HERCEPTIN 600mg / 5ml injektionslösung merkblatt medikamente

Herceptin 600 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Eine 5-ml-Durchstechflasche enthält 600 mg Trastuzumab, einen humanisierten monoklonalen IgG1-

Antikörper, der aus einer Suspensionskultur von Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters) hergestellt und durch eine Affinitäts- und Ionenaustauschchromatographie, die spezifischevirale Inaktivierungs- und Entfernungsprozesse beinhaltet, gereinigt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung

Klare bis opaleszente Lösung, farblos bis gelblich.

Herceptin ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem

Brustkrebs (metastatic breast cancer - MBC) indiziert:

- als Monotherapie zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregimegegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Die vorangegangene Chemotherapie mussmindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlung istfür die Patienten nicht geeignet. Bei Patienten mit positivem Hormonrezeptor-Status muss eine

Hormonbehandlung erfolglos gewesen sein, es sei denn, diese Behandlung ist für die Patientennicht geeignet.

- in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapiegegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist.

- in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapiegegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

- in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patientenmit Hormonrezeptor-positivem MBC, die noch nicht mit Trastuzumab behandelt wurden.

Herceptin ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im

Frühstadium (early breast cancer - EBC) indiziert:

- nach einer Operation, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und Strahlentherapie (soweitzutreffend) (siehe Abschnitt 5.1).

- nach adjuvanter Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit

Paclitaxel oder Docetaxel.

- in Kombination mit adjuvanter Chemotherapie mit Docetaxel und Carboplatin.

- in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie, gefolgt von adjuvanter Therapie mit

Herceptin, bei lokal fortgeschrittenem (einschließlich entzündlichem) Brustkrebs oder Tumoren> 2 cm im Durchmesser (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Herceptin ist nur bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadiumanzuwenden, deren Tumore entweder eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikationaufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde (siehe Abschnitte 4.4und 5.1).

Der HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe Abschnitte 4.4 und5.1). Eine Therapie mit Herceptin soll nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrungen in der

Anwendung zytotoxischer Chemotherapie besitzt (siehe Abschnitt 4.4), und soll nur vonmedizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Es ist wichtig, die Kennzeichnung des Produktes zu überprüfen, um sicherzustellen, dass dem

Patienten die korrekte Darreichungsform (intravenös oder subkutan als Fixdosis) gemäß

Verschreibung verabreicht wird. Die subkutane Darreichungsform von Herceptin ist nicht zurintravenösen Verabreichung vorgesehen und sollte nur als subkutane Injektion angewendet werden.

Die Umstellung der Behandlung zwischen der intravenösen und den subkutanen Darreichungsformenvon Herceptin und umgekehrt, unter Verwendung eines dreiwöchigen Dosisregimes (q3w), wurde inder Studie MO22982 untersucht (siehe Abschnitt 4.8).

Um Behandlungsfehler zu vermeiden, ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zuüberprüfen, um sicherzustellen, dass es sich bei dem Arzneimittel, das zubereitet und verabreichtwerden soll, um Herceptin (Trastuzumab) und nicht um ein anderes Arzneimittel, das Trastuzumabenthält (z. B. Trastuzumab Emtansin oder Trastuzumab Deruxtecan), handelt.

Die empfohlene Dosis für die subkutane Darreichungsform von Herceptin beträgt 600 mg, unabhängigvom Körpergewicht des Patienten. Es wird keine Initialdosis benötigt. Diese Dosis sollte alle drei

Wochen subkutan über einen Zeitraum von 2 - 5 Minuten verabreicht werden.

In der Zulassungsstudie (BO22227) wurde die subkutane Darreichungsform von Herceptin imneoadjuvanten/adjuvanten Setting bei Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium angewendet. Daspräoperative Chemotherapieregime bestand aus Docetaxel (75 mg/m²), gefolgt von FEC (5-FU,

Epirubicin und Cyclophosphamid) als Standarddosis.

Siehe Abschnitt 5.1 zu Dosierungen bei kombinierter Chemotherapie.

Patienten mit MBC sollten bis zum Fortschreiten der Erkrankung mit Herceptin behandelt werden.

Patienten mit EBC sollten 1 Jahr lang mit Herceptin behandelt werden oder bis zum Wiederauftretender Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintritt. Bei Patienten mit EBC wird eine Verlängerung der

Behandlung über ein Jahr hinaus nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Während der klinischen Prüfungen wurden keine Dosisreduktionen von Herceptin vorgenommen. In

Phasen einer reversiblen, chemotherapieinduzierten Myelosuppression kann die Behandlungfortgeführt werden, aber die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen einer

Neutropenie überwacht werden. Bitte beachten Sie die Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels (Summary of Product Characteristics - SmPC) von Paclitaxel, Docetaxel oder eines

Aromatasehemmers zur Dosisreduktion oder zu Intervallverlängerungen.

Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥ 10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert

UND unter 50 % absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eineerneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinktoder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der

Behandlung mit Herceptin ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzenfür den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen

Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Wenn der Patient eine Dosis der subkutanen Darreichungsform von Herceptin versäumt hat, wirdempfohlen, die nächsten 600 mg (d. h. die versäumte Dosis) so schnell wie möglich zu verabreichen.

Das Intervall zwischen zwei aufeinanderfolgenden Anwendungen von Dosen der subkutanen

Darreichungsform von Herceptin sollte drei Wochen nicht unterschreiten.

Spezielle pharmakokinetische Studien mit älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren-oder Leberfunktion sind nicht durchgeführt worden. Eine populationspharmakokinetische Analyse hatkeinen Hinweis auf einen Einfluss des Alters oder einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die

Verfügbarkeit von Trastuzumab ergeben.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Herceptin bei Kindern und Jugendlichen.

Die 600-mg-Dosis sollte nur als subkutane Injektion über einen Zeitraum von 2 - 5 Minuten alle drei

Wochen verabreicht werden. Als Injektionsstelle sollte zwischen dem linken und dem rechten

Oberschenkel abgewechselt werden. Neue Injektionen sollten mit einem Mindestabstand von 2,5 cmneben einer alten Injektionsstelle gesetzt werden und niemals in Stellen, an denen die Haut gerötet,verletzt, empfindlich oder verhärtet ist. Während der Behandlung mit der subkutanen

Darreichungsform von Herceptin sollten andere Arzneimittel zur subkutanen Anwendungvorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden. Patienten sollten für 30 Minuten nach der ersten

Injektion und für 15 Minuten nach Folgeinjektionen in Bezug auf Anzeichen und Symptomeanwendungsbedingter Reaktionen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Hinweise zum Gebrauch und zur Handhabung der subkutanen Darreichungsform von Herceptin, siehe

Abschnitt 6.6.

* Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Mausproteine, Hyaluronidase oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

* Schwere Ruhedyspnoe, die durch Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankungverursacht wird oder die eine unterstützende Sauerstofftherapie benötigt.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Handelsname und die

Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Die Testung auf HER2 muss in einem spezialisierten Labor durchgeführt werden, das eine adäquate

Validierung der Testmethoden sicherstellen kann (siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen derzeit keine Studiendaten zur Wiederbehandlung von Patienten mit vorangegangener

Herceptin Exposition im adjuvanten Setting vor.

Patienten, die mit Herceptin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer KHI(New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) oder einer asymptomatischen kardialen

Dysfunktion. Diese Ereignisse wurden bei Patienten beobachtet, die eine Therapie mit Herceptin alleinoder in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel erhielten, und insbesondere im Anschluss an eineanthrazyklinhaltige (Doxorubicin oder Epirubicin) Chemotherapie. Diese können mäßig bis schwersein und wurden mit Todesfällen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Zusätzlich ist bei der

Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten kardialer Ereignisse, z. B.

Hypertonie, dokumentierter koronarer Herzerkrankung, KHI, LVEF von < 55 %, bei älteren Patienten,

Vorsicht geboten.

Alle Patienten, die für eine Behandlung mit Herceptin vorgesehen sind, jedoch insbesondere solchemit vorangegangener Behandlung mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid, sollten vor Therapie einer

Prüfung der Herzfunktion einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie einem

Elektrokardiogramm (EKG), Echokardiogramm und/oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan odereiner Magnetresonanztomographie unterzogen werden. Eine Überwachung kann dazu beitragen,

Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln. Kardiologische Untersuchungen,die zu Beginn der Behandlung durchgeführt wurden, sollten während der Therapie alle 3 Monatewiederholt werden und nach Behandlungsende alle 6 Monate für 24 Monate nach der letzten

Verabreichung. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung sollte vor der Entscheidung für eine

Therapie mit Herceptin durchgeführt werden.

Gemäß einer populationspharmakokinetischen Analyse aller verfügbaren Daten kann sich

Trastuzumab nach Absetzen der Behandlung noch bis zu 7 Monate im Kreislauf befinden (siehe

Abschnitt 5.2). Patienten, die nach Absetzen von Herceptin Anthrazykline erhalten, sindwahrscheinlich einem erhöhten Risiko für kardiale Dysfunktion ausgesetzt. Wenn möglich sollte der

Arzt eine Anthrazyklin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach Absetzen von Herceptin vermeiden.

Wenn Anthrazykline eingesetzt werden, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwachtwerden.

Formale kardiologische Untersuchungen sollten bei den Patienten erwogen werden, bei denen in der

Eingangsuntersuchung kardiovaskuläre Bedenken aufgetreten sind. Bei allen Patienten sollte die

Herzfunktion während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 12 Wochen).

Eine Überwachung kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktionentwickeln. Patienten, die eine asymptomatische kardiale Dysfunktion entwickeln, könnten von einerhäufigeren Überwachung (z. B. alle 6 - 8 Wochen) profitieren. Falls Patienten einen andauernden

Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen, aber asymptomatisch bleiben, sollte der Arzt einen

Abbruch der Behandlung erwägen, falls kein klinischer Nutzen der Behandlung mit Herceptinfestgestellt wurde.

Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Herceptin bei Patienten, bei denen einekardiale Dysfunktion auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Wenn die LVEF um ≥ 10

Prozentpunkte unter den Ausgangswert UND unter 50 % absinkt, sollte die Behandlung ausgesetztund innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die

LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische KHI entwickelt, sollte ein

Absetzen von Herceptin ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzenfür den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen

Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Falls während der Therapie mit Herceptin eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diesemit dem geeigneten Standardarzneimittel für KHI behandelt werden. Der Zustand der meisten

Patienten, die in den Hauptstudien eine KHI oder eine asymptomatische kardiale Dysfunktionentwickelt hatten, verbesserte sich unter Standardbehandlung gegen KHI, die aus einem ACE-

Hemmer oder einem Angiotensinrezeptor-Blocker (ARB) und einem Betablocker bestand. Die

Mehrzahl der Patienten mit kardialen Symptomen und Evidenz eines klinischen Nutzens durch die

Behandlung mit Herceptin setzte die Therapie ohne weitere kardiale Ereignisse fort.

Herceptin und Anthrazykline sollten bei MBC nicht gleichzeitig in Kombination angewendet werden.

Patienten mit MBC, die vorher Anthrazykline erhalten haben, sind bei der Behandlung mit Herceptinauch dem Risiko einer kardialen Dysfunktion ausgesetzt, obwohl das Risiko niedriger ist als beigleichzeitiger Behandlung mit Herceptin und Anthrazyklinen.

Bei Patienten mit EBC sollten die kardiologischen Untersuchungen, die bei der

Ausgangsuntersuchung durchgeführt werden, alle 3 Monate während der Behandlung und alle6 Monate nach Beendigung der Behandlung für 24 Monate nach der letzten Gabe von Herceptinwiederholt werden. Bei Patienten, die eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie erhalten haben, ist eineweitere Überwachung zu empfehlen, und diese sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Gabe von

Herceptin oder, wenn ein kontinuierliches Absinken der LVEF beobachtet wird, länger wiederholtwerden.

Patienten mit einem Myokardinfarkt (MI) in der Anamnese, medizinisch behandlungsbedürftiger

Angina pectoris, einer KHI in der Anamnese oder einer bestehenden KHI (NYHA Klasse II - IV),

LVEF < 55 %, anderen Kardiomyopathien, einer medizinisch behandlungsbedürftigen kardialen

Arrhythmie, einer klinisch signifikanten Herzklappenerkrankung, schlecht kontrollierter Hypertonie(diejenigen mit Hypertonie, die mit der verfügbaren Standardbehandlung kontrollierbar war, konnteneingeschlossen werden) und hämodynamisch relevantem Perikarderguss wurden aus den adjuvantenund neoadjuvanten Hauptstudien mit Herceptin zur Untersuchung von EBC ausgeschlossen. Beisolchen Patienten kann die Behandlung daher nicht empfohlen werden.

Herceptin und Anthrazykline sollten im adjuvanten Behandlungssetting nicht gleichzeitig verabreichtwerden.

Bei Patienten mit EBC wurde ein Anstieg der Inzidenz symptomatischer und asymptomatischerkardialer Ereignisse beobachtet, wenn Herceptin (intravenöse Darreichungsform) nach eineranthrazyklinhaltigen Chemotherapie verabreicht wurde, verglichen mit der Anwendung eines nichtanthrazyklinhaltigen Regimes aus Docetaxel und Carboplatin. Diese Ereignisse waren ausgeprägter,wenn Herceptin (intravenöse Darreichungsform) gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als wenndies sequenziell zu Taxanen erfolgte. Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meistensymptomatischen kardialen Ereignisse innerhalb der ersten 18 Monate auf. In einer der dreidurchgeführten Hauptstudien, für die eine mediane Nachbeobachtungszeit von 5,5 Jahren vorhandenwar (BCIRG006), wurde bei Patienten, denen Herceptin gleichzeitig mit Taxanen nach eineranthrazyklinhaltigen Therapie verabreicht wurde, ein kontinuierlicher Anstieg der kumulativen Ratesymptomatischer kardialer oder LVEF-Ereignisse (auf bis zu 2,37 %) beobachtet, verglichen mit ca.1 % in den beiden Vergleichsarmen (Anthrazyklin plus Cyclophosphamid, gefolgt von einem Taxanund Taxan, Carboplatin und Herceptin).

Risikofaktoren für ein kardiales Ereignis, die in vier groß angelegten adjuvanten Studien identifiziertwurden, umfassten fortgeschrittenes Alter (> 50 Jahre), niedrigen LVEF-Ausgangswert (< 55 %), voroder nach der Einleitung der Paclitaxel-Behandlung einen Abfall der LVEF um 10 - 15 Prozentpunkteund vorherige oder gleichzeitige Anwendung blutdrucksenkender Arzneimittel. Bei Patienten, dienach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie Herceptin erhielten, stand das Risiko einer kardialen

Dysfunktion mit höheren kumulativen Anthrazyklin-Dosen, die vor der Einleitung der Behandlung mit

Herceptin gegeben wurden, und mit einem Body Mass Index (BMI) > 25 kg/m² in Zusammenhang.

Herceptin sollte bei Patienten mit EBC, die für eine neoadjuvante/adjuvante Behandlung geeignetsind, in Kombination mit Anthrazyklinen nur bei chemotherapienaiven Patienten und nur in niedrigdosierten Anthrazyklin-Schemata, d. h. mit maximalen kumulativen Doxorubicin-Dosen von180 mg/m² oder Epirubicin-Dosen von 360 mg/m², angewendet werden.

Patienten, die im neoadjuvanten Setting mit einem kompletten Therapieregime niedrig dosierter

Anthrazykline in Kombination mit Herceptin behandelt wurden, sollten nach der Operation keinezusätzliche zytotoxische Chemotherapie erhalten. In anderen Situationen wird die Entscheidung überdie Notwendigkeit einer zusätzlichen zytotoxischen Chemotherapie anhand individueller Faktorengetroffen.

Die Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Trastuzumab und einem niedrig dosierten

Anthrazyklin-Schema sind zurzeit auf zwei Studien (MO16432 and BO22227) begrenzt.

In der Hauptstudie MO16432 wurde Herceptin gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie,die aus drei Zyklen Doxorubicin bestand (kumulative Dosis 180 mg/m²), verabreicht. Die Inzidenzeiner symptomatischen kardialen Dysfunktion lag im Herceptin Arm bei 1,7 %.

In der Hauptstudie BO22227 wurde Herceptin gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie,die vier Zyklen Epirubicin enthielt (kumulative Dosis 300 mg/m2), verabreicht. Bei einer medianen

Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten lag die Inzidenz einer

Herzinsuffizienz/kongestiven Herzinsuffizienz im intravenösen Arm von Herceptin bei 0,3 % und imsubkutanen Arm von Herceptin bei 0,7 %. Bei Patienten mit einem geringeren Körpergewicht(< 59 kg, dem niedrigsten Körpergewichtsquartil) wurde die Fixdosis, die im subkutanen Arm von

Herceptin verwendet wurde, nicht mit einem erhöhten Risiko für kardiale Ereignisse oder einemsignifikanten Rückgang der LVEF in Verbindung gebracht.

Die klinische Erfahrung bei Patienten im Alter von über 65 Jahren ist begrenzt.

Anwendungsbedingte Reaktionen

Es ist bekannt, dass anwendungsbedingte Reaktionen mit der subkutanen Darreichungsform von

Herceptin auftreten. Um das Risiko für das Auftreten von anwendungsbedingten Reaktionen zureduzieren, kann eine Prämedikation angewendet werden.

Obwohl von schwerwiegenden anwendungsbedingten Reaktionen, einschließlich Dyspnoe,

Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Bronchospasmus, Tachykardie, reduzierter

Sauerstoffsättigung und Atemnot, nicht in der klinischen Studie mit der subkutanen Darreichungsformvon Herceptin berichtet wurde, ist Vorsicht geboten, da derartige Reaktionen in Verbindung mit derintravenösen Darreichungsform auftraten. Die Patienten sollten in Bezug auf das Auftreten vonanwendungsbedingten Reaktionen nach der ersten Injektion für 30 Minuten und nach darauffolgenden

Injektionen für 15 Minuten überwacht werden. Anwendungsbedingte Reaktionen, deren Schweregradals leicht eingestuft wird, können mit Analgetika/Antipyretika, wie Meperidin oder Paracetamol, odereinem Antihistaminikum, wie Diphenhydramin, behandelt werden. Schwerwiegende Nebenwirkungenauf intravenöses Herceptin wurden erfolgreich mit unterstützenden Maßnahmen, wie der Gabe von

Sauerstoff, Beta-Agonisten und Corticosteroiden, behandelt. In seltenen Fällen endete der klinische

Verlauf dieser Nebenwirkungen letal. Patienten mit Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen beifortgeschrittener Krebserkrankung und Begleiterkrankungen können ein erhöhtes Risiko für eine letaleanwendungsbedingte Reaktion haben. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit Herceptin behandeltwerden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei der Anwendung der subkutanen Darreichungsform von Herceptin ist Vorsicht geboten, da bei der

Anwendung der intravenösen Darreichungsform nach der Markteinführung über schwere pulmonale

Ereignisse berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Diese Ereignisse waren gelegentlich tödlich undkönnen als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder mit Verzögerung auftreten. Zusätzlich wurdeüber Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich Lungeninfiltraten, akutem

Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutem Lungenödem undrespiratorischer Insuffizienz, berichtet. Die Risikofaktoren, die mit einer interstitiellen

Lungenerkrankung verbunden sind, umfassen vorherige oder gleichzeitige Behandlung mit anderenantineoplastischen Therapien, wie z. B. Taxan, Gemcitabin, Vinorelbin und Strahlentherapie, vondenen bekannt ist, dass sie damit einhergehen. Patienten mit Ruhedyspnoe können aufgrund von

Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung und Begleiterkrankungen ein erhöhtes Risikofür pulmonale Ereignisse haben. Diese Patienten sollten deshalb nicht mit Herceptin behandelt werden(siehe Abschnitt 4.3). Besonders bei Patienten, die gleichzeitig mit Taxanen behandelt werden, ist bei

Pneumonitis Vorsicht geboten.

Herceptin enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu natriumfrei.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Herceptin und den in klinischen Studiengleichzeitig angewendeten Arzneimitteln wurden nicht beobachtet.

Pharmakokinetische Daten aus den Studien BO15935 und M77004 bei Frauen mit HER2-positivem

MBC weisen darauf hin, dass die Exposition zu Paclitaxel und Doxorubicin (und deren

Hauptmetaboliten 6-α-Hydroxyl-Paclitaxel, POH und Doxorubicinol, DOL) durch das Vorhandenseinvon Trastuzumab nicht verändert wird (8 mg/kg oder 4 mg/kg i.v. als Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg3-wöchentlich bzw. 2 mg/kg wöchentlich i.v.).

Dennoch kann Trastuzumab die Gesamtexposition eines Doxorubicin-Metaboliten erhöhen(7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon, D7D). Die biologische Aktivität von D7D und die klinische

Wirkung der Erhöhung dieses Metaboliten blieben ungewiss.

Daten aus der Studie JP16003, einer einarmigen Studie mit Herceptin (4 mg/kg i.v. Initialdosis und2 mg/kg i.v. wöchentlich) und Docetaxel (60 mg/m2 i.v.) bei japanischen Frauen mit HER2-positivem

MBC, lassen vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Herceptin keine Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Docetaxel bei Einzelgabe hat. Bei der Studie JP19959 handelt es sich um eine

Substudie von BO18255 (ToGA), die bei männlichen und weiblichen japanischen Patienten mitfortgeschrittenem Magenkrebs durchgeführt wurde, um die Pharmakokinetik von Capecitabin und

Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Herceptin zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Substudielassen vermuten, dass die Exposition gegenüber den biologisch aktiven Metaboliten von Capecitabin(z. B. 5-FU) durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin oder von Cisplatin plus Herceptin nichtbeeinträchtigt wird. Capecitabin hat jedoch in Kombination mit Herceptin höhere Konzentrationenund eine längere Halbwertszeit aufgewiesen als allein. Diese Daten lassen ebenfalls vermuten, dass die

Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin oder von

Capecitabin plus Herceptin nicht beeinträchtigt wird.

Pharmakokinetische Daten aus der Studie H4613g/GO01305 bei Patienten mit metastasiertem oderlokal fortgeschrittenem, inoperablem HER2-positivem Krebs weisen darauf hin, dass Trastuzumabkeinen Einfluss auf die PK von Carboplatin hatte.

Ein Vergleich von simulierten Trastuzumab-Serumkonzentrationen nach Monotherapie mit Herceptin(4 mg/kg Initialdosis/2 mg/kg einmal wöchentlich i.v.) und von Serumkonzentrationen, die beijapanischen Frauen mit HER2-positivem MBC (Studie JP16003) beobachtet wurden, ergab keinen

Hinweis darauf, dass die gleichzeitige Verabreichung von Docetaxel eine Wirkung auf die

Pharmakokinetik von Trastuzumab hat.

Der Vergleich von PK-Ergebnissen aus zwei Phase-II-Studien (BO15935 und M77004) und einer

Phase-III-Studie (H0648g), in denen Patienten gleichzeitig mit Herceptin und Paclitaxel behandeltwurden, und zwei Phase-II-Studien, in denen Herceptin als Monotherapie (WO16229 und MO16982)an Frauen mit HER2-positivem MBC verabreicht wurde, weist darauf hin, dass individuelle undmittlere Talspiegel der Serumkonzentration von Trastuzumab innerhalb der Studien und von Studie zu

Studie variierten, eine gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel jedoch keine eindeutige Wirkungauf die Pharmakokinetik von Trastuzumab hatte. Ein Vergleich von Trastuzumab-PK-Daten aus der

Studie M77004, in der Frauen mit HER2-positivem MBC gleichzeitig mit Herceptin, Paclitaxel und

Doxorubicin behandelt wurden, mit Trastuzumab-PK-Daten aus Studien, in denen Herceptin als

Monotherapie (H0649g) oder in Kombination mit Anthrazyklinen plus Cyclophosphamid oder

Paclitaxel (Studie H0648g) angewendet wurde, lassen vermuten, dass Doxorubicin und Paclitaxelkeine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab haben.

Pharmakokinetik-Daten aus der Studie H4613g/GO01305 weisen darauf hin, dass Carboplatin keine

Auswirkung auf die PK von Trastuzumab hatte.

Die gleichzeitige Verabreichung von Anastrozol schien keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetikvon Trastuzumab zu haben.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Herceptin undfür 7 Monate nach dem Ende der Behandlung, eine effiziente Kontrazeption durchzuführen (siehe

Abschnitt 5.2).

Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-Fachen derwöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von

Herceptin durchgeführt. Sie ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine

Schädigung des Fötus. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten(120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fötalen Entwicklung als plazentagängig. Ob Herceptin die

Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt. Da Reproduktionsstudien am Tiernicht immer aussagekräftig für die Reaktion beim Menschen sind, sollte die Gabe von Herceptinwährend der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutterüberwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Nach der Markteinführung sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt wurden, in

Zusammenhang mit Oligohydramnien Fälle von Wachstumsstörungen der Niere und/oder

Nierenfunktionsstörungen beim Fötus berichtet worden, von denen manche mit tödlich verlaufenderpulmonaler Hypoplasie des Fötus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten darüberinformiert werden, dass möglicherweise der Fötus geschädigt werden kann. Wenn eine schwangere

Frau mit Herceptin behandelt wird oder eine Patientin während sie Herceptin erhält, oder in den7 Monaten nach der letzten Dosis von Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachungdurch ein multidisziplinäres Team wünschenswert.

Eine Studie an Cynomolgus-Affen, die vom 120. bis zum 150. Tag der Trächtigkeit das 25-Fache derwöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg der intravenösen Darreichungsform von

Herceptin erhielten, zeigte, dass Trastuzumab postpartal in die Milch übertritt. Die intrauterine

Exposition gegenüber Trastuzumab und der Nachweis von Trastuzumab im Serum von

Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei

Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim

Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG1 jedoch in die Milch abgegeben wird und das

Gefährdungspotenzial für den Säugling nicht bekannt ist, sollten Frauen während einer Therapie mit

Herceptin und für 7 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

Herceptin hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen (siehe Abschnitt 4.8). Während der Behandlung mit Herceptin können Schwindelgefühlund Somnolenz auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit anwendungsbedingten Symptomen(siehe Abschnitt 4.4) sollten angewiesen werden, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder

Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

Unter den schwerwiegendsten und/oder häufigsten Nebenwirkungen, über die unter der Anwendungvon Herceptin (intravenöse und subkutane Darreichungsformen) bislang berichtet wurden, sindkardiale Dysfunktion, anwendungsbedingte Reaktionen, Hämatotoxizität (insbesondere Neutropenie),

Infektionen und unerwünschte pulmonale Nebenwirkungen.

Basierend auf der Hauptstudie bei EBC war das Sicherheitsprofil der subkutanen Darreichungsformvon Herceptin (bewertet bei 298 und 297 Patienten, die mit der intravenösen bzw. der subkutanen

Darreichungsform behandelt wurden) insgesamt vergleichbar mit dem bekannten Sicherheitsprofil derintravenösen Darreichungsform.

Schwere unerwünschte Ereignisse (definiert nach National Cancer Institute Common Terminology

Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE vom Grad ≥ 3] Version 3.0), waren gleichmäßig auf diebeiden Darreichungsformen von Herceptin verteilt (52,3 % bei der intravenösen Darreichungsformgegenüber 53,5 % bei der subkutanen Darreichungsform).

Einige unerwünschte Ereignisse/Nebenwirkungen wurden bei der subkutanen Darreichungsformhäufiger berichtet:

* Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (von denen die meisten aufgrund einer stationären

Aufnahme ins Krankenhaus oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltesidentifiziert wurden): 14,1 % bei der intravenösen Darreichungsform gegenüber 21,5 % beider subkutanen Darreichungsform. Der Unterschied der Rate schwerwiegender unerwünschter

Ereignisse zwischen den beiden Darreichungsformen war hauptsächlich auf Infektionen mitoder ohne Neutropenie (4,4 % gegenüber 8,1 %) und kardiale Erkrankungen (0,7 % gegenüber1,7 %) zurückzuführen;

* Postoperative Wundinfektionen (schwer und/oder schwerwiegend): 1,7 % bei der intravenösen

Darreichungsform gegenüber 3,0 % bei der subkutanen Darreichungsform.

* Anwendungsbedingte Reaktionen: 37,2 % bei der intravenösen Darreichungsform gegenüber47,8 % bei der subkutanen Darreichungsform während der Behandlungsphase.

* Hypertonie: 4,7 % bei der intravenösen Darreichungsform gegenüber 9,8 % bei dersubkutanen Darreichungsform.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen mit der intravenösen Darreichungsform

In diesem Abschnitt wurden die folgenden Kategorien für die Häufigkeit verwendet: Sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad aufgelistet.

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, die in Verbindung mit der Anwendung von

Herceptin intravenös allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in klinischen Hauptstudienund nach der Markteinführung berichtet wurden.

Alle einbezogenen Angaben basieren auf dem höchsten Prozentsatz, der in den klinischen

Hauptstudien beobachtet wurde. Zusätzlich sind Angaben, die nach der Markteinführung berichtetwurden, Bestandteil der Tabelle 1.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die mit Herceptin intravenös als Monotherapie oder in Kombination miteiner Chemotherapie in den Hauptstudien (N = 8.386) und nach der Markteinführungberichtet wurden

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Infektion Sehr häufig

Erkrankungen Nasopharyngitis Sehr häufig

Neutropenische Sepsis Häufig

Zystitis Häufig

Influenza Häufig

Sinusitis Häufig

Hautinfektion Häufig

Rhinitis Häufig

Infektion der oberen Atemwege Häufig

Harnwegsinfektion Häufig

Pharyngitis Häufig

Gutartige, bösartige und Progression der malignen Tumorerkrankung Nicht bekanntnicht spezifizierte Progression der Tumorerkrankung Nicht bekannt

Neubildungen (einschl.

Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Blutes Febrile Neutropenie Sehr häufigund des Lymphsystems Anämie Sehr häufig

Neutropenie Sehr häufig

Leukozytenzahl erniedrigt/Leukopenie Sehr häufig

Thrombozytopenie Sehr häufig

Hypoprothrombinämie Nicht bekannt

Immunthrombozytopenie Nicht bekannt

Erkrankungen des Überempfindlichkeit Häufig

Immunsystems +Anaphylaktische Reaktion Selten+Anaphylaktischer Schock Selten

Stoffwechsel- und Gewicht erniedrigt/Gewichtsverlust Sehr häufig

Ernährungsstörungen Anorexie Sehr häufig

Tumorlyse-Syndrom Nicht bekannt

Hyperkaliämie Nicht bekannt

Psychiatrische Schlaflosigkeit Sehr häufig

Erkrankungen Angst Häufig

Depression Häufig

Erkrankungen des 1Tremor Sehr häufig

Nervensystems Schwindelgefühl Sehr häufig

Kopfschmerzen Sehr häufig

Parästhesie Sehr häufig

Geschmacksstörung Sehr häufig

Periphere Neuropathie Häufig

Erhöhter Muskeltonus Häufig

Somnolenz Häufig

Augenerkrankungen Konjunktivitis Sehr häufig

Verstärkte Tränensekretion Sehr häufig

Trockenes Auge Häufig

Papillenödem Nicht bekannt

Netzhautblutung Nicht bekannt

Erkrankungen des Ohrs und Taubheit Gelegentlichdes Labyrinths

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Herzerkrankungen 1Blutdruck erniedrigt Sehr häufig1Blutdruck erhöht Sehr häufig1Herzschläge unregelmäßig Sehr häufig1Herzflattern Sehr häufig

Auswurffraktion vermindert* Sehr häufig+Herzinsuffizienz (kongestiv) Häufig+1Supraventrikuläre Tachyarrhythmie Häufig

Kardiomyopathie Häufig1Palpitation Häufig

Perikarderguss Gelegentlich

Kardiogener Schock Nicht bekannt

Galopprhythmus vorhanden Nicht bekannt

Gefäßerkrankungen Hitzewallung Sehr häufig+1Hypotonie Häufig

Vasodilatation Häufig

Erkrankungen der +Dyspnoe Sehr häufig

Atemwege, des Brustraums Husten Sehr häufigund Mediastinums Epistaxis Sehr häufig

Rhinorrhoe Sehr häufig+Pneumonie Häufig

Asthma Häufig

Lungenerkrankung Häufig+Pleuraerguss Häufig+1Giemen (pfeifendes Atemgeräusch) Gelegentlich

Pneumonitis Gelegentlich+Lungenfibrose Nicht bekannt+Atemstörung Nicht bekannt+Respiratorische Insuffizienz Nicht bekannt+Lungeninfiltration Nicht bekannt+Akutes Lungenödem Nicht bekannt+Akutes Atemnotssyndrom Nicht bekannt+Bronchospasmus Nicht bekannt+Hypoxie Nicht bekannt+Sauerstoffsättigung erniedrigt Nicht bekannt

Kehlkopfödem Nicht bekannt

Orthopnoe Nicht bekannt

Lungenödem Nicht bekannt

Interstitielle Lungenerkrankung Nicht bekannt

Erkrankungen des Diarrhö Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Erbrechen Sehr häufig

Übelkeit Sehr häufig1Geschwollene Lippen Sehr häufig

Abdominalschmerz Sehr häufig

Dyspepsie Sehr häufig

Obstipation Sehr häufig

Stomatitis Sehr häufig

Hämorrhoiden Häufig

Mundtrockenheit Häufig

Leber- und Hepatozelluläre Verletzung Häufig

Gallenerkrankungen Hepatitis Häufig

Druckschmerz der Leber Häufig

Ikterus Selten

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Erkrankungen der Haut und Erythem Sehr häufigdes Unterhautgewebes Ausschlag Sehr häufig1Geschwollenes Gesicht Sehr häufig

Haarausfall Sehr häufig

Nagelveränderungen Sehr häufig

Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom Sehr häufig(Hand-Fuß-Syndrom)

Akne Häufig

Trockene Haut Häufig

Ekchymose Häufig

Hyperhidrose Häufig

Makulopapulöser Ausschlag Häufig

Pruritus Häufig

Onychoklasie Häufig

Dermatitis Häufig

Urtikaria Gelegentlich

Angioödem Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-, Arthralgie Sehr häufig

Bindegewebs- und 1Muskelspannung Sehr häufig

Knochenerkrankungen Myalgie Sehr häufig

Arthritis Häufig

Rückenschmerzen Häufig

Knochenschmerzen Häufig

Muskelspasmen Häufig

Nackenschmerzen Häufig

Schmerzen in den Extremitäten Häufig

Erkrankungen der Nieren Nierenerkrankung Häufigund Harnwege Membranöse Glomerulonephritis Nicht bekannt

Glomerulonephropathie Nicht bekannt

Nierenversagen Nicht bekannt

Schwangerschaft, Oligohydramnion Nicht bekannt

Wochenbett und perinatale Nierenhypoplasie Nicht bekannt

Erkrankungen Lungenhypoplasie Nicht bekannt

Erkrankungen der Brustentzündung/Mastitis Häufig

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen Asthenie Sehr häufigund Beschwerden am Schmerzen im Brustkorb Sehr häufig

Verabreichungsort Schüttelfrost Sehr häufig

Abgeschlagenheit Sehr häufig

Grippe-ähnliche Symptome Sehr häufig

Infusionsbedingte Reaktion Sehr häufig

Schmerzen Sehr häufig

Fieber Sehr häufig

Schleimhautentzündung Sehr häufig

Peripheres Ödem Sehr häufig

Unwohlsein Häufig

Ödeme Häufig

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Verletzung, Vergiftung und Prellung Häufigdurch Eingriffe bedingte

Komplikationen+ Kennzeichnet Nebenwirkungen, die in Verbindung mit tödlichem Ausgang berichtet wurden.1 Kennzeichnet Nebenwirkungen, die größtenteils in Verbindung mit anwendungsbedingten Reaktionen berichtet wurden.

Für diese ist der spezifische Prozentsatz nicht verfügbar.

* Beobachtet bei Kombinationstherapie nach Anthrazyklinen und kombiniert mit Taxanen.

Kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II - IV) ist eine häufige Nebenwirkung, die in

Zusammenhang mit Herceptin steht und mit tödlichem Ausgang in Verbindung gebracht wurde.

Anzeichen und Symptome einer kardialen Dysfunktion, wie Dyspnoe, Orthopnoe, verstärkter Husten,

Lungenödem, S3-Galopprhythmus oder verringerte ventrikuläre Auswurffraktion, wurden bei

Patienten beobachtet, die mit Herceptin behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

In 3 klinischen Hauptstudien zu EBC zur adjuvanten Gabe der intravenösen Darreichungsform von

Herceptin in Kombination mit Chemotherapie war die Inzidenz kardialer Dysfunktion 3./4. Grades(insbesondere symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz) bei den Patienten, die nur mit

Chemotherapie behandelt wurden (d. h. kein Herceptin erhielten) und bei Patienten, die Herceptinnach einem Taxan erhielten, ähnlich (0,3 - 0,4 %). Die Rate war bei jenen Patienten am höchsten,denen Herceptin gleichzeitig mit einem Taxan verabreicht wurde (2,0 %). Im neoadjuvanten Settingsind die Erfahrungen bzgl. einer gleichzeitigen Anwendung von Herceptin mit einem niedrig dosierten

Anthrazyklin-Schema begrenzt (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn Herceptin nach dem Ende einer adjuvanten Chemotherapie angewendet wurde, wurde nacheiner medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten bei 0,6 % der Patienten im Einjahresarm

NYHA Klasse III - IV Herzinsuffizienz beobachtet. In der Studie BO16348 lag die Inzidenz schwerer

KHI (NYHA Klasse III & IV) nach einer medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren im

Behandlungsarm nach 1 Jahr Therapie mit Herceptin bei 0,8 % und die symptomatischer undasymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion lag bei 4,6 %.

Die Reversibilität schwerer KHI (definiert als eine Sequenz von mindestens zwei aufeinanderfolgenden LVEF-Werten ≥ 50 % nach dem Ereignis) war bei 71,4 % der mit Herceptin behandelten

Patienten offensichtlich. Die Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischerlinksventrikulärer Dysfunktion wurde bei 79,5 % der Patienten belegt. Ca. 17 % der Ereignisse, diemit kardialer Dysfunktion zusammenhingen, traten nach Abschluss der Behandlung mit Herceptin auf.

In den Hauptstudien zu MBC mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin schwankte die

Inzidenz kardialer Dysfunktion, wenn es in Kombination mit Paclitaxel gegeben wurde, zwischen 9 %und 12 %, im Vergleich zu 1 % - 4 % bei Paclitaxel-Monotherapie. Bei einer Monotherapie lag die

Rate bei 6 % - 9 %. Die höchste Rate kardialer Dysfunktion wurde bei Patienten berichtet, die

Herceptin zusammen mit Anthrazyklin/Cyclophosphamid erhielten (27 %), und sie war signifikanthöher als bei Anthrazyklin/Cyclophosphamid allein (7 % - 10 %). In einer nachfolgenden Prüfung mitprospektivem Monitoring der kardialen Funktion lag die Inzidenz symptomatischer KHI bei Patienten,die Herceptin und Docetaxel erhielten, bei 2,2 %, im Vergleich zu 0 % bei Patienten, die nur

Docetaxel erhielten. Bei den meisten Patienten (79 %), bei denen in diesen Prüfungen eine kardiale

Dysfunktion auftrat, kam es nach Erhalt einer Standardtherapie der KHI zu einer Verbesserung.

Anwendungsbedingte Reaktionen/Überempfindlichkeit

Anwendungsbedingte Reaktionen /Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Schüttelfrost und/oder Fieber,

Dyspnoe, Hypotonie, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Bronchospasmus, Tachykardie, verringerte

Sauerstoffsättigung, Atemnot, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen, wurden in allenklinischen Prüfungen mit Herceptin beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Häufigkeitanwendungsbedingter Reaktionen aller Schweregrade variierte zwischen den Studien in Abhängigkeitvon der Indikation, von der Methode der Datenerhebung und davon, ob Trastuzumab gleichzeitig miteiner Chemotherapie oder als Monotherapie verabreicht wurde.

In Einzelfällen sind anaphylaktoide Reaktionen beobachtet worden.

Sehr häufig traten febrile Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie auf.

Die Häufigkeit des Auftretens von Hypoprothrombinämie ist nicht bekannt. Das Risiko einer

Neutropenie kann leicht erhöht sein, wenn Trastuzumab mit Docetaxel nach einer Anthrazyklin-

Therapie verabreicht wird.

Schwere pulmonale Nebenwirkungen treten in Zusammenhang mit der Anwendung von Herceptin aufund wurden mit einem tödlichen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten, sind aber nichtbeschränkt auf, Lungeninfiltrate, akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis,

Pleuraerguss, Atemnot, akutes Lungenödem und respiratorische Insuffizienz (siehe Abschnitt 4.4).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei der Anwendung der subkutanen Darreichungsform

Anwendungsbedingte Reaktionen

In der Zulassungsstudie lag die Rate aller anwendungsbedingter Reaktionen bei der intravenösen

Darreichungsform von Herceptin bei 37,2 % und bei der subkutanen Darreichungsform von Herceptinbei 47,8 %. Schwere Ereignisse von Grad 3 wurden während der Behandlungsphase bei 2,0 % bzw.1,7 % der Patienten berichtet. Schwere Ereignisse von Grad 4 oder 5 wurden nicht beobachtet. Alleschweren anwendungsbedingten Reaktionen bei der Anwendung der subkutanen Darreichungsformvon Herceptin traten bei gleichzeitiger Anwendung mit einer Chemotherapie auf. Das häufigsteschwere Ereignis war Arzneimittelüberempfindlichkeit.

Die systemischen Reaktionen beinhalteten Überempfindlichkeit, Hypotonie, Tachykardie, Husten und

Dyspnoe. Die lokalen Reaktionen beinhalteten Erytheme, Pruritus, Ödeme, Ausschlag und Schmerzenan der Injektionsstelle.

Die Rate schwerer Infektionen (NCI-CTCAE-Grad ≥ 3) lag im Arm mit der intravenösen

Darreichungsform von Herceptin bei 5,0 % gegenüber 7,1 % im Arm mit der subkutanen

Darreichungsform von Herceptin.

Die Rate schwerer Infektionen (von denen die meisten aufgrund einer stationären Aufnahme ins

Krankenhaus oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes identifiziert wurden)betrug im Arm mit der intravenösen Darreichungsform 4,4 % und 8,1 % im Arm mit der subkutanen

Darreichungsform. Der Unterschied zwischen den Darreichungsformen wurde hauptsächlich währendder adjuvanten Behandlungsphase (Monotherapie) beobachtet und ging im Wesentlichen aufpostoperative Wundinfektionen, aber auch auf verschiedene andere Infektionen, wie Infektionen der

Atemwege, akute Pyelonephritis und Sepsis, zurück. Die Ereignisse heilten im Arm mit derintravenösen Darreichungsform von Herceptin innerhalb von durchschnittlich 13 Tagen und im Armmit der subkutanen Darreichungsform innerhalb von durchschnittlich 17 Tagen aus.

Hypertensive Ereignisse

In der Zulassungsstudie BO22227 berichteten mehr als doppelt so viele Patienten, die die subkutane

Darreichungsform erhielten, über Hypertonie aller Grade (4,7 % im Arm mit der intravenösen

Darreichungsform gegenüber 9,8 % im Arm mit der subkutanen Darreichungsform), mit einemgrößeren Anteil an Patienten mit schweren Ereignissen (NCI-CTCAE-Grad ≥ 3) < 1 % im Arm mitder intravenösen Darreichungsform gegenüber 2,0 % im Arm mit der subkutanen Darreichungsform.

Mit einer Ausnahme hatten alle Patienten, die über schwere Hypertonie berichteten, vor Einschluss indie Studie Hypertonie in ihrer Anamnese. Einige der schweren Ereignisse traten am Tag der Injektionauf.

In der neoadjuvanten/adjuvanten Studie zu EBC (BO22227) entwickelten 10,1 % (30/296) der

Patienten, die intravenös mit Herceptin behandelt wurden und 15,9 % (47/295) der Patienten, die

Herceptin subkutan in einer Durchstechflasche erhielten, während einer medianen

Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten, Antikörper gegen Trastuzumab. Im Arm mit

Herceptin intravenös wurden nach Behandlungsbeginn bei 2 von 30 Patienten und im Arm mit

Herceptin subkutan bei 3 von 47 Patienten neutralisierende Antikörper gegen Trastuzumabnachgewiesen. 21,0 % der mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin behandelten Patientenentwickelten Antikörper gegen den sonstigen Bestandteil Hyaluronidase (rHuPH20).

Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Das Vorliegen von Antikörpern gegen

Trastuzumab hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit (bestimmt auf der Basis derpathologischen Komplettremission [pathological Complete Response - pCR] und des ereignisfreien

Überlebens [event free survival - EFS]) und die Sicherheit (bestimmt auf Basis des Auftretensanwendungsbedingter Reaktionen) von Herceptin intravenös und Herceptin subkutan.

Details zu Risikominimierungsmaßnahmen, die mit dem EU-Risikomanagement-Planübereinstimmen, sind in Abschnitt 4.4 dargestellt.

Umstellung der Behandlung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptinund umgekehrt

Die Studie MO22982 untersuchte die Umstellung der Behandlung von der intravenösen auf diesubkutane Darreichungsform von Herceptin mit dem primären Ziel zu evaluieren, ob die Patienteneher die intravenöse oder die subkutane Art der Trastuzumab-Anwendung bevorzugen. In dieserklinischen Prüfung wurden 2 Kohorten (in einer wurde die subkutane Darreichungsform in einer

Durchstechflasche und in der anderen die subkutane Darreichungsform in einem Applikationssystemverwendet) untersucht, wobei ein 2-armiges Cross-over-Design zum Einsatz kam, bei dem488 Patienten in eine von zwei unterschiedlichen dreiwöchigen Herceptin Behandlungssequenzenrandomisiert wurden (i.v. [Zyklen 1 - 4] → s.c. [Zyklen 5 - 8] oder s.c. [Zyklen 1 - 4] → i.v. [Zyklen5 - 8]). Die Patienten hatten zuvor entweder noch keine Therapie mit Herceptin i.v. erhalten (20,3 %)oder hatten zuvor bereits eine Therapie mit Herceptin i.v. erhalten (79,7 %). Für die Sequenzi.v. → s.c. (Kohorten mit s.c. Durchstechflasche und s.c. Darreichungsform in einem

Applikationssystem kombiniert) wurden die Raten der unerwünschten Ereignisse (aller Grade) vor der

Umstellung (Zyklen 1 - 4) und nach der Umstellung (Zyklen 5 - 8) mit 53,8 % gegenüber 56,4 %beschrieben, für die Sequenz s.c. → i.v. (Kohorten mit s.c. Durchstechflasche und s.c.

Darreichungsform in einem Applikationssystem kombiniert) wurden die Raten der unerwünschten

Ereignisse (aller Grade) vor der Umstellung bzw. nach der Umstellung mit 65,4 % gegenüber 48,7 %beschrieben.

Vor der Umstellung (Zyklen 1 - 4) waren die Raten von schwerwiegenden unerwünschten

Ereignissen, unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 und Abbrüchen der Behandlung aufgrund vonunerwünschten Ereignissen gering (< 5 %) und glichen den Raten nach der Umstellung (Zyklen 5 - 8).

Es wurden keine unerwünschten Ereignisse vom Grad 4 oder 5 berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Einzeldosen von bis zu 960 mg der subkutanen Darreichungsform von Herceptin wurden verabreicht,ohne dass unerwünschte Wirkungen berichtet wurden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, monoklonale Antikörper, ATC-Code:

L01FD01

Die subkutane Darreichungsform von Herceptin enthält rekombinante menschliche Hyaluronidase(rHuPH20), ein Enzym, das bei subkutaner Anwendung zur Erhöhung der Dispersion und Resorptionvon gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln verwendet wird.

Trastuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen denmenschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2). Eine Überexpression von HER2 istbei 20 % - 30 % aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Wie aus Studien hervorgeht, haben

Patienten mit Brustkrebs, deren Tumore HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumore eine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit. Die extrazelluläre Domänedes Rezeptors (ECD, p105) kann in den Blutstrom freigesetzt und in Serumproben gemessen werden.

Trastuzumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an die Subdomäne IV, eine

Juxtamembranregion in der extrazellulären Domäne von HER2. Die Bindung von Trastuzumab an

HER2 inhibiert das Liganden-unabhängige HER2-Signal und verhindert die proteolytische Spaltungdieser extrazellulären Domäne, ein Aktivierungsmechanismus von HER2. Dementsprechend wurdesowohl in In-vitro-Versuchen als auch am Tier nachgewiesen, dass Trastuzumab die Proliferationmenschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Darüber hinaus ist Trastuzumab einhochwirksamer Mediator für Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitrowurde belegt, dass im Vergleich zu Krebszellen ohne HER2-Überexpression eine Trastuzumab-vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen wirksam wird.

Herceptin sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumore das HER2-

Protein überexprimieren oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue undvalidierte Untersuchung ermittelt wurde. Eine HER2-Überexpression sollte durch eineimmunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe

Abschnitt 4.4). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)oder Chromogen-in-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden.

Patienten sind dann für eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine starke HER2-

Überexpression aufweisen, wie sie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist, oder wenn einpositives FISH- oder CISH-Ergebnis vorliegt.

Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten

Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.

Das für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlene Bewertungssystem ist in Tabelle 2dargestellt:

Tabelle 2: Empfohlenes Einstufungssystem zur Beurteilung der IHC-Färbungsmuster

Einstufung Färbungsmuster Beurteilung der

HER2-Überexpression0 Es ist keine Färbung oder Membranfärbung bei Negativ< 10 % der Tumorzellen zu beobachten.1+ Eine schwache/kaum wahrnehmbare Membranfärbung Negativist bei > 10 % der Tumorzellen zu beobachten. Die

Zellen sind nur an Teilen ihrer Membran gefärbt.

2+ Eine schwache bis mäßige Färbung der gesamten Nicht eindeutig

Membran ist bei > 10 % der Tumorzellen zubeobachten.

3+ Starke vollständige Membranfärbung ist bei > 10 % Positivder Tumorzellen zu beobachten.

Im Allgemeinen wird der Test mit FISH als positiv gewertet, wenn pro Tumorzelle das Verhältnis von

Anzahl der Kopien des HER2-Gens zu Anzahl der Kopien des Chromosoms 17 größer oder gleich 2ist, oder, falls keine Chromosom-17-Kontrolle durchgeführt wurde, wenn mehr als 4 Kopien des

HER2-Gens pro Tumorzelle vorliegen.

Im Allgemeinen wird der Test mit CISH als positiv gewertet, wenn mehr als 5 Kopien des HER2-

Gens pro Zellkern in mehr als 50 % der Tumorzellen vorliegen.

Zur vollständigen Anleitung der Durchführung und Auswertung der Bestimmung beachten Sie bittedie Gebrauchsanweisung der standardisierten FISH- und CISH-Test-Kits. Es können auch offizielle

Empfehlungen zur Messung von HER2 angewendet werden.

Für jede andere Methode, die zur Bestimmung des HER2-Proteins oder der Genexpression verwendetwird, sollten die Untersuchungen nur in Laboratorien durchgeführt werden, die eine Durchführungvalidierter Methoden nach aktuellem Stand der Technik anbieten. Solche Methoden müssen eineausreichende Präzision und Richtigkeit aufweisen, um eine HER2-Überexpression zu zeigen undmüssen in der Lage sein, zwischen mäßiger (übereinstimmend mit 2+) und starker (übereinstimmendmit 3+) Überexpression von HER2 unterscheiden zu können.

Intravenöse Darreichungsform

Herceptin wurde in klinischen Prüfungen als Monotherapeutikum an Patienten mit MBC verabreicht,deren Tumore HER2 überexprimierten und die auf eine oder mehrere Chemotherapien ihrermetastasierten Erkrankung nicht angesprochen hatten (Herceptin allein).

Herceptin wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienteneingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihr metastasiertes Mammakarzinom erhaltenhatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthrazyklin-Basis erhalten hatten,erhielten Paclitaxel (175 mg/m2, Infusionsdauer 3 Stunden) zusammen mit oder ohne Herceptin. In der

Hauptstudie mit Docetaxel (100 mg/m2 infundiert über 1 Stunde) zusammen mit oder ohne Herceptinhatten 60 % der Patienten vorher eine adjuvante Anthrazyklin-basierte Chemotherapie erhalten. Die

Patienten wurden bis zum Progress der Erkrankung mit Herceptin behandelt.

Die Wirksamkeit von Herceptin in Kombination mit Paclitaxel wurde bei Patienten, die vorher keinadjuvantes Anthrazyklin erhalten haben, nicht untersucht. Jedoch war Herceptin plus Docetaxel bei

Patienten wirksam, unabhängig davon, ob diese vorher adjuvantes Anthrazyklin erhalten hatten odernicht.

Die Testmethode zur Untersuchung der HER2-Überexpression, die in den klinischen Hauptstudien mit

Herceptin als Monotherapie und Herceptin plus Paclitaxel eingesetzt wurde, um die Eignung der

Patienten zu bestimmen, basierte auf der immunhistochemischen Färbung des HER2 an fixiertem

Material von Brustkrebstumoren unter Verwendung der monoklonalen Mausantikörper CB11 und4D5. Diese Gewebe wurden in Formalin oder Bouin-Lösung fixiert. Dieser Test wurde in einemzentralen Laboratorium durchgeführt, wobei eine Skala von 0 bis 3+ verwendet wurde. Patienten,deren Anfärbung als 2+ und 3+ eingestuft wurde, wurden eingeschlossen, während diejenigen miteiner Anfärbung von 0 oder 1+ ausgeschlossen wurden. Mehr als 70 % der aufgenommenen Patientenzeigten eine Überexpression von 3+. Die Daten legen nahe, dass die positiven Effekte bei Patientenmit stärkerer Überexpression von HER2 (3+) ausgeprägter waren.

In der Hauptstudie mit Docetaxel, alleine oder zusammen mit Herceptin, war die Immunhistochemiedie häufigste Testmethode zur Ermittlung einer HER2-Überexpression. Eine kleine Anzahl der

Patienten wurde mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) getestet. In dieser Studie waren87 % der teilnehmenden Patienten IHC3+ und 95 % der teilnehmenden Patienten waren IHC3+und/oder FISH-positiv.

Wöchentliche Anwendung bei metastasiertem Brustkrebs

Die Wirksamkeitsdaten der Studien zur Monotherapie und zur Kombinationstherapie sind in Tabelle 3zusammengefasst:

Tabelle 3: Wirksamkeitsdaten aus den Monotherapie- und den Kombinationstherapiestudien

Parameter Monotherapie Kombinationstherapie

Herceptin1 Herceptin Paclitaxel2 Herceptin Docetaxel3plus plus

Paclitaxel2 Docetaxel3n = 172 n = 68 n = 77 n = 92 n = 94

Ansprechrate (95-%- 18 % 49 % 17 % 61 % 34 %

Konfidenzintervall) (13 - 25) (36 - 61) (9 - 27) (50 - 71) (25 - 45)

Mediane Ansprechzeit 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7(Monate) (5,6 - 10,3) (7,3 - 8,8) (3,7 - 7,4) (9,3 - 15,0) (4,6 - 7,6)(95-%-

Konfidenzintervall)

Median TTP (Monate) 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1(95-%- (2,6 - 3,5) (6,2 - 12,0) (2,0 - 4,4) (9,2 - 13,5) (5,4 - 7,2)

Konfidenzintervall)

Mediane 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74

Überlebenszeit (12,3 - n.b.) (18,6 - 33,7) (11,2 - 23,8) (27,3 - 40,8) (19,1 - 30,8)(Monate)(95-%-

Konfidenzintervall)

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zum Fortschreiten der Erkrankung);'n.b.“ bedeutet, dass der Wert nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.1. Studie H0649g: IHC3+ Patientensubpopulation2. Studie H0648g: IHC3+ Patientensubpopulation3. Studie M77001: Gesamtpopulation (intent-to-treat), 24-Monats-Ergebnisse

Kombinationsbehandlung mit Herceptin und Anastrozol

Herceptin wurde in Kombination mit Anastrozol zur First-Line-Behandlung bei MBC beipostmenopausalen Patienten, die HER2 überexprimieren und die Hormonrezeptor- (d. h.

Östrogenrezeptor- und/oder Progesteronrezeptor-) positiv sind, untersucht. Die progressionsfreie

Überlebenszeit verdoppelte sich im Studienarm mit Herceptin und Anastrozol im Vergleich zu

Anastrozol allein (4,8 Monate gegenüber 2,4 Monaten). Die anderen Parameter, bei denen die

Kombination eine Verbesserung zeigte, waren: das Gesamtansprechen (16,5 % gegenüber 6,7 %); derklinische Nutzen (42,7 % gegenüber 27,9 %); die Zeit bis zur Progression (4,8 Monate gegenüber2,4 Monaten). Für die Zeit bis zum Ansprechen und für die Dauer des Ansprechens konnte kein

Unterschied zwischen den Studienarmen verzeichnet werden. Die mediane Gesamtüberlebenszeitverlängerte sich bei den Patienten im Kombinationsarm um 4,6 Monate. Der Unterschied warstatistisch nicht signifikant, jedoch wechselte mehr als die Hälfte der Patienten im Studienarm mit

Anastrozol allein nach Fortschreiten der Erkrankung zu einem Dosierungsschema mit Herceptin.

Die Wirksamkeitsdaten der nichtvergleichenden Studien zur Monotherapie und zur

Kombinationstherapie sind in Tabelle 4 zusammengefasst:

Tabelle 4: Wirksamkeitsdaten aus den nichtvergleichenden Monotherapie- und

Kombinationstherapiestudien

Parameter Monotherapie Kombinationstherapie

Herceptin1 Herceptin2 Herceptin plus Herceptin plus

Paclitaxel3 Docetaxel4n = 105 n = 72 n = 32 n = 110

Ansprechrate 24 % 27 % 59 % 73 %(95-%-Konfidenzintervall) (15 - 35) (14 - 43) (41 - 76) (63 - 81)

Mediane Ansprechzeit 10,1 7,9 10,5 13,4(Monate)(Bereich) (2,8 - 35,6) (2,1 - 18,8) (1,8 - 21) (2,1 - 55,1)

Median TTP (Monate) 3,4 7,7 12,2 13,6(95-%-Konfidenzintervall) (2,8 - 4,1) (4,2 - 8,3) (6,2 - n.b.) (11 - 16)

Mediane Überlebenszeit n.b. n.b. n.b. 47,3(Monate)(95-%-Konfidenzintervall) (32 - n.b.)

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zum Fortschreiten der Erkrankung);'n.b.“ bedeutet, dass der Wert nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.1. Studie WO16229: Initialdosis 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg 3-wöchentliche Anwendung2. Studie MO16982: Initialdosis 6 mg/kg wöchentlich dreimal; gefolgt von 6 mg/kg 3-wöchentliche Anwendung3. Studie BO159354. Studie MO16419

Bei Patienten, die mit der Kombination von Herceptin plus Paclitaxel behandelt worden waren, trateine Progression in der Leber signifikant seltener auf als bei Patienten, die mit Paclitaxel alleinbehandelt wurden (21,8 % gegenüber 45,7 %; p = 0,004). Eine Progression im Zentralnervensystemtrat bei einer größeren Anzahl an Patienten auf, die mit Herceptin plus Paclitaxel behandelt wordenwaren, als bei Patienten, die nur mit Paclitaxel behandelt worden waren (12,6 % gegenüber 6,5 %;p = 0,377).

Intravenöse Darreichungsform

Brustkrebs im Frühstadium ist definiert als nicht metastasiertes primäres invasives Karzinom der

Brust.

Im adjuvanten Behandlungssetting wurde Herceptin in vier groß angelegten, multizentrischen,randomisierten Studien untersucht:

- Die Studie BO16348 wurde durchgeführt, um die 3-wöchentliche Behandlung mit Herceptinüber ein Jahr und über zwei Jahre mit der Beobachtung von Patienten mit HER2-positivem EBCnach einer Operation, Standard-Chemotherapie und Strahlentherapie (soweit zutreffend) zuvergleichen. Außerdem wurde ein Vergleich zwischen der einjährigen Behandlung mit

Herceptin und der zweijährigen Behandlung mit Herceptin durchgeführt. Patienten, die der

Verabreichung von Herceptin zugeteilt wurden, erhielten eine Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgtvon 6 mg/kg alle 3 Wochen über einen Zeitraum von entweder einem Jahr oder zwei Jahren.

- Die Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831, die in einer gemeinsamen Auswertungzusammengefasst sind, wurden durchgeführt, um den klinischen Nutzen einer kombinierten

Behandlung von Herceptin mit Paclitaxel nach AC Chemotherapie zu untersuchen. In der Studie

NCCTG N9831 wurde außerdem eine Gabe von Herceptin im Anschluss an die AC→P

Chemotherapie bei Patienten mit HER2-positivem EBC nach einer Operation untersucht.

- In der Studie BCIRG 006 wurde die Kombination einer Herceptin Behandlung mit Docetaxel,entweder nach AC Chemotherapie oder in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin, bei

Patienten mit HER2-positivem EBC nach einer Operation untersucht.

Brustkrebs im Frühstadium wurde in der Studie BO16348 beschränkt auf operable, primäre, invasive

Adenokarzinome der Brust, mit positivem axillärem Lymphknotenbefall oder negativem axillärem

Lymphknotenbefall mit Tumoren von mindestens 1 Zentimeter Durchmesser.

In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 war EBC beschränktauf Frauen mit operablem Brustkrebs mit hohem Risiko, das definiert war als HER2-positiv undpositivem axillärem Lymphknotenbefall oder als HER2-positiv und negativem axillärem

Lymphknotenbefall mit Hochrisikomerkmalen (Tumorgröße > 1 cm und negativem Östrogenrezeptoroder Tumorgröße > 2 cm, ungeachtet des Hormonstatus).

In der Studie BCIRG 006 war HER2-positiver EBC definiert als entweder positiver

Lymphknotenbefall oder Hochrisikopatienten ohne Lymphknotenbefall (pN0) und mindestens einemder folgenden Faktoren: Tumorgröße > 2 cm, Östrogen- und Progesteronrezeptor negativ,histologischer und/oder nuklearer Grad 2 - 3 oder Alter < 35 Jahre.

Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie BO16348 nach 12 Monaten* und 8 Jahren** medianer

Nachbeobachtung sind in Tabelle 5 zusammengefasst:

Tabelle 5: Wirksamkeitsdaten aus der Studie BO16348

Mediane Nachbeobachtung Mediane Nachbeobachtung12 Monate* 8 Jahre**

Parameter Beobachtung Herceptin Beobachtung Herceptinn = 1.693 1 Jahr n = 1.697*** 1 Jahrn = 1.693 n = 1.702***

Krankheitsfreies Überleben

- Anzahl der Patienten mit 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 570 (33,6 %) 471 (27,7 %)

Ereignis

- Anzahl der Patienten ohne 1.474 (87,1 %) 1.566 (92,5 %) 1.127 (66,4 %) 1.231 (72,3 %)

Ereignis

- p-Wert gegenüber < 0,0001 < 0,0001

Beobachtung

- Hazard Ratio gegenüber 0,54 0,76

Beobachtung

Rezidivfreies Überleben

- Anzahl der Patienten mit 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 506 (29,8 %) 399 (23,4 %)

Ereignis

- Anzahl der Patienten ohne 1.485 (87,7 %) 1.580 (93,3 %) 1.191 (70,2 %) 1.303 (76,6 %)

Ereignis

- p-Wert gegenüber < 0,0001 < 0,0001

Beobachtung

- Hazard Ratio gegenüber 0,51 0,73

Beobachtung

Fernmetastasenfreies Überleben

- Anzahl der Patienten mit 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 488 (28,8 %) 399 (23,4 %)

Ereignis

- Anzahl der Patienten ohne 1.508 (89,1 %) 1.594 (94,6 %) 1.209 (71,2 %) 1.303 (76,6 %)

Ereignis

- p-Wert gegenüber < 0,0001 < 0,0001

Beobachtung

- Hazard Ratio gegenüber 0,50 0,76

Beobachtung

Gesamtüberleben (Tod)

- Anzahl der Patienten mit 40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %)

Ereignis

- Anzahl der Patienten ohne 1.653 (97,6 %) 1.662 (98,2 %) 1.347 (79,4 %) 1.424 (83,7 %)

Ereignis

- p-Wert gegenüber 0,24 0,0005

Beobachtung

- Hazard Ratio gegenüber 0,75 0,76

Beobachtung

*Der ko-primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) von 1 Jahr gegenüber Beobachtung hat den vordefiniertenstatistischen Grenzwert erreicht

**Finale Analyse (einschließlich Crossover von 52 % der Patienten aus dem Beobachtungsarm in die Arme mit Herceptin)

***Es gibt eine Diskrepanz in der gesamten Probengröße, da eine kleine Anzahl an Patienten nach dem Cut-off-Datum der12-monatigen medianen Nachbeobachtungsanalyse randomisiert wurde

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Interims-Wirksamkeitsanalyse überschritten die im Protokollvordefinierte statistische Grenze für den Vergleich von 1 Jahr Herceptin gegenüber Beobachtung.

Nach einer medianen Nachbeobachtung von 12 Monaten lag die Hazard Ratio (HR) fürkrankheitsfreies Überleben (DFS) bei 0,54 (95-%-KI: 0,44; 0,67), was, bezogen auf eine 2-jährigekrankheitsfreie Überlebensrate, einem absoluten Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8 % gegenüber78,2 %) zugunsten des Studienarms mit Herceptin entspricht.

Eine finale Analyse wurde nach einer medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren durchgeführt undzeigte, dass eine Behandlung mit Herceptin über 1 Jahr mit einer Risikoverringerung von 24 %gegenüber der Beobachtung allein einhergeht (HR = 0,76; 95-%-KI: 0,67; 0,86). Dies ergibt nacheiner Herceptin Behandlung von 1 Jahr einen absoluten Nutzen im Sinne von einer krankheitsfreien 8-

Jahres-Überlebensrate von 6,4 Prozentpunkten.

In dieser finalen Analyse zeigte eine Verlängerung der Behandlung mit Herceptin auf 2 Jahregegenüber einer Behandlung über 1 Jahr keinen zusätzlichen Nutzen (krankheitsfreies Überleben[disease free survival - DFS] HR in der Intent-to-Treat-Population [ITT] von 2 Jahren gegenüber1 Jahr = 0,99 [95-%-KI: 0,87; 1,13], p-Wert = 0,90 und OS HR = 0,98 [0,83; 1,15]; p-Wert = 0,78).

Die Rate asymptomatischer kardialer Dysfunktion war im 2-Jahres-Behandlungsarm erhöht (8,1 %gegenüber 4,6 % im 1-Jahres-Behandlungsarm). Im 2-Jahres-Behandlungsarm kam es bei mehr

Patienten zu einem unerwünschten Ereignis von Grad 3 oder 4 (20,4 %) als im 1-Jahres-

Behandlungsarm (16,3 %).

In den Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde Herceptin nach AC Chemotherapie in

Kombination mit Paclitaxel verabreicht.

Doxorubicin und Cyclophosphamid wurden gleichzeitig wie folgt verabreicht:

- intravenöse Bolusinjektion von Doxorubicin, 60 mg/m², gegeben alle 3 Wochen über4 Zyklen.

- intravenöses Cyclophosphamid, 600 mg/m² über 30 min, gegeben alle 3 Wochen über4 Zyklen.

Paclitaxel in Kombination mit Herceptin wurde wie folgt verabreicht:

- intravenöses Paclitaxel - 80 mg/m² als intravenöse Dauerinfusion, gegeben einmal pro

Woche über 12 Wochenoder

- intravenöses Paclitaxel - 175 mg/m² als intravenöse Dauerinfusion, gegeben alle 3 Wochenüber 4 Zyklen (am Tag 1 jedes Zyklus).

Die Wirksamkeitsdaten der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG 9831zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS)* sind in Tabelle 6zusammengefasst. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 1,8 Jahre bei Patienten im AC→P

Arm und 2,0 Jahre bei Patienten im AC→PH Arm.

Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus der gemeinsamen Auswertung der Studien

NSABP B-31 und NCCTG N9831 zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse deskrankheitsfreien Überlebens (DFS)*

Parameter AC→P AC→PH Hazard Ratio vs.

(n = 1.679) (n = 1.672) AC→P(95-%-KI)p-Wert

Krankheitsfreies Überleben

Anzahl der Patienten mit 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39; 0,59)

Ereignis (%) p < 0,0001

Auftreten von Fernmetastasen

Anzahl der Patienten mit 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37; 0,60)

Ereignis p < 0,0001

Tod (OS-Ereignis):

Anzahl der Patienten mit 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48; 0,92)

Ereignis (%) p = 0,014**

A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; H: Trastuzumab

* Nach einer medianen Dauer der Nachbeobachtung von 1,8 Jahren bei Patienten im AC→P-Arm und 2,0 Jahrenbei Patienten im AC→PH-Arm

** Der p-Wert für das Gesamtüberleben (OS) überschritt die vordefinierte statistische Grenze für den Vergleichvon AC→PH gegenüber AC→P nicht

In Bezug auf den primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) führte die Zugabe von

Herceptin zur Chemotherapie mit Paclitaxel zu einem 52%igen Rückgang des Risikos für ein

Wiederauftreten der Krankheit. Die Hazard Ratio ergibt einen absoluten Nutzen im Hinblick auf einegeschätzte 3-jährige krankheitsfreie Überlebensrate von 11,8 Prozentpunkten (87,2 % gegenüber75,4 %) zugunsten des AC→PH (Herceptin) Arms.

Zum Zeitpunkt des Sicherheitsupdates nach der medianen Nachbeobachtungsdauer von3,5 - 3,8 Jahren bestätigte eine Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS) nochmals den großen

Vorteil, der in der maßgeblichen Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS) bereits gezeigtwurde. Trotz des Cross-overs zu Herceptin im Kontrollarm, verringerte die zusätzliche Gabe von

Herceptin zur Chemotherapie mit Paclitaxel das Risiko des Wiederauftretens der Krankheit um 52 %.

Die zusätzliche Gabe von Herceptin zur Chemotherapie mit Paclitaxel verringerte außerdem das

Sterberisiko um 37 %.

Die vordefinierte finale Analyse des Gesamtüberlebens (OS) aus der gemeinsamen Analyse der

Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde durchgeführt, nachdem 707 Todesfälle aufgetretenwaren (mediane Nachbeobachtung 8,3 Jahre in der AC→PH-Gruppe). Die Behandlung mit AC→PHführte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu der

Behandlung mit AC→P (stratifizierte HR = 0,64; 95-%-KI [0,55; 0,74]; Log-Rank p-Wert < 0,0001).

Nach 8 Jahren betrug die geschätzte Überlebensrate im AC→PH-Arm 86,9 % und im AC→P-Arm79,4 %, ein absoluter Nutzen von 7,4 % (95-%-KI 4,9 %; 10,0 %).

Die finalen Ergebnisse bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) aus der gemeinsamen Analyse der

Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 sind in Tabelle 7 zusammengefasst:

Tabelle 7: Finale Analyse des Gesamtüberlebens (OS) aus der gemeinsamen Analyse der Studien

NSABP B-31 und NCCTG N9831

Parameter AC→P AC→PH p-Wert vs. Hazard(n = 2.032) (n = 2.031) AC→P Ratio vs.

AC→P(95-%-KI)

Tod (OS-Ereignis):

Anzahl der Patienten mit 418 (20,6 %) 289 (14,2 %) < 0,0001 0,64

Ereignis (%) (0,55; 0,74)

A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; H: Trastuzumab

Auf der Basis der gemeinsamen Analyse der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde zum

Zeitpunkt der finalen OS-Analyse auch eine DFS-Analyse durchgeführt. Die aktualisierten Ergebnisseder DFS-Analyse (stratifizierte HR = 0,61; 95-%-KI [0,54; 0,69]) zeigten im Vergleich zurmaßgeblichen primären DFS-Analyse einen ähnlichen Nutzen, obwohl 24,8 % der Patienten im

AC→P Arm auf eine Behandlung mit Herceptin umgestellt wurden. Nach 8 Jahren betrug diegeschätzte Rate des krankheitsfreien Überlebens im AC→PH Arm 77,2 % (95-%-KI: 75,4; 79,1), einabsoluter Nutzen von 11,8 % im Vergleich zum AC→P Arm.

In der BCIRG 006-Studie wurde Herceptin entweder nach AC Chemotherapie in Kombination mit

Docetaxel verabreicht (AC→DH) oder in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin (DCarbH).

Docetaxel wurde wie folgt verabreicht:

- intravenöses Docetaxel - 100 mg/m² als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gegeben alle3 Wochen über 4 Zyklen (im ersten Docetaxel-Zyklus am Tag 2, in jedemdarauffolgenden Zyklus am Tag 1)oder

- intravenöses Docetaxel - 75 mg/m² als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gegeben alle3 Wochen über 6 Zyklen (im ersten Docetaxel-Zyklus am Tag 2, in jedemdarauffolgenden Zyklus am Tag 1)gefolgt von:

- Carboplatin - Ziel-AUC = 6 mg/ml/min, verabreicht als intravenöse Infusion über30 - 60 Minuten wiederholt alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen

Herceptin wurde wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht und anschließend alle3 Wochen über insgesamt 52 Wochen.

Die Wirksamkeitsdaten aus BCIRG 006 sind in den Tabellen 8 und 9 zusammengefasst. Die mediane

Dauer der Nachbeobachtung betrug 2,9 Jahre im AC→D Arm und jeweils 3,0 Jahre im AC→DH und

AC→DCarbH Arm.

Tabelle 8: Überblick der Wirksamkeitsanalysen BCIRG 006 AC→D vs. AC→DH

Parameter AC→D AC→DH Hazard Ratio vs.(n = 1.073) (n = 1.074) AC→D(95-%-KI)p-Wert

Krankheitsfreies Überleben

Anzahl der Patienten mit 195 134 0,61 (0,49; 0,77)

Ereignis p < 0,0001

Auftreten von Fernmetastasen

Anzahl der Patienten mit 144 95 0,59 (0,46; 0,77)

Ereignis p < 0,0001

Tod (OS-Ereignis)

Anzahl der Patienten mit 80 49 0,58 (0,40; 0,83)

Ereignis p = 0,0024

AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC→DH = Doxorubicin plus Cyclophosphamid,gefolgt von Docetaxel plus Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall

Tabelle 9: Überblick der Wirksamkeitsanalysen BCIRG 006 AC→D vs. DCarbH

Parameter AC→D DCarbH Hazard Ratio vs.(n = 1.073) (n = 1.074) AC→D(95-%-KI)

Krankheitsfreies Überleben

Anzahl der Patienten mit 195 145 0,67 (0,54; 0,83)

Ereignis p = 0,0003

Auftreten von Fernmetastasen

Anzahl der Patienten mit 144 103 0,65 (0,50; 0,84)

Ereignis p = 0,0008

Tod (OS-Ereignis)

Anzahl der Patienten mit 80 56 0,66 (0,47; 0,93)

Ereignis p = 0,0182

AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab;

KI = Konfidenzintervall

In Bezug auf den primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) ergab die Hazard Ratio in der

BCIRG 006-Studie einen absoluten Nutzen im Hinblick auf eine geschätzte 3-jährige krankheitsfreie

Überlebensrate von 5,8 Prozentpunkten (86,7 % gegenüber 80,9 %) zugunsten des AC→DH(Herceptin) Arms und 4,6 Prozentpunkten (85,5 % gegenüber 80,9 %) zugunsten des DCarbH(Herceptin) Arms, im Vergleich zu AC→D.

In der Studie BCIRG 006 hatten 213/1.075 Patienten im DCarbH (TCH) Arm, 221/1.074 Patienten im

AC→DH (AC→TH) Arm und 217/1.073 im AC→D (AC→T) Arm einen Karnofsky-Index von ≤ 90(entweder 80 oder 90). Es wurde kein Vorteil für krankheitsfreies Überleben in dieser

Patientensubgruppe festgestellt (Hazard Ratio = 1,16; 95-%-KI [0,73; 1,83] für DCarbH [TCH]gegenüber AC→D [AC→T]; Hazard Ratio 0,97; 95-%-KI [0,60; 1,55] für AC→DH [AC→TH]gegenüber AC→D).

Zusätzlich wurde eine explorative Post-hoc-Analyse auf Basis der Datensätze aus den gemeinsamen

Analysen der klinischen Studien NSABP B-31/NCCTG N9831* und BCIRG006 durchgeführt, die daskrankheitsfreie Überleben und die symptomatischen kardialen Ereignisse kombiniert. Das Ergebnis istin Tabelle 10 zusammengefasst:

Tabelle 10: Ergebnisse der explorativen Post-hoc-Analyse auf Basis der gemeinsamen Auswertung derklinischen Studien NSABP B-31/NCCTG N9831* und BCIRG006, die das krankheitsfreie

Überleben und die symptomatischen kardialen Ereignisse kombiniert

AC→PH AC→DH DCarbH(vs. AC→P) (vs. AC→D) (vs. AC→D)(NSABP B-31 und (BCIRG 006) (BCIRG 006)

NCCTG N9831)*

Primäre Wirksamkeitsanalyse

Krankheitsfreies Überleben

Hazard Ratio 0,48 0,61 0,67(95-%-KI) (0,39; 0,59) (0,49; 0,77) (0,54; 0,83)p-Wert p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0003

Langzeit-Nachbeobachtung

Wirksamkeitsanalyse**

Krankheitsfreies Überleben

Hazard Ratio 0,61 0,72 0,77(95-%-KI) (0,54; 0,69) (0,61; 0,85) (0,65; 0,90)p-Wert p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0011

Explorative Post-hoc-Analysemit krankheitsfreiem

Überleben undsymptomatischen kardialen

Ereignissen

Langzeit-Nachbeobachtung** 0,67 0,77 0,77

Hazard Ratio (0,60; 0,75) (0,66; 0,90) (0,66; 0,90)(95-%-KI)

A: Doxorubicin; C: Cyclophosphamid; P: Paclitaxel; D: Docetaxel; Carb: Carboplatin; H: Trastuzumab;

KI = Konfidenzintervall

* Zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS). Die mediane Dauer der Nachbeobachtungbetrug im AC→P-Arm 1,8 Jahre und im AC→PH-Arm 2,0 Jahre.

** Die mediane Dauer der Langzeit-Nachbeobachtung für die gemeinsame Auswertung der klinischen Studien betrug im

AC→PH-Arm 8,3 Jahre (Bereich: 0,1 bis 12,1) und im AC→P-Arm 7,9 Jahre (Bereich: 0,0 bis 12,2). Die mediane Dauer der

Langzeit-Nachbeobachtung in der Studie BCIRG006 betrug sowohl im AC→D-Arm (Bereich: 0,0 bis 12,6) als auch im

DCarbH-Arm (Bereich: 0,0 bis 13,1) 10,3 Jahre und im AC→DH-Arm 10,4 Jahre (Bereich: 0,0 bis 12,7).

Intravenöse Darreichungsform

Bis jetzt sind keine Ergebnisse verfügbar, die die Wirksamkeit von Herceptin mit Chemotherapie imadjuvanten Setting mit der Wirksamkeit im neoadjuvanten/adjuvanten Setting vergleichen.

Im neoadjuvanten Behandlungssetting wurde die multizentrische, randomisierte Studie MO16432 zur

Untersuchung der klinischen Wirksamkeit der gleichzeitigen Verabreichung von Herceptin mitneoadjuvanter Chemotherapie sowohl mit einem Anthrazyklin als auch mit einem Taxan, gefolgt vonadjuvantem Herceptin, bis hin zu einer gesamten Behandlungsdauer von 1 Jahr, durchgeführt. In die

Studie wurden Patienten mit neu diagnostiziertem, lokal fortgeschrittenem (Stadium III) oderentzündlichem EBC eingeschlossen. Patienten mit HER2+-Tumoren wurden entweder neoadjuvanter

Chemotherapie in Kombination mit neoadjuvantem/adjuvantem Herceptin, oder neoadjuvanter

Chemotherapie allein, randomisiert zugewiesen.

In der Studie MO16432 wurde Herceptin (8 mg/kg Initialdosis, gefolgt von 6 mg/kg Erhaltungsdosisalle 3 Wochen) gleichzeitig mit 10 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie nach folgendem

Schema verabreicht:

- Doxorubicin 60 mg/m2 und Paclitaxel 150 mg/m2, 3-wöchentlich über 3 Zyklen verabreicht,gefolgt von:

- Paclitaxel 175 mg/m2, 3-wöchentlich über 4 Zyklen verabreicht,gefolgt von:

- CMF am Tag 1 und 8 alle 4 Wochen über 3 Zyklen verabreichtnach der Operation gefolgt von:

- zusätzlichen Zyklen von adjuvantem Herceptin (um eine Behandlungsdauer von einem Jahr zuerreichen)

Die Wirksamkeitsdaten aus der Studie MO16432 sind in Tabelle 11 zusammengefasst. Die mediane

Dauer der Nachbeobachtung betrug im Herceptin Arm 3,8 Jahre.

Tabelle 11: Wirksamkeitsdaten aus MO16432

Parameter Chemotherapie Chemotherapie+ Herceptin allein(n = 115) (n = 116)

Ereignisfreies Überleben Hazard Ratio(95-%-KI)

Anzahl der Patienten mit 46 59 0,65 (0,44; 0,96)

Ereignis p = 0,0275

Totale pathologische 40 % 20,7 % p = 0,0014

Komplettremission * (95-%- (31,0; 49,6) (13,7; 29,2)

KI)

Gesamtüberleben Hazard Ratio(95-%-KI)

Anzahl der Patienten mit 22 33 0,59 (0,35; 1,02)

Ereignis p = 0,0555

* definiert als Nichtauftreten invasiver Tumoren sowohl in der Brust als auch den axillären Lymphknoten

Ein absoluter Nutzen von 13 Prozentpunkten (65 % gegenüber 52 %) wurde in Bezug auf einegeschätzte 3-jährige ereignisfreie Überlebensrate zugunsten des Herceptin Arms ermittelt.

Subkutane Darreichungsform

Die Studie BO22227 wurde konzipiert, um die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit dersubkutanen Darreichungsform von Herceptin im Vergleich zur intravenösen Darreichungsform von

Herceptin auf der Basis von ko-primären Pharmakokinetik- (PK-) und Wirksamkeitsendpunkten(Trastuzumab Ctrough vor Verabreichung der Dosis in Zyklus 8 beziehungsweise pCR-Rate zum

Zeitpunkt der maßgeblichen Operation) zu belegen. Insgesamt erhielten 595 Patienten mit HER2-positivem, operablem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs, einschließlich entzündlichem

Brustkrebs, gleichzeitig mit einer Chemotherapie (4 Zyklen 75 mg/m2 Docetaxel als intravenöse

Infusion, gefolgt von 4 Zyklen FEC [500 mg/m2 5-Fluorouracil, 75 mg/m2 Epirubicin, 500 mg/m2

Cyclophosphamid, jeweils als intravenöser Bolus oder Infusion]) entweder acht Zyklen derintravenösen Darreichungsform von Herceptin oder die subkutane Darreichungsform von Herceptin,gefolgt von einer Operation und setzten je nach ursprünglicher Randomisierung die Behandlung mitder intravenösen Darreichungsform von Herceptin oder der subkutanen Darreichungsform für10 weitere Zyklen über insgesamt ein Jahr Behandlung fort.

Die Analyse des ko-primären Wirksamkeitsendpunktes, pCR, definiert als Nichtvorhandenseinneoplastischer Zellen in der Brust, ergab Raten von 40,7 % (95-%-KI: 34,7; 46,9) im Arm mitintravenösem Herceptin und 45,4 % (95-%-KI: 39,2 %; 51,7 %) im Arm mit Herceptin subkutan, ein

Unterschied von 4,7 Prozentpunkten zugunsten des Arms mit Herceptin subkutan. Die untere Grenzedes einseitigen 97,5-%-Konfidenzintervalls im Hinblick auf den Unterschied der pathologischen

Komplettremission (pCR) lag bei - 4,0. Dies belegt die Nichtunterlegenheit von Herceptin subkutanfür die ko-primären Endpunkte.

Tabelle 12: Zusammenfassung der pathologischen Komplettremission (pCR)

Herceptin i.v. Herceptin s.c.(n = 263) (n = 260)pCR (Abwesenheit von invasiven neoplastischen Zellen in 107 (40,7 %) 118 (45,4 %)der Brust)

Patienten ohne Ansprechen 156 (59,3 %) 142 (54,6 %)

Genau 95-%-KI für die pCR-Rate* (34,7; 46,9) (39,2; 51,7)

Differenz in pCR (s.c. minus i.v. Arm) 4,70

Untere Grenze einseitig 97,5-%-KI für die -4,0

Differenz in der pCR**

*Konfidenzintervall für eine Einstichproben-Binominalvariable unter Anwendung der Pearson-Clopper-Methode.

**In dieser Berechnung wurde die Kontinuitätskorrektur nach Anderson und Hauck (1986) verwendet.

Analysen mit langfristigen Nachbeobachtungsphasen mit einer medianen Dauer von mehr als40 Monaten unterstützten die nicht-unterlegene Wirksamkeit von Herceptin subkutan gegenüber

Herceptin intravenös mit vergleichbaren Ergebnissen sowohl von EFS als auch von OS (3-Jahres-

EFS-Raten von 73 % im Herceptin intravenös Arm und 76 % im Herceptin subkutan Arm und 3-

Jahres-OS-Raten von 90 % im Herceptin intravenös Arm und 92 % im Herceptin subkutan Arm).

Für Einzelheiten zur Nichtunterlegenheit des ko-primären Pharmakokinetikendpunktes und des

Steady-State-Trastuzumab-Ctrough-Wertes am Ende der Behandlung in Zyklus 7 beachten Sie bitte

Abschnitt 5.2 (Pharmakokinetische Eigenschaften).Informationen zum vergleichenden

Sicherheitsprofil, siehe Abschnitt 4.8.

Die finale Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungsphase von mehr als 70 Monaten zeigte beimit Herceptin intravenös und bei mit Herceptin subkutan behandelten Patienten ein vergleichbaresereignisfreies Überleben und Gesamtüberleben. Die 6-jährige ereignisfreie Überlebensrate betrug inbeiden Armen 65 % (ITT-Population: HR = 0,98 [95-%-KI: 0,74; 1,29]) und die

Gesamtüberlebensrate betrug 84 % in beiden Armen (ITT-Population: HR = 0,94 [95-%-KI: 0,61;1,45]).

Die Studie MO28048, in der die Sicherheit und Verträglichkeit der subkutanen Darreichungsform von

Herceptin als adjuvante Therapie bei HER2-positiven EBC-Patienten untersucht wurde, die entwederin eine mit Herceptin in der subkutanen Durchstechflasche behandelte Kohorte (n = 1.868 Patienten,darunter 20 Patienten, die eine neoadjuvante Therapie erhielten) oder in eine mit Herceptin imsubkutanen Applikationssystem behandelte Kohorte (n = 710 Patienten, darunter 21 Patienten, die eineneoadjuvante Therapie erhielten) eingeteilt wurden, ergab keine neuen Sicherheitssignale. Die

Ergebnisse stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil der intravenösen Darreichungsform von

Herceptin und der subkutanen Darreichungsform von Herceptin überein. Darüber hinaus war die

Behandlung von Patienten mit niedrigerem Körpergewicht mit Herceptin subkutan als Fixdosis beiadjuvantem EBC, im Vergleich zu Patienten mit höherem Körpergewicht, nicht mit einem erhöhten

Sicherheitsrisiko, unerwünschten Ereignissen oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignissenverbunden. Die finalen Ergebnisse der Studie BO22227 nach einer medianen Nachbeobachtungsphasevon mehr als 70 Monaten stimmten ebenfalls mit den bekannten Sicherheitsprofilen von Herceptinintravenös und Herceptin subkutan überein. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Herceptin eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Brustkrebs gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

In der Phase-III-Studie BO22227 wurde die Pharmakokinetik von Trastuzumab, das subkutan in einer

Dosierung von 600 mg alle drei Wochen verabreicht wurde, mit der intravenösen Verabreichung(8 mg/kg Initialdosis, 6 mg/kg Erhaltungsdosis alle drei Wochen) verglichen. Die auf der Basis des

Körpergewichts angepassten pharmakokinetischen Ergebnisse für den ko-primären Endpunkt, Ctroughvor Verabreichung der Dosis in Zyklus 8, zeigten die Nichtunterlegenheit der subkutanen

Darreichungsform von Herceptin im Vergleich zu der intravenösen Darreichungsform von Herceptin.

In der Studie war die mittlere Ctrough während der neoadjuvanten Behandlungsphase vor Verabreichungder Dosis in Zyklus 8 im Arm mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin höher(78,7 Mikrogramm/ml) als im Arm mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin(57,8 Mikrogramm/ml). Während der adjuvanten Behandlungsphase zum Zeitpunkt vor der

Verabreichung in Zyklus 13 betrugen die mittleren, beobachteten Ctrough-Werte 90,4 Mikrogramm/mlbzw. 62,1 Mikrogramm/ml. Auf der Basis der beobachteten Daten wurden in der Studie BO22227 bei

Anwendung der intravenösen Darreichungsform die Steady-State-Konzentrationen in Zyklus 8erreicht. Mit der subkutanen Darreichungsform von Herceptin erreichten die Konzentrationenungefähr nach der Dosis in Zyklus 7 (vor der Dosis in Zyklus 8) Steady-State, mit einemgeringfügigen weiteren Anstieg der Konzentration (< 15 %) bis Zyklus 13. Die mittleren Werte der

Ctrough zum Zeitpunkt vor der subkutanen Dosis in Zyklus 18 lagen bei 90,7 Mikrogramm(µg)/ml undwaren vergleichbar mit den Werten in Zyklus 13, was darauf schließen lässt, dass kein weiterer

Anstieg nach Zyklus 13 erfolgt.

Die mediane Tmax nach der subkutanen Verabreichung betrug ungefähr 3 Tage, bei hoherinterindividueller Variabilität (Spanne 1 - 14 Tage). Die mittlere Cmax war bei Anwendung dersubkutanen Darreichungsform von Herceptin erwartungsgemäß niedriger (149 Mikrogramm(µg)/ml)als im Arm mit der intravenösen Darreichungsform (Wert am Ende der Infusion:221 Mikrogramm(µg)/ml).

Die mittlere AUC0-21 Tage nach der Dosis in Zyklus 7 lag bei Anwendung der subkutanen

Darreichungsform von Herceptin ungefähr 10 % höher als bei Anwendung der intravenösen

Darreichungsform von Herceptin, wobei die mittleren AUC-Werte 2.268 Mikrogramm/ml*Tag und2.056 Mikrogramm/ml*Tag betrugen. Die AUC0-21 Tage nach der Dosis in Zyklus 12 war bei

Anwendung der subkutanen Darreichungsform von Herceptin um ca. 20 % höher als bei Anwendungder intravenösen Darreichungsform von Herceptin, wobei die mittleren AUC-Werte2.610 Mikrogramm/ml*Tag bzw. 2.179 Mikrogramm/ml*Tag betrugen. Aufgrund des signifikanten

Einflusses des Körpergewichts auf die Trastuzumab-Clearance und der Verabreichung einer Fixdosisfür die subkutane Anwendung war der Unterschied in der Exposition zwischen der subkutanen und derintravenösen Anwendung abhängig vom Körpergewicht: Bei Patienten mit einem Körpergewicht von< 51 kg war die mittlere Steady-State-AUC von Trastuzumab nach subkutaner Gabe etwa 80 % höherals nach intravenöser Gabe. In der Gruppe mit dem höchsten Körpergewicht (> 90 kg) war die AUCnach subkutaner Gabe hingegen 20 % niedriger als nach intravenöser Behandlung.

Unter Anwendung von gepoolten pharmakokinetischen Daten zu Herceptin s.c. und Herceptin i.v. ausder Phase-III-Studie BO22227 wurde ein populationspharmakokinetisches Modell mit parallel linearerund nichtlinearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment entwickelt, um die beobachteten PK-

Konzentrationen nach der Gabe von Herceptin i.v. oder Herceptin s.c. bei Patienten mit EBC zubeschreiben. Die Bioverfügbarkeit von Trastuzumab, das als subkutane Formulierung verabreichtwurde, wurde auf 77,1 % geschätzt und die Absorptionsgeschwindigkeitskonstante erster Ordnung am

Tag 1 auf 0,4. Die lineare Clearance betrug 0,111 l/Tag und das Volumen des zentralen

Kompartiments (Vc) 2,91 l. Die Werte der Michaelis-Menten-Parameter lagen bei 11,9 mg/Tag und33,9 Mikrogramm(µg)/ml für Vmax beziehungsweise Km. Körpergewicht und Alanin-Aminotransferase(SGPT/ALT) zeigten einen statistisch signifikanten Einfluss auf die PK. Dennoch haben Simulationengezeigt, dass bei EBC-Patienten keine Dosisanpassungen erforderlich sind. Diepopulationsprognostizierten Werte der PK-Expositionsparameter (median mit 5. - 95. Perzentile) für

Dosierungsschemata mit Herceptin s.c. bei Patienten mit EBC sind in der Folge in Tabelle 13aufgeführt.

Tabelle 13: Populationsprognostizierte Werte der PK-Exposition (median mit 5. - 95. Perzentile) fürdas Dosierungsschema mit Herceptin s.c. 600 mg q3w bei EBC-Patienten

Primäre C C AUC

Tumorart und Zyklus N min max 0-21 Tage

Dosierungsschema (µg/ml) (µg/ml) (µg.Tag/ml)28,2 79,3 1.065

Zyklus 1 297(14,8 - 40,9) (56,1 - 109) (718 - 1.504)

EBC 600 mg

Herceptin s.c. q3w Zyklus 7 75,0 149 2.337(Steady 297

State) (35,1 - 123) (86,1 - 214) (1.258 - 3.478)

Die Trastuzumab-Auswaschphase wurde mit Hilfe des populationspharmakokinetischen Modells nachder subkutanen Verabreichung bewertet. Die Ergebnisse dieser Simulationen weisen darauf hin, dassmindestens 95 % der Patienten innerhalb von 7 Monaten Konzentrationen von < 1 μg/ml erreichen(ungefähr 3 % des populationsprognostizierten Cmin,ss oder etwa 97 % Auswaschung).

Herceptin intravenös

In Studien von bis zu 6 Monaten ergab sich kein Anhaltspunkt für eine akute Toxizität oder Toxizitätbei wiederholter Dosierung, und Studien zur Teratogenität, weiblichen Fertilität und Toxizität am

Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine

Reproduktionstoxizität. Herceptin ist nicht genotoxisch. Eine Studie zu Trehalose, einem wesentlichen

Hilfsstoff der Darreichungsform, ergab keine Anzeichen auf eine Toxizität.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zum kanzerogenen Potenzial von Herceptin undzu seinem Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere durchgeführt.

Herceptin subkutan

Es wurde eine Einzeldosisstudie in Kaninchen und eine 13-wöchige Mehrfachdosis-Toxizitätsstudie in

Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die Studie an Kaninchen wurde speziell durchgeführt, um lokale

Verträglichkeitsaspekte zu untersuchen. Die 13-wöchige Studie wurde durchgeführt, um zu bestätigen,dass die Änderung der Verabreichungsart und die Anwendung des neuartigen Bestandteils,rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), keine Auswirkung auf das Sicherheitsprofil von

Herceptin hat. Die subkutane Darreichungsform von Herceptin wurde lokal und systemisch gutvertragen.

Hyaluronidase ist in den meisten Geweben des menschlichen Körpers enthalten. Präklinische Datenzur rekombinanten humanen Hyaluronidase lassen, basierend auf den konventionellen

Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe und mit pharmakologischen Endpunkten zur Sicherheit, keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Reproduktionstoxizität mit rHuPH20ergaben bei hoher systemischer Exposition embryofötale Toxizität bei Mäusen, zeigten aber keinteratogenes Potenzial.

Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20)

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.)

Methionin

Polysorbat 20 (E432)

Wasser für Injektionszwecke

Die subkutane Darreichungsform von Herceptin ist eine gebrauchsfertige Lösung, die nicht mitanderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden darf.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen der subkutanen Darreichungsform von Herceptin und

Polypropylen- oder Polycarbonat-Spritzenmaterial oder Transfer- und Injektionsnadeln aus Edelstahlund Luer-Verschlussstopfen aus Polyethylen beobachtet.

21 Monate.

Nach Aufziehen aus der Durchstechflasche in die Spritze ist das Arzneimittel 28 Tage bei 2 °C - 8 °Cund 6 Stunden (kumulative Zeit in der Durchstechflasche und der Spritze) bei Zimmertemperatur(max. 30 °C) und diffusem Tageslicht stabil.

Da Herceptin keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe enthält, sollte das Arzneimittel ausmikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Einmal aus dem Kühlschrank entnommen, muss die subkutane Darreichungsform von Herceptininnerhalb von 6 Stunden verabreicht werden und sollte nicht bei Temperaturen über 30 °C aufbewahrtwerden.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitte 6.3 und 6.6.

Eine 6-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit Fluorharzfilm-beschichtetem Butyl-

Gummistopfen enthält 5 ml Lösung (600 mg Trastuzumab).

Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

Herceptin sollte vor der Anwendung visuell geprüft werden, um sicherzustellen, dass keine Partikeloder Verfärbungen vorhanden sind.

Herceptin ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Da Herceptin keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe enthält, sollte das Arzneimittel ausmikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, sollte die

Vorbereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Es wirdempfohlen, die Nadel, die für das Aufziehen verwendet wurde, durch eine Nadel mit Verschlusskappezu ersetzen, nachdem die Lösung mit der Spritze aus der Durchstechflasche aufgezogen wurde, umdas Austrocknen der Lösung in der Nadel und eine Beeinträchtigung der Qualität des Arzneimittels zuverhindern. Die Injektionsnadel zur subkutanen Applikation darf erst unmittelbar vor der Anwendungauf die Spritze aufgesetzt werden und es muss eine Volumenanpassung auf 5 ml erfolgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/00/145/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. August 2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. Juli 2010

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.