber Ereignis abgeklungen ist, Behandlung (z. B.≥ 38 °C ohne Hypotonie danach die Behandlung mit Paracetamol)oder Hypoxie). IMDYLLTRA mit der beginnen.

nächsten geplanten Dosis * 4 - 10 mgwiederaufnehmen.b Dexamethasonc(oder einäquivalentes

Arzneimittel) oraloder intravenöserwägen.

CRS-

Definierende Symptome IMDYLLTRA-Dosisänderung Behandlung

Grad

Grad 2 Symptome, die eine * IMDYLLTRA nicht * Hospitalisierung mitmoderate Intervention anwenden, bis das Ereignis Überwachung auferfordern und auf diese abgeklungen ist, danach Fieber, Hypotonieansprechen: die Behandlung mit und Hypoxie mittels

* Fieber ≥ 38 °C, IMDYLLTRA mit der Pulsoxymetrie oder,

* Hypotonie, die auf nächsten geplanten Dosis sofern angezeigt,

Flüssigkeitsgabe wiederaufnehmen.b mittels kardialeranspricht und Telemetriekeine empfohlen.

Vasopressoren * Symptomatischeerfordert, und/oder fiebersenkende

* Hypoxie, die eine Behandlung (z. B.

Nasenkanüle mit Paracetamol)niedrigem anwenden.

Durchfluss (Low- * Bei Bedarf

Flow) oder zusätzlichen

Blow-by- Sauerstoff und

Sauerstoff intravenöseerfordert. Flüssigkeitenanwenden.

* 8 mg

Dexamethasonc(oder einäquivalentes

Arzneimittel) oraloder intravenöserwägen.

* Tocilizumab (oderein äquivalentes

Arzneimittel)erwägen.

Bei Wiederaufnahme der

Behandlung mit dernächsten geplanten Dosissollten Patienten nachärztlichem Ermessen ineiner geeignetenmedizinischen Einrichtungüberwacht werden.b

CRS-

Definierende Symptome IMDYLLTRA-Dosisänderung Behandlung

Grad

Grad 3 Schwere Symptome, * IMDYLLTRA Ergänzend zu dendefiniert als Temperatur unterbrechen, bis das Maßnahmen bei Grad 2:

≥ 38 °C mit: Ereignis abgeklungen ist, * Eine intensive

* hämodynamischer danach die Behandlung mit Überwachung, z. B.

Instabilität, die IMDYLLTRA mit der Versorgung auf dereinen Vasopressor nächsten geplanten Dosis ITS, wird(mit oder ohne wiederaufnehmen.b empfohlen.

Vasopressin) * Bei erneut auftretenden * Alle 8 Stunden 8 mgerfordert, Ereignissen von Grad 3 Dexamethasoncund/oder IMDYLLTRA dauerhaft (oder ein

* sich absetzen. äquivalentesverschlechternder Arzneimittel)

Hypoxie oder intravenös

Atemstörung, die anwenden, maximaleine Nasenkanüle 3 Dosen.

mit hohem * Unterstützung mit

Durchfluss (High- Vasopressoren nach

Flow) (> 6 l/min Bedarf.

Sauerstoff) oder * Zusätzliche Gabeeine von High-Flow-

Gesichtsmaske Sauerstoff nacherfordert. Bedarf.

* Tocilizumab (oderein äquivalentes

Arzneimittel) wirdempfohlen.

* Vor der nächsten

Dosis

Begleitmedikationengemäß den

Empfehlungen für

Tag 1 und Tag 8anwenden (siehe

Tabelle 2).

Bei Wiederaufnahme der

Behandlung mit dernächsten geplanten Dosissollten Patienten nachärztlichem Ermessen ineiner geeignetenmedizinischen Einrichtungüberwacht werden.b

CRS-

Definierende Symptome IMDYLLTRA-Dosisänderung Behandlung

Grad

Grad 4 Lebensbedrohliche IMDYLLTRA dauerhaft * Versorgung auf der

Symptome, definiert als absetzen. ITS.

Temperatur ≥ 38 °C mit: * Maßnahmen wie bei

* hämodynamischer Grad 3.

Instabilität, diemehrere

Vasopressoren(mit Ausnahmevon Vasopressin)erfordert,und/oder

* sichverschlechternder

Hypoxie oder

Atemstörung trotz

Sauerstoffgabe, dieeine Beatmung mitpositivem Druckerfordert.a CRS basierend auf Consensus Grading (2019) der American Society for Transplantation and Cellular Therapy(ASTCT).b Empfehlungen zur Wiederaufnahme der IMDYLLTRA-Behandlung nach Dosisverzögerung siehe Tabelle 3.c Steroide gemäß leitliniengerechter Standardtherapie ausschleichen.

ITS = Intensivstation

Immuneffektorzellenassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Patienten sind auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen. Andere Ursachen fürneurologische Symptome sind auszuschließen. Bei schwerer oder lebensbedrohlicher neurologischer

Toxizität sollte eine intensivmedizinische Behandlung erfolgen. Bei Verdacht auf ein ICANS istdieses entsprechend den Empfehlungen in Tabelle 5 zu behandeln.

Tabelle 5: Leitlinien zu Einstufung, Dosisänderung und Management bei

Immuneffektorzellenassoziiertem Neurotoxizitätssyndroma

ICANS- Definierendea IMDYLLTRA-Dosisänderung Behandlung

Grad Symptome

Grad 1 ICE-Score 7 - 9b ohne * IMDYLLTRA bis zum * Supportive

Bewusstseinsstörung. Abklingen des ICANS Behandlung.

unterbrechen, danach die

Behandlung mit

IMDYLLTRA mit dernächsten geplanten Dosiswiederaufnehmen.c

ICANS- Definierendea IMDYLLTRA-Dosisänderung Behandlung

Grad Symptome

Grad 2 ICE-Score 3 - 6b * IMDYLLTRA bis zum * Supportiveund/oder leichte Abklingen des ICANS Behandlung.

Somnolenz, durch unterbrechen, danach die * 8 mg - 10 mg

Ansprache erweckbar. Behandlung mit Dexamethasond

IMDYLLTRA mit der (oder einnächsten geplanten Dosis äquivalenteswiederaufnehmen.c Arzneimittel) oraloder intravenös.

* Wenn sich die

Symptomeverschlechtern,

Dexamethason alle12 Stunden oder1 mg/kg

Methylprednisolond(oder einäquivalentes

Arzneimittel)intravenös alle12 Stundenwiederholen.

* Auf neurologische

Symptome hinüberwachen und die

Konsultation eines

Neurologen undanderer

Spezialisten fürweitere

Untersuchungenund Behandlungenerwägen.

* Patienten nach dernächsten

IMDYLLTRA-

Dosis nachärztlichem

Ermessenüberwachen.c

ICANS- Definierendea IMDYLLTRA-Dosisänderung Behandlung

Grad Symptome

Grad 3 ICE-Score 0 - 2b * IMDYLLTRA bis zum * Intensiveund/oder Abklingen des ICANS Überwachung, z. B.

Bewusstseinsstörung, unterbrechen, danach die Versorgung auf dernur durch taktilen Reiz Behandlung mit ITS, empfohlen.erweckbar und/oder IMDYLLTRA mit der * Zum Schutz derjeder klinische nächsten geplanten Dosis Atemwege eine

Krampfanfall, fokal oder wiederaufnehmen.c mechanischegeneralisiert, mit rascher * Wenn nicht innerhalb von Beatmung erwägen.

Rückbildung 7 Tagen eine Besserung 10 mgauf Grad ≤ 1 auftritt, Dexamethasondoder IMDYLLTRA dauerhaft (oder einabsetzen. äquivalentesnicht-konvulsive * Bei erneut auftretenden Arzneimittel)

Krampfanfälle im EEG, Ereignissen von Grad 3 intravenös alledie bei Intervention dauerhaft absetzen. 6 Stunden oderwieder abklingen, 1 mg/kgund/oder fokales oder Methylprednisolondlokales Ödem, (oder einnachweisbar in der äquivalentes

Neurobildgebung. Arzneimittel)intravenös alle12 Stunden.

* Wiederholung der

Neurobildgebung(CT oder MRT)alle 2 - 3 Tageerwägen, wenn der

Patient eineanhaltende

Neurotoxizität≥ Grad 3 aufweist.

* Patienten nach dernächsten

IMDYLLTRA-

Dosis nachärztlichem

Ermessenüberwachen.c

ICANS- Definierendea IMDYLLTRA-Dosisänderung Behandlung

Grad Symptome

Grad 4 ICE-Score 0b (Patient ist * IMDYLLTRA dauerhaft * Versorgung auf dernicht erweckbar und absetzen. ITS.nicht in der Lage, den * Zum Schutz der

ICE-Test Atemwege einedurchzuführen) mechanischeund/oder Stupor oder Beatmung erwägen.

Koma und/oder * Hoch dosiertelebensbedrohlicher, Kortikosteroide wielänger andauernder 1 000 mg/Tag

Krampfanfall Methylprednisolond(> 5 Minuten) oder in geteilten Dosenrepetitive klinische bzw. intravenös überim EEG erkennbare 3 Tage.

Krampfanfälle ohne * Wiederholung derzwischenzeitliche Neurobildgebung

Rückkehr zum (CT oder MRT)

Ausgangszustand alle 2 - 3 Tageund/oder diffuses erwägen, wenn derzerebrales Ödem in der Patient eine

Neurobildgebung, anhaltende

Dezerebrationsstarre Neurotoxizitätoder ≥ Grad 3 aufweist.

Dekortikationsstarre * Konvulsiven Statusoder Papillenödem, epilepticus gemäß

Abducensparese oder den Leitlinien der

Cushing-Triade. Einrichtungbehandeln.a ICANS basierend auf Consensus Grading (2019) der American Society for Transplantation and Cellular

Therapy (ASTCT).b Wenn der Patient erweckbar und in der Lage ist, sich einer Untersuchung auf Immuneffektorzellenassoziierte

Enzephalopathie (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE-Bewertung) zu unterziehen, Folgendesbeurteilen: Orientierung (Kenntnis von Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennen (benennt3 Gegenstände, z. B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Anweisungen (z. B. 'Zeigen Siemir 2 Finger“ oder 'Schließen Sie die Augen und strecken Sie die Zunge heraus“ = 1 Punkt); Schreiben(Fähigkeit, einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt); und Konzentrieren (von 100 in

Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Ist der Patient nicht erweckbar und nicht imstande, die ICE-

Bewertung durchzuführen (ICANS Grad 4) = 0 Punkte.c Empfehlungen zur Wiederaufnahme der IMDYLLTRA-Behandlung nach Dosisverzögerung siehe Tabelle 3.d Steroide gemäß leitliniengerechter Standardtherapie ausschleichen.

CT = Computertomographie; EEG = Elektroenzephalogramm; ITS = Intensivstation;

MRT = Magnetresonanztomographie

Neutropenie und andere Nebenwirkungen

Neutropenie und andere Nebenwirkungen sollten gemäß Tabelle 6 behandelt werden.

Tabelle 6: Empfohlene Unterbrechungen der Behandlung mit IMDYLLTRA zum Managementvon anderen Nebenwirkungena, b

Nebenwirkungen Schweregrada Dosisänderungb

Neutropenie Keine Unterbrechung der Behandlung

Grad 1 und 2(siehe erforderlich.

Abschnitt 4.4) * Behandlung mit IMDYLLTRAmindestens für 3 Tage und so langeunterbrechen, bis sich das Ereignis auf

Grad ≤ 2 bessert, danach Behandlung

Grad 3 mit IMDYLLTRA wiederaufnehmen.

Eine Behandlung mit einem

Granulozyten-koloniestimulierenden Faktor(granulocyte-colony stimulating factor,

G-CSF) in Erwägung ziehen.

* Behandlung mit IMDYLLTRAmindestens für 3 Tage und so langeunterbrechen, bis sich das Ereignis auf

Grad ≤ 2 bessert, danach Behandlungmit IMDYLLTRA wiederaufnehmen.

* Wenn das Ereignis > 7 Tage anhält

Grad 4 oder ein Ereignis von Grad 4 erneutauftritt, IMDYLLTRA dauerhaftabsetzen.

Eine Behandlung mit einem

Granulozyten-koloniestimulierenden Faktor(granulocyte-colony stimulating factor,

G-CSF) in Erwägung ziehen.

Lebertoxizität Grad 3 * Behandlung mit IMDYLLTRA(siehe ALT oder AST oder Bilirubin unterbrechen, bis Besserung auf

Abschnitt 4.4)c erhöht Grad ≤ 1 erreicht wurde.

Grad 4 * IMDYLLTRA dauerhaft absetzen.

ALT oder AST oder Bilirubinerhöht

AST oder ALT > 3 × ULN mit * IMDYLLTRA dauerhaft absetzen.

Gesamtbilirubin > 2 × ULNohne Vorhandenseinalternativer Ursachen

Andere IMDYLLTRA unterbrechen, bis Erholung

Nebenwirkungen auf Grad ≤ 1 oder der Ausgangszustand(siehe erreicht wurde.

Abschnitt 4.8)

Dauerhaftes Absetzen in Erwägung ziehen,

Grad 3 oder 4wenn die Nebenwirkung nicht innerhalb von28 Tagen abklingt.

* Bei Ereignissen von Grad 4dauerhaftes Absetzen erwägen.a Schweregrad basierend auf den allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des National

Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 5.0.b Empfehlungen zur Wiederaufnahme der IMDYLLTRA-Behandlung nach Dosisverzögerung siehe Tabelle 3.c Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymen bei Therapiebeginn sollte das Vielfache der Ausgangswerte zur

Beurteilung einer Lebertoxizität herangezogen werden.

ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = obere Normgrenze (upper limit ofnormal)

Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) erforderlich.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2). Es liegen begrenzte Daten zu Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung vor.

IMDYLLTRA wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Für

Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung können keine Dosisempfehlungengegeben werden.

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2). IMDYLLTRA wurde bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung bis hinzu terminaler Niereninsuffizienz können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.

Es gibt im Anwendungsgebiet der Behandlung von kleinzelligem Lungenkarzinom keinen relevanten

Nutzen von IMDYLLTRA bei Kindern und Jugendlichen.

IMDYLLTRA ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen.

IMDYLLTRA muss vor der intravenösen Anwendung rekonstituiert und danach weiter verdünntwerden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Die Infusionsleitung für die Prämedikation kann für IMDYLLTRA verwendet werden. Zwischen der

Anwendung der Begleitmedikationen und der IMDYLLTRA-Anwendung sollte die Infusionsleitunggespült werden.

Der gesamte Inhalt von IMDYLLTRA ist über einen Zeitraum von 1 Stunde als intravenöse Infusionmit konstanter Durchflussrate mittels einer Infusionspumpe anzuwenden, siehe Tabelle 7. Die Pumpesollte programmierbar, verriegelbar und elastomerfrei sein und über einen Alarm verfügen.

Die Infusionsleitung wird mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung ODER dem fertigzubereiteten IMDYLLTRA vorgefüllt.

Nach Abschluss der IMDYLLTRA-Infusion sollte die intravenöse Infusionsleitung 3 - 5 Minuten langmit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung gespült werden.

Tabelle 7: Informationen zur Anwendung von Tarlatamab

Infusionsdauer für eine intravenöse

Infusionsrate (ml/Stunde)250 ml-Zubereitung1 Stunde 250 ml/Stunde