GAZYVARO 1000mg konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Gazyvaro 1 000 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Eine Durchstechflasche mit 40 ml Konzentrat enthält 1 000 mg Obinutuzumab, entsprechend einer

Konzentration von 25 mg/ml vor Verdünnung.

Obinutuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Typ-II-anti-CD20-Antikörper der IgG1-Subklasse,der durch Humanisierung des parentalen B-Ly1-Maus-Antikörpers gewonnen und mittelsrekombinanter DNA-Technologie aus einer Ovarialzelllinie des chinesischen Hamsters hergestelltwird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bis leicht bräunliche Flüssigkeit.

Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil wird bei erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter

CLL angewendet, die aufgrund von Begleiterkrankungen für eine Therapie mit einer vollständigen

Dosis von Fludarabin nicht geeignet sind (siehe Abschnitt 5.1).

Follikuläres Lymphom (FL)

Gazyvaro in Kombination mit Chemotherapie, gefolgt von einer Gazyvaro Erhaltungstherapie bei

Patienten mit einem Therapieansprechen wird angewendet bei Patienten mit nicht vorbehandeltemfortgeschrittenem FL (siehe Abschnitt 5.1).

Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin, gefolgt von einer Gazyvaro Erhaltungstherapie, wirdangewendet bei Patienten mit FL, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlungprogredient wurden.

Gazyvaro soll unter engmaschiger Überwachung eines erfahrenen Arztes und unter Bedingungenangewendet werden, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbarist.

Prophylaxe und Prämedikation gegen Tumorlysesyndrom (TLS)

Bei Patienten mit hoher Tumorlast und/oder hoher zirkulierender Lymphozytenzahl (> 25 x 109/l)und/oder einer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 70 ml/min) wird ein erhöhtes Risiko für das Auftreteneines Tumorlysesyndroms angenommen. Daher sollten diese Patienten eine Prophylaxe erhalten. Die

Prophylaxe sollte aus einer adäquaten Hydratation sowie der Gabe von Urikostatika (z. B. Allopurinol)oder einer geeigneten alternativen Behandlung wie mit Uricase (z. B. Rasburicase) bestehen und 12bis 24 Stunden vor Beginn der Infusion von Gazyvaro gemäß üblicher Praxis erfolgen (siehe

Abschnitt 4.4). Die Patienten sollten, sofern als notwendig erachtet, vor jeder weiteren Infusion wiedereine Prophylaxe erhalten.

Prophylaxe und Prämedikation gegen Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (infusion-related reactions, IRR)

Die Prämedikation zur Verringerung des Risikos für Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusionist in Tabelle 1 dargestellt (siehe auch Abschnitt 4.4). Für Patienten mit FL wird eine Prämedikationmit Corticosteroiden empfohlen, die für Patienten mit CLL im ersten Zyklus obligatorisch ist (siehe

Tabelle 1). Die Prämedikation für nachfolgende Infusionen und andere Prämedikationen sollten wieunten beschrieben verabreicht werden.

Hypotonie kann als Anzeichen einer IRR während der intravenösen Anwendung von Gazyvaroauftreten. Daher sollte das vorübergehende Absetzen einer antihypertensiven Medikation 12 Stundenvor, während sowie 1 Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro in Erwägung gezogen werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Tabelle 1: Zu verwendende Prämedikation vor der Infusion von Gazyvaro zur Reduzierung des

Risikos für IRR bei Patienten mit CLL und FL (siehe Abschnitt 4.4)

Tag des Be-handlungs- Patienten mit Prämedikation Anwendungzyklus Prämedikationsbedarf

Corticosteroid intravenös1,4 Beendigung mindestens

Zyklus 1: (obligatorisch für CLL, 1 Stunde vor der Infusion

Tag 1 für empfohlen für FL) von Gazyvaro

CLL und Alle Patienten Analgetikum/Antipyre-

FL tikum oral2 Gabe mindestens30 Minuten vor der

Antihistaminikum3 Infusion von Gazyvaro

Corticosteroid intravenös1 Beendigung mindestens(obligatorisch) 1 Stunde vor der Infusion

Zyklus 1: von Gazyvaro

Tag 2 nur Alle Patienten Analgetikum/Antipyre-für CLL tikum oral2 Gabe mindestens30 Minuten vor der

Antihistaminikum3 Infusion von Gazyvaro

Patienten ohne IRRwährend der vorherigen Analgetikum/Antipyre-

Infusion tikum oral Gabe mindestens

Patienten mit IRR Analgetikum/Antipyre- 30 Minuten vor der

Alle (Grad 1 oder 2) während tikum oral2 Infusion von Gazyvaronachfolgen- der vorherigen Infusion Antihistaminikum3den Patienten mit IRR Beendigung mindestens

Infusionen Grad 3 während der Corticosteroid intravenös1,4 1 Stunde vor der Infusionfür CLL vorherigen Infusion von Gazyvaround FL ODER

Patienten mit

Lymphozytenzahl Analgetikum/Antipyre- Gabe mindestens> 25 x 109 2/l vor der tikum oral 30 Minuten vor dernächsten Behandlung Antihistaminikum Infusion von Gazyvaro1100 mg Prednison/Prednisolon oder 20 mg Dexamethason oder 80 mg Methylprednisolon. Hydrocortison solltenicht angewendet werden, da es bei der Reduzierung der IRR-Raten nicht wirksam war.2 z. B. 1 000 mg Acetaminophen/Paracetamol3 z. B. 50 mg Diphenhydramin4 Wenn eine Corticosteroid-haltige Chemotherapie am gleichen Tag wie Gazyvaro angewendet wird, kann das

Corticosteroid oral verabreicht werden, sofern dies mindestens 60 Minuten vor der Infusion von Gazyvaroerfolgt; in diesem Fall ist die zusätzliche Gabe eines intravenösen Corticosteroids als Prämedikation nichterforderlich.

Dosis

Chronische lymphatische Leukämie (CLL, in Kombination mit Chlorambucil1)

Für Patienten mit CLL ist die empfohlene Dosis von Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil in

Tabelle 2 dargestellt.

Zyklus 1

Die empfohlene Dosierung von Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil beträgt 1 000 mg undwird über Tag 1 und 2 (oder Tag 1 fortgeführt) und an Tag 8 und Tag 15 des ersten

Behandlungszyklus, der 28 Tage dauert, verabreicht.

Für die Infusion an Tag 1 und 2 (100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 2) sollten zwei Infusionsbeutelvorbereitet werden. Wenn der erste Beutel ohne Änderung der Infusionsgeschwindigkeit und ohne

Unterbrechung verabreicht werden konnte, kann der zweite Beutel noch am selben Tag verabreichtwerden (keine verzögerte Dosierung notwendig, keine Wiederholung der Vormedikation), sofern dafürangemessene Zeit, Bedingungen und ärztliche Aufsicht während der gesamten Infusion gewährleistetwerden können. Wenn während der Verabreichung der ersten 100 mg Änderungen der

Infusionsgeschwindigkeit oder Unterbrechungen vorgenommen werden mussten, muss der zweite

Beutel am folgenden Tag verabreicht werden.

Zyklen 2 - 6

Die empfohlene Dosierung von Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil beträgt 1 000 mg undwird an Tag 1 jedes Zyklus verabreicht.

Tabelle 2: Dosierung von Gazyvaro während 6 Behandlungszyklen von jeweils 28 Tagen Dauerbei Patienten mit CLL

Zyklus Tag der Behandlung Dosierung von Gazyvaro

Zyklus 1 Tag 1 100 mg

Tag 2 900 mg(oder Tag 1 fortgesetzt)

Tag 8 1 000 mg

Tag 15 1 000 mg

Zyklen 2 - 6 Tag 1 1 000 mg1 Siehe Abschnitt 5.1 für Informationen zur Dosis von Chlorambucil.

Sechs Behandlungszyklen jeweils über 28 Tage.

Wenn eine geplante Dosis von Gazyvaro versäumt wurde, sollte sie schnellstmöglich verabreichtwerden und nicht bis zur nächsten geplanten Dosis gewartet werden. Das geplante

Behandlungsintervall für Gazyvaro sollte zwischen den einzelnen Dosierungen beibehalten werden.

Für Patienten mit FL ist die empfohlene Dosis von Gazyvaro in Kombination mit Chemotherapie in

Tabelle 3 dargestellt.

Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom

Induktion (in Kombination mit Chemotherapie2)

Gazyvaro ist zusammen mit Chemotherapie wie folgt anzuwenden:

* sechs Behandlungszyklen von jeweils 28 Tagen Dauer in Kombination mit Bendamustin2 oder

* sechs Behandlungszyklen von jeweils 21 Tagen Dauer in Kombination mit Cyclophosphamid,

Doxorubicin, Vincristin oder Prednisolon (CHOP), gefolgt von 2 weiteren Zyklen mit Gazyvaroallein, oder

* acht Behandlungszyklen von jeweils 21 Tagen Dauer in Kombination mit Cyclophosphamid,

Vincristin und Prednison/Prednisolon/Methylprednisolon (CVP).

Erhaltung

Patienten, die auf eine Induktionstherapie mit Gazyvaro in Kombination mit Chemotherapie (CHOPoder CVP oder Bendamustin) vollständig oder partiell ansprechen, erhalten weiterhin Gazyvaro1 000 mg als Einzelsubstanz in Form einer Erhaltungstherapie einmal alle 2 Monate über einen

Zeitraum von 2 Jahren oder bis zu einer Krankheitsprogression (je nachdem, was zuerst eintritt).

Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlungprogredient wurden

Induktion (in Kombination mit Bendamustin2)

Gazyvaro ist in Kombination mit Bendamustin2 in sechs Behandlungszyklen von jeweils 28 Tagen

Dauer anzuwenden.

Erhaltung

Patienten, die auf eine Induktionstherapie (d. h. die ersten 6 Behandlungszyklen) mit Gazyvaro in

Kombination mit Bendamustin vollständig oder partiell ansprechen oder deren Erkrankung nichtweiter fortgeschritten ist, erhalten weiterhin Gazyvaro 1 000 mg als Einzelsubstanz in Form einer

Erhaltungstherapie einmal alle 2 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zu einer

Krankheitsprogression (je nachdem, was zuerst eintritt).

Tabelle 3: Follikuläres Lymphom: Dosierung von Gazyvaro während der Induktionstherapie,gefolgt von einer Erhaltungstherapie

Zyklus Tag der Behandlung Dosierung von Gazyvaro

Tag 1 1 000 mg

Zyklus 1 Tag 8 1 000 mg

Tag 15 1 000 mg

Zyklen 2 - 6oder 2 - 8 Tag 1 1 000 mg

Alle 2 Monate über einen Zeitraum

Erhaltung von 2 Jahren oder bis zu einer

Krankheitsprogression (je 1 000 mgnachdem, was zuerst eintritt)2 Siehe Abschnitt 5.1 für Informationen zur Dosis von Bendamustin.

Induktionstherapie mit einer Dauer von etwa 6 Monaten (sechs Behandlungszyklen mit Gazyvaro vonjeweils 28 Tagen Dauer bei Kombination mit Bendamustin bzw. acht Behandlungszyklen mit

Gazyvaro von jeweils 21 Tagen Dauer bei Kombination mit CHOP oder CVP), gefolgt von einer

Erhaltungstherapie einmal alle 2 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zu einer

Krankheitsprogression (je nachdem, was zuerst eintritt).

Wenn eine geplante Dosis von Gazyvaro versäumt wurde, sollte sie schnellstmöglich verabreichtwerden. Lassen Sie diese nicht aus und warten Sie nicht bis zur nächsten geplanten Dosis.

Bei Auftreten einer Toxizität vor Tag 8 bzw. Tag 15 in Behandlungszyklus 1, die ein Aufschieben der

Behandlung erfordert, sollten diese Dosen nach Abklingen der Toxizität verabreicht werden. Insolchen Fällen werden alle nachfolgenden Arztbesuche und der Beginn von Behandlungszyklus 2entsprechend der Verspätung in Zyklus 1 verschoben.

Während der Erhaltungstherapie sollte das ursprüngliche Dosierungsschema für nachfolgende Dosenbeibehalten werden.

Dosisanpassungen während der Behandlung (alle Indikationen)

Eine Dosisreduktion von Gazyvaro wird nicht empfohlen.

Zur Behandlung von symptomatischen unerwünschten Ereignissen (einschließlich IRR), siehe

Abschnitt unten (Behandlung von IRR oder Abschnitt 4.4)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassungerforderlich (bei einer Kreatinin-Clearance [CrCl] 30 - 89 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2). Die

Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(CrCl < 30 ml/min) nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind nichterwiesen. Es können keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sindnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Gazyvaro ist für die intravenöse Anwendung bestimmt. Es sollte mittels separaten Zugangs alsintravenöse Infusion nach Verdünnung verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6). Die Infusionen von

Gazyvaro dürfen nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion angewendet werden.

Hinweise zur Verdünnung von Gazyvaro vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Anleitungen zur Infusionsgeschwindigkeit sind in den Tabellen 4 - 6 zusammengefasst.

Tabelle 4: Chronische lymphatische Leukämie: Standardinfusionsgeschwindigkeit ohne

IRR/Überempfindlichkeit und Empfehlungen für den Fall einer IRR bei vorheriger

Infusion

Tag der Die Infusionsgeschwindigkeit kann erhöht werden,

Zyklus Behandlung sofern der Patient dies verträgt.

Zum Umgang mit IRR während der Infusion, siehe'Umgang mit IRR“.

Tag 1 25 mg/Std. über 4 Stunden. Infusionsgeschwindigkeit(100 mg) nicht erhöhen.

Wenn während der vorherigen Infusion keine IRRaufgetreten ist, mit einer Infusionsgeschwindigkeitvon 50 mg/Std. verabreichen.

Die Infusionsgeschwindigkeit kann in Schritten von50 mg/Std. alle 30 Minuten bis auf eine

Tag 2 Höchstgeschwindigkeit von 400 mg/Std. erhöht(oder Tag 1 werden.

Zyklus 1 fortgesetzt)(900 mg) Wenn während der vorherigen Infusion eine IRRaufgetreten ist, die Infusion mit einer

Geschwindigkeit von 25 mg/Std. beginnen. Die

Infusionsgeschwindigkeit kann in Schritten von biszu 50 mg/Std. alle 30 Minuten auf maximal400 mg/Std. erhöht werden.

Tag 8(1 000 mg) Wenn während der vorherigen Infusion bei einer

Tag 15 finalen Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/Std.(1 000 mg) oder höher keine IRR aufgetreten ist, können

Infusionen mit einer Geschwindigkeit von100 mg/Std. begonnen und in Schritten von100 mg/Std. alle 30 Minuten auf maximal400 mg/Std. erhöht werden.

Zyklen 2 - 6 Tag 1 Wenn während der vorherigen Infusion eine IRR(1 000 mg) aufgetreten ist, die Infusion mit einer

Geschwindigkeit von 50 mg/Std. verabreichen. Die

Infusionsgeschwindigkeit kann in Schritten von50 mg/Std. alle 30 Minuten auf maximal 400 mg/Std.erhöht werden.

Follikuläres Lymphom (FL)

Gazyvaro ist in Zyklus 1 mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit zu verabreichen (siehe Tabelle 5).

Bei Patienten, bei denen während des 1. Zyklus keine IRR von Grad ≥ 3 aufgetreten ist, kann

Gazyvaro ab Zyklus 2 als Kurzinfusion (ca. 90 Minuten) (short duration infusion - SDI) angewendetwerden (siehe Tabelle 6).

Tabelle 5: Follikuläres Lymphom: Standardinfusionsgeschwindigkeit und Empfehlungen fürden Fall einer IRR bei vorheriger Infusion

Die Infusionsgeschwindigkeit kann erhöht

Zyklus Tag der Behandlung werden, sofern der Patient dies verträgt.

Zum Umgang mit IRR während der Infusion,siehe 'Umgang mit IRR“.

Mit einer Infusionsgeschwindigkeit von50 mg/Std. verabreichen. Die

Tag 1 Infusionsgeschwindigkeit kann in Schritten(1 000 mg) von 50 mg/Std. alle 30 Minuten auf maximal

Zyklus 1 400 mg/Std. erhöht werden.

Tag 8 Wenn während der vorherigen Infusion bei(1 000 mg) einer finalen Infusionsgeschwindigkeit von

Tag 15 100 mg/Std. oder höher keine IRR oder eine(1 000 mg) IRR Grad 1 aufgetreten ist, können Infusionen

Zyklen 2 - 6 Tag 1 mit einer Geschwindigkeit von 100 mg/Std.oder 2 - 8 (1 000 mg) begonnen und in Schritten von 100 mg/Std.

alle 30 Minuten auf maximal 400 mg/Std.

Alle 2 Monate über erhöht werden.

einen Zeitraum von2 Jahren oder bis zu Wenn während der vorherigen Infusion eineeiner IRR Grad 2 oder höher aufgetreten ist, die

Erhaltung Krankheitsprogression Infusion mit einer Geschwindigkeit von(je nachdem, was zuerst 50 mg/Std. verabreichen. Dieeintritt) Infusionsgeschwindigkeit kann in Schrittenvon 50 mg/Std. alle 30 Minuten auf maximal400 mg/Std. erhöht werden.

Tabelle 6: Follikuläres Lymphom: Kurzinfusionsgeschwindigkeit und Empfehlungen, fallsunter der vorherigen Infusion eine IRR aufgetreten ist

Zyklus Tag der Behandlung Zum Umgang mit IRR während der Infusion,siehe 'Umgang mit IRR“.

Zyklen 2 - 6 Tag 1 Wenn während des 1. Zyklus keine IRRoder 2 - 8 (1 000 mg) von Grad ≥ 3 aufgetreten ist:100 mg/Std. über 30 Minuten, dann 900 mg/Std.

Alle 2 Monate über über ca. 60 Minuten.einen Zeitraum von2 Jahren oder bis zu Wenn während der vorherigen Kurzinfusion

Erhaltung einer eine IRR von Grad 1 - 2 mit anhaltenden

Krankheitsprogression Symptomen oder von Grad 3 aufgetreten ist, ist(je nachdem, was zuerst die nächste Infusion von Obinutuzumab mit dereintritt) Standardinfusionsgeschwindigkeit zuverabreichen (siehe Tabelle 5).

Umgang mit IRR (alle Indikationen)

Der Umgang mit IRR kann eine vorübergehende Unterbrechung, eine Reduzierung der

Infusionsgeschwindigkeit oder einen Abbruch der Behandlung mit Gazyvaro, wie unten beschrieben,erfordern (siehe auch Abschnitt 4.4).

* Grad 4 (lebensbedrohlich): Die Infusion muss angehalten und die Therapie dauerhaftabgebrochen werden.

* Grad 3 (schwer): Die Infusion muss vorübergehend angehalten und die Symptome behandeltwerden. Nach Rückgang der Symptome kann die Infusion erneut begonnen werden, mit nichtmehr als der halben vorherigen Geschwindigkeit (damit ist die Geschwindigkeit gemeint, diezum Zeitpunkt des Auftretens der IRR verwendet wurde). Wenn der Patient keine Symptomeeiner IRR entwickelt, kann die Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallenwieder erhöht werden, die der Behandlungsdosis entsprechen (siehe Tabellen 4 - 6). Bei

Patienten mit CLL, die die Tag-1-(Zyklus-1-)Dosis über zwei Tage verteilt erhalten, kann die

Infusionsgeschwindigkeit für Tag 1 nach einer Stunde wieder bis auf 25 mg/Std. erhöht werden,aber nicht höher.

Die Infusion muss angehalten und die Therapie dauerhaft abgebrochen werden, wenn der

Patient erneut Symptome einer IRR von Grad 3 entwickelt.

* Grad 1 - 2 (leicht bis mittelschwer): Die Infusionsgeschwindigkeit muss verringert und die

Symptome behandelt werden. Nach Rückgang der Symptome kann die Infusion fortgesetztwerden und wenn der Patient keine Symptome einer IRR entwickelt, kann die

Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder erhöht werden, die der

Behandlungsdosis entsprechen (siehe Tabellen 4 - 6). Bei Patienten mit CLL, welche die Tag-1-(Zyklus-1-) Dosis über zwei Tage verteilt erhalten, kann die Infusionsgeschwindigkeit für Tag 1nach einer Stunde wieder bis auf 25 mg/Std. erhöht werden, aber nicht höher.

Der Umgang mit IRR während einer Kurzinfusion

* Grad 4 (lebensbedrohlich): Die Infusion muss angehalten und die Therapie dauerhaftabgebrochen werden.

* Grad 3 (schwer): Die Infusion muss vorübergehend angehalten und die Symptome behandeltwerden. Nach Rückgang der Symptome kann die Infusion erneut begonnen werden, allerdingsnicht mit mehr als der halben vorherigen Geschwindigkeit (damit ist die Geschwindigkeitgemeint, die zum Zeitpunkt des Auftretens der IRR verwendet wurde) und nicht schneller als400 mg/Std. Wenn der Patient nach Wiederaufnahme der Infusion eine zweite IRR von Grad 3entwickelt, muss die Infusion angehalten und die Therapie dauerhaft abgebrochen werden.

Wenn die Infusion ohne weitere IRR von Grad 3 abgeschlossen werden kann, ist die nächste

Infusion mit einer Geschwindigkeit zu verabreichen, die nicht höher ist als die

Standardinfusionsgeschwindigkeit.

* Grad 1 - 2 (leicht bis mittelschwer): Die Infusionsgeschwindigkeit muss verringert und die

Symptome behandelt werden. Nach Rückgang der Symptome kann die Infusion fortgesetztwerden und wenn der Patient keine Symptome einer IRR entwickelt, kann die

Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder erhöht werden, die der

Behandlungsdosis entsprechen (siehe Tabellen 5 - 6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen der Handelsname und die

Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels in der Patientenakte eindeutig dokumentiert(oder angegeben) werden.

Basierend auf einer Subgruppenanalyse bei Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenemfollikulärem Lymphom ist die Wirksamkeit bei Patienten mit FLIPI 0 - 1 (Niedrigrisikogruppe) derzeitnicht aussagekräftig (siehe Abschnitt 5.1). Für die Therapiewahl dieser Patienten ist das

Gesamtsicherheitsprofil von Gazyvaro plus Chemotherapie und die spezifische Patientensituationsorgfältig zu bedenken.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (infusion related reactions, IRR)

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Gazyvaro erhielten, waren IRR,die vorwiegend während der ersten 1 000 mg Infusion auftraten. Die IRR können mit einem Zytokin-

Freisetzungssyndrom in Zusammenhang stehen, das ebenfalls bei mit Gazyvaro behandelten Patientenberichtet wurde. Bei Patienten mit CLL, die, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, kombinierte

Maßnahmen zur Prävention von IRR erhielten (adäquate Gabe von Corticosteroiden, oralen

Analgetika/Antihistaminika, Absetzen antihypertensiver Arzneimittel am Morgen der ersten Infusionund die Verabreichung der ersten Dosis des Zyklus 1 verteilt über 2 Tage), wurde eine niedrigere

Inzidenz für IRR aller Grade beobachtet. Die Häufigkeit der IRR von Grad 3 - 4 (basierend auf einerkleinen Anzahl an Patienten) war vor und nach der Einführung präventiver Maßnahmen ähnlich. Diepräventiven Maßnahmen zur Reduzierung von IRR sollten befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2). Die

Inzidenz und der Schweregrad der infusionsbedingten Symptome gingen nach der ersten 1 000-mg-

Infusion stark zurück, wobei bei den meisten Patienten während der nachfolgenden Zyklen von

Gazyvaro keine IRR auftraten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Mehrzahl der Patienten, unabhängig von der Indikation, waren die IRR leicht bis mittelschwerund konnten durch Verlangsamung oder vorübergehendes Anhalten der ersten Infusion kontrolliertwerden. Es wurden aber auch schwere und lebensbedrohliche IRR beobachtet, die einersymptomatischen Behandlung bedurften. Das klinische Erscheinungsbild von IRR kann sich mit demvon Immunglobulin E(IgE)-vermittelten allergischen Reaktionen decken (z. B. Anaphylaxie).

Patienten mit hoher Tumorlast und/oder einer hohen zirkulierenden Lymphozytenzahl bei CLL[> 25 x 109/l] unterliegen möglicherweise einem höheren Risiko für schwere IRR. Bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen (CrCl < 50 ml/min) und bei Patienten mit sowohl CIRS (Cumulative Illness

Rating Scale) > 6 als auch CrCl < 70 ml/min besteht ein höheres Risiko für IRR, einschließlichschwerer IRR (siehe Abschnitt 4.8). Zur Behandlung von IRR siehe Abschnitt 4.2, 'Dosierung und Artder Anwendung“.

Wenn beim Patienten eines der folgenden Ereignisse auftritt, dürfen keine weiteren Infusionen von

Gazyvaro verabreicht werden:

* akute lebensbedrohliche Atemwegssymptome,

* eine IRR Grad 4 (d. h. lebensbedrohlich) oder

* zum zweiten Mal eine IRR Grad 3 (verlängert/rezidivierend) (nach Wiederaufnahme der ersten

Infusion oder während einer nachfolgenden Infusion).

Patienten mit bereits vorbestehenden Herz- oder Lungenerkrankungen sollten während der Infusionund in der Zeit danach sorgfältig überwacht werden. Während der intravenösen Infusionen von

Gazyvaro kann eine Hypotonie auftreten. Deshalb sollte 12 Stunden vor und während jeder Infusionvon Gazyvaro sowie in der ersten Stunde nach der Verabreichung ein Aussetzen vonblutdrucksenkenden Behandlungen in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit akutem Risiko fürdie Entwicklung einer hypertensiven Krise sollten der Nutzen und die Risiken des Aussetzens ihrerantihypertensiven Medikation sorgfältig abgewogen werden.

Bei mit Gazyvaro behandelten Patienten wurde über sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B.

Anaphylaxie) sowie über verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Serumkrankheit) berichtet.

Die klinische Abgrenzung von Überempfindlichkeitsreaktionen und Reaktionen im Zusammenhangmit einer Infusion kann schwierig sein. Die Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen könnennach vorheriger Exposition auftreten und sehr selten nach der ersten Infusion. Wenn während odernach einer Infusion der Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion besteht, muss die Infusionangehalten und die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden. Patienten mit bekannter

Überempfindlichkeit gegenüber Obinutuzumab dürfen nicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurde das Auftreten eines TLS berichtet. Patienten, bei denen ein

Risiko für TLS vermutet wird (z. B. Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohenzirkulierenden Lymphozytenzahl [> 25 x 109/l] und/oder einer Nierenfunktionsstörung[CrCl < 70 ml/min]), sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte aus einer angemessenen

Hydratation und der Gabe von Urikostatika (z. B. Allopurinol) oder einer geeigneten alternativen

Behandlung wie mit Uricase (z. B. Rasburicase) bestehen und 12 bis 24 Stunden vor Beginn der

Infusion von Gazyvaro gemäß üblicher Praxis erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Alle Patienten, bei denenein Risiko vermutet wird, sollten während der ersten Behandlungstage sorgfältig beobachtet werden,insbesondere im Hinblick auf die Nierenfunktion, Kalium- und die Harnsäurewerte. Zusätzliche

Richtlinien gemäß üblicher Praxis sind zu befolgen. Zur Behandlung des TLS müssen der

Elektrolythaushalt korrigiert, die Nierenfunktion und der Flüssigkeitshaushalt überwacht und je nach

Bedarf unterstützende Behandlungsmaßnahmen einschließlich Dialyse durchgeführt werden.

Schwere und lebensbedrohliche Neutropenie, einschließlich febriler Neutropenie, wurde unter

Behandlung mit Gazyvaro berichtet. Patienten, bei denen eine Neutropenie auftritt, sollten bis zur

Wiederherstellung normaler Werte durch regelmäßige Laboruntersuchungen engmaschig überwachtwerden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, sollte sie entsprechend den lokalen Empfehlungenerfolgen und die Verabreichung von G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor) in Betrachtgezogen werden. Etwaige Zeichen für Begleitinfektionen sollten entsprechend behandelt werden. Im

Falle einer schweren oder lebensbedrohlichen Neutropenie sollte eine verzögerte Dosierung in

Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit schwerer und länger als eine Woche anhaltender

Neutropenie wird während der Behandlungsdauer eine antimikrobielle Prophylaxe bis zur

Verminderung der Neutropenie auf Grad 1 oder 2 ausdrücklich empfohlen. Eine antivirale undantimykotische Prophylaxe sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Späteinsetzende Neutropenie (Eintritt > 28 Tage nach Behandlungsende) oder anhaltende Neutropenie(Dauer mehr als 28 Tage nach Abschluss/Abbruch der Behandlung) können auftreten. Bei Patientenmit Nierenfunktionsstörungen (CrCl < 50 ml/min) besteht ein höheres Risiko für eine Neutropenie(siehe Abschnitt 4.8).

Schwere und lebensbedrohliche Thrombozytopenie, einschließlich akuter Thrombozytopenie(Eintreten innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion), wurde unter Behandlung mit Gazyvarobeobachtet. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (CrCl < 50 ml/min) besteht ein höheres

Risiko für eine Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.8). Tödlich verlaufende Blutungsereignissewurden ebenfalls in Zyklus 1 bei Patienten berichtet, die mit Gazyvaro behandelt wurden. Ein klarer

Zusammenhang zwischen Thrombozytopenie und Blutungsereignissen konnte nicht festgestelltwerden.

Patienten sollten insbesondere während des ersten Zyklus engmaschig auf eine Thrombozytopenieüberwacht werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen Thrombozytopenien sollten bis zur

Wiederherstellung normaler Werte regelmäßige Laboruntersuchungen durchgeführt und eine

Dosisverzögerung in Erwägung gezogen werden. Eine Transfusion von Blutprodukten (d. h.

Thrombozytentransfusion) gemäß lokalen Empfehlungen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

Die Anwendung anderer begleitender Therapien, wie z. B. von Thrombozytenaggregationshemmernoder Antikoagulantien, welche Thrombozytopenie-assoziierte Ereignisse verschlechtern könnten,sollte ebenso überdacht werden, insbesondere während des ersten Zyklus.

Gerinnungsstörungen, einschließlich disseminierter intravaskulärer Gerinnung (DIC)

DIC, einschließlich tödlicher Ereignisse, wurden in klinischen Studien und in der Überwachung nach

Markteinführung bei Patienten, die Gazyvaro erhielten, berichtet. In den meisten Fällen handelte essich um verdeckte/ kompensierte DIC mit subklinischen (asymptomatischen) Veränderungen der

Thrombozyten und der Laborkoagulationsparameter, die innerhalb von 1-2 Tagen nach der ersten

Infusion auftraten und in der Regel innerhalb von ein bis zwei Wochen spontan abklangen und diekein Absetzen des Arzneimittels bzw. keine spezifische Intervention erforderten. In einigen Fällenwaren die Ereignisse mit IRR und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Baseline-

Risikofaktoren für DIC identifiziert. Patienten mit Verdacht auf eine verdeckte/ kompensierte DICsollten engmaschig mit Gerinnungsparametern, einschließlich Thrombozyten, und klinischer

Beobachtung auf Anzeichen oder Symptome einer manifesten DIC überwacht werden. Gazyvaro solltebeim ersten Auftreten des Verdachts auf manifeste DIC abgesetzt und eine geeignete Behandlungeingeleitet werden.

Verschlechterung vorbestehender Herzerkrankungen

Bei Patienten mit vorbestehender Herzerkrankung sind unter Behandlung mit Gazyvaro Arrhythmien(wie z. B. Vorhofflimmern und Tachyarrhythmien), Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom,

Myokardinfarkt und Herzversagen aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Ereignisse können als Teileiner IRR auftreten und tödlich verlaufen. Patienten mit einer Herzerkrankung in der Anamnesesollten daher engmaschig überwacht werden. Außerdem ist bei diesen Patienten eine Hydratation mit

Vorsicht durchzuführen, um eine potenzielle Flüssigkeitsüberlastung zu vermeiden.

Bei Vorliegen einer aktiven Infektion sollte Gazyvaro nicht verabreicht werden. Die Anwendung von

Gazyvaro bei Patienten mit rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese sollte mit

Vorsicht erfolgen. Schwerwiegende Bakterien-, Pilz- und Virusinfektionen (letztere neu oderreaktiviert) können während und nach Abschluss der Behandlung mit Gazyvaro auftreten. Tödlichverlaufende Infektionen wurden berichtet.

Bei Patienten (CLL) mit sowohl CIRS > 6 als auch CrCl < 70 ml/min besteht ein höheres Risiko für

Infektionen, einschließlich schwerwiegender Infektionen (siehe Abschnitt 4.8). In den Studien zumfollikulären Lymphom wurde in allen Studienphasen, einschließlich der Nachbeobachtungszeit, eingehäuftes Auftreten von Infektionen beobachtet, welches in der Erhaltungsphase am höchsten war. Inder Nachbeobachtungszeit wurden Infektionen von Grad 3 - 5 häufiger bei jenen Patienten beobachtet,die in der Induktionsphase Gazyvaro plus Bendamustin erhalten hatten.

Bei Patienten, die mit anti-CD20-Antikörpern einschließlich Gazyvaro behandelt werden, kann eine

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis,

Leberversagen und zum Tod geführt hat (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen Patienten soll vor Beginn der

Behandlung mit Gazyvaro eine HBV-Testung durchgeführt werden. Diese sollte mindestens den

Hepatitis-B-Oberflächenantigen(HBsAg)-Status und den Hepatitis-B-Core-Antikörper(HBcAk-)Statusbeinhalten und kann, gemäß lokalen Empfehlungen, mit weiteren geeigneten Markern ergänzt werden.

Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Erkrankung dürfen nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Patientenmit einer positiven Hepatitis-B-Serologie sollen vor Behandlungsbeginn einen Spezialisten für

Lebererkrankungen aufsuchen und gemäß lokalen medizinischen Standards überwacht und behandeltwerden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.

Bei mit Gazyvaro behandelten Patienten kann eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie(PML) auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen Patienten mit neu auftretender oder einer

Veränderung einer bereits existierenden neurologischen Symptomatik ist die Diagnose einer PML in

Betracht zu ziehen. Die Symptome einer PML sind unspezifisch und können in Abhängigkeit von derbetroffenen Region des Gehirns variieren. Motorische Symptome mit Befunden im Corticospinaltrakt(z. B. Muskelschwäche, Lähmungen und Wahrnehmungsstörungen), sensorische Auffälligkeiten,zerebelläre Symptome und Gesichtsfeldausfälle sind häufig. Es können auch sogenannte kortikale

Anzeichen/Symptome auftreten (z. B. Aphasie oder visuell-räumliche Desorientierung). Die

Abklärung einer PML beinhaltet unter anderem eine fachärztliche neurologische Untersuchung, eine

Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und eine Lumbalpunktion (Liquoruntersuchung auf

John-Cunningham-Virus-DNA). Während der Überprüfung auf eine mögliche PML sollte die

Behandlung mit Gazyvaro unterbrochen und, falls die PML bestätigt wird, dauerhaft abgesetztwerden. Es ist auch zu erwägen, eine begleitende Chemotherapie oder immunsupprimierende Therapieabzusetzen oder zu reduzieren. Zur Abklärung und Behandlung der PML sollte der Patient an einen

Neurologen überwiesen werden.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebend- oder abgeschwächten Impfstoffen nach einer

Behandlung mit Gazyvaro wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen wirdwährend der Behandlung und bis zur B-Zell-Regeneration nicht empfohlen.

Exposition mit Obinutuzumab in utero und Impfung von Säuglingen mit Lebendimpfstoffen

Säuglinge von Müttern, die während der Schwangerschaft Gazyvaro ausgesetzt waren, solltenhinsichtlich einer potenziellen B-Zell-Depletion überwacht werden. Die Impfung von Säuglingen mit

Lebendimpfstoffen sollte verschoben werden, bis sich ihre B-Zell-Werte normalisiert haben. Die

Sicherheit und der Zeitpunkt der Impfung sollten mit dem zuständigen Kinderarzt besprochen werden(siehe Abschnitt 4.6).

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Eswurden jedoch begrenzte Substudien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Gazyvaround Bendamustin, CHOP, Fludarabin und Cyclophosphamid (FC) und Chlorambucil durchgeführt.

Ein Risiko für Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln kann nichtausgeschlossen werden.

Obinutuzumab ist weder ein Substrat noch ein Hemmer oder Induktor des Cytochrom P450 (CYP450),der Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase(UGT-)Enzyme oder von Transportern wie P-

Glykoprotein. Deshalb wird keine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Arzneimitteln erwartet,die über diese Enzymsysteme metabolisiert werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit Gazyvaro hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von

Bendamustin, FC, Chlorambucil oder einzelnen Komponenten der CHOP-Therapie. Ebenso gab eskeine ersichtlichen Wirkungen von Bendamustin, FC, Chlorambucil oder CHOP auf die

Pharmakokinetik von Gazyvaro.

Aufgrund der immunsuppressiven Wirkung von Obinutuzumab wird die Impfung mit

Lebendimpfstoffen während der Behandlung und bis zur Normalisierung der B-Zell-Werte nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Kombination von Obinutuzumab mit Chlorambucil, Bendamustin, CHOP oder CVP kann das

Risiko, eine Neutropenie zu entwickeln, erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und in den 18 Monaten nach der Behandlung mit

Gazyvaro eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Eine Reproduktionsstudie bei Cynomolgus-Affen ergab keinen Hinweis auf embryo-fetale Toxizitätoder auf Teratogenität, führte jedoch bei den Nachkommen zu einer kompletten Depletion der B-

Lymphozyten. Innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt kehrten die B-Zellzahlen bei den

Nachkommen auf normale Werte zurück und die immunologische Funktion war wiederhergestellt. Die

Serumkonzentrationen von Obinutuzumab lagen bei den Nachkommen an Tag 28 nach der Geburt im

Bereich der Konzentrationen im mütterlichen Serum, während die Konzentrationen in der Milch amselben Tag sehr gering waren. Das deutet darauf hin, dass Obinutuzumab die Plazentaschrankepassiert (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt keine Daten zur Anwendung von Obinutuzumab beischwangeren Frauen. Gazyvaro sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es seidenn, der mögliche Nutzen überwiegt das mögliche Risiko.

Im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft kann bei Säuglingen aufgrund derpharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels mit einer B-Zell-Depletion gerechnet werden. Bei

Säuglingen, deren Mütter während ihrer Schwangerschaft Gazyvaro ausgesetzt waren, sollte eine

Verschiebung von Impfungen mit Lebendimpfstoffen in Betracht gezogen werden, bis sich die B-Zell-

Werte des Säuglings wieder normalisiert haben (siehe Abschnitt 4.4).

In Tierstudien wurde gezeigt, dass Obinutuzumab in die Muttermilch übertritt (siehe Abschnitt 5.3).

Da humanes Immunglobulin G (IgG) beim Menschen in die Muttermilch übertritt und das Potenzialfür eine Resorption und Schädigung beim Säugling unbekannt sind, sollte Frauen empfohlen werden,während der Therapie mit Gazyvaro und in den 18 Monaten nach der letzten Dosis von Gazyvaronicht zu stillen.

Es wurden keine speziellen Tierstudien durchgeführt, um die Wirkung von Obinutuzumab auf die

Fertilität zu beurteilen. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bei Cynomolgus-Affenhatte Obinutuzumab keine negativen Auswirkungen auf die männlichen oder weiblichen

Reproduktionsorgane (siehe Abschnitt 5.3).

Gazyvaro hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. IRR sind während der ersten Infusion mit Gazyvaro sehrhäufig und Patienten, bei denen infusionsbedingte Symptome auftreten, wird geraten, nicht aktiv am

Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Die in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen wurden während der Induktionstherapie,

Erhaltungstherapie und während der Nachbeobachtungszeit bei indolentem Non-Hodgkin-Lymphom(iNHL), einschließlich FL, sowie bei der Behandlung und Nachbeobachtungszeit der CLL in den dreizulassungsrelevanten klinischen Studien festgestellt:

* BO21004/CLL11 (n = 781): Patienten mit nicht vorbehandelter CLL

* BO21223/GALLIUM (n = 1 390): Patienten mit nicht vorbehandeltem iNHL (davon 86 % der

Patienten mit einem FL)

* GAO4753g/GADOLIN (n = 409): Patienten mit iNHL (davon 81 % der Patienten mit einem

FL), die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nichtangesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredientwurden

In diesen Studien wurde Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil bei CLL und mit Bendamustin,

CHOP oder CVP, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Gazyvaro bei iNHL untersucht. In die

Studien BO21223/GALLIUM und GAO4753g/GADOLIN wurden Patienten mit iNHL einschließlich

FL aufgenommen. Um die Sicherheitsinformationen so umfassend wie möglich darzustellen, wurdedie nachfolgende Analyse der Nebenwirkungen mit der gesamten Studienpopulation durchgeführt(d. h. mit iNHL).

Tabelle 7 listet alle Nebenwirkungen auf, einschließlich der aus den zulassungsrelevanten Studien(BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN), die in mindestens einer dieser

Studien mit einer höheren Inzidenz (Unterschied von ≥ 2 %) im Gazyvaro Arm als im Arm mit derbetreffenden Vergleichstherapie aufgetreten sind:

* Patienten mit CLL, die Gazyvaro plus Chlorambucil erhielten, verglichen mit Chlorambucil-

Monotherapie oder Rituximab plus Chlorambucil (Studie BO21004/CLL11)

* Patienten mit nicht vorbehandeltem iNHL, die Gazyvaro plus Chemotherapie (Bendamustin,

CHOP, CVP) erhielten, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Gazyvaro bei Patienten, dieauf die Behandlung ansprachen, verglichen mit Rituximab plus Chemotherapie, gefolgt voneiner Rituximab-Erhaltungstherapie bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen (Studie

BO21223/GALLIUM)

* Patienten mit iNHL, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen

Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlungprogredient wurden, und die Gazyvaro plus Bendamustin erhielten, gefolgt von einer

Erhaltungstherapie mit Gazyvaro bei einer kleinen Anzahl von Patienten, verglichen mit einer

Bendamustin-Monotherapie (Studie GAO4753g/GADOLIN)

Die in Tabelle 7 angegebenen Inzidenzen (alle Grade und Grad 3 - 5) sind die für die jeweilige

Nebenwirkung höchsten Werte, die in einer der drei Studien festgestellt wurden.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die bei Patienten# berichtet wurden, die

Gazyvaro plus Chemotherapie erhielten*

Systemorganklasse Alle Grade Grad 3 - 5†

Häufigkeit Gazyvaro + Chemotherapie* Gazyvaro + Chemotherapie*(CLL, iNHL) gefolgt von (CLL, iNHL) gefolgt von

Gazyvaro Gazyvaro

Erhaltungstherapie (iNHL) Erhaltungstherapie (iNHL)

Sehr häufig Infektionen der oberen

Atemwege, Sinusitis§,

Harnwegsinfektion,

Pneumonie§, Herpes Zoster§,

Nasopharyngitis

Häufig Oraler Herpes simplex, Harnwegsinfektion,

Rhinitis, Pharyngitis, Infektion Pneumonie, Infektion derder Lunge, Influenza Lunge, Infektion der oberen

Atemwege, Sinusitis, Herpes

Zoster

Gelegentlich Hepatitis-B-Reaktivierung Nasopharyngitis, Rhinitis,

Influenza, oraler Herpessimplex

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig Plattenepithelkarzinom der Plattenepithelkarzinom der

Haut, Basalzellkarzinom Haut, Basalzellkarzinom

Sehr häufig Neutropenie§, Neutropenie,

Thrombozytopenie, Anämie, Thrombozytopenie

Leukopenie

Häufig Febrile Neutropenie Anämie, Leukopenie, febrile

Gelegentlich Disseminierte intravaskuläre

Gerinnung##

Häufig Tumorlysesyndrom, Tumorlysesyndrom,

Hyperurikämie, Hypokaliämie Hypokaliämie

Gelegentlich Hyperurikämie

Sehr häufig Schlaflosigkeit

Häufig Depression, Angstgefühl

Gelegentlich Schlaflosigkeit, Depression,

Angstgefühl

Sehr häufig Kopfschmerzen

Häufig Kopfschmerzen

Nicht bekannt Progressive multifokale

Leukoenzephalopathie

Häufig Vorhofflimmern Vorhofflimmern

Systemorganklasse Alle Grade Grad 3 - 5†

Häufigkeit Gazyvaro + Chemotherapie* Gazyvaro + Chemotherapie*(CLL, iNHL) gefolgt von (CLL, iNHL) gefolgt von

Gazyvaro Gazyvaro

Erhaltungstherapie (iNHL) Erhaltungstherapie (iNHL)

Häufig Hypertonie Hypertonie

Sehr häufig Husten§

Häufig Nasenverstopfung,

Rhinorrhoe, oropharyngeale

Gelegentlich Husten, oropharyngeale

Sehr häufig Diarrhö, Obstipation§

Häufig Dyspepsie, Hämorrhoiden, Diarrhögastrointestinale Perforation

Gelegentlich Obstipation, Hämorrhoiden

Sehr häufig Alopezie, Pruritus

Häufig Ekzeme

Gelegentlich Pruritus

Sehr häufig Arthralgie§,

Rückenschmerzen, Schmerzenin den Extremitäten

Häufig Muskuloskelettale Schmerzen in den Extremitäten

Thoraxschmerzen,

Gelegentlich Arthralgie, Rückenschmerzen,muskuloskelettale

Thoraxschmerzen,

Häufig Dysurie, Harninkontinenz

Gelegentlich Dysurie, Harninkontinenz

Sehr häufig Fieber, Asthenie,

Ermüdung/Fatigue

Häufig Thoraxschmerzen Fieber, Asthenie,

Ermüdung/Fatigue

Gelegentlich Thoraxschmerzen

Selten Zytokin-

Freisetzungssyndrom**

Systemorganklasse Alle Grade Grad 3 - 5†

Häufigkeit Gazyvaro + Chemotherapie* Gazyvaro + Chemotherapie*(CLL, iNHL) gefolgt von (CLL, iNHL) gefolgt von

Gazyvaro Gazyvaro

Erhaltungstherapie (iNHL) Erhaltungstherapie (iNHL)

Untersuchungen

Häufig Leukozytenzahl reduziert, Leukozytenzahl reduziert,

Neutrophilenzahl reduziert, Neutrophilenzahl reduziert

Gelegentlich Hypogammaglobulinämie

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr häufig IRR IRR# Nur die größte in den Studien beobachtete Häufigkeit ist berichtet (basierend auf den Studien BO21004 [nichtvorbehandelte CLL], BO21223 [nicht vorbehandeltes fortgeschrittenes iNHL] und GAO4753g [Rituximabrefraktäres iNHL]).## Disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), einschließlich tödlicher Ereignisse, wurde in klinischen

Studien und in der Überwachung nach der Markteinführung bei Patienten, die Gazyvaro erhielten, berichtet(siehe Abschnitt 4.4).† Es wurden keine Nebenwirkungen von Grad 5 mit einem Unterschied von ≥ 2 % zwischen den

Behandlungsarmen beobachtet.

* Chemotherapie: Chlorambucil bei CLL; Bendamustin, CHOP, CVP bei iNHL, einschließlich FL.§ auch während der Erhaltungstherapie mit mindestens 2 % höherer Inzidenz im Gazyvaro Arm beobachtet(BO21223).

**Basierend auf Exponierung in klinischen Studien in FL und CLL

Das Nebenwirkungsprofil der Patienten mit FL stimmte in beiden Studien mit dem der

Gesamtpopulation der Patienten mit iNHL überein.

Die in den folgenden Abschnitten bei iNHL angegebenen Inzidenzen sind die höchsten Werte, die fürdie jeweilige Nebenwirkung in einer der zulassungsrelevanten Studien festgestellt wurden(BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

Die Studie MO40597 wurde konzipiert, um das Sicherheitsprofil von Kurzinfusionen (ca. 90 Minuten)ab Zyklus 2 bei Patienten mit zuvor unbehandeltem FL zu charakterisieren (siehe Abschnitt 5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften).

Die am häufigsten in Verbindung mit IRR berichteten Symptome (≥ 5 %) waren Übelkeit, Erbrechen,

Diarrhö, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Ermüdung/Fatigue, Schüttelfrost, Fieber, Hypotonie,

Hautrötungen, Hypertonie, Tachykardie, Dyspnoe und Thoraxbeschwerden. Respiratorische

Symptome, wie Bronchospasmus, Kehlkopf- oder Rachenreizung, Pfeifatmung, Kehlkopfödem, undkardiale Symptome, wie Vorhofflimmern, wurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Inzidenz der IRR war im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chlorambucil höher als im

Behandlungsarm mit Rituximab plus Chlorambucil. Die Inzidenz der IRR betrug 66 % bei der ersten1 000-mg-Infusion mit Gazyvaro (20 % der Patienten hatten eine IRR Grad 3 - 4). Insgesamthatten7 % der Patienten eine IRR, die zum Abbruch der Therapie mit Gazyvaro führte. Die Inzidenzder IRR bei nachfolgenden Infusionen betrug bei der zweiten 1 000-mg-Dosis 3 % und danach 1 %.

Nach der ersten 1 000-mg-Infusion von Zyklus 1 wurden keine IRR von Grad 3 - 5 mehr berichtet.

Bei Patienten, die, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, die empfohlenen Maßnahmen zur Prävention von

IRR erhielten, wurde eine verringerte Inzidenz für IRR aller Grade beobachtet. Die Häufigkeit der IRRvon Grad 3 - 4 (die bei einer relativ kleinen Anzahl an Patienten auftraten) war vor und nach der

Umsetzung präventiver Maßnahmen vergleichbar.

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

IRR Grad 3 - 4 traten bei 12 % der Patienten auf. In Zyklus 1 war die Gesamtinzidenz von IRR bei

Patienten, die Gazyvaro plus Chemotherapie erhielten, höher als bei Patienten im Vergleichsarm. Bei

Patienten, die Gazyvaro plus Chemotherapie erhielten, war die Inzidenz von IRR an Tag 1 amhöchsten und nahm bei den nachfolgenden Infusionen kontinuierlich ab. Dieser abnehmende Trendsetzte sich während der Erhaltungstherapie mit Gazyvaro als Einzelsubstanz fort.

Außer in Zyklus 1 war die Inzidenz von IRR bei nachfolgenden Infusionen im Gazyvaro Arm und im

Arm mit der Vergleichstherapie vergleichbar. Insgesamt kam es bei 4 % der Patienten zu einerinfusionsbedingten Reaktion, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Gazyvaro führte.

Kurzinfusion bei Patienten mit follikulärem Lymphom

In der Studie MO40597, in der die Sicherheit von Kurzinfusionen untersucht wurde, kam es bei einemgrößeren Anteil der Patienten in Zyklus 2 zu IRR jeglicher Grade, verglichen mit dem Anteil der

Patienten in Studie BO21223, bei denen es in Zyklus 2 nach der Standardinfusion zu IRR kam (10/99[10,1 %] vs. 23/529 [4,3 %]; die IRR wurden vom Prüfarzt auf irgendeine Komponente der

Studientherapie zurückgeführt). In der Studie MO40597 trat bei keinem Patienten nach der

Kurzinfusion in Zyklus 2 eine IRR von Grad ≥ 3 auf. In der Studie BO21223 trat bei 3/529 (0,6 %)

Patienten in Zyklus 2 eine IRR von Grad ≥ 3 auf. Die Symptome und Anzeichen der IRR waren inbeiden Studien ähnlich.

Die in der Studie MO40597/GAZELLE beobachteten Reaktionen im Zusammenhang mit einer

Infusion sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Studie MO40597/GAZELLE Kurzinfusion: Reaktionen im Zusammenhang miteiner Infusiona entsprechend des Zyklus (sicherheitsauswertbare Population)

CTCAE- Z1 Z1b nach Tag Z2C Z3 Z4 Z5 Z6 Z7 Gesamt-

Grad Gesamt Induktions-zyklen(Standard-infusion) Tag 1 Tag 2d Tag 8 Tag 15

Alle 65/113 57/113 4/51 6/112 5/111 13/110 9/108 7/108 6/107 5/105 2/55 71/113

Grade (57,5 %) (50,4 %) (7,8 %) (5,4 %) (4,5 %) (11,8 %) (8,3 %) (6,5 %) (5,6 %) (4,8 %) (3,6 %) (62,8 %)

Grad ≥ 3 6/113 5/113 1/51 0 0 0 0 0 1/107 0 0 7/113(5,3 %) (4,4 %) (2,0 %) (0,9 %) (6,2 %)

Z = Zyklus; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; IRR - Reaktion im Zusammenhangmit einer Infusiona Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, definiert als jedes Ereignis, das während oder innerhalb von24 Stunden nach Beendigung der Infusion mit der Studienbehandlung auftrat und vom Prüfarzt als mitirgendeiner Komponente der Therapie in Zusammenhang stehend beurteilt wurde.b Z1 umfasste drei Infusionen mit der Standardinfusionsrate, die in wöchentlichen Abständen verabreichtwurden.c Die Patienten erhielten ab Z2 eine Kurzinfusion. Der Nenner bei Z2 und den nachfolgenden Zyklen stellt die

Anzahl der Patienten dar, die in diesem Zyklus eine Kurzinfusion erhielten.d Patienten, die an Tag 2 von Zyklus 1 mit Bendamustin behandelt wurden.

Die Inzidenz einer Neutropenie war im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chlorambucil höher(41 %) als im Behandlungsarm mit Rituximab plus Chlorambucil. Die Neutropenie bildete sichspontan oder unter Anwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) zurück.

Die Inzidenz von Infektionen betrug 38 % im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chlorambucil und37 % im Rituximab plus Chlorambucil-Therapiearm (Grad 3 - 5 Ereignisse wurden mit einer Inzidenzvon 12 % bzw. 14 % und tödliche Ereignisse mit einer Inzidenz von < 1 % in beiden

Behandlungsarmen berichtet). Es wurden auch Fälle von anhaltender Neutropenie (2 % im

Therapiearm mit Gazyvaro plus Chlorambucil und 4 % im Rituximab plus Chlorambucil Therapiearm)sowie spät einsetzender Neutropenie (16 % im Therapiearm mit Gazyvaro plus Chlorambucil und12 % im Rituximab plus Chlorambucil-Therapiearm) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

Die Inzidenz einer Neutropenie Grad 1 - 4 war im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chemotherapiehöher (50 %) als im Behandlungsarm mit der Vergleichstherapie, wobei das Risiko während der

Induktionsphase erhöht war. Die Inzidenz einer anhaltenden sowie spät einsetzenden Neutropeniebetrug 3 % bzw. 8 %. Die Inzidenz von Infektionen lag im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus

Chemotherapie bei 81 % (Ereignisse von Grad 3 - 5 wurden bei 22 % der Patienten und tödliche

Ereignisse bei 3 % der Patienten beobachtet). Patienten, die eine Prophylaxe mit G-CSF erhielten,hatten eine niedrigere Rate an Infektionen von Grad 3 - 5 (siehe Abschnitt 4.4).

Kurzinfusion bei Patienten mit follikulärem Lymphom

In der Studie MO40597, in der die Sicherheit von Kurzinfusionen untersucht wurde, wurde bei einemgrößeren Anteil der Patienten Neutropenie als unerwünschtes Ereignis berichtet, verglichen mit dem

Anteil der Patienten in Studie BO21223, in der die Patienten die Infusion über die Standarddauererhielten (69/113 [61,1 %] vs. 247/595 [41,5 %] jeweils während der Induktionsphase). Der Medianund der Wertebereich der Neutrophilenzahl waren in beiden Studien zu jedem Zeitpunkt vergleichbar.

Febrile Neutropenie wurde bei einem vergleichbaren Anteil der Patienten in MO40597 und in

BO21223 berichtet (6/113 [5,3 %] vs. 31/595 [5,2 %]). Eine Infektion wurde in MO40597 wenigerhäufig berichtet als in BO21223 (45/113 [39,8 %] vs. 284/595 [47,7 %]).

Thrombozytopenie und Blutungsereignisse

Die Inzidenz einer Thrombozytopenie war im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chlorambucilhöher als im Rituximab plus Chlorambucil-Therapiearm (16 % vs. 7 %), insbesondere während desersten Behandlungszyklus. Bei 4 % der Patienten, die mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandeltwurden, trat eine akute Thrombozytopenie (innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion von

Gazyvaro) auf (siehe Abschnitt 4.4). Die Gesamtinzidenz von Blutungsereignissen war im Gazyvaround im Rituximab Behandlungsarm ähnlich. Die Anzahl an tödlichen Blutungsereignissen warzwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen; allerdings traten alle Ereignisse mit Gazyvaro in

Zyklus 1 auf. Es wurden keine Thrombozytopenie Grad 5 Ereignisse beobachtet. Ein klarer

Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Thrombozytopenie und Blutungsereignissen konntenicht festgestellt werden.

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

Die Inzidenz einer Thrombozytopenie betrug 15 %. In Zyklus 1 trat eine Thrombozytopenie im

Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chemotherapie häufiger auf. Eine Thrombozytopenie währendoder innerhalb von 24 Stunden nach Ende der Infusion (akute Thrombozytopenie) wurde bei Patientenim Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chemotherapie häufiger beobachtet als im Arm mit der

Vergleichstherapie. Die Inzidenz von Blutungsereignissen war in allen Behandlungsarmenvergleichbar. Blutungsereignisse und Blutungsereignisse von Grad 3 - 5 traten bei 12 % bzw. 4 % der

Patienten auf. Blutungsereignisse mit tödlichem Ausgang sind bei weniger als 1 % der Patientenaufgetreten, von denen jedoch keines in Zyklus 1 auftrat.

Kurzinfusion bei Patienten mit follikulärem Lymphom

In der Studie MO40597, in der die Sicherheit von Kurzinfusionen untersucht wurde, wurde bei einemgrößeren Anteil der Patienten Thrombozytopenie als unerwünschtes Ereignis berichtet, verglichen mitder Studie BO21223, in der die Patienten während der gesamten Induktionsphase Infusionen über die

Standarddauer erhielten (21/113 [28,6 %] vs. 63/595 [10,6 %] jeweils während der Induktionsphase).

Der Median und der Wertebereich der Thrombozytenzahl waren in beiden Studien zu jedem Zeitpunktvergleichbar. Keines der in MO40597 berichteten Thrombozytopenie-Ereignisse stand mit Blutungenin Zusammenhang.

In der zulassungsrelevanten Studie BO21004/CLL11 waren 46 % (156 von 336) der mit Gazyvaroplus Chlorambucil behandelten Patienten mit CLL 75 Jahre oder älter (das mediane Alter betrug74 Jahre). Bei diesen Patienten traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse undunerwünschte Ereignisse, die zum Tode führten, auf, als bei den Patienten unter 75 Jahren.

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

In den zulassungsrelevanten Studien (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) für iNHL tratenbei Patienten, die 65 Jahre alt oder älter waren, mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse undunerwünschte Ereignisse, die zum Studienabbruch oder Tod führten, auf, als bei Patienten < 65 Jahren.

In der zulassungsrelevanten Studie BO21004/CLL11 hatten 27 % (90 von 336) der mit Gazyvaro plus

Chlorambucil behandelten Patienten eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung (CrCl < 50 ml/min).

Bei diesen Patienten traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte

Ereignisse, die zum Tod führten, auf, als bei den Patienten mit einer CrCl ≥ 50 ml/min (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2). Patienten mit einer CrCl < 30 ml/min wurden aus der Studieausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

In den zulassungsrelevanten Studien (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) für iNHL hatten5 % (35 von 698) bzw. 7 % (14 von 204) der mit Gazyvaro behandelten Patienten eine mittelschwere

Nierenfunktionsstörung (CrCl < 50 ml/min). Bei diesen Patienten traten mehr schwerwiegendeunerwünschte Ereignisse, unerwünschte Ereignisse von Grad 3 - 5 und unerwünschte Ereignisse, diezum Therapieabbruch führten (nur bei Patienten in Studie BO21223), auf, als bei den Patienten miteiner CrCl ≥ 50 ml/min (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Patienten mit einer CrCl < 40 ml/min wurdenaus den Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

Zusätzliche Sicherheitsinformationen aus klinischen Studienerfahrungen

Verschlimmerung vorbestehender Herzerkrankungen

Es wurden Fälle von Arrhythmien (wie z. B. Vorhofflimmern und Tachyarrhythmien), Anginapectoris, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und Herzversagen bei einer Behandlung mit

Gazyvaro berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Diese Ereignisse können im Rahmen einer IRR auftretenund tödlich verlaufen.

Es wurde eine vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme (Aspartataminotransferase [AST],

Alaninaminotransferase [ALT] und alkalische Phosphatase) kurz nach der ersten Infusion mit

Gazyvaro beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Aus klinischen Studien am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Inklinischen Studien mit Gazyvaro wurden Dosen von 50 mg bis einschließlich 2 000 mg pro Infusionverabreicht. Inzidenz und Schweregrad der in diesen Studien berichteten Nebenwirkungen scheinennicht dosisabhängig zu sein.

Bei einer Überdosierung sollte die Infusion sofort unterbrochen oder reduziert werden und der Patientengmaschig überwacht werden. Solange der Patient B-Zell depletiert ist, sollte in Erwägung gezogenwerden, das Blutbild sowie den Patienten auf ein erhöhtes Infektionsrisiko regelmäßig zu überwachen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-

Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FA03

Obinutuzumab ist ein rekombinanter monoklonaler humanisierter und durch Glycoengineeringmodifizierter Typ-II-anti-CD20-Antikörper vom IgG1-Isotyp. Er richtet sich gezielt gegen dieextrazelluläre Schleife des CD20-Transmembranantigens auf der Oberfläche nicht-maligner undmaligner prä-B- und reifer B-Lymphozyten, nicht aber gegen hämatopoetische Stammzellen, pro-B-

Zellen, normale Plasmazellen oder anderes normales Gewebe. Glycoengineering des Fc-Anteils von

Obinutuzumab führt im Vergleich zu nicht durch Glycoengineering modifizierten Antikörpern zueiner höheren Affinität für Fcγ-RIII-Rezeptoren auf den Immuneffektorzellen, wie z. B. dennatürlichen Killerzellen (NK-Zellen), Makrophagen und Monozyten.

In präklinischen Studien induziert Obinutuzumab den direkten Zelltod und vermittelt eineantikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose(ADCP) über die Rekrutierung Fcγ-RIII-positiver Immuneffektorzellen. Außerdem vermittelt

Obinutuzumab in vivo eine geringgradige komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). Verglichen mit

Typ-I-Antikörpern zeichnet sich Obinutuzumab, ein Typ-II-Antikörper, in einer äquivalenten

Dosierung durch eine verbesserte Induktion des direkten Zelltods mit gleichzeitiger Reduzierung der

CDC aus. Verglichen mit den nicht durch Glycoengineering modifizierten Antikörpern ist

Obinutuzumab in einer äquivalenten Dosierung als Folge des Glycoengineerings durch eineverbesserte ADCC und ADCP charakterisiert. In tierexperimentellen Modellen vermittelt

Obinutuzumab eine starke B-Zell-Depletion und Antitumorwirksamkeit.

In der zulassungsrelevanten klinischen Studie mit Patienten mit CLL (BO21004/CLL11) wurde bei91 % (40 von 44) der auswertbaren mit Gazyvaro behandelten Patienten am Ende der

Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als eine CD19+ B-Zellzahl < 0,07 x 109/l)beobachtet, die während der ersten 6 Monate Nachbeobachtungszeit stabil blieb. Die Erholung der B-

Zellen wurde in der 12- bis 18-monatigen Nachbeobachtungszeit bei 35 % (14 von 40) der Patientenohne progrediente Erkrankung und bei 13 % (5 von 40) mit progredienter Erkrankung beobachtet.

In der zulassungsrelevanten klinischen Studie mit Patienten mit iNHL (GAO4753/GADOLIN) wurdebei 97 % (171 von 176) der auswertbaren mit Gazyvaro behandelten Patienten am Ende der

Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion beobachtet, die bei 97 % (61 von 63) länger als 6 Monatenach der letzten Dosis stabil blieb. Die Erholung der B-Zellen wurde in der 12- bis 18-monatigen

Nachbeobachtungszeit bei 11 % (5 von 46) der auswertbaren Patienten beobachtet.

Es wurde eine internationale, multizentrische, offene, randomisierte, zweistufige klinische Studie der

Phase III mit drei Behandlungsarmen (BO21004/CLL11) durchgeführt. Diese untersuchte die

Wirksamkeit und Sicherheit von Gazyvaro plus Chlorambucil (GClb) im Vergleich zu Rituximab plus

Chlorambucil (RClb) oder Chlorambucil-Monotherapie (Clb) bei Patienten mit nicht vorbehandelter

CLL und Begleiterkrankungen.

Vor der Aufnahme in die Studie musste bei den Patienten eine CD20+-CLL und eine

Begleiterkrankung nachweisbar sein, die durch einen oder beide der folgenden Parameter definiertwurde: ein Komorbiditätsscore (CIRS) > 6 oder eine eingeschränkte Nierenfunktion, gemessen als

CrCl < 70 ml/min. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (National Cancer Institute-Common

Toxicity Criteria [NCI-CTC] für unerwünschte Ereignisse Grad 3 in Leberfunktionstestungen [AST,

ALT > 5 x des oberen Normalwertes für > 2 Wochen; Bilirubin > 3 x des oberen Normalwertes]) und

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) wurden ausgeschlossen. Patientenmit einer oder mehreren einzelnen Organ/System-Einschränkungen mit einem Wert von 4 gemäß der

CIRS-Definition, ausgenommen Einschränkungen bzgl. der Organsysteme Augen, Ohren, Nase, Halsund Kehlkopf, waren ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 781 Patienten randomisiert im Verhältnis 2:2:1 einer Behandlung mit Gazyvaroplus Chlorambucil, Rituximab plus Chlorambucil oder einer Chlorambucil-Monotherapie zugewiesen.

In Stufe 1a wurde Gazyvaro plus Chlorambucil mit Chlorambucil-Monotherapie bei 356 Patientenverglichen und in Stufe 2 wurde Gazyvaro plus Chlorambucil mit Rituximab plus Chlorambucil bei663 Patienten verglichen.

Die meisten Patienten erhielten Gazyvaro intravenös als 1 000-mg-Initialdosis, die an Tag 1, Tag 8und Tag 15 des ersten Behandlungszyklus verabreicht wurde. Um die Rate der Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion bei den Patienten zu verringern, wurde eine Änderung zum

Prüfplan umgesetzt und 140 Patienten erhielten die erste Dosis von Gazyvaro über 2 Tage (Tag 1[100 mg] und Tag 2 [900 mg]) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). In jedem folgenden Behandlungszyklus(Zyklen 2 bis 6) erhielten die Patienten Gazyvaro 1 000 mg nur an Tag 1. Chlorambucil wurde in allen

Behandlungszyklen (1 bis 6) an Tag 1 und Tag 15 in einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht oralverabreicht.

Die demographischen Daten und Ausgangscharakteristika waren zwischen den Behandlungsarmen gutausgeglichen. Die meisten Patienten waren Kaukasier (95 %) und männlich (61 %). Das mediane Alterbetrug 73 Jahre, wobei 44 % 75 Jahre alt oder älter waren. Zu Beginn der Behandlung lag bei 22 % der

Patienten ein Binet-Stadium A, bei 42 % ein Binet-Stadium B und bei 36 % ein Binet-Stadium C vor.

Der mediane Komorbiditätswert betrug 8 und 76 % der in die Studie aufgenommenen Patienten hatteneinen Komorbiditätswert > 6. Die mediane geschätzte CrCl lag bei 62 ml/min und bei 66 % aller

Patienten lag eine CrCl von < 70 ml/min vor. 42 % der in die Studie aufgenommenen Patienten hattensowohl eine CrCl < 70 ml/min als auch einen Komorbiditätswert > 6. 34 % der in die Studieaufgenommenen Patienten wurden nur aufgrund ihres Komorbiditätswertes und 23 % nur aufgrundeiner beeinträchtigten Nierenfunktion aufgenommen.

Die am häufigsten gemeldeten Begleiterkrankungen (unter Anwendung eines Cut-offs von 30 % oderhöher) gemäß MedDRA-Systemorganklasse sind: Gefäßerkrankungen (73 %), Herzerkrankungen(46 %), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (38 %), Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen(40 %), Erkrankungen der Nieren und der Harnwege (38 %), Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen (33 %).

Die Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit nicht vorbehandelter CLL sind in Tabelle 9zusammengefasst. Die Kaplan-Meier-Kurven für progressionsfreies Überleben (progression-freesurvival, PFS) und Gesamtüberleben (overall survival, OS) sind in den Abbildungen 1 - 4 dargestellt.

Tabelle 9: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus der BO21004/CLL11-Studie

Stufe 1a Stufe 2

Gazyvaro + Rituximab + Gazyvaro +

Chlorambucil Chlorambucil Chlorambucil Chlorambuciln = 118 n = 238 n = 330 n = 33322,8 Monate mediane 18,7 Monate mediane

Beobachtungszeitg Beobachtungszeitg

Primärer Endpunkt

Prüfarzt-bewertetes PFS (PFS-INV)a

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 96 (81,4 %) 93 (39,1 %) 199 (60,3 %) 104 (31,2 %)

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) 11,1 26,7 15,2 26,7

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,18 [0,13; 0,24] 0,39 [0,31; 0,49]p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziertb) < 0,0001 < 0,0001

Wichtige sekundäre Endpunkte

IRC-bewertetes PFS (PFS-IRC)a

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 90 (76,3 %) 89 (37,4 %) 183 (55,5 %) 103 (30,9 %)

Mediane Zeit bis zum Ereignis(Monate) 11,2 27,2 14,9 26,7

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,19 [0,14; 0,27] 0,42 [0,33; 0,54]p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziertb) < 0,0001 < 0,0001

Ansprechrate am Ende der Behandlung

Anzahl der in die Auswertungaufgenommenen Patienten 118 238 329 333

Responder (%) 37 (31,4 %) 184 (77,3 %) 214 (65,0 %) 261 (78,4 %)

Non-Responder (%) 81 (68,6 %) 54 (22,7 %) 115 (35,0 %) 72 (21,6 %)

Differenz der Ansprechrate (95-%-KI) 45,95 [35,6; 56,3] 13,33 [6,4; 20,3]p-Wert (Chi-Quadrat-Test) < 0,0001 0,0001

Anzahl vollständiger Responderc (%) 0 (0,0 %) 53 (22,3 %) 23 (7,0 %) 69 (20,7 %)

Stufe 1a Stufe 2

Gazyvaro + Rituximab + Gazyvaro +

Chlorambucil Chlorambucil Chlorambucil Chlorambuciln = 118 n = 238 n = 330 n = 33322,8 Monate mediane 18,7 Monate mediane

Beobachtungszeitg Beobachtungszeitg

Molekulare Remission am Ende der

Behandlungd

Anzahl der in die Auswertungaufgenommenen Patienten 90 168 244 239

MRD negative (%) 0 (0 %) 45 (26,8 %) 6 (2,5 %) 61 (25,5 %)

MRD positivf (%) 90 (100 %) 123 (73,2 %) 238 (97,5 %) 178 (74,5 %)

Differenz der MRD-Raten, (95-%-KI) 26,79 [19,5; 34,1] 23,06 [17,0; 29,1]

Ereignisfreies Überleben

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 103 (87,3 %) 104 (43,7 %) 208 (63,0 %) 118 (35,4 %)

Mediane Zeit bis zum Ereignis(Monate) 10,8 26,1 14,3 26,1

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,19 [0,14; 0,25] 0,43 [0,34; 0,54]p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziertb) < 0,0001 < 0,0001

Zeit bis zur neuen antileukämischen

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 65 (55,1 %) 51 (21,4 %) 86 (26,1 %) 55 (16,5 %)

Mediane Zeit bis zum Ereignis(Monate) 14,8 NE 30,8 NE

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,24 [0,16; 0,35] 0,59 [0,42; 0,82]p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziertb) < 0,0001 < 0,0018

Gesamtüberleben

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 57 (48,3 %) 93 (39,1 %) 147 (44,5 %) 121 (36,3 %)

Mediane Zeit bis zum Ereignis 73,1 NE(Monate) 66,7 NE

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,68 [0,49; 0,94] 0,76 [0,60; 0,97]p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziertb) 0,0196 0,0245

IRC: Independent Review Committee (unabhängiges Prüfkomitee); PFS: progressionsfreies Überleben; HR:

Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall, MRD: Minimal Residual Disease (minimale Resterkrankung), NE = nichterreichta Definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten von Progression, Rezidiv oder Todjedweder Ursache, beurteilt durch den Prüfarztb Stratifiziert nach Binet-Stadium zu Beginn der Behandlungc Einschließlich 11 Patienten im GClb-Arm mit vollständigem Ansprechen und unvollständiger Erholung des

Knochenmarksd Blut und Knochenmark zusammengenommene MRD-Negativität ist definiert als ein Ergebnis unter 0,0001f Einschließlich MRD-positiver Patienten und Patienten mit Progression oder Tod vor Ende der BehandlunggMediane Beobachtungszeit für Daten zum Gesamtüberleben (OS) entspricht 62,5 Monaten Beobachtungszeit inder Stufe 1a und 59,4 Monaten Beobachtungszeit in der Stufe 2

Ergebnisse der Subgruppenanalysen

Die Ergebnisse der Subgruppen-Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS), d. h. Geschlecht,

Alter, Binet-Stadien, CrCl, CIRS-Wert, Beta-2-Mikroglobulin, IGVH-Status, chromosomale

Abweichungen, Lymphozytenzahl bei Studienbeginn entsprachen den Ergebnissen, die in der Intent-to-treat-Gruppe insgesamt beobachtet wurden. Das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod war im

GClb-Arm im Vergleich zum RClb-Arm und Clb-Arm in allen Subgruppen, außer in der Subgruppeder Patienten mit einer 17p-Deletion, verringert. In der kleinen Subgruppe der Patienten mit einer 17p-

Deletion wurde lediglich ein positiver Trend im Vergleich zum Clb-Arm (HR = 0,42; p = 0,0892)beobachtet; im Vergleich zum RClb-Arm wurde kein Nutzen beobachtet. In den Subgruppen lag die

Risikoverminderung für Krankheitsprogression oder Tod im Bereich von 92 % bis 58 % für GClbversus Clb und 72 % bis 29 % für GClb versus RClb.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt beurteilten PFS, Stufe 1a bei Patienten mit

CLL (Studie BO21004/CLL11)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des OS, Stufe 1a bei Patienten mit CLL (Studie

BO21004/CLL11)

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt beurteilten PFS, Stufe 2 bei Patienten mit

CLL (Studie BO21004/CLL11)

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des OS, Stufe 2 bei Patienten mit CLL (Studie

BO21004/CLL11)

In den QLQC30- und QLQ-CLL-16-Fragebögen, die während der Behandlungsphase ausgefüllt undausgewertet wurden, wurde in keiner der Subskalen ein bedeutsamer Unterschied beobachtet. Die

Daten für die Nachbeobachtungszeit sind, vor allem für den Chlorambucil-Monotherapiearm, nur inbegrenztem Ausmaß vorhanden. Es wurden jedoch bis heute keine nennenswerten Unterschiede bzgl.der Lebensqualität während der Nachbeobachtung festgestellt.

Beurteilungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, speziell bezogen auf die Erschöpfung(Fatigue) während der Behandlungsphase, ergeben keinen statistisch signifikanten Unterschied. Daslässt vermuten, dass die zusätzliche Gabe von Gazyvaro zu einem Chlorambucil-Behandlungsregimedie Inzidenz der Müdigkeit bei Patienten nicht erhöht.

Nicht vorbehandeltes follikuläres Lymphom (Studie BO21223/GALLIUM)

In einer offenen, multizentrischen, randomisierten, klinischen Studie der Phase III(BO21223/GALLIUM) wurden 1 202 Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenem FL

Grad 1 - 3a (Stadium II mit Bulky Disease oder Stadium III/IV) ausgewertet. Patienten mit FL

Grad 3b waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiertund erhielten entweder Gazyvaro (n = 601 Patienten) oder Rituximab (n = 601 Patienten) in

Kombination mit Chemotherapie (Bendamustin, CHOP oder CVP), gefolgt von einer

Erhaltungstherapie mit Gazyvaro oder Rituximab bei Patienten mit vollständigem oder partiellem

Ansprechen.

Gazyvaro wurde als intravenöse Infusion in einer Dosis von 1 000 mg an Tag 1, 8 und 15 in Zyklus 1sowie an Tag 1 der nachfolgenden Zyklen verabreicht. Insgesamt erhielten die Patienten sechs Zyklen

Gazyvaro (alle 28 Tage) in Kombination mit sechs Zyklen Bendamustin bzw. insgesamt acht Zyklen

Gazyvaro (alle 21 Tage) in Kombination mit sechs Zyklen CHOP oder acht Zyklen CVP. Gazyvarowurde vor der Chemotherapie verabreicht. Bendamustin wurde in allen Behandlungszyklen(Zyklus 1 - 6) an Tag 1 und 2 in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag in Kombination mit Gazyvarointravenös verabreicht. CHOP und CVP wurden in der Standarddosierung verabreicht. Nach den

Zyklen 6 - 8 in Kombination mit Chemotherapie erhielten die Patienten, die auf die Behandlungangesprochen hatten, alle 2 Monate eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro bis zur

Krankheitsprogression oder für bis zu 2 Jahre.

Die demographischen Daten und Ausgangscharakteristika der Patientenpopulation waren zwischenden Behandlungsarmen ausgeglichen; das mediane Alter betrug 59 Jahre, 81 % waren Kaukasier,53 % weiblich, 79 % hatten einen FLIPI-Score von ≥ 2 und 7 % eine Erkrankung in Stadium II (Bulky

Disease), 35 % in Stadium III und 57 % in Stadium IV, 44 % hatten eine große Tumormasse (> 7 cm),bei 34 % lag zu Beginn mindestens ein B-Symptom vor und 97 % hatten zu Beginn einen ECOG-

Performance-Status von 0 - 1. Als Chemotherapie erhielten 57 % der Patienten Bendamustin, 33 %

CHOP und 10 % CVP.

Die Wirksamkeitsergebnisse für die Patienten mit nicht vorbehandeltem FL sind in Tabelle 10zusammengefasst. Kaplan-Meier-Kurven für das progressionsfreie Überleben (PFS) sind in

Abbildung 5 dargestellt.

Tabelle 10: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten mit nicht vorbehandeltem FL aus

Studie BO21223/GALLIUM

Rituximab + Chemotherapie Gazyvaro + Chemotherapiegefolgt von Rituximab gefolgt von Gazyvaro

Erhaltungstherapie Erhaltungstherapien = 601 n = 601

Primärer Endpunkt

Prüfarzt-bewertetes PFS§ (PFS-INV)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 144 (24,0 %) 101 (16,8 %)

HR [95-%-KI] 0,66 [0,51; 0,85]p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert*) 0,00123-Jahres-PFS-Schätzwert [%] 73,3 80,0[95-%-KI] [68,8; 77,2] [75,9; 83,6]

PFS-INV Endauswertung§§

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 244 (40,6 %) 206 (34,3 %)

HR [95-%-KI] 0,77 [0,64; 0,93]p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert*) 0,00553-Jahres-PFS-Schätzwert [%] 75,5 82,4[95-%-KI] [71,8; 78,9] [79,0; 85,3]7-Jahres-PFS-Schätzwert [%] 55,7 63,4[95-%-KI] [51,3; 59,9] [59,0; 67,4]

Wichtige Endpunkte

IRC-bewertetes PFS (PFS-IRC)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 125 (20,8 %) 93 (15,5 %)

HR [95-%-KI] 0,71 [0,54; 0,93]

Rituximab + Chemotherapie Gazyvaro + Chemotherapiegefolgt von Rituximab gefolgt von Gazyvaro

Erhaltungstherapie Erhaltungstherapien = 601 n = 601p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert*) 0,0138

Zeit bis zur nächsten Anti-Lymphom-

Therapie#

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 111 (18,5 %) 80 (13,3 %)

HR [95-%-KI] 0,68 [0,51; 0,91]p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert*) 0,0094

Gesamtüberleben# Primäranalyse

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 46 (7,7 %) 35 (5,8 %)

HR [95-%-KI] 0,75 [0,49; 1,17] ¶p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert*) 0,21¶

Gesamtüberleben Endauswertung§§

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 86 (14,3 %) 76 (12,6 %)

HR [95-%-KI] 0,86 [0,63; 1,18]p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert*) 0,36

Gesamtansprechrate** am Ende der

Induktion‡ (INV-bewertet, CT) #

Responder (%) (CR, PR) 522 (86,9 %) 532 (88,5 %)

Differenz der Ansprechrate (%)[95-%-KI] 1,7 % [-2,1 %; 5,5 %]p-Wert (Cochran-Mantel-Haenszel-

Test) 0,33

Vollständiges Ansprechen (CR) 143 (23,8 %) 117 (19,5 %)

Partielles Ansprechen (PR) 379 (63,1 %) 415 (69,1 %)

IRC: Unabhängiges Prüfkomitee; PFS: progressionsfreies Überleben; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall

* Stratifizierungsfaktoren waren Chemotherapieregime, FLIPI-Risikogruppe für follikuläres Lymphom,geographische Region§ Signifikanzniveau bei dieser Zwischenanalyse/Primäranalyse zur Wirksamkeit: 0,012, Datenschnitt31. Januar 2016, mediane Beobachtungszeit 34/35 Monate§§ Endauswertung, Datenschnitt 30. Juli 2021, mediane Beobachtungszeit 94 Monate¶ Datenlage noch nicht aussagekräftig. Median zum Zeitpunkt der Analyse nicht erreicht# nicht adjustiert für multiples Testen.

**Bestimmt nach den modifizierten Cheson-Kriterien von 2007‡ Ende der Induktion = Ende der Induktionsphase, schließt die Mono-Erhaltungstherapie nicht mit ein

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des INV-bewerteten progressionsfreien Überlebens bei

Patienten mit nicht vorbehandeltem FL (Studie BO21223/GALLIUM),

Endauswertung*

Ergebnisse der Subgruppen-Analysen

Die Ergebnisse der Subgruppen-Analysen (nicht adjustiert für multiples Testen) stimmten im

Allgemeinen mit den Ergebnissen überein, die in der FL-Population beobachtet wurden, und stützendie Robustheit des Gesamtergebnisses (Primäranalyse, Stichtag 31. Januar 2016). Die ausgewerteten

Subgruppen umfassten IPI, FLIPI, Bulky Disease, B-Symptome bei Studienbeginn, Ann-Arbor-

Stadium und ECOG-Performance-Status bei Studienbeginn. Bei Patienten mit FLIPI-Score 0 - 1(niedriges Risiko) konnte kein Unterschied zwischen Gazyvaro plus Chemotherapie und Rituximabplus Chemotherapie festgestellt werden (Prüfarzt-bewertetes PFS HR 1,17 (95-%-KI 0,63; 2,19;40 PFS-Ereignisse). Diese Subgruppe machte 21 % (253/1202) der FL ITT-Population aus und wies16,3 % der PFS-Ereignisse (40/245) auf. Zudem stimmten exploratorische Subgruppen-Analysen des

PFS bei den verschiedenen Chemotherapieregimen (Bendamustin, CHOP und CVP) mit den

Ergebnissen überein, die in der mit Gazyvaro plus Chemotherapie behandelten Population festgestelltwurden. Für die nach Chemotherapie-Subgruppe aufgeschlüsselten HR ergaben sich folgende Werte;

CHOP (n = 398): HR 0,77 (95-%-KI: 0,50; 1,20), CVP (n = 118): HR 0,63 (95-%-KI: 0,32; 1,21) und

Bendamustin (n = 686): HR 0,61 (95-%-KI: 0,43; 0,86).

Ergebnisse aus Patientenbefragungen

Basierend auf dem FACT-Lym-Fragebogen, der während der Behandlung und den

Nachbeobachtungsphasen erhoben wurde, zeigten sich bei den Patienten in beiden Behandlungsarmenklinisch bedeutsame Verbesserungen lymphombedingter Symptome, definiert als Verbesserung in der

Lymphom-Subskala um ≥ 3 Punkte gegenüber dem Ausgangswert, als Anstieg des FACT-Lym-TOIum ≥ 6 Punkte gegenüber dem Ausgangswert und als Anstieg des FACT-Lym-Gesamtscores um≥ 7 Punkte gegenüber dem Ausgangswert. Die EQ-5D-Utility-Scores waren zu Studienbeginn,während der Behandlung und in der Nachbeobachtungszeit vergleichbar. Die Messinstrumente für

HRQOL und Gesundheitszustand zeigten somit keine bedeutsamen Unterschiede zwischen den

Behandlungsarmen.

Aufgrund des offenen Studiendesigns sind die Ergebnisse aus Patientenbefragungen mit Vorsicht zuinterpretieren.

Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlungprogredient wurden (Studie GAO4753g/GADOLIN)

In einer offenen, multizentrischen, randomisierten, klinischen Studie der Phase III(GAO4753g/GADOLIN) wurden 396 Patienten mit iNHL, die auf eine Behandlung mit Rituximaboder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder innerhalb von 6 Monaten nachder letzten Dosis von Rituximab progredient wurden (einschließlich Rituximab Monotherapie als Teilder Induktions- oder Erhaltungstherapie), ausgewertet. Die Patienten wurden randomisiert und im

Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit entweder Bendamustin (B) allein (n = 202) oder Gazyvaro in

Kombination mit Bendamustin (G + B) (n = 194) über 6 Zyklen mit einer Dauer von jeweils 28 Tagenzugeteilt. Patienten im Arm mit G + B, bei denen es am Ende der Induktionstherapie zu keiner

Krankheitsprogression gekommen war (d. h. Patienten mit vollständigem Ansprechen [CR], partiellem

Ansprechen [PR] oder stabiler Erkrankung [SD]), erhielten weiterhin eine Erhaltungstherapie mit

Gazyvaro einmal alle 2 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zu einer

Krankheitsprogression (je nachdem, was zuerst eintrat). Die Patienten wurden nach Region, iNHL-

Subtyp (follikulär versus nicht-follikulär), Art der Refraktärität gegenüber Rituximab (refraktär nachvorangegangener Monotherapie mit Rituximab oder nach Rituximab in Kombination mit

Chemotherapie) und der Anzahl vorangegangener Therapien (≤ 2 versus > 2) stratifiziert.

Die demographischen Daten und Ausgangscharakteristika waren zwischen den Behandlungsarmenausgeglichen (medianes Alter 63 Jahre, die Mehrheit waren Kaukasier [88 %] und männlich [58 %]).

Die Mehrheit der Patienten hatte ein follikuläres Lymphom (81 %). Die mediane Zeit ab der initialen

Diagnose betrug 3 Jahre und die mediane Anzahl vorangegangener Therapien betrug 2 (Bereich 1 bis10); 44 % der Patienten hatten eine vorherige Therapie und 34 % zwei vorherige Therapien erhalten.

Gazyvaro wurde als intravenöse Infusion mit einer Dosis von 1 000 mg an Tag 1, 8 und 15 in Zyklus 1verabreicht, an Tag 1 der Zyklen 2 - 6 sowie bei Patienten, die keine Krankheitsprogression hatten,einmal alle 2 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zu einer Krankheitsprogression (jenachdem, was zuerst eintrat). Bendamustin wurde in allen Behandlungszyklen (Zyklen 1 - 6) an Tag 1und 2 intravenös verabreicht in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag, wenn es in Kombination mit

Gazyvaro verabreicht wurde bzw. in einer Dosierung von 120 mg/m2/Tag, wenn es allein verabreichtwurde. Patienten, die mit G + B behandelt wurden, erhielten 79,4 % alle sechs Behandlungszyklenverglichen mit 66,7 % der Patienten im Bendamustin-Arm.

Die Primäranalyse, basierend auf der Bewertung des unabhängigen Prüfkomitees (IRC), zeigte bei

Patienten mit iNHL, die G + B gefolgt von Gazyvaro als Erhaltungstherapie erhielten, eine statistischsignifikante Verringerung des Risikos um 45 % für Krankheitsprogression oder Tod, verglichen mit

Patienten, die nur Bendamustin erhielten. Die Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression oder

Tod, die in der iNHL-Population gesehen wurde, ist im Wesentlichen auf die Subpopulation der

Patienten mit FL zurückzuführen.

Die Mehrheit der Patienten in Studie GAO4753g hatte ein FL (81,1 %). Wirksamkeitsergebnisse der

Primäranalyse in der Population mit FL sind in Tabelle 11 und in den Abbildungen 6 und 8 dargestellt.11,6 % der Patienten hatten ein Marginalzonen-Lymphom (MZL) und 7,1 % ein kleinzelligeslymphatisches Lymphom (SLL). In der Population ohne FL betrug die HR für IRC-bewertete

PFS 0,94 (95-%-KI: 0,49; 1,90). Es konnten keine endgültigen Schlussfolgerungen bezüglich der

Wirksamkeit in den MZL- und SLL-Subpopulationen gezogen werden.

Zum Zeitpunkt der Endauswertung betrug die mediane Beobachtungszeit der FL-Patienten im

Behandlungsarm B 45,9 Monate (Bereich: 0 - 100,9 Monate) und diejenige der Patienten im G + B-

Arm 57,3 Monate (Bereich: 0,4 - 97,6 Monate). Dies entspricht einer zusätzlichen medianen

Nachbeobachtung von 25,6 Monaten (Arm B) bzw. 35,2 Monaten (Arm G + B) seit der

Primäranalyse. In der Endauswertung wurden nur Prüfarzt-bewertete Endpunkte erfasst, da die IRC-

Bewertungen nicht fortgeführt wurden. Die Prüfarzt-bewerteten Wirksamkeitsergebnisse stimmteninsgesamt mit den Befunden der Primäranalyse überein. Das Gesamtüberleben (OS) war bei Patientenmit FL bei längerer Nachbeobachtung stabil (siehe Abbildung 7); das HR für das Risiko zu versterbenbetrug 0,71 (95-%-KI: 0,51; 0,98).

Tabelle 11: Zusammenfassung der primären Wirksamkeitsanalyse bei Patienten mit FL# ausder Studie GAO4753g/GADOLIN

Gazyvaro + Bendamustingefolgt von Gazyvaro

Bendamustin Erhaltungstherapien = 166 n = 155

Mediane Mediane

Beobachtungszeit: Beobachtungszeit:

20 Monate 22 Monate

Primärer Endpunkt in der Population mit FL

IRC-bewertetes PFS (PFS-IRC)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 90 (54,2 %) 54 (34,8 %)

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate, 95-%-KI) 13,8 (11,4; 16,2) NE (22,5,-)

HR (95-%-KI) 0,48 (0,34; 0,68)p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert*) < 0,0001

Sekundäre Endpunkte

Prüfarzt-bewertetes PFS (PFS-INV)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 102 (61,4 %) 62 (40,0 %)

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate, 95-%-KI) 13,7 (11,0; 15,5) 29,2 (17,5,-)

HR (95-%-KI) 0,48 (0,35; 0,67)p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert*) < 0,0001

Bestes Gesamtansprechen (BOR) (IRC-bewertet)§

Anzahl der in die Auswertung aufgenommenen

Patienten 161 153

Responder (%) (CR/PR) 124 (77,0 %) 122 (79,7 %)

Differenz der Ansprechrate (95-%-KI) 2,72 (-6,74; 12,18)p-Wert (Cochran-Mantel-Haenszel-Test) 0,6142

Vollständige Responder (%) 31 (19,3 %) 24 (15,7 %)

Partielle Responder (%) 93 (57,8 %) 98 (64,1 %)

Stabile Erkrankung (%) 18 (11,2 %) 13 (8,5 %)

Dauer des Ansprechens (DOR) (IRC-bewertet)

Anzahl der in die Auswertung aufgenommenen

Patienten 127 122

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 74 (58,3 %) 36 (29,5 %)

Mediane Dauer (Monate) der DOR (95-%-KI) 11,9 (8,8; 13,6) NE (25,4,-)

HR (95-%-KI) 0,36 (0,24; 0,54)

Gazyvaro + Bendamustingefolgt von Gazyvaro

Bendamustin Erhaltungstherapien = 166 n = 155

Mediane Mediane

Beobachtungszeit: Beobachtungszeit:

20 Monate 22 Monate

Gesamtüberleben (noch nicht aussagekräftig)

Anzahl (%) Patienten mit Ereignis 36 (21,7 %) 25 (16,1 %)

Mediane Zeit bis zum Ereignis (Monate) NE NE

HR (95-%-KI) 0,71 (0,43; 1,19)p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert*) 0,1976

IRC: Independent Review Committee (Unabhängiges Prüfkomitee); PFS: progressionsfreies Überleben; HR:

Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall, NE: nicht erreicht#Patienten mit FL, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nichtangesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden

*Stratifizierungsfaktoren für die Analyse waren Art der Refraktärität (Rituximab Monotherapie vs. Rituximab +

Chemotherapie) und vorangegangene Therapien (≤ 2 vs. > 2). Follikulär versus nicht-follikulär war ebenfalls ein

Stratifizierungsfaktor für die Studie, jedoch nicht anwendbar in der Subgruppen-Analyse von Patienten mit FL§ Bestes Ansprechen innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsbeginn

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve des IRC-bewerteten PFS bei Patienten mit FL # (Studie

GAO4753g/GADOLIN)# Patienten mit FL, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nichtangesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens bei Patienten mit FL zum Zeitpunktder Endauswertung (Studie GAO4753g/GADOLIN)

Ergebnisse der Subgruppen-Analysen

Die Ergebnisse der Subgruppen-Analysen waren allgemein in Übereinstimmung mit den Ergebnissen,die in der FL-Population beobachtet wurden, und unterstützen die Robustheit des Gesamtergebnisses.

Abbildung 8: IRC-bewertetes PFS nach Patienten-Subgruppe bei FL *#(Studie GAO4753g/GADOLIN)

* Präspezifizierte Analysen, die mit der Intent-to-treat(ITT-)Population durchgeführt wurden, wurden bei der

FL-Population wiederholt; eine Analyse des doppelt refraktären Status (d. h. ohne Ansprechen oder

Krankheitsprogression während oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis eines Alkylanzien-basierten Regimes) war exploratorisch.# Patienten mit FL, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nichtangesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden

Studie zu Kurzinfusionen MO40597 (GAZELLE)

Die Sicherheit von Kurzinfusionen (ca. 90 Minuten) von Obinutuzumab in Kombination mit einer

CHOP-, CVP- oder Bendamustin-Chemotherapie wurde in einer multizentrischen, offenen,einarmigen Studie bei 113 Patienten mit zuvor unbehandeltem, fortgeschrittenem follikulärem

Lymphom untersucht (Studie MO40597/GAZELLE).

Die Patienten erhielten den ersten Zyklus Obinutuzumab mit der Standard-Infusionsrate an Tag 1, 8und 15 von Zyklus 1. Patienten, bei denen während des ersten Zyklus keine IRR von Grad ≥ 3auftraten, erhielten ab Zyklus 2 Kurzinfusionen.

Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, bei denen eine IRR von Grad ≥ 3 in

Verbindung mit einer Kurzinfusion während Zyklus 2 auftrat, unter den Patienten, die zuvor während

Zyklus 1 drei Verabreichungen von Obinutuzumab mit der Standardinfusionsrate erhalten hatten, ohnedass eine IRR von Grad ≥ 3 aufgetreten war.

Bei den Patienten, die während Zyklus 2 Kurzinfusionen erhielten, wurden keine IRR von Grad ≥ 3beobachtet. Nach Zyklus 2 trat nur bei einem Patienten eine IRR von Grad 3 auf (Hypertonie in

Zyklus 5). Siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen.

Ergebnisse aus Patientenbefragungen

Aufgrund des offenen Studiendesigns sind die Ergebnisse aus Patientenbefragungen mit Vorsicht zuinterpretieren. Basierend auf dem FACT-Lym Fragebogen und dem EQ-5D-Index, die während der

Behandlung und den Nachbeobachtungsphasen ausgefüllt wurden, blieb die gesundheitsbezogene

Lebensqualität in der zulassungsrelevanten Studie allgemein unverändert, ohne bedeutsame

Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. Bei Patienten mit FL wurde durch Zugabe von

Gazyvaro zu Bendamustin die Zeit bis zur Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualitätjedoch um 2,2 Monate verzögert, wie anhand des FACT-Lym TOI Scores gemessen wurde (median5,6 versus 7,8 Monate bei B bzw. G + B; HR = 0,83; 95-%-KI: 0,60; 1,13).

Die Ergebnisse von Immunogenitätstests können durch verschiedene Faktoren stark beeinflusstwerden, einschließlich der Empfindlichkeit und Spezifizität der Tests, der Untersuchungsmethode, der

Robustheit des Tests in Bezug auf Mengen von Gazyvaro/Antikörper im Körperkreislauf, der

Handhabung der Proben, des Zeitpunkts der Probenahme, der Begleitmedikationen und

Grunderkrankungen. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen

Gazyvaro mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Präparate irreführend sein.

Die Patienten in der zulassungsrelevanten Studie BO21004/CLL11 bei CLL wurden zu mehreren

Zeitpunkten auf antitherapeutische Antikörper (ATA) gegen Gazyvaro getestet. Unter den mit

Gazyvaro behandelten Patienten fiel der Test auf ATA nach 12 Monaten Nachbeobachtung bei 8 von140 Patienten in der randomisierten Phase und bei 2 von 6 in der Anlaufphase positiv aus. Bei keinemdieser Patienten traten anaphylaktische oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die als ATA-bedingtbetrachtet wurden. Auch das klinische Ansprechen blieb unbeeinflusst.

In der Studie GAO4753g/GADOLIN wurden bei Patienten mit iNHL keine HAHA (humane Anti-

Human-Antikörper) nach Studienbeginn beobachtet. In der Studie BO21223/GALLIUM entwickelte 1von 565 Patienten (0,2 % der Patienten, bei denen eine Erhebung der HAHA nach Studienbeginnerfolgte) nach Beendigung der Induktionstherapie HAHA. Obwohl die klinische Bedeutung von

HAHA unbekannt ist, kann eine mögliche Korrelation zwischen HAHA und klinischem Verlauf nichtausgeschlossen werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Gazyvaro eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit CLL und FL gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Ein populationspharmakokinetisches (PK) Modell wurde für die Auswertung der PK-Daten bei469 Patienten mit iNHL, 342 Patienten mit CLL und 130 Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-

Lymphom (DLBCL) aus den Studien der Phasen I, II und III, die Obinutuzumab allein oder in

Kombination mit Chemotherapie erhielten, entwickelt.

Obinutuzumab wird intravenös verabreicht, daher kann die Resorption nicht untersucht werden. Eswurden keine Studien mit anderen Arten der Anwendung durchgeführt. Impopulationspharmakokinetischen Modell betrug nach Tag 1 von Zyklus 6 der geschätzte mediane

Cmax-Wert nach intravenöser Verabreichung bei CLL-Patienten 465,7 μg/ml und der AUC(τ)-Wertbetrug 8 961 μg*d/ml. Bei Patienten mit iNHL betrug der geschätzte mediane Cmax-Wert 539,3 µg/mlund der AUC(τ)-Wert betrug 10 956 µg*d/ml.

Nach intravenöser Verabreichung entsprach das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment(2,98 l bei Patienten mit CLL und 2,97 bei Patienten mit iNHL) etwa dem Serumvolumen, was daraufschließen lässt, dass die Verteilung hauptsächlich auf das Plasma und die interstitielle Flüssigkeitbegrenzt ist.

Der Metabolismus von Obinutuzumab wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden vorwiegendüber den katabolen Stoffwechsel ausgeschieden.

Die Clearance von Obinutuzumab betrug bei Patienten mit CLL etwa 0,11 l/Tag und bei Patienten mitiNHL etwa 0,08 l/Tag mit einer medianen Eliminationszeit t½ von 26,4 Tagen bei Patienten mit CLLund 36,8 Tagen bei Patienten mit iNHL. Die Elimination von Obinutuzumab erfolgt über zweiparallele Wege, die die Clearance beschreiben: einen linearen Ausscheidungsweg und einen nicht-linearen Ausscheidungsweg, der sich hinsichtlich der Variablen Zeit ändert. Zu Beginn der

Behandlung überwiegt der nicht-lineare zeitvariable Weg und stellt daher den wesentlichen

Ausscheidungsweg dar. Mit fortschreitender Behandlung lässt der Einfluss dieses Weges nach und derlineare Ausscheidungsweg überwiegt. Dies ist ein Hinweis auf die Zielstruktur-vermittelte

Arzneimittel-Disposition (TMDD), bei der die anfänglich zahlreich vorhandenen CD20-Zellen eineschnelle Entfernung von Obinutuzumab aus dem Blutkreislauf bewirken. Sobald die meisten CD20-

Zellen einmal an Obinutuzumab gebunden sind, ist auch der Einfluss der TMDD auf die PKminimiert.

In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Geschlecht als Kovariate festgestellt, wasdie Variabilität zwischen Patienten in einem bestimmten Ausmaß erklären kann, mit einer um 22 %höheren Steady-State-Clearance (Clss) und ein um 19 % größeres Verteilungsvolumen (V) bei

Männern. Die Ergebnisse aus der Populationsanalyse haben jedoch gezeigt, dass die

Expositionsunterschiede nicht signifikant sind (geschätzter medianer AUC- und Cmax-Wert bei

Patienten mit CLL von 11 282 µg*d/ml bzw. 578,9 µg/ml bei Frauen und 8 451 µg*d/ml bzw.432,5 µg/ml bei Männern in Zyklus 6 und AUC- und Cmax-Wert bei iNHL von 13 172 µg*d/ml und635,7 µg/ml bei Frauen und 9 769 µg*d/ml bzw. 481,3 µg/ml bei Männern), was darauf hinweist, dasseine geschlechtsspezifische Anpassung der Dosis nicht erforderlich ist.

In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde festgestellt, dass das Alter keinen Einfluss aufdie Pharmakokinetik von Obinutuzumab hat. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der

Pharmakokinetik von Obinutuzumab zwischen Patienten < 65 Jahre (n = 375), Patienten im Alter von65 bis 75 Jahren (n = 265) und Patienten > 75 Jahre (n = 171) beobachtet.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Obinutuzumab bei Kindern und

Jugendlichen durchgeführt.

Die populationspharmakokinetische Analyse von Obinutuzumab hat gezeigt, dass die Kreatinin-

Clearance keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Obinutuzumab hat. Die Pharmakokinetik von

Obinutuzumab bei Patienten mit leicht eingeschränkter Kreatinin-Clearance (CrCl 50 - 89 ml/min,n = 464) oder mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (CrCl 30 bis 49 ml/min, n = 106) war mitden Werten von Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 383) vergleichbar. Diepharmakokinetische Datenbasis bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen(CrCl 15 - 29 ml/min) ist begrenzt (n = 8), deshalb können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde keine formale Pharmakokinetikstudie durchgeführt.

Es wurden keine Studien zur Feststellung des karzinogenen Potenzials von Obinutuzumabdurchgeführt.

Spezifische tierexperimentelle Studien zur Beurteilung der Wirkung von Obinutuzumab auf die

Fruchtbarkeit wurden nicht durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bei

Cynomolgus-Affen hatte Obinutuzumab keine negativen Auswirkungen auf die männlichen oderweiblichen Fortpflanzungsorgane.

Eine ePPND-Toxizitätsstudie (Enhanced Pre and Postnatal Development) bei trächtigen Cynomolgus-

Affen ergab keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen. Jedoch führte eine wöchentliche intravenöse

Verabreichung von 25 und 50 mg/kg Obinutuzumab (2- bis 5-fache klinische Exposition basierend auf

Cmax und AUC) ab dem 20. Post-coitum-Tag bis zur Geburt bei den Jungtieren zu einer kompletten B-

Zell-Depletion. Die Exposition der Nachkommen am Tag 28 nach der Geburt lässt vermuten, dass

Obinutuzumab die Plazentaschranke passieren kann. Die Serumkonzentrationen bei den Jungtierenlagen am Tag 28 nach der Geburt im Bereich der Konzentrationen im mütterlichen Serum, währenddie Konzentrationen in der Milch am selben Tag sehr niedrig waren (weniger als 0,5 % derentsprechenden mütterlichen Serumspiegel). Das bedeutet, dass die Exposition der Jungtiere in uteroerfolgt sein muss. Innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt waren die B-Zellzahlen wieder im

Normalbereich und die immunologische Funktion war wiederhergestellt.

In einer 26-wöchigen Studie bei Cynomolgus-Affen wurden Überempfindlichkeitsreaktionenfestgestellt, die auf die Fremderkennung des humanisierten Antikörpers beim Cynomolgus-Affenzurückgeführt wurden (0,7- bis 6-fache klinische Exposition basierend auf Cmax und AUC im Steady

State nach wöchentlicher Verabreichung von 5, 25 und 50 mg/kg). Festgestellt wurden unter anderemakute anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen und eine erhöhte Prävalenz systemischer

Entzündungen und Infiltrate, die dem Bild Immunkomplex-vermittelter

Überempfindlichkeitsreaktionen entsprachen, wie Arteriitis/Periarteriitis, Glomerulonephritis und

Serosa-/Adventitia-Entzündungen. Diese Reaktionen führten zum ungeplanten Behandlungsabbruchbei 6 von 36 Tieren, die während der Dosis- und Erholungsphasen mit Obinutuzumab behandeltwurden; die Veränderungen waren teilweise reversibel. Beim Menschen wurde keine Nierentoxizität,die in einem Kausalzusammenhang mit Obinutuzumab steht, beobachtet.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Trehalose-Dihydrat

Poloxamer 188

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.

Die chemische und physikalische Haltbarkeit der verdünnten Infusionslösung wurde mit einer

Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für Injektionszwecke in einer Konzentration von 0,4 mg/ml bis20 mg/ml über 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C mit nachfolgender 48-stündiger Lagerung (einschließlichder Infusionszeit) bei ≤ 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die infusionsbereite Lösung unmittelbar nach der Zubereitungverwendet werden. Falls die Lösung nicht unmittelbar verwendet wird, liegen die

Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der

Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nichtüberschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen stattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

40 ml Konzentrat in einer farblosen 50-ml-Durchstechflasche aus Glas der Klasse I mit Stopfen(Butyl-Gummi). Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Gazyvaro sollte von Fachpersonal im Gesundheitswesen unter aseptischen Bedingungen zubereitetwerden. Durchstechflasche nicht schütteln. Zur Zubereitung von Gazyvaro sind eine sterile Nadel und

Spritze zu verwenden.

Bei CLL Zyklen 2 - 6 und bei FL alle Zyklen40 ml des Konzentrates werden aus der Durchstechflasche entnommen und in Infusionsbeuteln aus

Polyvinylchlorid (PVC) oder PVC-freiem Polyolefin, die Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für

Injektionszwecke enthalten, verdünnt.

Nur bei CLL - Zyklus 1

Es wird empfohlen, Beutel in verschiedenen Größen zu verwenden, um zwischen den zwei

Infusionsbeuteln für die erste 1 000-mg-Dosis unterscheiden zu können: 100-mg-Dosis für Zyklus 1an Tag 1 und 900-mg-Dosis für Zyklus 1 an Tag 1 (fortgesetzt) oder Tag 2. Um die zwei

Infusionsbeutel vorzubereiten, werden 40 ml des Konzentrates aus der Durchstechflasche entnommenund davon 4 ml in einem 100-ml-Infusionsbeutel aus PVC oder PVC-freiem Polyolefin und dierestlichen 36 ml in einem 250-ml-Infusionsbeutel aus PVC oder PVC-freiem Polyolefin, die jeweils

Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für Injektionszwecke enthalten, verdünnt. Jeder

Infusionsbeutel ist eindeutig zu kennzeichnen. In Bezug auf die Lagerungsbedingungen der

Infusionsbeutel, siehe Abschnitt 6.3.

Zu verabreichende Dosis Erforderliche Menge Konzentrat Größe des PVC odervon Gazyvaro von Gazyvaro PVC-freien Polyolefin-

Infusionsbeutels100 mg 4 ml 100 ml900 mg 36 ml 250 ml1 000 mg 40 ml 250 ml

Verwenden Sie keine anderen Verdünnungsmittel, wie beispielsweise (5%ige) Glukoselösung (siehe

Abschnitt 6.2).

Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zuvermeiden. Die verdünnte Lösung sollte nicht geschüttelt oder eingefroren werden.

Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollen vor der Applikation optisch auf Schwebstoffe oder

Verfärbung untersucht werden.

Im Konzentrationsbereich von 0,4 mg/ml bis 20,0 mg/ml nach Verdünnung von Gazyvaro mit einer

Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für Injektionszwecke wurden keine Inkompatibilitätenzwischen Gazyvaro und den folgenden Materialien beobachtet:

* PVC, Polyethylen-(PE-), Polypropylen- oder Polyolefin-Beuteln

* PVC, Polyurethan-(PUR-) oder PE-Infusionsbestecken

* Optionale In-line-Filter mit Produktkontaktflächen aus Polyethersulfon (PES), einem

Dreiwegehahn als Infusionshilfe aus Polycarbonat (PC) und Kathetern aus Polyetherurethan(PEU)

Hinweise zur Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/14/937/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Juli 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. April 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.