ILUMETRI 100mg / ml injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Ilumetri 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Ilumetri 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Ilumetri 100 mg Injektionslösung im Fertigpen

Ilumetri 200 mg Injektionslösung im Fertigpen

Ilumetri 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 100 mg Tildrakizumab in 1 ml Lösung.

Ilumetri 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 200 mg Tildrakizumab in 2 ml Lösung.

Ilumetri 100 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 100 mg Tildrakizumab in 1 ml Lösung.

Ilumetri 200 mg Injektionslösung im Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 200 mg Tildrakizumab in 2 ml Lösung.

Tildrakizumab ist ein humanisierter, monoklonaler IgG1/κ-Antikörper, hergestellt in Ovarialzellen deschinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary cells, CHO-Zellen) mittels rekombinanter DNA-

Technologie.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Jede Ilumetri 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze enthält 0,5 mg Polysorbat 80 (E 433).

Jede Ilumetri 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze enthält 1,0 mg Polysorbat 80 (E 433).

Jede Ilumetri 100 mg Injektionslösung im Fertigpen enthält 0,5 mg Polysorbat 80 (E 433).

Jede Ilumetri 200 mg Injektionslösung im Fertigpen enthält 1 mg Polysorbat 80 (E 433).

Injektionslösung (Injektion)

Die Lösung ist klar bis leicht schillernd und farblos bis leicht gelblich. Die Lösung hat einen pH-Wert von5,7 - 6,3 und eine Osmolalität zwischen 258 und 311 mOsm/kg.

Ilumetri ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-

Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen.

Dieses Arzneimittel ist zur Anwendung unter Anleitung und Aufsicht eines Arztes vorgesehen, der über

Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Plaque-Psoriasis verfügt.

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg mittels subkutaner Injektion und wird in den Wochen 0 und 4 sowiedanach alle 12 Wochen verabreicht.

Nach Ermessen des Arztes könnte bei Patienten mit hoher Krankheitslast oder bei Patienten mit einem

Körpergewicht über 90 kg eine Dosis von 200 mg eine höhere Wirksamkeit aufweisen.

Bei Patienten, die nach 28 Behandlungswochen kein Ansprechen zeigen, sollte ein Absetzen der

Behandlung in Erwägung gezogen werden. Bei einigen Patienten mit nur partiellem Ansprechen zu

Beginn kann es im Verlauf bei Fortführung der Behandlung über 28 Wochen hinaus zu Verbesserungenkommen.

Verpasste Dosis

Wenn eine Dosis verpasst wurde, sollte die Dosis so bald wie möglich verabreicht werden. Anschließendsollte die Dosisverabreichung wieder in den regelmäßigen, geplanten Abständen erfolgen.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ilumetri wurde in diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Es können daher keine

Dosisempfehlungen gegeben werden. Weitere Informationen zur Elimination von Tildrakizumab sind dem

Abschnitt 5.2 zu entnehmen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ilumetri bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bishernoch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel wird als subkutane Injektion verabreicht. Die Injektionsstellen sollten variiert werden.

Ilumetri sollte nicht in von Plaque-Psoriasis betroffene oder schmerzempfindliche, geprellte, rote, harte,dicke oder schuppige Hautbereiche injiziert werden. Die Spritze oder der Pen darf nicht geschütteltwerden. Jede Spritze beziehungsweise jeder Pen ist nur für den einmaligen Gebrauch vorgesehen.

Nach einer sachgemäßen Schulung zur subkutanen Injektionstechnik können sich Patienten Ilumetri selbstinjizieren, wenn ein Arzt dies für angebracht hält. Der Arzt sollte jedoch entsprechende medizinische

Nachkontrollen der Patienten sicherstellen. Die Patienten sind anzuweisen, die gesamte Menge an

Tildrakizumab gemäß den Anweisungen in der Packungsbeilage zu injizieren. Ausführliche Anweisungenzur Verabreichung sind in der Packungsbeilage enthalten.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Klinisch relevante aktive Infektionen, z. B. aktive Tuberkulose (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Tildrakizumab hat das Potenzial zur Erhöhung des Infektionsrisikos (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer chronischen Infektion, einer rezidivierenden Infektion in der Vorgeschichte odereiner kürzlich aufgetretenen schweren Infektion soll Tildrakizumab mit Vorsicht angewendet werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptomeauftreten, die auf eine klinisch relevante chronische oder akute Infektion hinweisen. Sollte es bei einem

Patienten zu einer schwerwiegenden Infektion kommen, ist der Patient engmaschig zu beobachten und

Tildrakizumab sollte bis zum Abklingen der Infektion nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Untersuchung auf Tuberkulose vor der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung sollten Patienten auf eine Infektion mit Tuberkulose (TB) untersucht werden.

Patienten, die Tildrakizumab erhalten, müssen während und nach der Behandlung auf Anzeichen und

Symptome einer aktiven TB engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit einer früheren latenten oderaktiven TB, bei denen nicht bestätigt werden kann, dass sie eine adäquate Behandlung erhalten haben,sollte vor Behandlungsbeginn eine Anti-TB-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Im Falle des Auftretens einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion sollte die Anwendung von

Tildrakizumab unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Vor dem Einleiten der Therapie mit Tildrakizumab sollte die Durchführung aller angebrachten Impfungenin Übereinstimmung mit den aktuellen Impfrichtlinien erwogen werden. Nach einer Verabreichung von

Lebendimpfstoffen (viral oder bakteriell) wird empfohlen, mindestens 4 Wochen zu warten, bevor die

Behandlung mit Tildrakizumab eingeleitet wird. Während und für mindestens 17 Wochen nach der

Behandlung mit Tildrakizumab sollten die Patienten keine Lebendimpfstoffe erhalten (siehe

Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält 0,5 mg Polysorbat 80 (E 433) pro Fertigspritze oder Fertigpen mit 100 mg und1 mg Polysorbat 80 (E 433) pro Fertigspritze oder Fertigpen mit 200 mg, entsprechend 0,5 mg/ml.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es liegen keine Daten bezüglich der Impfantwort auf Lebend- oder Totimpfstoffe vor. Lebendimpfstoffesollen nicht gleichzeitig mit Tildrakizumab verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen mit Cytochrom P450

Es ist nicht zu erwarten, dass Begleitmedikationen die Pharmakokinetik von Tildrakizumab beeinflussen,da Tildrakizumab durch allgemeine Proteinabbauprozesse ohne Beteiligung von Cytochrom-P450-

Enzymen (CYP450-Enzymen) aus dem Körper ausgeschieden und nicht über renale oder hepatische Wegeeliminiert wird. Darüber hinaus wirkt sich Tildrakizumab auch nicht auf die pharmakokinetischen

Eigenschaften von Begleitmedikationen aus, die entweder direkt oder indirekt über CYP450-Enzymeverstoffwechselt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Wechselwirkungen mit anderen Immunsuppressiva oder mit Phototherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tildrakizumab in Kombination mit anderen Immunsuppressiva,einschließlich Biologika oder mit Phototherapie wurden nicht untersucht.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 17 Wochen nach Behandlungsendeeine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mitder Anwendung von Tildrakizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine

Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Ilumetriwährend der Schwangerschaft vermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Tildrakizumab in die Muttermilch übergeht. Die verfügbaren toxikologischen

Daten von Javaneraffen am postnatalen Tag 28 haben vernachlässigbare Ilumetri-Spiegel in der Milchgezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Beim Menschen können in den ersten Tagen nach der Geburt Antikörperüber die Milch auf das Neugeborene übertragen werden. Für diesen kurzen Zeitraum kann ein Risiko fürdie Neugeborenen/Kinder nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Ilumetri verzichtet werden soll/ die Behandlung mit Ilumetri zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kindals auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Die Wirkung von Ilumetri auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle

Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug aufdie Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Ilumetri hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Infektionen der oberen Atemwege (12,6 %), Kopfschmerzen(4,0 %), Diarrhö (1,6 %), Gastroenteritis (1,5 %), Rückenschmerzen (1,5 %), Übelkeit (1,3 %) und

Schmerzen an der Injektionsstelle (1,3 %).

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC)und gemäß Häufigkeit aufgelistet, wobei die entsprechende Häufigkeitskategorie auf den folgenden

Definitionen basiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100),selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) sowie nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Liste der Nebenwirkungen

MedDRA Systemorganklasse Bevorzugter Begriff Häufigkeitskategorie

Infektionen und parasitäre Infektionen der oberen Sehr häufig

Erkrankungen Atemwegea

Erkrankungen des Kopfschmerzen Häufig

Nervensystems

Erkrankungen des Gastroenteritis Häufig

Gastrointestinaltrakts Diarrhö Häufig

Übelkeit Häufig

Allgemeine Erkrankungen und Rückenschmerzen Häufig

Beschwerden am Schmerzen an der Injektionsstelle Häufig

VerabreichungsortaEinschließlich Nasopharyngitis

Das Sicherheitsprofil von Tildrakizumab, das im Zeitraum der Langzeitverlängerung beobachtet wurde,entsprach dem Sicherheitsprofil in den doppelblinden Zeiträumen von reSURFACE 1 und reSURFACE 2.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dasin Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 10 mg/kg intravenös sicher verabreicht.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von

Nebenwirkungen hin zu überwachen und gegebenenfalls umgehend eine geeignete symptomatische

Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren; ATC-Code: L04AC17

Tildrakizumab ist ein humanisierter, monoklonaler IgG1/κ-Antikörper, der spezifisch an die p19-Protein-

Untereinheit des Zytokins Interleukin-23 (IL-23) bindet, ohne an IL-12 zu binden und dessen Interaktionmit dem IL-23-Rezeptor hemmt.

IL-23 ist ein natürlich vorkommendes Zytokin, das an Entzündungs- und Immunreaktionen beteiligt ist.

Tildrakizumab hemmt die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen.

In die multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien reSURFACE 1 undreSURFACE 2 wurden insgesamt 1.862 Patienten ab 18 Jahren mit Plaque-Psoriasis eingeschlossen; diesewiesen eine betroffene Körperoberfläche (Body Surface Area) von mindestens 10 % auf, einen Wert ≥ 3bei der Gesamtbeurteilung durch den Arzt (Physician Global Assessment, PGA) im Bereich derallgemeinen Beurteilung der Psoriasis (Plaque-Dicke, Erythem, Schuppung) auf einer Schweregradskalavon 0 bis 5 sowie einen Wert ≥ 12 auf dem Index zur Ausbreitung und Schwere der Psoriasis (Psoriasis

Area and Severity Index, PASI) und eigneten sich für eine Phototherapie oder eine systemische Therapie.

In diesen Studien wurden die Patienten per Randomisierung für bis zu 52 bzw. 64 Wochen einer

Behandlung entweder mit Placebo oder mit Tildrakizumab zugeteilt (200 mg bzw. 100 mg in den

Wochen 0 und 4 sowie danach alle 12 Wochen [Q12W]). In der aktiven Vergleichsstudie (reSURFACE 2)erhielten die entsprechend randomisierten Patienten 12 Wochen lang 50 mg Etanercept zweimalwöchentlich und danach einmal wöchentlich bis zu Woche 28. Patienten, die nicht auf die Etanercept -

Behandlung ansprachen (< 75 % PASI-Reduktion gegenüber Baseline), wurden für bis zu 52 Wochen auf200 mg Tildrakizumab Q12W umgestellt, während Patienten, die auf Etanercept ansprachen, aus der

Studie ausgeschlossen wurden.

Geeignete Patienten, die die doppelblinden Zeiträume von reSURFACE 1 bzw. reSURFACE 2 mit einer≥ 50%igen PASI-Verbesserung gegenüber Baseline abschlossen, konnten an den offenen

Verlängerungszeiträumen dieser Studien zur Beurteilung der langfristigen Sicherheit und

Aufrechterhaltung der Wirksamkeit einer fortgesetzten Tildrakizumab-Behandlung teilnehmen. Patienten,die in die Verlängerungszeiträume von reSURFACE 1 und reSURFACE 2 eintraten, setzten die

Behandlung mit derselben Dosis von Tildrakizumab, 100 mg bzw. 200 mg, die sie in Woche 64 bzw.

Woche 52 erhielten, fort. Es stehen Nachbeobachtungsdaten von bis zu 6 Jahren zur Verfügung.

Die demografischen und Baseline-Merkmale waren zwischen den Studien reSURFACE 1 undreSURFACE 2 konsistent. Die Patienten waren zwischen 18 und 82 Jahre alt, mit einem

Durchschnittsalter von 45,9 Jahren. Der mediane Baseline-PASI-Score lag in allen Behandlungsgruppenzwischen 17,7 und 18,4. Der Baseline-PGA-Score wurde bei 33,4 % der Patienten als 'schwer“ eingestuft.35,8 % aller Patienten hatten zur Behandlung der Plaque-Psoriasis zuvor eine Phototherapie erhalten,41,1 % eine konventionelle systemische Therapie und 16,7 % eine Therapie mit Biologika. Insgesamthatten 15,4 % der Studienpatienten Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte. Der mittlere Baseline-DLQI(Dermatology Life Quality Index) lag zwischen 13,0 und 14,8.

Die Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2 untersuchten die Veränderungen von der Baseline bis

Woche 12 hinsichtlich zweier ko-primärer Endpunkte: 1) PASI 75 und 2) PGA in der Höhe von '0“(erscheinungsfrei) oder '1“ (nahezu erscheinungsfrei), mit einer Verbesserung im Vergleich zur Baselineum mindestens 2 Punkte. Weitere Auswertungen umfassten den Anteil der Patienten, die PASI 90 und

PASI 100 erreichten, den Anteil der Patienten mit DLQI 0 oder 1 und die Aufrechterhaltung der

Wirksamkeit über eine Dauer von bis zu 52/64 Wochen.

Die Ergebnisse in den Wochen 12, 28 und bis zu Woche 64 in reSURFACE 1 und bis zu Woche 52 inreSURFACE 2 sind in Tabelle 2 und 3 dargestellt.

Tabelle 2. Zusammenfassung der Ansprechraten in den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2

Woche 12 (2 Dosen)* Woche 28 (3 Dosen)*200 mg 100 mg Placebo Etanercept 200 mg 100 mg EtanerceptreSURFACE1

Anzahl Patienten 308 309 154 - 298 299 -

PASI 75a (%) 62,3†b 63,8†b 5,8b - 81,9c 80,4c -

PGA-Score'erscheinungsfrei“ oder'fast erscheinungsfrei“ †b †b b c cmit einer Verbesserung 59,1 57,9 7,1 - 69,1 66,0 -um ≥ 2 Stufen gegenüber

Baselinea (%)

PASI 90 (%) 35,4†b 34,6†b 2,6b - 59,0c 51,6c -

PASI 100 (%) 14,0†b 13,9†b 1,3b - 31,5c 23,5c -

DLQI-Score 0 oder 1 (%) 44,2† 41,5† 5,3 - 56,7c 52,4c -reSURFACE2

Anzahl Patienten 314 307 156 313 299 294 289

PASI 75a (%) 65,6†‡b 61,2†‡b 5,8b 48,2b 72,6‡b 73,5‡b 53,6b

PGA-Score'erscheinungsfrei“ oder'fast erscheinungsfrei“ †¥b †b b b ‡b ‡b bmit einer Verbesserung 59,2 54,7 4,5 47,6 69,2 64,6 45,3um ≥ 2 Stufen gegenüber

Baselinea (%)

PASI 90 (%) 36,6†‡b 38,8†‡b 1,3b 21,4b 57,7‡c 55,5‡c 29,4c

PASI 100 (%) 11,8†‡b 12,4†‡b 0 4,8b 27,0‡c 22,8‡c 10,7c

DLQI-Score 0 oder 1 (%) 47,4†¥ 40,2† 8,0 35,5 65,0‡c 54,1‡c 39,4ca Ko-primärer Wirksamkeitsendpunkt in Woche 12.b Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet.c Keine Imputation für fehlende Daten.

* Die Anzahl der verabreichten Dosen bezieht sich nur auf die Tildrakizumab-Gruppen.n = Anzahl der Patienten im Full-Analysis-Set, für die Daten nach einer Imputation, sofern zutreffend, vorlagen.

Die Errechnung der p-Werte erfolgte mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test (CMH-Test), stratifiziert nach Körpergewicht(≤ 90 kg, > 90 kg) und erhaltener Biologika-Therapie gegen Psoriasis (ja/nein).† p ≤ 0,001 vs. Placebo; ‡ p ≤ 0,001 vs. Etanercept; ¥ p ≤ 0,05 vs. Etanercept.

Aufrechterhaltung des Ansprechens

Die Aufrechterhaltung des Ansprechens in den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2 sind in

Tabelle 3 dargestellt. Aufrechterhaltung und Dauerhaftigkeit des PASI-90-Ansprechens im Zeitverlaufsind in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 3. Aufrechterhaltung des Ansprechens in den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2

Langzeit-Ansprechena,b200 mg 100 mgreSURFACE 1 Woche 28 Woche 64 Woche 28 Woche 64

Anzahl Patienten 116 114 115 112

PGA-Score 'erscheinungsfrei“ oder 'fasterscheinungsfrei“ mit einer Verbesserung 80,2 76,3 80,9 61,6um ≥ 2 Stufen gegenüber Baseline (%)

PASI 90 (%) 70,7 74,6 65,2 58,0

PASI 100 (%) 38,8 40,4 25,2 32,1reSURFACE 2 Woche 28 Woche 52 Woche 28 Woche 52

Anzahl Patienten 108 105 213 204

PGA-Score 'erscheinungsfrei“ oder 'fasterscheinungsfrei“ mit einer Verbesserung 88,0 84,8 84,0 79,4um ≥ 2 Stufen gegenüber Baseline (%)

PASI 90 (%) 75,0 81,9 74,2 78,4

PASI 100 (%) 34,3 46,7 30,2 35,3a Langzeit-Ansprechen bei Patienten, die in Woche 28 auf Tildrakizumab ansprachen (mindestens PASI 75).b Keine Imputation für fehlende Daten.

Abbildung 1. Aufrechterhaltung und Dauerhaftigkeit des PASI-90-Ansprechens. Anteil der

Patienten mit einem PASI-90-Ansprechen im Zeitverlauf bis Woche 64 (Full-Analysis-Set Teil 3*)74.660 5831.721.6

W4 W8 W12 W16 W22 W28 W32 W36 W40 W44 W48 W52 W56 W60 W64

Tildrakizumab 100 mg --> Placebo** Tildrakizumab 100 mg

Tildrakizumab 200 mg --> Placebo** Tildrakizumab 200 mg

Patienten, die in Teil 1 zu 100 mg Tildrakizumab oder 200 mg Tildrakizumab randomisiert und in Woche 28 PASI-75-Responderwaren (reSURFACE 1).

*Keine Imputation für fehlende Daten.

** Diese Patienten wurden in Woche 28 auf Placebo umgestellt.

Responder (%)

Von den Patienten, die den doppelblinden Zeitraum abschlossen, traten 506 (79 %) in reSURFACE 1 und730 (97 %) in reSURFACE 2 in den Verlängerungszeitraum ein. Von den Patienten mit einem

PASI-90-Ansprechen am Ende des doppelblinden Zeitraums der Studien blieb das PASI-90-Ansprechenbei mindestens 76 % der Patienten im Verlängerungszeitraum erhalten, in dem die Behandlung mit

Tildrakizumab 100 mg bzw. 200 mg über einen Zeitraum von 192 Wochen fortgesetzt wurde(Abbildung 2 und Abbildung 3).

Abbildung 2. Prozentualer Anteil der Patienten mit Aufrechterhaltung eines PASI-90-

Ansprechens in der offenen Verlängerung von reSURFACE 1 nach Besuch (Full-

Analysis-Set, Verlängerungszeitraum*)

*Von den PASI-90-Respondern am Ende des doppelblinden Studienzeitraums. Keine Imputation für fehlende Daten.

Hinweis: Die Besuchswoche ist nominal, da die Studienteilnehmer ab Woche 64 ein Zeitfenster von bis zu etwa 12 Wochenhatten, um mit der Verlängerung zu beginnen.

Abbildung 3. Prozentualer Anteil der Patienten mit Aufrechterhaltung eines PASI-90-

Ansprechens in der offenen Verlängerung von reSURFACE 2 nach Besuch (Full-

Analysis-Set, Verlängerungszeitraum*)

*Von den PASI-90-Respondern am Ende des doppelblinden Studienzeitraums. Keine Imputation für fehlende Daten.

Lebensqualität/Ergebnisse nach Patientenangaben

In Woche 12 war Tildrakizumab in allen Studien gemäß DLQI mit einer statistisch signifikanten

Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität assoziiert (Tabelle 2). Diese Verbesserung bliebim Zeitverlauf bis Woche 52 bei 63,7 % (100 mg) und 73,3 % (200 mg) der Patienten in reSURFACE 1bzw. bei 68,8 % (100 mg) und bei 72,4 % (200 mg) der Patienten in reSURFACE 2 erhalten, die in

Woche 28 PASI-75-Responder gewesen waren und einen DLQI-Score in der Höhe von 0 oder 1aufgewiesen hatten.

Gemäß den gepoolten Phase-IIb- und Phase-III-Analysen bildeten 7,3 % der mit Tildrakizumabbehandelten Patienten bis Woche 64 Antikörper gegen Tildrakizumab. Von den Patienten, die Antikörpergegen Tildrakizumab entwickelten, hatten 38 % (22 von 57 Patienten) neutralisierende Antikörper. Diesentspricht 2,8 % aller Patienten, die Tildrakizumab erhielten.

Gemäß den gepoolten Phase-III-Analysen bildeten 8,3 % der mit Tildrakizumab behandelten Patienten bis

Behandlungswoche 420 Antikörper gegen Tildrakizumab. Von den mit Tildrakizumab behandelten

Patienten, die Antikörper gegen Tildrakizumab entwickelten, hatten 35 % (36 von 102 Patienten)

Antikörper, die als neutralisierend eingestuft wurden. Dies entspricht 2,9 % aller Patienten, die mit

Tildrakizumab behandelt wurden.

Die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern gegen Tildrakizumab war mit einer geringeren

Konzentration von Tildrakizumab im Serum verbunden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ilumetri eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Behandlungder Plaque-Psoriasis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Die subkutane Formulierung von Tildrakizumab zeigte eine absolute Bioverfügbarkeit im Bereich von73 % (90 % KI: 46 % - 115 %, 200 mg subkutan versus 3 mg/kg intravenös) bis 80 % (90 % KI: 62 % -103 %, 50 mg subkutan versus 0,5 mg/kg intravenös) als Ergebnis einer cross-over Einzeldosis-

Vergleichsstudie bei gesunden Erwachsenen. Die maximale Konzentration wurde 6,2 Tage nach der

Injektion erreicht. Populationsbezogene pharmakokinetische Analysen zeigten eine 31 % höhere

Bioverfügbarkeit bei gesunden Erwachsenen als bei Patienten.

Im Steady-State nach Gabe von 100 mg Tildrakizumab an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer

Plaque-Psoriasis betrugen die geometrischen Mittel (% Variationskoeffizient [%CV]) der AUC0-τ und

Cmax-Werte 305 µg/ml (41 %) bzw. 8.1 μg/ml (34 %) pro Tag, wohingegen sie nach Gabe von 200 mg bei612 µg/ml (40 %) bzw. bei 16,3 µg/ml (33 %) pro Tag lagen.

Tildrakizumab weist eine begrenzte extravaskuläre Verteilung mit einem Verteilungsvolumen (Vd) von76,9 bis 106 ml/kg auf.

Tildrakizumab wird durch katabole Abbauprozesse zu Aminosäurebestandteilen abgebaut. Die

Stoffwechselwege kleiner Moleküle (z. B. über CYP450-Enzyme, Glucuronosyltransferasen) tragen nichtzum Abbau bei.

Die Clearance-Werte lagen bei Patienten mit Plaque-Psoriasis im Bereich zwischen 2,04 und2,52 ml/Tag/kg und die Halbwertszeit bei 23,4 Tagen (23 % CV).

Nach subkutaner Verabreichung wies Tildrakizumab bei Patienten mit Plaque-Psoriasis einedosisproportionale Pharmakokinetik im Dosierungsbereich zwischen 50 mg bis 400 mg auf, wobei die

Clearance dosisunabhängig war.

Der Steady-State wird mit dem klinischen Behandlungsschema - Wochen 0 und 4 sowie danach alle12 Wochen - nach 16 Wochen erreicht, wobei es zwischen Woche 1 und Woche 12 zu einer 1,1-fachendosisunabhängigen Akkumulation der Exposition kommt.

Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Alter keinen klinisch signifikanten

Einfluss auf die Clearance von Tildrakizumab bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis hat. Nacheiner Verabreichung von 100 mg oder 200 mg Tildrakizumab wiesen Patienten ab einem Alter von65 Jahren (n = 81 bzw. n = 82) eine ähnliche Clearance wie Patienten unter 65 Jahren auf (n = 884).

Es wurde keine formale Studie über die Auswirkung einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktionauf die Pharmakokinetik von Tildrakizumab durchgeführt. Tildrakizumab wird über katabole

Abbauprozesse in Aminosäurebestandteile zerlegt und nicht über die Nieren oder die Leber eliminiert.

Populationsbezogene pharmakokinetische Modelle zeigten, dass mit zunehmendem Körpergewicht die

Exposition abnahm. Bei erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht von > 90 kg war dasvorausgesagte geometrische Mittel der Exposition (AUC0-τ im Steady-State) nach einer subkutanen Dosisvon 100 mg oder 200 mg etwa 30 % niedriger als bei erwachsenen Patienten mit einem Körpergewichtvon ≤ 90 kg (siehe Abschnitt 4.2).

Die Ergebnisse einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen, die mit Plaque-Psoriasis-Patientendurchgeführt wurde, lassen darauf schließen, dass Tildrakizumab keine klinisch relevante Auswirkung auf

CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 hat. Daher hat Tildrakizumab keinen Einfluss aufdie Pharmakokinetik von Begleitmedikationen, die durch diese CYP-Enzyme verstoffwechselt werden(siehe Abschnitt 4.5).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter

Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien zur Mutagenität und Karzinogenität bei Tieren wurden mit Tildrakizumab nicht durchgeführt.

Studien an Maustumormodellen zeigten, dass eine selektive Hemmung von IL-23p19 das karzinogene

Risiko nicht erhöht.

Bei Javaneraffen zeigte sich eine zu vernachlässigende Sekretion des Produkts in die Muttermilch. Einen

Monat nach der Geburt lag das Milch/Serum-Verhältnis bei ≤ 0,002. Tildrakizumab überwindetnachweislich die Plazentaschranke. Nach einer wiederholten Dosisverabreichung an trächtige

Javaneraffen waren Serumkonzentrationen im Fötus nachweisbar, aber Studien zur Reproduktionstoxizitätwiesen keine nachteiligen Effekte auf.

Bei männlichen und weiblichen Javaneraffen, die Tildrakizumab in Dosen verabreicht bekamen, die mehrals dem 100-fachen Wert der humanen Exposition gemäß der empfohlenen klinischen Dosis auf Basis des

AUC-Werts entsprachen, wurde keine Auswirkung auf Fertilitätsparameter wie Reproduktionsorgane,

Menstruationszykluslänge und/oder Hormone beobachtet.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität bei Affen wurden bei Dosen, die einer biszu 85-fachen humanen Exposition gemäß der empfohlenen Dosis entsprachen, keine damit in

Zusammenhang stehenden Schwangerschaftsabgänge beobachtet. Bei Neugeborenen, deren Mütter ein biszu 9-Faches der für Menschen empfohlenen Dosis erhalten hatten, wurden keine schädlichen Wirkungenbemerkt. Zwei Todesfälle bei neugeborenen Affen, deren Mütter die 85-fache der für Menschenempfohlenen Dosis Tildrakizumab erhalten hatten, wurden auf eine mögliche Virusinfektionzurückgeführt und ihr Zusammenhang mit der Behandlung als unsicher eingestuft. Die klinische

Signifikanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Eine ungeöffnete Spritze beziehungsweise ein ungeöffneter Pen kann nach Entnahme aus dem

Kühlschrank einmalig über einen Zeitraum von bis zu 30 Tagen bei bis zu 25 °C aufbewahrt werden.

Sobald die Entnahme aus dem Kühlschrank und die Aufbewahrung unter diesen Bedingungen erfolgt ist,muss die Spritze/der Pen nach 30 Tagen oder bei dem auf dem Behältnis angegebenen Verfalldatumentsorgt werden, je nachdem was zuerst eintritt. Ein Feld zur Erfassung des Datums vom Zeitpunkt der

Entnahme aus dem Kühlschrank befindet sich auf dem Karton.

Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht schütteln.

Ilumetri 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze1 ml Lösung in einer Fertigspritze aus Glas vom Typ I mit einer Edelstahlnadel der Größe 29G x ½”, mit

Nadelhülle und einer starren Nadelschutzkappe aus Polypropylen mit einem Fluorpolymer-beschichteten

Stopfen in einer passiven Sicherheitsvorrichtung.

Jede Packung enthält 1 oder 2 Fertigspritze(n).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht

Ilumetri 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze2 ml Lösung in einer Fertigspritze aus Glas vom Typ I mit einer Edelstahlnadel der Größe 27G x ½”, mit

Nadelhülle und einer starren Nadelschutzkappe aus Polypropylen mit einem Fluorpolymer-beschichteten

Stopfen in einer passiven Sicherheitsvorrichtung.

Jede Packung enthält 1 Fertigspritze.

Ilumetri 100 mg Injektionslösung im Fertigpen1-ml-Fertigspritze, bestehend aus einem Spritzenkörper aus Glas vom Typ I mit einer eingesetzten Nadelund einer starren Nadelschutzkappe sowie einem sterilen, gebrauchsfertigen Kolbenstopfen.

Jede Packung enthält 1 Fertigpen.

Ilumetri 200 mg Injektionslösung im Fertigpen2-ml-Fertigspritze, bestehend aus einem Spritzenkörper aus Glas vom Typ I mit einer eingesetzten Nadelund einer starren Nadelschutzkappe sowie einem sterilen, gebrauchsfertigen Kolbenstopfen.

Jede Packung enthält 1 Fertigpen.

Ilumetri ist eine sterile Injektionslösung in einer Fertigspritze oder einem Fertigpen. Die Spritzen und Penssind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht schütteln oder einfrieren. Die 100-mg- und die 200-mg-Spritze beziehungsweise der 100-mg-Pensollte 30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit sie/er

Raumtemperatur (bis zu 25 °C) annimmt. Der 200-mg-Pen sollte 45 Minuten vor der Injektion aus dem

Kühlschrank genommen werden, damit er Raumtemperatur (bis zu 25 °C) annimmt.

Vor der Anwendung der Spritze/des Pens wird empfohlen, diese(n) visuell zu prüfen. Möglicherweise isteine kleine Luftblase zu sehen; das ist normal. Nicht verwenden, wenn die Flüssigkeit sichtbare Partikelenthält, trübe erscheint oder bräunlich verfärbt ist.

Die in der Packungsbeilage enthaltene Gebrauchsanleitung ist sorgfältig zu befolgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Almirall, S.A.

Ronda General Mitre, 15108022 Barcelona

Spanien

EU/1/18/1323/001

EU/1/18/1323/002

EU/1/18/1323/003

EU/1/18/1323/004

EU/1/18/1323/005

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. September 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Juli 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.