HEPCLUDEX 2mg pulver zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

HEPCLUDEX 2 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält Bulevirtidacetat entsprechend 2 mg Bulevirtid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (Pulver zur Herstellung einer Injektionszubereitung).

Das Pulver ist weiß bis grauweiß.

Nach der Rekonstitution liegt eine Lösung mit einem pH-Wert von ca. 9,0 und einer Osmolalität vonca. 300 mOsm/kg vor.

Hepcludex wird angewendet zur Behandlung einer chronischen Hepatitis-Delta-Virus (HDV)-

Infektion bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 3 Jahren und mit einem

Körpergewicht von mindestens 10 kg mit kompensierter Lebererkrankung, die im Plasma (oder

Serum) positiv auf HDV-RNA getestet wurden.

Die Behandlung darf nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von Patientenmit HDV-Infektionen erfahren ist.

Bulevirtid sollte einmal täglich (alle 24 Stunden ± 4 Stunden) durch subkutane Injektion als

Monotherapie oder in Kombination mit einem Nukleosid-/Nukleotidanalogon zur Behandlung der

Hepatitis-B-Virus (HBV)-Grundinfektion verabreicht werden.

Die empfohlene Dosis von Bulevirtid bei erwachsenen Patienten beträgt 2 mg einmal täglich.

Die empfohlene Dosis von Bulevirtid bei pädiatrischen Patienten basiert auf dem Körpergewicht, wiein der nachfolgenden Tabelle angegeben.

Dosierung für pädiatrische Patienten bei Anwendung von Bulevirtid 2 mg Pulver zur

Herstellung einer Injektionslösung

Körpergewicht (kg) Dosierung von Tagesdosis Bulevirtidrekonstituiertem Bulevirtid2 mg Pulver zur Herstellungeiner Injektionslösung (ml)10 kg bis < 25 kg 0,5 ml 1 mg25 kg bis < 35 kg 0,75 ml 1,5 mg35 kg und mehr 1 ml 2 mg

Für Informationen zur gleichzeitigen Anwendung mit Nukleosid-/Nukleotidanaloga zur Behandlungder HBV-Infektion siehe Abschnitt 4.4.

Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden,wie dies mit einem klinischen Nutzen verbunden ist.

Im Falle einer anhaltenden (6 Monate) HBsAg-Serokonversion oder eines Verlusts des virologischenoder biochemischen Ansprechens sollte ein Behandlungsabbruch erwogen werden.

Wenn eine Injektion ausgelassen wurde und seit dem geplanten Zeitpunkt weniger als 4 Stundenvergangen sind, muss die Injektion so bald wie möglich durchgeführt werden. Der Zeitpunkt dernächsten Injektion wird nicht ab dem Zeitpunkt der 'Rettungs“-Injektion berechnet, sondern gemäßdem zuvor festgelegten Injektionsplan. Daher muss am folgenden Tag zur festgelegten Zeit mit demüblichen Anwendungsschema fortgefahren werden.

Wenn eine Injektion versäumt wurde und seit dem geplanten Zeitpunkt mehr als 4 Stunden vergangensind, sollte die versäumte Dosis nicht verabreicht werden.

Die nächste Injektion findet dann gemäß dem üblichen Zeitplan (Injektion der verordneten Dosierungohne Verdopplung) zum geplanten Zeitpunkt am Folgetag statt.

Wenn die Injektion versehentlich mehr als 4 Stunden nach dem geplanten Zeitpunkt erfolgt ist, mussdie nächste Verabreichung auf die übliche Weise (d. h. gemäß dem ursprünglichen Zeitplan) erfolgen.

Es liegen keine Daten zu Patienten im Alter von > 65 Jahren vor.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine Studien mit Bulevirtid durchgeführt.

Die Nierenfunktion ist sorgfältig zu überwachen. Während der Behandlung kann eine Erhöhung der

Gallensalze auftreten. Da Gallensalze über die Nieren ausgeschieden werden, kann die Erhöhung der

Gallensalze bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung stärker ausfallen.

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte-Klasse A) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Sicherheit und Wirksamkeit von Bulevirtid bei Patienten mitdekompensierter Zirrhose sind nicht erwiesen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bulevirtid bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter18 Jahren wurden nicht in klinischen Studien untersucht. Die empfohlene Dosierung von Bulevirtidfür pädiatrische Patienten mit kompensierter Lebererkrankung ab einem Alter von 3 Jahren und miteinem Körpergewicht von mindestens 10 kg basiert auf einerpopulationspharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modellierung und Simulation (siehe

Abschnitt 5.2).

Nur zur subkutanen Anwendung. Bulevirtid kann an Stellen wie dem Oberschenkel oder in den Bauchinjiziert werden.

Die Patienten, die sich das Arzneimittel selbst verabreichen, bzw. die Betreuungspersonen, die das

Arzneimittel verabreichen, sind angemessen zu unterweisen, um das Risiko von Reaktionen an der

Injektionsstelle zu minimieren.

Die im Karton enthaltene 'Schritt-für-Schritt-Injektionsanleitung“ muss vom Patienten oder der

Betreuungsperson sorgfältig beachtet werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

HDV- und HBV-Genotyp

Der HDV-Genotyp 1 war in der Population der klinischen Studien vorherrschend. Es ist nicht bekannt,ob der HDV- oder HBV-Genotyp die klinische Wirksamkeit von Bulevirtid beeinflusst.

Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Bulevirtid bei Patienten mit dekompensierter

Zirrhose sind nicht erwiesen. Die Anwendung bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankungwird nicht empfohlen.

Koinfektion mit HBV

Die zugrundeliegende HBV-Infektion sollte gleichzeitig gemäß den aktuellen Behandlungsleitlinienbehandelt werden. In der klinischen Studie MYR202 wurden nur Patienten mit Anzeichen eineraktiven Hepatitis trotz Behandlung mit Nukleosid-/Nukleotidanaloga eingeschlossen;

Tenofovirdisoproxilfumarat wurde zusammen mit Bulevirtid angewendet. Eine engmaschige

Überwachung der HBV-DNA-Konzentrationen wird empfohlen.

Hepatitis-Exazerbationen nach Behandlungsende

Das Absetzen der Behandlung mit Bulevirtid kann zu einer Reaktivierung von HDV- und HBV-

Infektionen und zu einer Exazerbation der Hepatitis führen. Bei Abbruch der Behandlung sind die

Leberfunktionstests (einschließlich der Transaminasenspiegel) sowie die HBV-DNA- und HDV-RNA-

Viruslast sorgfältig zu überwachen.

Koinfektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) und dem Hepatitis-C-Virus (HCV):

Es liegen keine Daten zu Patienten mit HIV- oder HCV-Koinfektion vor.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

In vitro wurde gezeigt, dass bestimmte Arzneimittel das Ziel von Bulevirtid, das Natriumtaurocholat-kotransportierende Polypeptid (NTCP), inhibieren können. Die gleichzeitige Anwendung dieser

Arzneimittel (z. B. Sulfasalazin, Irbesartan, Ezetimib, Ritonavir und Ciclosporin A) wird nichtempfohlen.

Als Vorsichtsmaßnahme ist eine engmaschige klinische Überwachung angezeigt, wenn NTCP-

Substrate (z. B. Estron-3-sulfat, Fluvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und

Schilddrüsenhormone) gleichzeitig mit Bulevirtid angewendet werden. Nach Möglichkeit ist diegleichzeitige Anwendung dieser Substrate zu vermeiden.

In vitro wurde eine Inhibition von OATP1B1/3-Transportern durch Bulevirtid beobachtet, jedoch nurbei einer Konzentration von ≥ 0,5 µM, die in vivo nur nach Anwendung hoher Bulevirtid-Dosen(10 mg subkutan) erreicht wird. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt. Als

Vorsichtsmaßnahme ist eine engmaschige klinische Überwachung angezeigt, wenn OATP1B1/3-

Substrate (z. B. Atorvastatin, Bosentan, Docetaxel, Fexofenadin, Glecaprevir, Glyburid(Glibenclamid), Grazoprevir, Nateglinid, Paclitaxel, Paritaprevir, Pitavastatin, Pravastatin, Repaglinid,

Rosuvastatin, Simeprevir, Simvastatin, Olmesartan, Telmisartan, Valsartan, Voxilaprevir) gleichzeitigangewendet werden. Nach Möglichkeit ist die gleichzeitige Anwendung dieser Substrate zuvermeiden.

In einer klinischen Studie an gesunden Probanden wurden bei gleichzeitiger Anwendung von

Tenofovir und Bulevirtid keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Tenofovir gezeigt.

In vitro wurde bei klinisch relevanten Konzentrationen keine CYP-Inhibition durch Bulevirtidbeobachtet. In einer klinischen Studie wurde in Kombination mit hoch dosiertem Bulevirtid (10 mg)und Tenofovir (245 mg) ein Anstieg des geometrischen Mittels der partiellen AUC2-4h-Werte vongleichzeitig angewendetem Midazolam (CYP3A4-Substrat) um ca. 40 % beobachtet, während bei

Tenofovir allein keine signifikanten Auswirkungen auf die AUC2-4h von Midazolam nachgewiesenwurden. Als Vorsichtsmaßnahme ist eine engmaschige klinische Überwachung für gleichzeitigangewendete Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite angezeigt, die empfindliche CYP3A4-

Substrate sind (z. B. Ciclosporin, Carbamazepin, Simvastatin, Sirolimus und Tacrolimus).

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Bulevirtid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen in Bezugauf die Reproduktionstoxizität schließen.

Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, die Anwendung von Bulevirtid während der

Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütung anwenden, zuvermeiden.

Es ist nicht bekannt, ob Bulevirtid in die Muttermilch übergeht. Daher sollte die Entscheidung, obgestillt/abgestillt oder ob die Therapie mit Bulevirtid abgesetzt/nicht angewendet werden soll, unter

Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Fraugetroffen werden.

Humandaten über die Auswirkungen von Bulevirtid auf die Fertilität liegen nicht vor. Intierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen von Bulevirtid auf das Paarungsverhaltenund die Fertilität von männlichen und weiblichen Tieren festgestellt.

Das Arzneimittel hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Patienten sind zu informieren, dass während der Behandlung mit Bulevirtid über

Schwindelgefühl berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Erhöhung der Gallensalze (sehr häufig),

Kopfschmerzen (sehr häufig), Pruritus (sehr häufig) und Reaktionen an der Injektionsstelle (sehrhäufig).

Erhöhungen der Gallensalze waren in der Regel asymptomatisch und nach Absetzen der Behandlungreversibel.

Die am häufigsten gemeldete schwerwiegende Nebenwirkung ist eine Exazerbation der Hepatitis nach

Absetzen von Bulevirtid, die möglicherweise mit einem Virus-Rebound nach Absetzen der

Behandlung im Zusammenhang stand (siehe Abschnitt 4.4).

Die folgenden Nebenwirkungen basieren auf gepoolten Daten aus klinischen Studien bei Erwachsenenund Erfahrungen nach der Marktzulassung.

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die

Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100).

Häufigkeit Nebenwirkung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystemshäufig Eosinophilie

Erkrankungen des Immunsystemsgelegentlich Überempfindlichkeit, einschließlich anaphylaktische Reaktiona

Erkrankungen des Nervensystemssehr häufig Kopfschmerzenhäufig Schwindelgefühl

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktshäufig Übelkeit

Leber- und Gallenerkrankungensehr häufig Gesamt-Gallensalze erhöht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebessehr häufig Pruritus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungenhäufig Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsortsehr häufig Reaktionen an der Injektionsstellebhäufig Ermüdunghäufig Grippeähnliche Erkrankunga Nebenwirkung im Rahmen der Überwachung nach der Marktzulassung identifiziertb Schließt Erythem an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Verhärtungan der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Hämatom an der

Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle und Dermatitis an der Injektionsstelle ein

Gesamt-Gallensalze erhöht

Mit dem Wirkmechanismus von Bulevirtid verbundene asymptomatische Erhöhungen der Gallensalzewurden in klinischen Studien zu Bulevirtid sehr häufig beobachtet. Nach Absetzen der Behandlungmit Bulevirtid gingen die Erhöhungen der Gallensalze zurück.

Aufgrund der Nierenausscheidung von Gallensalzen kann die Erhöhung der Gallensalze bei Patientenmit Nierenfunktionsstörung verstärkt sein.

Es liegen keine Daten zu den Langzeitauswirkungen (über > 96 Wochen gemessen) der durch

Bulevirtid induzierten Erhöhung der Gallensalze vor.

Bulevirtid ist zur subkutanen Injektion vorgesehen, die mit Risiken für Reaktionen an der

Injektionsstelle wie Schwellung, Rötung, Reizung, Juckreiz, Infektion, Hämatom, Ausschlag,

Verhärtung und lokalen Schmerzen einhergeht. Diese lokalen Reaktionen treten mit höherer

Wahrscheinlichkeit auf, wenn die Injektion versehentlich fehlplatziert oder die Lösung versehentlichin das Weichgewebe fehlgeleitet wird.

Eosinophilie

Bei mit Bulevirtid behandelten Patienten wurden häufig erhöhte Eosinophilenzahlen beobachtet.

Damit waren keine klinischen Folgeerscheinungen, Nebenwirkungen der Leber oder signifikanteleberbezogene Laboranomalien verbunden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Daten zu einer Bulevirtid-Überdosierung beim Menschen vor. Im Falle einer

Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden und bei Bedarf dieunterstützende Standardbehandlung erhalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, andere antivirale

Mittel. ATC-Code: J05AX28

Bulevirtid blockiert das Eindringen von HBV und HDV in Hepatozyten, indem es an NTCP, einen

Gallensalz-Transporter der Leber, der als essenzieller HBV-/HDV-Eingangsrezeptor fungiert, bindetund diesen inaktiviert.

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Bulevirtid wurden in einer Phase-III-Studie und zwei

Phase-II-Studien untersucht. Es wurden Patienten mit chronischer HDV-Infektion und aktiver

Hepatitis aufgenommen. Die Population in diesen drei Studien bestand hauptsächlich aus Kaukasiern,und es lag überwiegend HDV-Genotyp 1 vor.

MYR301-Studie

In Studie 301 wurden 100 von 150 Patienten mit chronischer HDV-Infektion randomisiert underhielten entweder eine sofortige Behandlung mit Bulevirtid 2 mg einmal täglich (N = 49) oder eineum 48 Wochen verzögerte Behandlung (N = 51). Die Randomisierung wurde nach dem

Vorhandensein oder Nicht-Vorhandensein einer kompensierten Zirrhose stratifiziert.

Bei den 49 Patienten in der Gruppe mit sofortiger Behandlung betrug das mittlere Alter 44 Jahre; 61 %waren männlich, 84 % waren Weiße und 16 % waren Asiaten. Bei den 51 Patienten in der Gruppe mitverzögerter Behandlung betrug das mittlere Alter 41 Jahre; 51 % waren männlich, 78 % waren Weißeund 22 % waren Asiaten. Alle 100 Patienten hatten eine Infektion mit HDV-Genotyp 1.

Die Merkmale zu Studienbeginn waren zwischen den Gruppen mit sofortiger und verzögerter

Behandlung ausgeglichen. Bei den Patienten, die zu Studienbeginn 2 mg Bulevirtid erhielten, betrugdie mittlere HDV-RNA im Plasma 5,1 log10 IE/ml, die mittlere ALT betrug 108 E/l, 47 % der

Patienten hatten eine Zirrhose in der Vorgeschichte und 53 % der Patienten waren mit Interferonvorbehandelt worden. Während der Studie (bis Woche 48) erhielten 63 % dieser Patienten eine

Begleittherapie gemäß der Standardbehandlung für ihre HBV-Grundinfektion: Die am häufigstenangewendeten Begleitmedikamente waren Tenofovirdisoproxilfumarat-haltige oder

Tenofoviralafenamid-haltige Arzneimittel (49 %) und Entecavir (14 %).

In der nachstehenden Tabelle sind die virologischen und biochemischen Ergebnisse für die sofortige

Behandlung mit Bulevirtid 2 mg einmal täglich und für die verzögerte Behandlung in Woche 48dargestellt.

Woche 48a

Bulevirtid 2 mg Verzögerte Behandlung(sofortige Behandlung) (N = 51)(N = 49)

Nicht nachweisbareb HDV-RNA oder d

Verringerung der HDV-RNA um 45 % 2 %≥ 2 log10 IE/ml und Normalisierung der ALTc

Nicht nachweisbareb HDV-RNA oder

Verringerung der HDV-RNA um 71 %e 4 %≥ 2 log10 IE/ml

Normalisierung der ALTc 51 %e 12 %

a. Für den ersten Endpunkt wurde für fehlende Werte die Fortschreibung des letzten beobachteten Werts (last observationcarried forward, LOCF) verwendet, wenn der fehlende Wert auf eine COVID-19-Erkrankung zurückzuführen war;anderenfalls galt 'fehlend = Therapie-Versagen“; für den zweiten und den dritten Endpunkt galt 'fehlend = Therapie-

Versagen“.

b. < untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantification, LLOQ) (Ziel nicht nachgewiesen)

c. Definiert als ALT-Wert innerhalb des Normalbereichs. Russische Prüfzentren: ≤ 31 E/l für Frauen und ≤ 41 E/l für

Männer; alle anderen Prüfzentren: < 34 E/l für Frauen und < 49 E/l für Männer.

d. p-Wert < 0,0001.

e. Ohne Kontrolle der Multiplizität.

MYR202-Studie

In Studie MYR202 wurden 56 von 118 Patienten mit chronischer HDV-Infektion und anhaltender

Virusreplikation, die mit Interferon vorbehandelt worden waren, eine Kontraindikation gegen

Interferon hatten oder zirrhotisch waren, randomisiert und erhielten 24 Wochen lang

Bulevirtid 2 mg + TDF (N = 28) oder TDF allein (N = 28). In Woche 24 erreichten 21 % der Patientenin der Gruppe mit Bulevirtid 2 mg + TDF ein kombiniertes Ansprechen, 54 % erreichten eine nichtnachweisbare HDV-RNA (definiert als < Nachweisgrenze [limit of detection, LOD], wobei die

Nachweisgrenze 14 IE/ml betrug) oder eine Verringerung um ≥ 2 log10 IE/ml, und 43 % erreichteneine Normalisierung der ALT. In Woche 24 erreichten keine Patienten in der TDF-Monotherapie-

Gruppe ein kombiniertes Ansprechen, 4 % erreichten eine nicht nachweisbare HDV-RNA oder eine

Verringerung der HDV-RNA um ≥ 2 log10 IE/ml und 7 % erreichten eine Normalisierung der ALT('normale ALT“ war definiert als ≤ 31 E/l bei Frauen und ≤ 41 E/l bei Männern).

MYR203-Studie

In Studie MYR203 wurden insgesamt 15 Patienten 48 Wochen lang mit Bulevirtid 2 mg täglichbehandelt. In diesem begrenzten Datensatz unterschieden sich die Wirksamkeits- und

Sicherheitsprofile nicht erheblich von denen der Patienten, die 24 Wochen lang behandelt wurden. Beizwei Patienten trat ein virologischer Durchbruch auf, wahrscheinlich im Zusammenhang mitmangelnder Medikationstreue.

Bulevirtid hat das Potenzial, Anti-Drug-Antikörper (ADA) zu induzieren, wie in klinischen Studienmittels eines Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) nachgewiesen wurde. In den

Studien MYR203 und MYR301 waren insgesamt 64 Patienten, die 48 Wochen lang mit Bulevirtid2 mg als Monotherapie behandelt wurden, für eine Beurteilung der ADA-Prävalenz geeignet; 18 dieser

Patienten (28,1 %) wurden positiv auf ADA-Prävalenz getestet, von diesen waren 3 Patienten (4,7 %)bei Studienbeginn ADA-positiv.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von Bulevirtidbei diesen Patienten verändert waren.

Siehe Abschnitt 4.2 und 5.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bulevirtid wurden nach intravenöser und subkutaner

Anwendung charakterisiert. Mit höheren Dosen nahm die Exposition gegenüber Bulevirtidüberproportional zu, während die apparente Clearance und das apparente Verteilungsvolumenabnahmen.

Das geschätzte Verteilungsvolumen ist kleiner als der gesamte Wassergehalt des Körpers. Die

In-vitro-Plasmaproteinbindung ist hoch, wobei > 99 % von Bulevirtid an Plasmaproteine gebundensind.

Für Bulevirtid wurden keine Studien zur Biotransformation durchgeführt. Bulevirtid ist ein lineares

Peptid, das aus L-Aminosäuren besteht; es wird erwartet, dass es in kleinere Peptide und einzelne

Aminosäuren abgebaut wird. Es sind keine aktiven Metaboliten zu erwarten.

Basierend auf den Ergebnissen von In-vitro-Interaktionsstudien bewirkte Bulevirtid keine Inhibitionvon CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4.

Es wurde keine In-vitro-Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 durch Bulevirtid beobachtet.

Auf Grundlage der In-vitro-Studien sind für die häufigsten Effluxtransporter (MDR1, BCRP, BSEP,

MATE1 und MATE2K) und Aufnahmetransporter (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1 und OCT2)keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zu erwarten. Es wurde eine spezifische In-vitro-

Interaktion mit den organischen Anionentransportern OATP1B1 und OATP1B3 festgestellt, mit einermittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) von 0,5 µM bzw. 8,7 µM.

Bei gesunden Probanden wurde keine Ausscheidung von Bulevirtid in den Urin nachgewiesen. Eswird angenommen, dass die Elimination hauptsächlich über die Bindung an das Ziel (NTCP) erfolgt.

Sowohl die Verteilung als auch die Elimination nach mehrfacher Dosierung waren im Vergleich zuden geschätzten Werten nach der ersten Dosierung reduziert. Die Akkumulationsverhältnisse für die2-mg-Dosierung betrugen basierend auf Cmax und AUC ca. das 2-Fache. Es wird davon ausgegangen,dass der Steady-State innerhalb der ersten Wochen nach der Anwendung erreicht wird. Nach

Erreichen der Spitzenkonzentrationen gingen die Plasmakonzentrationen mit einer

Eliminationshalbwertszeit t1/2 von 4 bis 7 Stunden zurück.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden keine Studien mit Bulevirtid durchgeführt.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung wurden keine Studien mit

Bulevirtid durchgeführt.

Es liegen keine Daten zu Patienten im Alter von mehr als 65 Jahren vor.

Die Pharmakokinetik von Bulevirtid bei pädiatrischen Patienten wurde nicht in einer klinischen Studieuntersucht. Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten ab einem Alter von 3 Jahren undmit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg basieren auf einer Exposition, bei der die pädiatrische

Bulevirtid-Konzentration der Konzentration entspricht, die bei Erwachsenen mit HDV-Infektion unterder Anwendung von Bulevirtid 2 mg einmal täglich beobachtet wurde. Die simulierten

Plasmaexpositionen im Steady State von pädiatrischen Patienten lagen bei einer gewichtsbasierten

Dosierung von Bulevirtid einmal täglich durch subkutane Injektion (siehe Abschnitt 4.2) innerhalb dersicheren und wirksamen Expositionen, die bei einer subkutanen Injektion von 2 mg Bulevirtid einmaltäglich bei Erwachsenen festgestellt wurden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einfacher undwiederholter Gabe sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Aufgrund der Art und Beschaffenheit sowie des Wirkmechanismus des Arzneimittels wurden keine

Studien zur Genotoxizität und Karzinogenität durchgeführt.

Eine an Ratten durchgeführte Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung zeigte keine Toxizität im

Zusammenhang mit Bulevirtid.

Natriumcarbonat

Natriumhydrogencarbonat

Mannitol

Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Nach Rekonstitution wurde die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität 2 Stunden lang bei

Raumtemperatur (bis zu 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht wird empfohlen, das

Produkt sofort zu verwenden.

Im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) aufbewahren. Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, umden Inhalt vor Licht zu schützen.

Farblose Durchstechflasche aus Glas mit Stopfen aus Brombutyl- oder Chlorbutylkautschuk,versiegelt mit einem Flip-off-Schnappdeckel (Aluminium mit Plastikscheibe).

Packungsgröße: 30 Durchstechflaschen.

Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt, und überschüssiges, nichtverbrauchtes Arzneimittel ist ordnungsgemäß zu entsorgen. Dem Patienten sind steriles Wasser für

Injektionszwecke, Spritzen (mit den für die zu verabreichende Dosis erforderlichen Graduierungen),

Nadelspitzen und Alkoholtupfer zur Verfügung zu stellen.

Gebrauchsanweisung

Die Bulevirtid-Durchstechflasche kurz vor der Injektion aus dem Kühlschrank nehmen und den blauen

Flip-off-Schnappdeckel entfernen. Eine Einwegspritze verwenden und eine Nadelspitze am

Spritzenkopf befestigen, um 1 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Spritze aufzuziehen.

Anschließend die Spritzennadel mit der Spritze, die das sterile Wasser für Injektionszwecke enthält,durch den Gummistopfen in die Bulevirtid-Durchstechflasche einführen. Anschließend das sterile

Wasser für Injektionszwecke im Inneren der Spritze in die Bulevirtid-Durchstechflasche injizieren unddie Bulevirtid-Durchstechflasche vorsichtig schwenken, bis eine klare Lösung entsteht. Den für die zuverabreichende Dosis erforderlichen Inhalt aus der Bulevirtid-Durchstechflasche wieder in dieselbe

Spritze mit derselben Nadelspitze aufziehen (siehe Tabelle unten).

Für die Verabreichung von Bulevirtid zu entnehmende erforderliche Dosisvolumen

Bulevirtid-Dosis Zu entnehmendes erforderliches Volumenvon rekonstituiertem Bulevirtid1 mg 0,5 ml1,5 mg 0,75 ml2 mg 1 ml

Die Nadelspitze anschließend von der Spritze abziehen. An diese Spritze eine Nadelspitze zursubkutanen Injektion anbringen und alle verbleibenden Luftblasen vor der Injektion aus der Spritzeentfernen. Anschließend den Inhalt der Bulevirtid-Durchstechflasche subkutan anwenden.

Entsorgung des Arzneimittels und der Zubehörteile

Alle gebrauchten Komponenten/Abfallmaterialien sind gemäß den vor Ort geltenden Vorschriften zuhandhaben.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

EU/1/20/1446/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Juli 2020

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Juli 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.