HEMANGIOL 3.75mg / ml mündliche lösung merkblatt medikamente

HEMANGIOL 3,75 mg/ml Lösung zum Einnehmen

1 ml Lösung enthält 4,28 mg Propranololhydrochlorid, entsprechend 3,75 mg Propranolol (Base).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung1 ml Lösung enthält

Propylenglycol………………………………………………….2,60 mg.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Lösung zum Einnehmen.

Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung zum Einnehmen mit einem fruchtigen Geruch.

HEMANGIOL ist zur Behandlung proliferativer infantiler Hämangiome, die eine systemische

Therapie erfordern, angezeigt:

* Lebensbedrohendes oder funktionsbeeinträchtigendes Hämangiom

* Ulzeriertes Hämangiom, das Schmerzen verursacht und/ oder nicht auf einfache

Wundpflegemaßnahmen anspricht

* Hämangiom, bei dem die Gefahr von bleibenden Narben oder Entstellung besteht

Die Therapie wird bei Säuglingen zwischen 5 Wochen und 5 Monaten begonnen (siehe Abschnitt4.2).

Die Behandlung mit HEMANGIOL sollte von Ärzten, die über Erfahrung in Diagnose, Behandlungund Management des infantilen Hämangioms verfügen, in einem kontrollierten klinischen Umfeldmit angemessenen Einrichtungen zur Handhabung von Nebenwirkungen, einschließlich solcher, die

Notfallmaßnahmen erfordern, initiiert werden.

Die Dosierung ist als Propranolol (Base) angegeben.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg/kg/Tag, die in zwei separate Dosen zu 0,5 mg/kgaufgeteilt wird. Es wird empfohlen, die Dosiserhöhung bis zur therapeutischen Dosis unter ärztlicher

Aufsicht wie folgt vorzunehmen: 1 Woche lang 1 mg/kg/Tag, anschließend 1 Woche lang2 mg/kg/Tag und dann 3 mg/kg/Tag als Erhaltungsdosis.

Die therapeutische Dosis beträgt 3 mg/kg/Tag, die in 2 separaten Dosen zu 1,5 mg/kg einmalmorgens und einmal am späten Nachmittag zu verabreichen ist. Zwischen den beiden Einnahmenmuss ein zeitlicher Abstand von mindestens 9 Stunden liegen. HEMANGIOL ist während oder kurznach einer Nahrungsaufnahme einzunehmen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu vermeiden.

Wenn das Kind nicht ausreichend isst oder erbricht, wird empfohlen, die Dosis auszulassen.

Sollte das Kind eine Dosis ausspucken oder das Arzneimittel nicht vollständig aufnehmen, ist vor dernächsten vorgesehenen Dosis keine weitere Dosis anzuwenden.

Während der Aufdosierung muss jede Dosiserhöhung unter den gleichen Bedingungen wie die Gabeder Anfangsdosis von einem Arzt angeleitet und überwacht werden. Nach der Aufdosierung wird der

Arzt die Dosis entsprechend den Gewichtsveränderungen beim Kind neu anpassen.

Die klinische Überwachung des Gesundheitszustands des Kindes sowie eine Neuanpassung der

Dosis muss mindestens einmal pro Monat durchgeführt werden.

HEMANGIOL ist über einen Zeitraum von 6 Monaten anzuwenden.

Beim Absetzen der Behandlung ist es nicht nötig, die Dosis schrittweise zu reduzieren.

Bei der Minderheit der Patienten, die nach Absetzen der Behandlung ein Rezidiv der Symptomezeigen, kann die Behandlung unter denselben Bedingungen erneut begonnen und einzufriedenstellendes Ansprechen erzielt werden.

Pädiatrische Patientengruppen

HEMANGIOL darf nicht bei Säuglingen unter 5 Wochen angewendet werden, da bei dieser

Patientengruppe keine Daten zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen. Es liegen ausklinischen Studien mit HEMANGIOL keine Daten zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit vor,daher ist eine Erstbehandlung von Säuglingen und Kindern über 5 Monaten nicht zu empfehlen.

Säuglinge mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung

Da keine Daten vorliegen, ist die Gabe des Arzneimittels an Säuglinge mit eingeschränkter Leber-und- Nierenfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4)

Zum Einnehmen.

Um dem Risiko einer Hypoglykämie vorzubeugen, ist HEMANGIOL während oder unmittelbarnach einer Nahrungsaufnahme anzuwenden. Das Arzneimittel soll mittels einer graduierten

Oralspritze direkt in den Mund des Kindes gegeben werden. Die Spritze liegt der Flasche mit der

Lösung zum Einnehmen bei und ist für Milligramm Propranolol (Base) kalibriert (siehe

Gebrauchsanleitung in Abschnitt 3 der Packungsbeilage).

Die Flasche sollte vor der Anwendung nicht geschüttelt werden.

Falls nötig, kann das Arzneimittel in einer kleinen Menge Säuglingsmilch oder altersgerechtem

Apfel- und/oder Orangensaft verdünnt werden. Das Arzneimittel sollte nicht in die volle Flaschegegeben werden.

Das Arzneimittel kann für Kinder mit einem Gewicht von bis zu 5 kg mit einem Teelöffel (ungefähr5 ml) Milch gemischt werden, für Kinder mit einem Gewicht von mehr als 5 kg mit einem Esslöffel(ungefähr 15 ml) Milch oder Fruchtsaft. Die Mischung kann in einer Babyflasche verabreichtwerden. Die Mischung sollte innerhalb von 2 Stunden angewendet werden.

Um das Risiko einer Hypoglykämie auszuschalten, müssen HEMANGIOL und die Nahrung vonderselben Person gegeben werden. Wenn verschiedene Personen einbezogen sind, ist eine gute

Kommunikation unabdingbar, um die Sicherheit des Kindes zu gewährleisten.

* Frühgeborene, bei denen das korrigierte Alter von 5 Wochen noch nicht erreicht ist (daskorrigierte Alter wird errechnet, indem man die Anzahl der Wochen, die das Kind zu frühgeboren wurde, vom tatsächlichen Alter abzieht)

* Gestillte Kinder, deren Mutter mit Arzneimitteln behandelt wird, die nicht zusammen mit

Propranolol angewendet werden dürfen

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

* Asthma oder anamnestisch bekannter Bronchospasmus

* Atrioventrikulärer Block 2. oder 3. Grades

* Erkrankung des Sinusknotens (einschließlich sinuatrialer Block)

* Bradykardie unterhalb folgender Grenzwerte:

Alter 0-3 Monate 3-6 Monate 6-12 Monate

Herzfrequenz 100 90 80(Herzschläge/Minute)

* Niedriger Blutdruck unterhalb folgender Grenzwerte:

Alter 0-3 Monate 3-6 Monate 6-12 Monate

Blutdruck (mmHg) 65/45 70/50 80/55

* Kardiogener Schock

* Nicht behandelte Herzinsuffizienz

* Prinzmetal-Angina

* Schwere periphere arterielle Kreislaufstörungen (Raynaud-Phänomen)

* Kleinkinder mit Hypoglykämieneigung

* Phäochromozytom

* Therapiebeginn

Vor Beginn der Therapie mit Propranolol müssen die mit der Anwendung dieses Wirkstoffsverbundenen Risiken abgeklärt werden. Die Anamnese muss ausgewertet werden und es muss einevollständige klinische Untersuchung erfolgen, einschließlich Messung der Herzfrequenz sowie

Abhören von Herz und Lunge.

Falls eine Herzanomalie vermutet wird, muss vor Beginn der Behandlung der Rat eines Spezialisteneingeholt werden, um alle zugrundeliegenden Kontraindikationen zu bestimmen.

Im Falle einer akuten broncho-pulmonalen Anomalie ist der Behandlungsbeginn aufzuschieben.

* Hypoglykämie

Propranolol verhindert die Reaktion auf endogene Katecholamine, die normalerweise einer

Hypoglykämie entgegenwirken. Das Arzneimittel maskiert die adrenergen Warnzeichen einer

Hypoglykämie, insbesondere Tachykardie, Zittrigkeit, Angst und Hunger. Besonders während Zeitenmit eingeschränkter Nahrungsaufnahme (z. B. schlechte orale Nahrungsaufnahme, Infektion,

Erbrechen), bei erhöhtem Glukosebedarf (Erkältung, Stress, Infektionen) oder im Falle einer

Überdosierung kann Propranolol eine Hypoglykämie bei Kindern verschlimmern.

Hypoglykämische Episoden im Zusammenhang mit der Einnahme von Propranolol können sich in

Ausnahmefällen in Form von Krampfanfällen und/oder Koma manifestieren.

Bei Auftreten der klinischen Anzeichen einer Hypoglykämie muss dem Kind eine zuckerhaltige

Lösung zu trinken gegeben und die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden. Bis zum

Verschwinden der Symptome muss das Kind entsprechend überwacht werden.

Die verschreibenden Ärzte sollten die Pflegepersonen/Eltern über das Risiko einerschwerwiegenden Hypoglykämie informieren, die während des gesamten Behandlungszeitraumsgleichermaßen auftreten kann und darauf hinweisen, dass die Dosierungsempfehlungen eingehaltenwerden müssen (siehe Abschnitt 4.2).

Pflegepersonen sollten Anleitungen erhalten, wie sie die klinischen Anzeichen einer Hypoglykämieerkennen können,

* um den hypoglykämischen Zustand sofort zu behandeln und so lebensbedrohlichen

Situationen vorzubeugen

* einen Arzt aufzusuchen oder direkt ins Krankenhaus zu gehen.

* um die Behandlung sofort abzubrechen

Bei Kindern mit Diabetes muss der Blutzucker häufiger geprüft und durch einen Endokrinologenüberwacht werden.

* Erkrankungen der Atemwege

Im Falle einer Infektion der unteren Atemwege, die mit Atemnot und pfeifender oder keuchender

Atmung einhergeht, ist die Behandlung vorübergehend abzusetzen. Es können Beta-2-Agonisten undinhalierbare Kortikosteroide angewendet werden. Eine erneute Verabreichung von Propranolol kannerwogen werden, wenn das Kind vollständig genesen ist; bei einem erneuten Auftreten der

Atemwegserkrankung ist die Behandlung dauerhaft abzusetzen.

Im Falle eines isolierten Bronchospasmus muss die Behandlung ebenfalls dauerhaft abgesetztwerden.

* Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung kann Propranolol eine Bradykardie oder

Blutdruckstörungen auslösen oder verschlimmern. Eine Bradykardie ist zu diagnostizieren, wenn die

Herzfrequenz um mehr als 30 Schläge pro Minute gegenüber dem Ausgangswert sinkt. Bradykardieist definiert als eine Herzfrequenz unter den folgenden Grenzwerten:

Alter 0-3 Monate 3-6 Monate 6-12 Monate

Herzfrequenz 100 90 80(Schläge pro Minute)

Nach der ersten Einnahme und jeder Dosiserhöhung ist mindestens 2 Stunden lang stündlich eineklinische Überwachung der Herzfrequenz und des Blutdrucks vorzunehmen. Falls einesymptomatische Bradykardie oder Bradykardie unter 80 Schläge pro Minute auftritt, ist sofort der

Rat eines Spezialisten einzuholen.

Falls zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere und/odersymptomatische Bradykardie oder Hypotonie auftritt, ist die Behandlung abzusetzen und der Rateines Spezialisten einzuholen.

* Herzinsuffizienz:

Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz stellt die sympathische Stimulation möglicherweiseeine entscheidende Komponente zur Unterstützung der Kreislauffunktion dar. Folglich könnte sicheine Hemmung dieser Stimulation durch Betablockade in einer stärkeren Insuffizienzniederschlagen. Bei Kindern mit Herzinsuffizienz sollte die Behandlung durch einen Kardiologenerfolgen.

* PHACE-Syndrom

Es liegen nur sehr wenige Sicherheitsdaten zu Propranolol bei Patienten mit PHACE-Syndrom vor.

Durch den Blutdruckabfall und die Verminderung des Blutflusses durch verstopfte, enge oder von

Stenose betroffene Gefäße könnte Propranolol bei Patienten mit PHACE-Syndrom und schwerenzerebrovaskulären Anomalien das Schlaganfallrisiko erhöhen.

Vor der Entscheidung über eine Therapie mit Propranolol sind Säuglinge mit einem großeninfantilen Hämangiom im Gesichtsbereich gründlich auf eine mögliche Arteriopathie im

Zusammenhang mit dem PHACE-Syndrom zu untersuchen. Dabei müssen eine

Magnetresonanzangiographie von Kopf und Hals sowie ein bildgebendes Verfahren zur Darstellungdes Herzens unter Einbeziehung des Aortenbogens durchgeführt werden.

Der Rat eines Spezialisten ist einzuholen.

* Stillzeit

Propranolol geht in die Muttermilch über. Frauen, die mit Propranolol behandelt werden und ihr

Kind stillen, müssen ihren Arzt informieren.

* Leber- oder Nierenversagen

Propranolol wird in der Leber metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden. Da zu Kindern keine

Daten vorliegen, wird Propranolol bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2).

* Überempfindlichkeit

Bei Patienten, bei denen wahrscheinlich eine schwere anaphylaktische Reaktion, unabhängig von der

Ursache und insbesondere mit jodhaltigen Kontrastmitteln, auftritt, kann eine Behandlung mit

Betarezeptorenblockern zu einer Verstärkung der Reaktion und einer Resistenz gegenüber der

Behandlung mit Adrenalin in normaler Dosierung führen. Bei Kindern, bei denen das Risiko einer

Anaphylaxie besteht, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Arzneimittels bewertet werden.

* Vollnarkose

Betarezeptorenblocker führen zu einer Abschwächung der Reflextachykardie und einem erhöhten

Hypotonierisiko. Der Anästhesist muss über die Behandlung des Patienten mit

Betarezeptorenblockern informiert werden.

Wenn ein Patient für einen chirurgischen Eingriff vorgesehen ist, ist die Behandlung mit

Betarezeptorenblockern mindestens 48 Stunden vor dem Eingriff abzusetzen.

* Hyperkaliämie

Bei Patienten mit großen ulzerierten Hämangiomen traten Fälle von Hyperkaliämie auf. Bei diesen

Patienten ist eine Überwachung der Elektrolyte angezeigt.

* Psoriasis

Bei Patienten, die unter Psoriasis leiden, wurde unter Betarezeptorenblockern über eine

Verschlechterung der Krankheit berichtet. Die Notwendigkeit der Behandlung ist daher sorgfältigabzuwägen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, das bedeutet, es istnahezu 'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält 2,08 mg Propylenglycol/kg/Tag. Vorsicht ist geboten bei Babys unter4 Wochen, insbesondere wenn dem Baby andere Arzneimittel gegeben werden, die Propylenglycoloder Alkohol enthalten.

Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase wie Ethanol kannschwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.

Da keine spezifischen Studien an Kindern durchgeführt wurden, handelt es sich hierbei um die bei

Erwachsenen bekannten Arzneimittelwechselwirkungen mit Propranolol. In folgenden beiden

Situationen (die sich gegenseitig nicht ausschließen) sind Kombinationen zu berücksichtigen:

* Säuglinge, die mit einem der im Folgenden aufgeführten oder anderen Arzneimittelnbehandelt werden.

* Gestillte Säuglinge, deren Mutter eines der folgenden oder andere Arzneimittel einnimmt bzw.

anwendet. Im letzteren Fall ist abzuwägen, ob das Stillen unterbrochen werden muss.

Eine engmaschige klinische Überwachung jeglicher eingeschränkten Toleranz gegenüber

Propranolol ist angezeigt.

Nicht empfohlene gleichzeitige Anwendung

Bradykardie-induzierende Calciumkanalblocker (Diltiazem, Verapamil, Bepridil)

Die gleichzeitige Gabe von Propranolol kann zu einem veränderten Automatismus (übermäßige

Bradykardie, Sinusarrest), sinoatrialen und atrioventrikulären Überleitungsstörungen sowie einemerhöhten Risiko für mit Herzinsuffizienz einhergehende ventrikuläre Arrhythmien (Torsades-de-

Pointes) führen.

Diese Kombination darf nur unter engmaschiger klinischer Beobachtung und EKG-Überwachung,insbesondere zu Beginn der Behandlung, verabreicht werden.

Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung erfordern

Kardiovaskuläre Arzneimittel

Antiarrhythmika

* Propafenon weist negativ inotrope und betablockierende Eigenschaften auf, die additiv zu den

Eigenschaften von Propranolol wirken können. Vorsicht ist trotz der beruhigenden Resultateeiner Studie an gesunden Probanden geboten.

* Der Metabolismus von Propranolol ist bei gleichzeitiger Gabe von Chinidin vermindert, was zueiner zwei- bis dreifach erhöhten Blutkonzentration und einem größeren Ausmaß der klinischen

Betablockade führt.

* Amiodaron ist ein Antiarrhythmikum mit negativ chronotropen Eigenschaften, die additiv zu denbei Betarezeptorenblockern wie Propranolol nachgewiesenen Eigenschaften wirken können.

Durch Unterdrückung der sympathischen Kompensationsmechanismen kann es zu Störungen derkardialen Kontraktilität und Erregungsleitung kommen.

* Die Metabolisierung von Lidocain wird durch gleichzeitige Gabe von Propranolol gehemmt, waszu 25% höheren Lidocain-Konzentrationen führt. Nach gleichzeitiger Anwendung von

Propranolol wurde über eine Lidocain-Toxizität (unerwünschte neurologische und

Herzwirkungen) berichtet.

Digitalisglykoside

Digitalisglykoside und Betarezeptorenblocker verlängern beide die atrioventrikuläre Überleitungszeitund senken die Herzfrequenz. Die gleichzeitige Gabe kann das Bradykardierisiko erhöhen. Der Rateines Kardiologen sollte eingeholt werden.

Dihydropyridine

Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten, die einen Betarezeptorenblocker erhalten, ein

Dihydropyridin angewendet wird. Beide Wirkstoffe können Hypotonie und/oder Herzinsuffizienzbei Patienten hervorrufen, deren Herzfunktion partiell durch additive inotrope Effekte kontrolliertwird. Die gleichzeitige Gabe kann die reflektorische Sympathikus-Reaktion, die bei überschießenderdistaler Gefäßerweiterung aktiviert ist, vermindern.

Blutdrucksenkende Mittel (ACE-Hemmer, Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten, Diuretika, Alpha-

Blocker, gleich welcher Indikation, zentral wirksame blutdrucksenkende Mittel, Reserpin usw.)

In Kombination mit Betarezeptorenblockern können Blutdruck senkende Arzneimittel Hypotonie,insbesondere orthostatische Hypotonie hervorrufen oder verstärken. Hinsichtlich zentral wirksamerblutdrucksenkender Mittel können Betarezeptorenblocker, die nach einem abrupten Absetzen von

Clonidin möglicherweise auftretende Rebound-Hypertonie verstärken. Propranolol muss mehrere

Tage vor Beendigung der Behandlung mit Clonidin abgesetzt werden.

Nicht-kardiovaskuläre Arzneimittel

Bei Patienten mit infantilem Hämangiom könnte ein erhöhtes Risiko bestehen, wenn sie eine

Behandlung mit Kortikosteroiden erhalten haben oder derzeit begleitend erhalten, da die adrenale

Suppression zu einem Verlust der gegenregulierenden Kortisolantwort führen und das

Hypoglykämierisiko erhöhen kann. Dies gilt auch für gestillte Kinder, deren Mütter hochdosiert undlanganhaltend mit Kortikosteroiden behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich

Hypoglykämie).

Orthostatische Hypotonie-induzierende Arzneimittel

Die Wirkungen von Arzneimitteln, die eine posturale Hypotonie induzieren (Nitratderivate,

Phosphodiesterase-5-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Dopaminagonisten,

Levopoda, Amifostin, Baclofen…) können bei gleichzeitiger Gabe von Betarezeptorenblockernverstärkt sein. Der Rat eines Kardiologen sollte eingeholt werden.

Enzyminduktoren

Bei gleichzeitiger Gabe von Enzyminduktoren wie Rifampicin oder Phenobarbital können die

Blutspiegel von Propranolol erniedrigt sein.

Hypoglykämische Wirkstoffe

Alle Betarezeptorenblocker können bestimmte Symptome einer Hypoglykämie maskieren:

Herzklopfen und Tachykardie.

Bei der Anwendung von Propranolol neben einer hypoglykämischen Therapie bei Diabetespatientenist Vorsicht geboten, da die hypoglykämische Reaktion auf Insulin verlängert sein könnte. In diesem

Fall muss die betreuende Person informiert und der Blutzuckerspiegel häufiger gemessen werden,insbesondere zu Beginn der Behandlung.

Lipidsenkende Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cholestyramin oder Colestipol und Propranolol waren die

Propranolol-Konzentrationen um bis zu 50% erniedrigt.

Inhalationsnarkotika

Inhalationsnarkotika können sowohl die Kontraktionsfähigkeit des Herzmuskels als auch diekompensatorische Gefäßkontraktion herabsetzen, wenn sie zusammen mit Propranolol verabreichtwerden. Betastimulierende Wirkstoffe können verwendet werden, um die betablockierenden

Wirkung aufzuheben.

Nicht relevant.

Stillende Mütter: siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5.

In der Literatur wurde von einigen, reversiblen, Wirkungen auf die männliche und weibliche

Fertilität in erwachsenen Ratten berichtet. Eine Studie in juvenilen Tieren zeigte jedoch keinen

Effekt auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht relevant.

In klinischen Studien zum proliferativen infantilen Hämangiom wurden bei Säuglingen, die mit

HEMANGIOL behandelt wurden, folgende Nebenwirkungen am häufigsten berichtet:

Schlafstörungen (16,7%), Verschlechterung von Atemwegsinfektionen wie Bronchitis und

Bronchiolitis in Verbindung mit Husten und Fieber sowie Durchfall (16,5%) und Erbrechen (11,5%).

Im Allgemeinen waren die Nebenwirkungen, über die im Rahmen eines Härtefall-Programms und inder Literatur berichtet wurde, Hypoglykämie (und damit im Zusammenhang stehende Ereignisse wiehypoglykämische Krampfanfälle) sowie Verschlechterung von Atemwegsinfektionen mit Atemnot.

Tabellarische Übersicht über die Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen aufgeführt, bei denen ein Zusammenhang zum

Arzneimittel vermutet wurde und die, unabhängig von der Dosis und Behandlungsdauer, im Rahmenvon drei klinischen Studien mit 435 Patienten berichtet wurden. Die Patienten wurden mit

HEMANGIOL in Dosen von 1 oder 3 mg/kg/Tag maximal 6 Monate lang behandelt.

Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen ist nach folgenden Konventionen definiert: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). Aufgrund der Größe der klinischen Datenbank sind die Kategorien 'selten“ und'sehr selten“ nicht vertreten.

Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Infektionen und Bronchitis Bronchiolitisparasitäre

Erkrankungen

Stoffwechsel- und Verminderter

Ernährungsstörungen Appetit

Psychiatrische Schlafstörungen Agitation

Erkrankungen Albträume

Reizbarkeit

Erkrankungen des Somnolenz Hypoglykämischer

Nervensystems Krampfanfall

Herzerkrankungen AV-Block Bradykardie

Gefäßerkrankungen Periphere Kälte Hypotonie

Vasokonstriktion

Raynaud-Syndrom

Erkrankungen der Bronchospasmus

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Durchfall Verstopfung

Gastrointestinaltrakts Erbrechen Bauchschmerzen

Erkrankungen der Erythem Urtikaria Psoriasiforme

Haut und des Windeldermatitis Haarausfall Dermatitis

Unterhautzellgewebes

Untersuchungen Verminderter Verminderter Agranulozytose

Blutdruck Blutzucker Hyperkaliämie

Verminderte

Bezüglich der Infektionen der unteren Atemwege wie Bronchitis oder Bronchiolitis wurde bei

Patienten, die mit HEMANGIOL behandelt wurden, aufgrund der bronchokonstriktiven Wirkungvon Propranolol eine Verschlechterung der Symptome (einschließlich Bronchospasmus) beobachtet.

Diese Wirkungen führten in seltenen Fällen zu einem endgültigen Absetzen der Behandlung (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei den Schlafstörungen handelte es sich um Schlaflosigkeit, schlechte Schlafqualität und

Hypersomnie. Sonstige ZNS-Störungen wurden hauptsächlich in den frühen Phasen der Behandlungbeobachtet.

Häufig wurde über Durchfall berichtet, der nicht immer mit einer infektiösen Erkrankung des

Gastrointestinaltrakts einherging. Das Auftreten von Durchfall scheint zwischen 1 und 3 mg/kg/Tagdosisabhängig zu sein. Keiner der Fälle war schwerwiegend und führte zum Behandlungsabbruch.

Die während klinischer Studien berichteten kardiovaskulären Ereignisse verliefen asymptomatisch.

Im Rahmen der 4-stündigen Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion während der Titrationstagewurde nach Verabreichung des Arzneimittels ein Rückgang von Herzfrequenz (etwa 7 bpm) undsystolischem Blutdruck (weniger als 3 mmHg) beobachtet. In einem Fall führte ein atrioventrikulärer

Herzblock 2. Grades bei einem Patienten mit zugrundeliegender Überleitungsstörung zu einemendgültigen Abbruch der Behandlung. In der Literatur wird über Einzelfälle von symptomatischer

Bradykardie und Hypotonie berichtet.

Die während klinischer Studien beobachteten Blutzuckersenkungen waren asymptomatisch. Im

Rahmen des Härtefall-Programms und in der Literatur wurde jedoch mehrfach über Hypoglykämiemit einem damit im Zusammenhang stehenden hypoglykämischen Krampfanfall berichtet,insbesondere bei Nahrungskarenz während einer interkurrenten Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden kann das Hypoglykämierisikoerhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

In der Literatur wurde von einigen wenigen Fällen von Hyperkaliämie bei Patienten mit großenulzerierten Hämangiomen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen ist wichtig, um weitere Informationen zurkontinuierlichen Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittelszusammenzutragen. Jeder Verdachtsfall einer Nebenwirkung ist über das in Anhang V aufgeführtenationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei der Toxizität von Betarezeptorenblockern handelt es sich um eine Ausdehnung ihrertherapeutischen Wirkungen:

* Herzsymptome einer leichten bis mittelschweren Intoxikation sind verminderte Herzfrequenzund Hypotonie. Bei stärkerer Intoxikation können atrioventrikulärer Block, intraventrikuläre

Überleitungsverzögerungen und kongestive Herzinsuffizienz auftreten.

* Insbesondere bei Asthma-Patienten kann ein Bronchospasmus auftreten.

* Es kann zu einer Hypoglykämie kommen, deren Manifestationen (Tremor, Tachykardie) durchdie anderen klinischen Wirkungen der Beta-Blocker-Toxizität maskiert werden.

Propranolol ist stark fettlöslich und kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und Krampfanfällehervorrufen.

Unterstützende Maßnahmen und Behandlung:

Der Patient sollte an einen Herzmonitor angeschlossen und Vitalparameter, geistiger Zustand und

Blutzucker überwacht werden. Intravenöse Flüssigkeitszufuhr bei Hypotonie und Gabe von Atropinbei Bradykardie sollte erfolgen. Spricht der Patient nicht ausreichend auf die intravenöse

Flüssigkeitszufuhr an, sind Glukagon und anschließend Katecholamine zu erwägen. Bei einem

Bronchospasmus können Isoproterenol und Aminophyllin angewendet werden.

5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Betarezeptorenblocker, nicht selektiv, ATC-Code: C07AA05

In der Literatur beschriebene mögliche Wirkmechanismen von Propranolol beim proliferativeninfantilen Hämangiom könnten mehrere, in engem Zusammenhang stehende Mechanismenumfassen:

* Eine lokale hämodynamische Wirkung (Vasokonstriktion als klassische Folge der beta-adrenergen Blockade und dadurch eine verminderte Durchblutung des infantilen

Hämangioms);

* Eine antiangiogenetische Wirkung von Propranolol, gekennzeichnet durch eine Abnahme der

Proliferation von vaskulären Endothelzellen, eine Reduktion der Neovaskularisation und der

Bildung von Gefäßröhren sowie eine verminderte Sekretion von Matrix-Metalloproteinase 9;

* Eine apoptoseauslösende Wirkung auf die Kapillarendothelzellen,

* Reduktion der VEGF und bFGF Signalwege und daraus resultierende Angiogenese /

Proliferation.

Bei Propranolol handelt es sich um einen Betarezeptorenblocker, der durch drei pharmakologische

Eigenschaften gekennzeichnet ist:

* Fehlen einer kardioselektiven Beta-1-betablockierenden Wirkung,

* Antiarrhythmische Wirkung,

* Mangelnde partielle agonistische Aktivität (oder intrinsische sympathomimetische Aktivität).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen

Die Wirksamkeit von Propranolol bei Säuglingen (Alter bei Behandlungsbeginn 5 Wochen bis5 Monate) mit proliferativem infantilem Hämangiom, das einer systemischen Therapie bedarf, wurdeim Rahmen einer zulassungsrelevanten randomisierten, kontrollierten, multizentrischen, adaptiven

Mehrfachdosisstudie der Phase II/III untersucht, deren Ziel es war, vier Behandlungsschemata von

Propranolol (1 oder 3 mg/kg/Tag über 3 oder 6 Monate) mit Placebo zu vergleichen (doppelblind).

Die Behandlung wurde 456 Patienten verabreicht (401 erhielten Propranolol in einer Dosis von 1oder 3 mg/kg/Tag über 3 oder 6 Monate, 55 erhielten Placebo) einschließlich einer Aufdosierungvon 3 Wochen. Die Patienten (71,3 % weiblich; 37 % im Alter von 35-90 Tagen und 63 % im Altervon 91-150 Tagen) wiesen zu 70 % ein Zielhämangiom am Kopf auf und die Mehrzahl der infantilen

Hämangiome war örtlich begrenzt (89 %).

Der Behandlungserfolg war als vollständiges oder nahezu vollständiges Abklingen des

Zielhämangioms definiert, was durch verblindete zentralisierte unabhängige Bewertungen anhandvon Fotografien aus Woche 24 ermittelt wurde, sofern die Behandlung nicht vorzeitig abgebrochenwurde.

Das Schema mit 3 mg/kg/Tag über 6 Monate, das am Ende des Phase-II-Teils der Studie ausgewähltwurde, führte bei 60,4% der Patienten zu einem Behandlungserfolg im Vergleich zu 3,6% im

Placeboarm (p-Wert < 0,0001). In den nach Alter (35-90 Tage/91-150 Tage), Geschlecht und Ort des

Hämangioms (Kopf/Körper) eingeteilten Untergruppen wurden keine Unterschiede hinsichtlich des

Ansprechens auf Propranolol festgestellt. Bei 88 % der Patienten wurde nach 5-wöchiger

Behandlung mit Propranolol eine Verbesserung des Hämangioms beobachtet. Bei 11.4% der

Patienten war nach Behandlungsende eine erneute Behandlung notwendig.

Aus ethischen Gründen in Bezug auf die Verwendung von Placebo wurde die Wirksamkeit in

Patienten mit Hochrisiko-Hämangiomen nicht untersucht. Belege für die Wirksamkeit von

Propranolol in Patienten mit Hochrisiko-Hämangiomen sind der Literatur zu entnehmen sowie einemspeziellen Härtefall-Programm, das mit HEMANGIOL durchgeführt wurde.

Ausgehend von einer retrospektiven Analyse benötigte eine Minderheit der Patienten (12%) eineerneute systemische Behandlung. Nach erneutem Beginn der Behandlung wurde bei derüberwiegenden Mehrheit der Patienten ein zufriedenstellendes Ansprechen festgestellt.

Nach oraler Applikation wird Propranolol nahezu vollständig resorbiert. Es unterliegt jedoch einemausgedehnten First-Pass-Metabolismus durch die Leber und im Durchschnitt gelangen nur etwa 25%des Propranolols in den systemischen Kreislauf. Spitzenplasmakonzentrationen treten ungefähr 1 bis4 Stunden nach einer oralen Dosis auf. Die Gabe von proteinreichen Nahrungsmitteln erhöht die

Bioverfügbarkeit von Propranolol um etwa 50%, ohne dass sich die Zeit bis zum Erreichen der

Spitzenkonzentration ändert.

Propranolol ist ein Substrat für den intestinalen Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-gp). Studienlegen jedoch nahe, dass P-gp für die intestinale Resorption von Propranolol im üblichentherapeutischen Dosisbereich nicht dosislimitierend ist.

Ungefähr 90% des im Blut befindlichen Propranolols sind an Plasmaproteine (Albumin und saures

Alpha-1-Glykoprotein) gebunden. Das Verteilungsvolumen von Propranolol beträgt ca. 4 l/kg.

Propranolol überwindet die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazenta und geht in die Muttermilch über.

Propranolol wird auf drei Hauptwegen metabolisiert: aromatische Hydroxylierung (hauptsächlich 4-

Hydroxylierung), N-Dealkylierung gefolgt von weiterer Seitenkettenoxidation und direkte

Glucuronidierung. Die prozentualen Beiträge dieser Wege zum Gesamtmetabolismus sind 42%,41 % bzw. 17 %, allerdings gibt es eine beträchtliche Variabilität zwischen einzelnen Personen. Dievier wichtigsten Endmetaboliten sind Propranolol-Glucuronid, Naphthyloxy-Milchsäure und

- Glucuronsäure sowie konjugierte Sulfate von 4-Hydroxy-Propranolol. In-vitro-Studien deutendarauf hin, dass CYP2D6 (aromatische Hydroxylierung), CYP1A2 (Kettenoxidation) und in einemgeringeren Ausmaß auch CYP2C19 an der Metabolisierung von Propranolol beteiligt sind.

Hinsichtlich der oralen Clearance oder der Eliminationshalbwertszeit wurde bei gesunden Probandenkein Unterschied zwischen extensiven und schwachen CYP2D6-Metabolisierern festgestellt.

Die Plasmahalbwertszeit von Propranolol liegt im Bereich von 3 bis 6 Stunden. Weniger als 1 % der

Dosis wird als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden.

Die Pharmakokinetik der wiederholten Gabe von HEMANGIOL in einer Dosis von 3 mg/kg/Tag,verteilt auf 2 Einnahmen, wurde bei 19 Säuglingen im Alter von 35 bis 150 Tagen zu Beginn der

Behandlung untersucht. Die pharmakokinetische Beurteilung erfolgte im Steady State nach 1 oder3 Behandlungsmonaten.

Propranolol wurde schnell resorbiert, die maximale Plasmakonzentration trat im Allgemeinen2 Stunden nach Applikation auf. Der entsprechende Mittelwert lag unabhängig vom Alter des

Säuglings bei ungefähr 79 ng/ml.

Die scheinbare orale Clearance betrug 2,71 l/h/kg bei Säuglingen im Alter von 65-120 Tagen und3,27 l/h/kg bei 181-240 Tage alten Säuglingen. Um das Körpergewicht korrigiert, waren die bei

Säuglingen festgestellten primären pharmakokinetischen Parameter für Propranolol (wie Plasma-

Clearance) ähnlich denen in der Literatur berichteten Parametern für Erwachsene.

Der Metabolit 4-Hydroxy-Propranolol wurde quantifiziert; seine Plasmaexposition macht wenigerals 7% der Exposition gegenüber der Muttersubstanz aus.

Im Rahmen dieser pharmakokinetischen Studie, die Säuglinge mit funktionsbedrohenden

Hämangiomen, Hämangiomen in bestimmten anatomischen Lagen, die oft dauerhafte Narben oder

Missbildungen hinterlassen, großen Hämangiomen im Gesichtsbereich, kleineren Hämangiomen inexponierten Bereichen, schweren ulzerativen Hämangiomen sowie gestielten Hämangiomeneinschloss, wurde Wirksamkeit als sekundärer Zielparameter untersucht. Die Behandlung mit

Propranolol führte bei allen Patienten zu einer raschen Verbesserung (innerhalb von 7-14 Tagen) undbei 36,4% der Patienten wurde nach 3 Monaten ein Abklingen des Zielhämangioms beobachtet

Bei Tieren wird Propranolol nach einer akuten Dosis als mittelstark toxisches Arzneimittelangesehen, die orale LD50 beträgt etwa 600 mg/kg. Als Hauptwirkungen nach wiederholter Gabevon Propranolol wurden bei adulten und juvenilen Ratten über eine vorübergehende Verringerungdes Körpergewichts sowie eine Gewichtszunahme im Zusammenhang mit einer vorübergehenden

Verringerung des Organgewichts berichtet. Nach Absetzungen der Behandlung waren diese

Wirkungen vollständig reversibel.

In Studien, in denen Mäuse und Ratten Propranololhydrochlorid bis zu 18 Monate lang in Dosen vonbis zu 150 mg/kg/Tag über die Nahrung erhielten, gab es keine Hinweise auf einearzneimittelbedingte Tumorgenese.

Trotz einiger zweideutiger Daten lassen In-vitro- und In-vivo-Daten den Schluss zu, dass Propranololkein genotoxisches Potential besitzt.

In adulten weiblichen Ratten ist in den Uterus oder durch intravaginale Gabe verabreichtes

Propranolol bei einer Dosis von ≥4mg pro Tier ein sehr wirkungsvoller, einnistungshemmender

Wirkstoff, wobei die Wirkung reversibel ist. Bei adulten männlichen Ratten induzierte diewiederholte Verabreichung von Propranolol in hohen Dosen (≥ 7,5 mg/kg) histopathologische

Läsionen der Hoden, der Nebenhoden und der Samenstränge, eine Abnahme der Beweglichkeit der

Spermien, der Spermienzellkonzentration, des Plasmatestosteronspiegels und einen erheblichen

Anstieg von Anomalien bei den Spermienköpfen und -schwänzen. Im Allgemeinen waren diese

Wirkungen nach der Einstellung der Behandlung komplett reversibel. Ähnliche Ergebnisse wurdennach einer intra-testikulären Verabreichung von Propranolol und unter Hinzuziehung eines vitro-

Modells erhalten. Die Studie, in der juvenile Tiere während der gesamten Entwicklungsphasebehandelt wurden, die der Säuglingszeit, dem Kindesalter und der Jugend entspricht, gab jedochkeinen Anhaltspunkt für eine Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität (siehe Abschnitt4.6).

Die potenziellen Wirkungen von Propranolol auf die Entwicklung juveniler Ratten wurden nachtäglicher oraler Gabe ab Tag 4 bis Tag 21 nach der Geburt in Dosisstufen von 0, 10, 20 oder40 mg/kg/Tag beurteilt.

Mortalität mit unbekannter, wenn auch unwahrscheinlicher Beziehung zur Behandlung wurde mit 40mg/kg/Tag festgestellt. Dies führte zu einer NOAEL von 20 mg/kg/Tag für juvenile Toxizität.

Hinsichtlich reproduktiver Entwicklung, Wachstum und neurologischer Entwicklung wurden keineauf Propranolol zurückzuführenden Effekte oder toxikologisch signifikante Beobachtungen bei 40mg/kg/Tag gemacht. Dies entspricht einem Sicherheitsabstand von 1,2 in weiblichen und 2,9 inmännlichen Ratten basierend auf durchschnittlichen Expositionswerten an Tag 21.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

* Hyetellose

* Saccharin-Natrium

* Erdbeeraroma (enthält Propylenglycol)

* Vanillearoma (enthält Propylenglycol)

* Citronensäure-Monohydrat

* Gereinigtes Wasser

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Vor dem Öffnen: 3 Jahre.

Nach dem ersten Öffnen: 2 Monate.

Die Flasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

Flasche und Oralspritze nach jeder Anwendung in dem Umkarton aufbewahren.

120 ml Lösung in einer Typ III - Braunglasflasche mit einer Einlage aus Polyethylen niedriger

Dichte und einem kindergesicherten Polypropylen-Schraubverschluss, der eine Oralspritze mit

Skalierungen für Milligramm Propranolol beigelegt ist.

Packungsgröße: Packung mit 1 Flasche und 1 Oralspritze.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

PIERRE FABRE MEDICAMENT

Les Cauquillous81500 Lavaur

EU/1/14/919/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23 April 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 15. Januar 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.