Prospect HEMANGIOL 3.75mg / ml soluție orală

HEMANGIOL 3,75 mg/ml soluţie orală

1 ml de soluţie conţine clorhidrat de propranolol 4,28 mg, echivalent cu propranolol bază 3,75 mg .

Excipienți cu efect cunoscut: 1 ml de soluție conține

Propilenglicol………………………………………………….2,60 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie orală.

Soluţie orală, limpede, incoloră sau cu nuanţă uşor gălbuie, cu miros fructat.

HEMANGIOL este indicat în tratamentul hemangiomului infantil proliferativ pentru care este necesară terapie sistemică:

* hemangiom care prezintă risc vital sau funcţional,

* hemangiom ulcerat dureros şi/sau care nu răspunde la măsuri simple de îngrijire a leziunilor,

* hemangiom cu risc de cicatrici permanente sau desfigurare.

Tratamentul trebuie sa fie iniţiat la sugari cu vârsta cuprinsă între 5 săptămâni şi 5 luni (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu HEMANGIOL trebuie iniţiat de medici cu experienţă în diagnosticarea, tratarea şi abordarea terapeutică a hemangiomului infantil, într-un cadru clinic controlat în care sunt disponibile mijloace adecvate pentru tratamentul reacţiilor adverse, inclusiv cele pentru care sunt necesare măsuri urgente.

Dozele sunt exprimate în propranolol bază.

Doza iniţială recomandată este de 1 mg/kg şi zi, care este împărţită în două doze separate de 0,5 mg/kg.

Se recomandă creşterea dozei până la doza terapeutică sub supraveghere medicală, astfel: 1 mg/kg şi zi timp de 1 săptămână, apoi 2 mg/kg şi zi timp de 1 săptămână şi apoi 3 mg/kg şi zi ca doză de întreţinere.

Doza terapeutică este de 3 mg/kg şi zi, aceasta trebuind administrată în 2 doze separate de 1,5 mg/kg, una dimineaţa şi una după-amiaza târziu, cu un interval de timp de minim 9 ore între două administrări. HEMANGIOL trebuie administrat în timpul mesei sau imediat după o masă pentru a evita riscul de hipoglicemie.

În cazul în care copilul nu mănâncă suficient sau are vărsături, se recomandă să nu se administreze doza.

În cazul în care copilul scuipă o doză sau nu ia tot medicamentul, nu îi administraţi o altă doză; aşteptaţi până la următoarea doză programată.

Pe parcursul fazei de stabilire treptată a dozelor, fiecare creştere a dozei trebuie gestionată şi monitorizată de un medic, în aceleaşi condiţii ca la administrarea dozei iniţiale. După faza de stabilire treptată a dozelor, doza va fi reajustată de medic în funcţie de modificările apărute în greutatea copilului.

Monitorizarea clinică a stării copilului şi reajustarea dozei trebuie efectuate cel puţin lunar.

HEMANGIOL trebuie administrat pe parcursul unei perioade de 6 luni.

Întreruperea tratamentului nu necesită o scădere progresivă a dozei.

La o minoritate de pacienţi care prezintă o recidivă a simptomelor după întreruperea tratamentului, tratamentul poate fi reînceput în aceleaşi condiţii cu un răspuns satisfăcător.

Deoarece nu există date clinice cu privire la eficacitate şi siguranţă, HEMANGIOL nu trebuie utilizat la sugarii cu vârsta sub 5 săptămâni.

Nu există date clinice cu privire la eficacitate şi siguranţă în studiile clinice efectuate cu

HEMANGIOL pentru a recomanda iniţierea tratamentului cu acesta la sugarii și copii cu vârsta de peste 5 luni.

Sugari cu insuficienţă hepatică sau renală

Deoarece nu există date, administrarea medicamentului nu este recomandată în cazul sugarilor cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 4.4).

HEMANGIOL trebuie administrat direct în cavitatea bucală a copilului utilizând seringa gradată pentru administrare orală, calibrată în mg de propranolol bază, furnizată împreună cu flaconul de soluţie orală (vezi instrucţiunile de utilizare de la pct. 3 din prospectul cu informaţii pentru pacient).

Flaconul nu trebuie agitat înainte de utilizare.

Dacă este necesar, medicamentul poate fi diluat într-o cantitate redusă de lapte pentru sugari sau suc de portocale şi/sau măr adaptat vârstei copilului. Medicamentul nu trebuie pus în biberonul complet plin.

Amestecarea se poate face cu o linguriţă (aproximativ 5 ml) de lapte pentru sugari, în cazul copiilor cu greutatea de până la 5 kg, sau cu o lingură (aproximativ 15 ml) de lapte sau suc de fructe, în cazul copiilor cu greutatea de peste 5 kg, administrate în biberonul sugarului. Amestecul trebuie utilizat în decurs de 2 ore.

HEMANGIOL şi hrana trebuie administrate de către aceeaşi persoană, pentru a evita riscul de hipoglicemie. Dacă este vorba despre persoane diferite, buna comunicare dintre acestea este esenţială pentru siguranţa copilului.

* Sugari prematuri, care nu au ajuns încă la vârsta corectată de 5 săptămâni (vârsta corectată fiind calculată prin scăderea numărului de săptămâni de prematuritate din vârsta reală)

* Sugari alăptaţi, dacă mama urmează un tratament cu medicamente contraindicate pentru administrare concomitentă cu propranololul

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

* Astm sau istoric de bronhospasm

* Blocuri atrioventriculare de grad II sau III

* Boală de nod sinusal (inclusiv bloc sinoatrial)

* Bradicardie sub următoarele limite:

Vârsta 0-3 luni 3-6 luni 6-12 luni

Frecvenţă cardiacă 100 90 80 (bătăi/min)

* Tensiune arterială scăzută sub următoarele limite:

Vârsta 0-3 luni 3-6 luni 6-12 luni

Tensiune arterială (mmHg) 65/45 70/50 80/55

* Şoc cardiogen

* Insuficienţă cardiacă necontrolată prin tratament

* Angină Prinzmetal

* Tulburări severe ale circulaţiei arteriale periferice (fenomenul Raynaud)

* Sugari cu predispoziţie la hipoglicemie

* Feocromocitom

Iniţierea tratamentului

Înainte de iniţierea tratamentului cu propranolol, este necesară efectuarea unui screening pentru detectarea riscurilor asociate utilizării propranololului. Este necesară efectuarea unei evaluări a istoricului medical şi a unui examen clinic complet, care să includă măsurarea frecvenţei cardiace, auscultaţia cardiacă şi pulmonară.

În cazul unei suspiciuni de anomalie cardiacă, trebuie solicitată opinia unui medic specialist înainte de iniţierea tratamentului, pentru a determina orice contraindicaţie subiacentă.

În cazul unei anomalii bronhopulmonare acute, iniţierea tratamentului trebuie amânată.

Propranololul împiedică răspunsul catecolaminelor endogene pentru corectarea hipoglicemiei. Acesta maschează semnele adrenergice ale hipoglicemiei, în special tahicardia, tremorul, anxietatea şi senzaţia de foame. Propranololul poate agrava hipoglicemia la copii, în special în timpul unui repaus alimentar (de exemplu aport alimentar scăzut, infecții, vărsături) atunci când nevoile de glucoză sunt crescute (frig, stres, infecții), sau in cazul supradozării.

Episoadele hipoglicemice asociate cu administrarea de propranolol se pot prezenta în mod excepţional sub formă de convulsii şi/sau comă.

În cazul apariţiei semnelor clinice ale hipoglicemiei, este necesară administrarea pe cală orală a unei soluţii de apă cu zahăr şi întreruperea temporară a tratamentului. Este obligatorie monitorizarea adecvată a copilului până la dispariţia simptomelor.

Medicii care prescriu medicamentul ar trebui să informeze personalul îngrijitor/părinții cu privire la riscul de hipoglicemie gravă care rămâne la fel de semnificativ pe întreaga perioadă de tratament și să sublinieze necesitatea respectării dozelor recomandate (vezi pct. 4.2).

Personalului îngrijitor ar trebui să li se ofere îndrumări cu privire la modul de recunoaștere a semnelor clinice ale hipoglicemiei pentru a:

* trata imediat starea hipoglicemică astfel încât să se prevină situațiile care pot pune viața în pericol

* contacta un medic sau a merge direct la spital

* întrerupe tratamentul.

În cazul copiilor cu diabet zaharat, monitorizarea glicemiei trebuie să fie mai frecventă și urmărită de către medicul endocrinolog.

În eventualitatea unei infecţii a tractului respirator inferior asociate cu dispnee şi wheezing, tratamentul trebuie întrerupt temporar. Este posibilă administrarea de beta2 agonişti şi corticosteroizi inhalatori. Reluarea administrării de propranolol poate fi luată în calcul după recuperarea completă a copilului; în caz de recurenţă, tratamentul trebuie oprit definitiv.

În cazul bronhospasmului izolat, tratamentul trebuie oprit definitiv.

Afecţiuni cardiovasculare

Datorită acţiunii sale farmacologice, propranololul poate cauza sau agrava bradicardia sau anomaliile privind tensiunea arterială. Bradicardia trebuie diagnosticată în cazul în care frecvenţa cardiacă scade cu mai mult de 30 bpm faţă de valoarea iniţială. Bradicardia este definită sub următoarele limite:

Vârsta 0-3 luni 3-6 luni 6-12 luni

Frecvența cardiacă (bătăi/min.) 100 90 80

După prima administrare şi după fiecare creştere a dozei, trebuie efectuată o monitorizare clinică, inclusiv a tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace la intervale de cel puţin o oră pe o perioadă de minimum 2 ore. În cazul unei bradicardii simptomatice sau bradicardii cu frecvenţa sub 80 bpm, trebuie solicitată imediat opinia unui medic specialist.

În cazul unei bradicardii severe şi/sau simptomatice sau al unei hipotensiuni arteriale care survine în orice moment pe parcursul tratamentului, acesta trebuie întrerupt şi trebuie contactat un medic specialist.

Stimularea simpatică poate fi o componentă vitală care susţine funcţia circulatorie în cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă congestivă, iar inhibarea sa prin beta-blocadă poate declanşa o insuficienţă severă. În cazul copiilor cu insuficiență cardiacă, tratamentul trebuie administrat de către medicul cardiolog.

Sindromul PHACE

Sunt disponibile date foarte limitate cu privire la propranolol în cazul pacienţilor cu sindrom PHACE.

Propranololul poate creşte riscul de accident vascular cerebral la pacienţii cu sindrom PHACE cu anomalii cerebrovasculare severe, prin scăderea bruscă a tensiunii arteriale şi diminuarea fluxului sanguin prin vasele obstruate, înguste sau stenozate.

Sugarii cu hemangiom facial de mari dimensiuni trebuie supuşi unor investigaţii atente pentru detectarea potenţialelor arteriopatii asociate sindromului PHACE, cu angiografie prin rezonanţă magnetică la nivelul capului şi gâtului şi metode de imagistică cardiacă pentru vizualizarea crosei aortice, înainte de a lua în calcul terapia cu propranolol.

Trebuie solicitat sfatul unui medic specialist.

Propranololul trece în laptele matern; mamele care urmează un tratament cu propranolol şi alăptează trebuie să informeze personalul medical cu privire la acest lucru.

Propranololul este metabolizat în ficat şi excretat de rinichi. Deoarece nu există date referitoare la copii, propranololul nu este recomandat în cazul insuficienţei renale sau hepatice (vezi pct. 4.2)

În cazul pacienţilor susceptibili de a dezvolta o reacţie anafilactică severă, indiferent de origine, în special la substanţe de contrast iodate, tratamentul cu beta-blocante poate conduce la agravarea reacţiei şi la rezistenţă la tratamentul acesteia cu adrenalină în doze normale. În cazul copiilor expuși riscului de anafilaxie, trebuie evaluat raportul risc - beneficiu al medicamentului.

Beta-blocantele au ca rezultat atenuarea tahicardiei reflexe şi creşterea riscului de hipotensiune arterială. Este necesară atenţionarea medicului anestezist cu privire la faptul că pacientul este tratat cu beta-blocante. Când un pacient este programat pentru intervenţie chirurgicală, tratamentul cu beta-blocante trebuie întrerupt cu cel puţin 48 de ore înaintea intervenţiei.

Cazuri de hiperkaliemie au fost raportate la pacienţi cu hemangiom ulcerat de mari dimensiuni. La aceşti pacienţi este necesară monitorizarea electroliţilor.

A fost raportată agravarea bolii la administrarea de beta-blocante în cazul pacienţilor cu psoriazis. Prin urmare, se va face o evaluare atentă cu privire la necesitatea tratamentului.

Excipienți cu efecte cunoscute:

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic 'nu conține sodiu'.

Acest medicament conține propilenglicol 2,08 mg/kg/zi. Se impun măsuri de precauție în cazul sugarilor cu vârsta mai mică de 4 săptămâni, în special dacă sugarului i se administrează alte medicamente care conțin propilenglicol sau alcool.

Administrarea concomitentă cu oricare alt substrat pentru alcool dehidrogenază, cum este etanolul, poate induce efecte adverse grave la nou-născuți.

În absenţa studiilor specifice la copii interacţiunile medicamentelor cu propranololul sunt cele cunoscute la adulţi. Înainte de administrarea altor medicamente, trebuie să se ţină cont de următoarele 2 situaţii (care nu se exclud reciproc):

* sugari cărora li se administrează orice alte medicamente, în special cele menţionate mai jos.

* sugari alăptaţi de mame care urmează un tratament cu orice alte medicamente, în special cele menţionate mai jos. În acest caz, trebuie discutată necesitatea opririi alăptării.

Este necesară o supraveghere clinică atentă a oricărei toleranţe reduse la propranolol.

Nu este recomandată utilizarea concomitentă

Blocante ale canalelor de calciu care induc bradicardia (diltiazem, verapamil, bepridil)

Administrarea concomitentă cu propranolol poate cauza tulburări de automatism (bradicardie excesivă, oprire sinuzală), tulburări de conducere sinoatrială şi atrioventriculară şi risc crescut de aritmii ventriculare (torsada vârfurilor), precum şi insuficienţă cardiacă.

Această combinaţie trebuie administrată doar cu o strictă monitorizare clinică şi ECG, în special la începutul tratamentului.

Interacţiuni care necesită precauţii pentru utilizare

Medicamente cardiovasculare

* Propafenona are proprietăţi inotrope negative şi beta-blocante care se pot adăuga la cele ale propranololului.

* Metabolizarea propranololului este scăzută prin administrarea concomitentă de chinidină, ceea ce conduce la o creştere de două-trei ori mai mare a concentraţiei sanguine şi grade mai mari de beta-blocaj clinic.

* Amiodarona este un medicament antiaritmic cu proprietăţi cronotrope negative care se pot adăuga celor observate în cazul beta-blocanţilor precum propranololul. Se aşteaptă tulburări de automatism şi de conducere din cauza suprimării mecanismelor compensatorii simpatice.

* Metabolizarea lidocainei intravenoase este inhibată de administrarea concomitentă de propranolol, având ca rezultat o creştere cu 25% a concentraţiilor de lidocaină. S-au raportat cazuri de toxicitate la lidocaină (reacţii adverse neurologice şi cardiace) în urma administrării concomitente cu propranolol.

Glicozide digitalice

Atât glicozidele digitalice, cât şi beta-blocantii încetinesc conducerea atrioventriculară şi scad frecvenţa cardiacă. Utilizarea lor concomitentă poate creşte riscul de bradicardie. Ar trebui solicitat sfatul unui medic cardiolog.

Se va da dovadă de prudenţă la administrarea unei dihidropiridine în cazul pacienţilor care urmează un tratament cu un beta-blocant. Ambii agenţi pot induce hipotensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă în cazul pacienţilor a căror funcţie cardiacă este controlată parţial din cauza efectelor inotrope aditive. Utilizarea concomitentă poate reduce răspunsul simpatic reflex în cazul vasodilatării distale excesive.

Antihipertensive (inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, diuretice, alfa-blocante, indiferent de indicaţie, antihipertensive cu acţiune centrală, reserpină etc.)

Dacă sunt combinate cu beta-blocante, medicamentele care scad presiunea arterială pot cauza sau agrava hipotensiunea arterială, în special cea ortostatică. În cazul antihipertensivelor cu acţiune centrală, beta-blocantele pot accentua hipertensiunea arterială de rebound care urmează după întreruperea abruptă a administrării de clonidină, astfel că administrarea de propranolol trebuie întreruptă cu câteva zile înainte de întreruperea tratamentului cu clonidină.

Medicamente non-cardiovasculare

Pacienţii cu hemangiom infantil se pot afla în situaţie de risc crescut dacă au urmat sau urmează concomitent un tratament cu corticosteroizi, deoarece supresia adrenală poate avea ca rezultat pierderea răspunsului de contrareglare al cortizolului şi creşterea riscului de hipoglicemie. Acest lucru este valabil şi în cazul sugarilor alăptaţi de mame care urmează un tratament cu corticosteroizi, în cazul unor doze mari sau al unui tratament prelungit (vezi pct. 4.4 care se referă la hipoglicemie).

Medicamente care induc hipotensiune arterială ortostatică

Efectele medicamentelor care induc hipotensiune arterială ortostatică (derivaţi nitraţi, inhibitori de fosfodiesterază de tip 5, antidepresive triciclice, antipsihotice, agonişti dopaminergici, levodopa, amifostină, baclofen etc.) se pot adăuga la cele ale beta-blocantelor. Ar trebui solicitat sfatul unui medic cardiolog.

Inductori enzimatici

Valorile de propranolol din sânge pot fi scăzute prin administrarea concomitentă a unor inductori enzimatici cum sunt rifampicina sau fenobarbitalul.

Medicamente hipoglicemiante

Toţi agenţii beta-blocanţi pot masca anumite simptome ale hipoglicemiei: palpitaţiile şi tahicardia.

Utilizarea propranololului împreună cu terapia hipoglicemiantă la pacienţii cu diabet zaharat trebuie să se facă cu prudenţă, deoarece acest lucru ar putea prelungi răspunsul hipoglicemic la insulină. În acest caz, informaţi personalul îngrijitor şi sporiţi frecvenţa monitorizării valorilor glucozei din sânge, în special la începutul tratamentului.

Medicamente hipolipemiante

Administrarea concomitentă de colestiramină sau colestipol şi propranolol au dus la scăderea cu până la 50% a concentraţiilor de propranolol.

Medicamente anestezice halogenate

Pot diminua contractilitatea miocardică şi răspunsul compensator vascular dacă se administrează concomitent cu propranolol. Medicamentele beta-agoniste pot fi utilizaţi pentru a contracara beta-blocajul.

Nu sunt efecte relevante.

Mame care alăptează: vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5.

Cu toate că în literatura de specialitate s-au raportat anumite efecte reversibile asupra fertilităţii masculine şi feminine la şobolani adulţi cărora li s-au administrat doze crescute de propranolol, studiul efectuat pe animale tinere nu a indicat niciun efect asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Nu sunt relevante.

În studiile clinice pentru hemangiomul infantil proliferativ, reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la sugari trataţi cu HEMANGIOL au fost tulburări de somn (16,7%), infecţii agravate ale căilor respiratorii, precum bronşita şi bronşiolita asociate cu tuse şi febră, diaree (16,5%), şi vărsături (11,5%).

În mod global, reacţiile adverse raportate în cadrul programului de autorizare temporară a utilizării şi în literatura de specialitate se referă la hipoglicemie (şi evenimente asociate, precum convulsiile hipoglicemice) şi infecţii agravate ale căilor respiratorii cu detresă respiratorie.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse, raportate indiferent de doză şi durata tratamentului, identificate în cadrul a trei studii clinice care au fost efectuate la 435 de pacienţi trataţi cu

HEMANGIOL 1 mg/kg şi zi sau 3 mg/kg şi zi pentru o durată maximă a tratamentului de 6 luni.

Frecvenţa acestora este definită cu ajutorul următoarelor convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (între ≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (între ≥ 1/1.000 şi < 1/100); rare (între ≥ 1/10.000 şi < 1/1.000); foarte rare (< 1/10.000); frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Din cauza dimensiunii bazei de date a studiului clinic, categoriile 'rare” şi 'foarte rare” nu sunt reprezentate.

În cadrul fiecărei clasificări pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Necunoscute frecvente

Infecţii şi Bronşită Bronşiolită infestări

Tulburări Scăderea metabolice şi de apetitului nutriţie alimentar

Tulburări Tulburări de somn Agitaţie psihice Coşmaruri

Iritabilitate

Tulburări ale Somnolenţă Convulsii sistemului nervos hipoglicemice

Tulburări Bloc AV Bradicardie cardiace

Tulburări Răcirea Hipotensiune vasculare extremităţilor arterială

Vasoconstricţie

Fenomenul

Raynaud Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Necunoscute frecvente

Tulburări Bronhospasm respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări Diaree Constipaţie gastrointestinale Vărsături Durere abdominală

Afecţiuni Eritem Urticarie Dermatită cutanate şi ale Dermatită de Alopecie psoriaziformă ţesutului scutec subcutanat

Investigaţii Tensiune arterială Glicemie scăzută Agranulocitoză scăzută Frecvenţă Hiperkaliemie cardiacă scăzută

În cazul infecţiilor tractului respirator inferior, precum bronşita şi bronşiolita, s-a observat o agravare a simptomelor (inclusiv bronhospasm) la pacienţii care au urmat un tratament cu HEMANGIOL, din cauza efectului bronhoconstrictor al propranololului. Aceste efecte au dus rar la oprirea definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4).

Tulburările de somn au presupus insomnie, calitate slabă a somnului şi hipersomnie. Alte tulburări ale sistemului nervos central au fost observate în principal în perioadele incipiente ale tratamentului.

Au fost raportate frecvent cazuri de diaree, aceasta nefiind întotdeauna asociată cu o afecţiune gastro-intestinală de origine infecţioasă. Apariţia diareei pare să fie influenţată de doză, între 1 şi 3 mg/kg şi zi. Niciunul dintre cazuri nu a înregistrat o intensitate severă şi nu a dus la întreruperea tratamentului.

Evenimentele cardiovasculare raportate în timpul studiilor clinice au fost asimptomatice. În contextul monitorizării cardiovasculare pe o durată de 4 ore pe parcursul zilelor de stabilire treptată a dozei, s-a observat o scădere a frecvenţei cardiace (aproximativ 7 bpm) şi a tensiunii arteriale sistolice (sub 3 mmHg) în urma administrării medicamentului. Un caz de bloc cardiac atrioventricular de gradul II la un pacient cu o tulburare de conducere subiacentă a dus la oprirea definitivă a tratamentului. În literatura de specialitate au fost raportate cazuri izolate de bradicardie şi hipotensiune arterială simptomatică.

Scăderile glicemiei observate în timpul studiilor clinice au fost asimptomatice. Cu toate acestea, s-au raportat unele cazuri de hipoglicemie cu convulsii hipoglicemice asociate în timpul programului de autorizare temporară a utilizării şi în literatura de specialitate, în special în cazul unei perioade de repaus alimentar în condiţiile unei afecţiuni intercurente (vezi pct. 4.4).

Tratamentul concomitent cu corticosteroizi sistemici poate creşte riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.5).

În literatura de specialitate au fost raportate cazuri de hiperkaliemie la un număr scăzut de pacienţi cu hemangiom ulcerat de mari dimensiuni (vezi pct. 4.4).

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Toxicitatea beta-blocantelor este o extensie a efectelor lor terapeutice:

* Simptomele cardiace de intoxicație uşoară până la moderată sunt frecvenţa cardiacă scăzută şi hipotensiunea arterială. Blocurile atrioventriculare, întârzierile de conducere intraventriculară şi insuficienţa cardiacă congestivă pot apărea odată cu intoxicarea mai severă.

* Bronhospasmul poate apărea în special la pacienţii cu astm.

* Poate apărea hipoglicemia, iar manifestările de hipoglicemie (tremur, tahicardie) pot fi mascate de alte efecte clinice ale toxicităţii beta-blocantelor.

Propranololul are o liposolubilitate crescută şi poate traversa bariera hemato-encefalică şi provoca convulsii.

Asistenţă şi abordare terapeutică

Pacientul trebuie conectat la un monitor cardiac; monitorizaţi semnele vitale, starea mentală şi glicemia. Trebuie să i se administreze fluide intravenos pentru hipotensiunea arterială şi atropină pentru bradicardie. Se va avea în vedere administrarea de glucagon şi ulterior catecolamine dacă pacientul nu răspunde corespunzător la fluidul administrat intravenos. Isoproterenolul şi aminofilina pot fi utilizate pentru bronhospasm.

Grupa farmacoterapeutică: agent beta-blocant, neselectiv, codul ATC: C07AA05

Mecanismele potenţiale de acţiune ale propranololului în hemangiomul infantil proliferativ descrise în literatura de specialitate ar putea include diferite mecanisme toate aflate în legătură strânsă:

* un efect hemodinamic local (vasoconstricţie care este o consecinţă clasică a blocării receptorilor beta-adrenergici şi o scădere a perfuzării leziunilor hemangiomului infantil);

* un efect anti-angiogen (scăderea proliferării celulare endoteliale vasculare, reducerea neovascularizării şi formării vaselor de sânge, reducerea secretării de Matrix

Metaloproteinază 9);

* un efect declanşator al apoptozei asupra celulelor endoteliale capilare;

* o reducere a căilor de semnalizare atât a FCEV (factorul de creştere a endoteliului vascular), cât şi a bFGF (factorul de creştere de bază a fibroblastelor) şi la angiogeneza/proliferarea ulterioară.

Propranololul este un beta-blocant caracterizat de trei proprietăţi farmacologice:

* absenţa activităţii beta-blocante cardioselective a receptorilor de tip beta-1,

* un efect antiaritmic,

* lipsa activităţii agoniştilor parţiali (sau a activităţii simpatomimetice intrinsece).

Eficacitatea propranololului la sugari (cu vârsta cuprinsă între 5 săptămâni şi 5 luni la începerea tratamentului) cu hemangiom infantil proliferativ pentru care este necesară terapie sistemică a fost demonstrată într-un studiu pivot randomizat controlat, multicentric, multidoză, adaptativ de fază II/III având drept scop compararea a patru scheme terapeutice ale propranololului (1 sau 3 mg/kg şi zi pentru 3 sau 6 luni) cu placebo (dublu orb).

Tratamentul a fost administrat unui număr de 456 de pacienţi (401 cu Propranolol la o doză de 1 sau 3 mg/kg şi zi pentru 3 sau 6 luni; 55 Placebo), incluzănd o fază de stabilire treptată a dozei pe o perioadă de 3 săptămâni. Pacienţii (71,3% de sex feminin, 37% cu vârsta cuprinsă între 35 şi 90 de zile şi 63% cu vârsta cuprinsă între 91 şi 150 de zile) au prezentat un hemangiom ţintă la nivelul capului în proporţie de 70%, iar majoritatea hemangioamelor infantile au fost localizate (89%).

Succesul tratamentului a fost definit ca o resorbţie completă sau aproape completă a hemangiomului ţintă, care a fost stabilită prin evaluări independente centralizate în orb realizate pe fotografii din săptămâna 24, în absenţa întreruperii premature a tratamentului.

Schema de tratament cu 3 mg/kg şi zi timp de 6 luni (selectată la finalul părţii de fază II a studiului) a înregistrat o rată de succes de 60,4% faţă de 3,6% în lotul placebo (valoare p < 0,0001). La subgrupele vârstă (35-90 de zile/91-150 de zile), sex şi localizare a hemangiomului (cap/corp) nu s-au înregistrat diferenţe în răspunsul la propranolol. O ameliorare a hemangiomului a fost observată la 5 săptămâni de tratament cu propranolol la 88% dintre pacienţi. 11,4% dintre pacienţi au trebuit să reia tratamentul după întreruperea acestuia.

Din motive etice legate de utilizarea placebo, demonstrarea eficacităţii nu a fost stabilită la pacienţii cu hemangiom cu risc ridicat. În literatura de specialitate, dar şi într-un program de autorizare temporară a utilizării efectuat cu HEMANGIOL, există dovezi cu privire la eficacitatea propranololului la pacienţi cu hemangiom cu risc ridicat.

Pe baza unui studiu retrospectiv, pentru o mică parte dintre pacienţi (12%) a fost necesară o reluare a tratamentului sistemic. La reluarea tratamentului, s-a observat un răspuns satisfăcător la o majoritate largă de pacienţi.

Propranololul este absorbit aproape complet după administrarea orală. Cu toate acestea, suferă o metabolizare extensivă la primul pasaj hepatic şi, în medie, numai aproximativ 25% din propranolol intră în circulaţia sistemică. Concentraţiile plasmatice maxime apar la aproximativ 1-4 ore după administrarea orală a dozei. Consumul de alimente bogate în proteine creşte biodisponibilitatea propranololului cu aproximativ 50%, fără nicio modificare a timpului de atingere a concentraţiei maxime.

Propranololul este un substrat pentru transportorul de eflux intestinal, glicoproteina-P (P-gp). Cu toate acestea, studiile sugerează că P-gp nu are un impact asupra absorbţiei intestinale a propranololului în intervalul de dozaj terapeutic uzual.

Aproximativ 90% din propranololul circulant este legat de proteinele plasmatice (albumină şi alfa-1-glicoproteina acidă). Volumul de distribuţie al propranololului este de aproximativ 4 l/kg.

Propranololul traversează bariera hemato-encefalică şi placenta şi este distribuit în laptele matern.

Propranololul este metabolizat prin trei căi primare: hidroxilare aromatică (în principal 4-hidroxilare),

N-dezalchilare urmată de oxidarea catenelor laterale şi glucuronoconjugare directă. Procentajele contribuţiilor acestor căi la metabolizarea totală sunt 42%, 41%, respectiv 17%, cu o variabilitate considerabilă de la un individ la altul. Cei patru metaboliţi finali majori sunt glucuronidul de propranolol, acidul naftiloxilactic şi acidul glucuronic şi conjugaţii sulfaţi ai 4-hidroxi-propranololului.

Studiile in vitro au indicat faptul că enzimele CYP2D6 (hidroxilare aromatică), CYP1A2 (oxidarea catenelor) şi într-o măsură mai mică CYP2C19 au fost implicate în metabolizarea propranololului.

La subiecţii sănătoşi, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte clearance-ul oral sau timpul de înjumătăţire plamatică prin eliminare între pacienţii care metabolizează extensiv şi cei care metabolizează slab pe calea CYP2D6.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a propranololului variază între 3 şi 6 ore. Un procent de sub 1% dintr-o doză este excretat ca medicament nemodificat în urină.

Farmacocinetica administrărilor repetate de HEMANGIOL în doze de 3 mg/kg şi zi administrate în două prize a fost investigată la 19 sugari cu vârsta cuprinsă între 35 şi 150 de zile la începutul tratamentului. Evaluarea farmacocinetică a fost efectuată la starea de echilibru, după 1-3 luni de tratament.

Propranololul a fost absorbit rapid, iar concentraţia plasmatică maximă a apărut, în general, la 2 ore după administrare, cu o valoare aferentă medie de aproximativ 79 ng/ml, indiferent de vârsta sugarului. Clearance-ul oral mediu aparent a fost de 2,71 l/h şi kg la sugarii cu vârsta cuprinsă între 65 şi 120 de zile şi de 3,27 l/h şi kg la sugarii cu vârsta cuprinsă între 181 şi 240 de zile. Odată corectaţi de greutatea corporală, parametrii farmacocinetici primari pentru propranolol (precum clearance-ul plasmatic) determinaţi la sugari au fost similari cu cei raportaţi în literatura de specialitate pentru adulţi.

Expunerea la metabolitul 4-hidroxi-propranolol reprezintă sub 7% din expunerea la substanţa parentală.

Pe durata acestui studiu farmacocinetic care a inclus sugari cu hemangiom care afectează funcţiile organismului, hemangiom în anumite zone anatomice care lasă adesea cicatrici sau diformităţi permanente, hemangiom facial de mari dimensiuni, hemangiom de mici dimensiuni în zone expuse, hemangiom ulcerat sever, hemangiom pedunculat, eficacitatea a fost studiată şi ca criteriu de evaluare secundar. Tratamentul cu propranolol a avut ca rezultat o ameliorare rapidă (în 7-14 zile) la toţi pacienţii şi s-a observat o resorbţie a hemangiomului ţintă la 36,4 % dintre pacienţi într-un interval de 3 luni.

La animale, după o dozare acută, propranololul este considerat medicament cu toxicitate moderată cu o valoare LD50 în cazul administrării orale de aproximativ 600 mg/kg. Principalele efecte raportate după administrarea repetată de propranolol la şobolani adulţi şi tineri au fost o scădere tranzitorie a greutăţii corporale şi o creştere a greutăţii corporale asociată cu o scădere tranzitorie a greutăţii organelor. Aceste efecte au fost complet reversibile când tratamentul a fost întrerupt.

În studiile de administrare a clorhidratului de propranolol în dieta şoarecilor şi şobolanilor pe o perioadă de până la 18 luni în doze de până la 150 mg/kg şi zi, nu a fost evidenţiată carcinogeneză legată de administrarea medicamentului.

Cu toate că unele date au fost echivoce, pe baza datelor globale in vitro şi in vivo disponibile, se poate concluziona că propranololul este lipsit de potenţial genotoxic.

La femelele de şobolani adulţi, propranololul administrat în uter sau pe cale intravaginală este un puternic medicament anti-implantare la doze ≥4 mg per animal, efectele fiind reversibile. La masculii de şobolani adulţi, administrarea repetată de propranolol la doze mari (≥7,5 mg/kg) a indus leziuni histopatologice la nivelul testiculelor, epididimului şi veziculelor seminale, a cauzat scăderea motilităţii spermatozoizilor, a concentraţiei de spermatozoizi, a valorilor testosteronului plasmatic şi a generat o creştere semnificativă a anomaliilor capului şi cozii spermatozoizilor. Efectele au fost, în general, total reversibile după încetarea tratamentului. Rezultate similare au fost obţinute în urma administrării intratesticulare de propranolol şi a utilizării modelelor in vitro. Cu toate acestea, în studiul efectuat la animale tinere tratate pe întreaga perioadă de dezvoltare corespunzătoare stadiului de sugar, copil şi adolescent, nu s-au observat efecte asupra fertilităţii masculine şi feminine (vezi pct. 4.6).

Potenţialele efecte ale propranololului asupra dezvoltării şobolanilor tineri au fost evaluate în urma administrării zilnice pe cale orală din ziua 4 post-natală (PND 4) până la PND 21 la valori ale dozei de 0, 10, 20 sau 40 mg/kg şi zi.

Mortalitatea cu legătură necunoscută şi improbabilă cu tratamentul a fost observată la 40 mg/kg şi zi, ducând la o valoare NOAEL de 20 mg/kg şi zi în cazul toxicităţii juvenile.

Nu au fost observate efecte legate de propranolol asupra dezvoltării sistemului de reproducere, asupra parametrilor de dezvoltare şi dezvoltării neurologice sau rezultate importante din punct de vedere toxicologic la 40 mg/kg şi zi, efectuându-se o corelare cu marjele de siguranţă de 1,2 la femele şi 2,9 la masculi, pe baza valorii medii de expunere la propranolol la PND 21.

* Hidroxietilceluloză

* Zaharină sodică

* Aromă de căpşuni (conţine propilenglicol)

* Aromă de vanilie (conţine propilenglicol)

* Acid citric monohidrat

* Apă purificată

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Înainte de deschidere: 3 ani.

După prima deschidere: 2 luni.

Păstraţi flaconul în cutia exterioară pentru a fi protejat de lumină.

A nu se congela.

Între fiecare utilizare, păstraţi flaconul și seringa pentru administrare orală în cutia de carton exterioară.

120 ml de soluţie, în flacon de sticlă brună tip III prevăzut cu inserţie din polietilenă de joasă densitate şi dop filetat din polipropilenă, cu dispozitiv de siguranţă pentru copii, furnizat împreună cu o seringă pentru administrare orală, din polipropilenă, gradată în mg de propranolol bază.

Mărimea ambalajului: cutie conținând 1 flacon și 1 seringă pentru administrare orală.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

PIERRE FABE MEDICAMENT

Les Cauquillous 81500 Lavaur

EU/1/14/919/001

Data primei autorizări: 23 aprilie 2014

Data ultimei reînnoiri: 15 ianuarie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.