FAMPYRA 10mg retardtabletten merkblatt medikamente

Fampyra 10 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 10 mg Fampridin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Retardtablette.

Cremefarbene, ovale, bikonvexe, 13 x 8 mm große Filmtablette mit abgeflachtem Rand und der

Prägung A10 auf einer Seite.

Fampyra wird angewendet zur Verbesserung der Gehfähigkeit von erwachsenen Patienten mit

Multipler Sklerose (MS) mit Gehbehinderung (EDSS 4-7).

Fampridin ist verschreibungspflichtig und die Behandlung muss durch einen in der Behandlung von

MS erfahrenen Arzt überwacht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt je eine 10 mg Tablette zweimal täglich, im Abstand von 12 Stunden(eine Tablette morgens und eine Tablette abends). Fampridin darf nicht häufiger oder in höheren

Dosen als empfohlen eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Tabletten sind auf nüchternen

Magen einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

Das empfohlene Dosierschema sollte immer eingehalten werden. Wenn eine Dosis versäumt wird, darfkeine doppelte Dosis eingenommen werden.

Beginn und Beurteilung der Behandlung mit Fampyra

* Die Erstverordnung sollte auf zwei bis vier Wochen Therapie begrenzt sein, da ein klinischer

Behandlungserfolg im Allgemeinen innerhalb von zwei bis vier Wochen nach

Behandlungsbeginn mit Fampyra erkennbar sein sollte.

* Zur Beurteilung der Verbesserung nach zwei bis vier Wochen wird die Bewertung der

Gehfähigkeit, z. B. durch die Durchführung des Timed 25 Foot Walk-Test (T25FW), oder die

Anwendung der Bewertungsskala MSWS-12 (Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale)empfohlen. Wenn keine Verbesserung beobachtet wird, sollte die Behandlung abgesetzt werden.

* Dieses Arzneimittel sollte abgesetzt werden, wenn Patienten keine positive Wirkung berichten.

Wiederholte Beurteilung der Behandlung mit Fampyra

Wenn der Arzt beobachtet, dass sich die Gehfähigkeit wieder verschlechtert, sollte er eine

Unterbrechung der Behandlung in Betracht ziehen und die Wirkung von Fampridin erneut bewerten(siehe oben). Die Neubewertung sollte ein Absetzen dieses Arzneimittels und eine Beurteilung der

Gehfähigkeit umfassen. Fampridin sollte abgesetzt werden, wenn Patienten keine weiteren positiven

Wirkungen auf das Gehen erfahren.

Bei älteren Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel die Nierenfunktionüberprüft werden. Zur Erkennung einer etwaigen Nierenfunktionsstörung wird bei älteren Patienteneine laufende Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Fampridin ist bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-

Clearance < 50 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig.

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren istnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Fampyra ist zum Einnehmen.

Die Tablette muss im Ganzen geschluckt werden. Sie darf nicht geteilt, zerdrückt, aufgelöst, gelutschtoder zerkaut werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Fampridin (4-Aminopyridin) enthalten.

Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder Patienten, die gegenwärtig an Krampfanfällenleiden.

Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance< 50 ml/min).

Gleichzeitige Behandlung mit Fampyra und Inhibitoren des organischen Kationentransporters 2(OCT2), wie z. B. Cimetidin.

Die Behandlung mit Fampridin erhöht das Risiko für Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel muss bei Vorliegen von Faktoren, die die Krampfanfallsschwelle herabsetzenkönnen, mit Vorsicht angewandt werden.

Fampridin muss bei Patienten, die während der Behandlung einen Krampfanfall erleiden, abgesetztwerden.

Fampridin wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Patienten mit

Nierenfunktionsstörung haben höhere Plasmakonzentrationen, die zu vermehrten unerwünschten

Reaktionen, insbesondere zu neurologischen Wirkungen, führen. Die Bestimmung der Nierenfunktionvor der Behandlung und ihre regelmäßige Kontrolle während der Behandlung wird für alle Patientenempfohlen (insbesondere für ältere Patienten, deren Nierenfunktion eingeschränkt sein kann). Die

Kreatinin-Clearance kann mit der Cockroft-Gault-Formel berechnet werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Fampyra Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung verordnet wirdoder Patienten, die Arzneimittel anwenden, die OCT2-Substrate sind, wie z.B. Carvedilol, Propranololund Metformin.

Nach Markteinführung gab es Berichte über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen(einschließlich anaphylaktischer Reaktion), wobei der Großteil dieser Fälle in der ersten

Behandlungswoche auftrat. Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit allergischen Reaktionenin der Vorgeschichte. Bei Auftreten einer anaphylaktischen oder sonstigen schweren allergischen

Reaktion sollte dieses Arzneimittel abgesetzt und die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden.

Fampridin ist bei Patienten mit kardiovaskulären Rhythmusstörungen und sinuatrialen oderatrioventrikulären Erregungsleitungsstörungen mit Vorsicht anzuwenden (diese Wirkungen sind beieiner Überdosierung zu beobachten). Für diese Patientengruppe liegen nur begrenzte Informationenzur Sicherheit vor.

Das vermehrte Auftreten von Schwindel und Gleichgewichtsstörungen unter Fampridin kann zu einemerhöhten Sturzrisiko führen. Patienten sollten bei Bedarf Gehhilfen benutzen.

In klinischen Studien wurden bei 2,1 % der Patienten unter Fampyra niedrige Leukozytenzahlenfestgestellt, verglichen mit 1,9 % der Patienten unter Placebo. Ferner wurden in den klinischen Studien

Infektionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine erhöhte Infektionsrate sowie eine Beeinträchtigungder Immunantwort können nicht ausgeschlossen werden.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Fampridin (4-Aminopyridin) enthalten,ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fampridin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden, wobei die aktive Nierenausscheidung ca.60 % ausmacht (siehe Abschnitt 5.2). OCT2 ist der für die aktive Ausscheidung von Fampridinverantwortliche Transporter. Daher ist die gleichzeitige Behandlung mit Fampridin und OCT2-

Inhibitoren, wie z.B. Cimetidin, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und es wird vor gleichzeitiger

Anwendung von Fampridin und Arzneimitteln, die Substrate von OCT2 sind, wie beispielsweise

Carvedilol, Propranolol und Metformin, gewarnt (siehe Abschnitt 4.4).

Interferon: Fampridin wurde gleichzeitig mit Interferon-beta angewendet, ohne dasspharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet wurden.

Baclofen: Fampridin wurde gleichzeitig mit Baclofen angewendet, ohne dass pharmakokinetische

Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet wurden.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Fampridin bei Schwangerenvor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aus

Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Fampridin während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Fampridin beim Menschen oder bei Tieren in die Muttermilch übergeht.

Die Anwendung von Fampyra während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

Fampyra hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit von Fampyra wurde in randomisierten kontrollierten klinischen Studien, in offenen

Langzeitstudien und nach der Markteinführung beurteilt.

Unerwünschte Reaktionen sind meistens neurologischer Art und umfassen Krampfanfälle,

Schlaflosigkeit, Angst, Gleichgewichtsstörungen, Schwindelgefühl, Parästhesien, Tremor,

Kopfschmerzen und Asthenie. Dies entspricht der pharmakologischen Wirkung von Fampridin. Unterden Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten Studien an Patienten mit Multipler Sklerose, die

Fampridin in der empfohlenen Dosis erhielten, berichtet wurden, hatte Harnwegsinfektion die höchste

Inzidenz (bei ca. 12 % der Patienten).

Die Nebenwirkungen sind untenstehend nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit angegeben.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeitauf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradgeordnet.

Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

MedDRA Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie(SOC)

Infektionen und parasitäre Harnwegsinfektion1 Sehr häufig

Erkrankungen Influenza1 Häufig

Nasopharyngitis1 Häufig

Virusinfektion1 Häufig

Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaxie Gelegentlich

Angioödem Gelegentlich

Überempfindlichkeit Gelegentlich

Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Häufig

Angst Häufig

Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl Häufig

Kopfschmerz Häufig

Gleichgewichtsstörung Häufig

Vertigo Häufig

Parästhesie Häufig

Tremor Häufig

Krampfanfall2 Gelegentlich

Trigeminusneuralgie3 Gelegentlich

Herzerkrankungen Palpitationen Häufig

Tachykardie Gelegentlich

Gefäßerkrankungen Hypotonie4 Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Dyspnoe Häufig

Brustraums und Mediastinums Pharyngolaryngealschmerzen Häufig

Erkrankungen des Übelkeit Häufig

Gastrointestinaltrakts Erbrechen Häufig

Obstipation Häufig

Dyspepsie Häufig

Erkrankungen der Haut und des Ausschlag Gelegentlich

Unterhautgewebes Urtikaria Gelegentlich

Sklelettmuskulatur-, Rückenschmerzen Häufig

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Asthenie Häufig

Beschwerden am Brustkorbbeschwerden4 Gelegentlich

Verabreichungsort1 Siehe Abschnitt 4.4.2 Siehe Abschnitte 4.3 und 4.43 Umfasst sowohl De-novo-Symptome als auch Exazerbation einer bestehenden Trigeminusneuralgie4 Diese Symptome wurden im Rahmen einer Überempfindlichkeit beobachtet.

Nach Markteinführung gab es Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich

Anaphylaxie), die zusammen mit einer oder mehreren der folgenden Nebenwirkungen auftraten:

Dyspnoe, Brustkorbbeschwerden, Hypotonie, Angioödem, Ausschlag und Urtikaria. Weitere

Informationen zu Überempfindlichkeitsreaktionen sind in den Abschnitten 4.3 und 4.4 enthalten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Akute Symptome einer Überdosierung mit Fampridin entsprachen einer Erregung des zentralen

Nervensystems und schlossen Verwirrtheit, Zittern, Diaphorese, Krampfanfälle und Amnesie ein.

Das Zentralnervensystem betreffende Nebenwirkungen, die bei hohen Dosen von 4-Aminopyridinauftraten, waren Schwindelgefühl, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Status epilepticus, unwillkürliche undchoreoathetoide Bewegungen. Andere Nebenwirkungen bei hohen Dosen waren

Herzrhythmusstörungen (beispielsweise supraventrikuläre Tachykardie und Bradykardie) undventrikuläre Tachykardie als Folge einer möglichen QT-Verlängerung. Es liegen auch Berichte über

Hypertonie vor.

Patienten, die eine Überdosis eingenommen haben, sollten unterstützend behandelt werden.

Wiederholte Krampfanfälle sollten mit Benzodiazepinen, Phenytoin oder anderen angemessenen

Maßnahmen gegen akute Krampfanfälle behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem, ATC-Code: N07XX07.

Fampyra ist ein Kaliumkanalblocker. Durch Blockierung der Kaliumkanäle verringert Fampridin das

Austreten von Ionenstrom durch diese Kanäle, verlängert so die Repolarisation und verstärkt die

Aktionspotentialbildung in demyelinisierten Axonen sowie die neurologische Funktion. Vermutlichwerden durch die Verstärkung der Aktionspotentialbildung mehr Impulse im zentralen Nervensystemweitergeleitet.

Es wurden drei randomisierte, placebokontrollierte konfirmatorische Doppelblindstudien der Phase III(MS-F203, MS-F204 und 218MS305) durchgeführt. Der Responderanteil war von derimmunmodulatorischen Begleittherapie (u. a. mit Interferonen, Glatirameracetat, Fingolimod und

Natalizumab) unabhängig. Fampyra wurde in einer Dosis von 10 mg zweimal täglich angewendet.

Der primäre Endpunkt in den Studien MS-F203 und MS-F204 war die Ansprechrate im Hinblick aufdie Gehgeschwindigkeit, gemessen mit dem 'Timed 25 Foot Walk“-Test (T25FW). Ein Responderwar definiert als Patient, der bei mindestens drei von vier möglichen Kontrollen in der

Doppelblindphase eine konsistent höhere Gehgeschwindigkeit zeigte, als im Vergleich zu dem beifünf Kontrollen ohne Behandlung erreichten Höchstwert.

Im Vergleich zu Placebo wurden signifikant mehr Patienten, die mit Fampyra 10 mg zweimal täglichbehandelt wurden, als Responder gewertet (MS-F203: 34,8 % vs. 8,3 %, p< 0,001; MS-F204:42,9 % vs. 9,3 %, p< 0,001).

Bei Patienten, die auf Fampyra ansprachen, erhöhte sich die Gehgeschwindigkeit durchschnittlich um26,3 % vs. 5,3 % unter Placebo (p< 0,001) (MS-F203) und 25,3 % vs. 7,8 % (p< 0,001) (MS-F204).

Die Verbesserung zeigte sich rasch (innerhalb weniger Wochen) nach Beginn der Behandlung.

Es wurden statistisch und klinisch bedeutsame Verbesserungen der Gehfähigkeit beobachtet, wobeidie Messung auf der 12 Elemente umfassenden Gehskala für Multiple Sklerose erfolgte.

Tabelle 2: Studien MS-F203 und MS-F204

STUDIE * MS-F203 MS-F204

Placebo Fampyra Placebo Fampyra10 mg zweimal 10 mg zweimaltäglich täglich

Anzahl Patienten 72 224 118 119

Stetige Verbesserung 8,3 % 34,8 % 9,3 % 42,9 %

Unterschied 26,5 % 33,5 %

CI95 % 17,6 %, 35,4 % 23,2 %, 43,9 %p-Wert < 0,001 < 0,001≥20 % Verbesserung 11,1 % 31,7 % 15,3 % 34,5 %

Unterschied 20,6 % 19,2 %

CI95 % 11,1 %, 30,1 % 8,5 %, 29,9 %p-Wert < 0,001 < 0,001

Gehgeschwindigkeit Fuß pro Sek. Fuß pro Sek. Fuß pro Sek. Fuß pro Sek.

Fuß/Sek.

Ausgangswert 2,04 2,02 2,21 2,12

Endpunkt 2,15 2,32 2,39 2,43

Veränderung 0,11 0,30 0,18 0,31

Unterschied 0,19 0,12p-Wert 0,010 0,038

Durchschnittliche 5,24 13,88 7,74 14,36

Veränderung in %

Unterschied 8,65 6,62p-Wert < 0,001 0,007

MSWS-12-Wert(Mittelwert, SEM)

Ausgangswert 69,27 (2,22) 71,06 (1,34) 67,03 (1,90) 73,81 (1,87)

Durchschnittliche -0,01 (1,46) -2,84 (0,878) 0,87 (1,22) -2,77 (1,20)

Veränderung

Unterschied 2,83 3,65p-Wert 0,084 0,021

LEMMT (Mittelwert,

SEM)(Manueller Muskeltestder unteren

Extremitäten)

Ausgangswert 3,92 (0,070) 4,01 (0,042) 4,01 (0,054) 3,95 (0,053)

Durchschnittliche 0,05 (0,024) 0,13 (0,014) 0,05 (0,024) 0,10 (0,024)

Veränderung

Unterschied 0,08 0,05p-Wert 0,003 0,106

STUDIE * MS-F203 MS-F204

Placebo Fampyra Placebo Fampyra10 mg zweimal 10 mg zweimaltäglich täglich

Ashworth-Score(Test auf Muskel-

Spastizität)

Ausgangswert 0,98 (0,078) 0,95 (0,047) 0,79 (0,058) 0,87 (0,057)

Durchschnittliche -0,09 (0,037) -0,18 (0,022) -0,07 (0,033) -0,17 (0,032)

Veränderung

Unterschied 0,10 0,10p-Wert 0,021 0,015

Die Studie 218MS305 wurde an 636 Patienten mit Multipler Sklerose und Gehbehinderungdurchgeführt. Die Dauer der doppelblinden Behandlung betrug 24 Wochen. Im Anschluss an die

Behandlung erfolgte eine 2-wöchige Nachbeobachtung. Der primäre Endpunkt war eine Verbesserungder Gehfähigkeit, gemessen als Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung des

MSWS-12-Wertes um ≥ 8 Punkte gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen.

In dieser Studie bestand ein statistisch signifikanter Behandlungsunterschied und im Vergleich zu denmit Placebo kontrollierten Patienten zeigte ein größerer Anteil der mit Fampyra behandelten Patienteneine Verbesserung der Gehfähigkeit (relatives Risiko von 1,38 (95 % KI: [1,06; 1,70]). Die

Verbesserungen zeigten sich im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Einleitung der

Behandlung und verschwanden wieder innerhalb von 2 Wochen nach dem Absetzen der Behandlung.

Die mit Fampridin behandelten Patienten zeigten außerdem eine statistisch signifikante Verbesserungbeim Timed Up and Go (TUG)-Test, einem Test zur Beurteilung des statischen und dynamischen

Gleichgewichts und der körperlichen Mobilität. Bei diesem sekundären Endpunkt erreichte eingrößerer Anteil der mit Fampridin behandelten Patienten eine mittlere Verbesserung der TUG-

Geschwindigkeit um ≥ 15 % gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochenverglichen mit Placebo. Der Unterschied bei der Berg-Balance-Skala (BBS, einer Skala zur Bewertungdes statischen Gleichgewichts) war statistisch nicht signifikant.

Darüber hinaus zeigten Patienten mit Fampyra-Behandlung eine statistisch signifikante mittlere

Verbesserung des Körper-Scores der Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) im Vergleich zu

Placebo (LSM-Unterschied -3,31, p< 0,001).

Tabelle 3: Studie 218MS30524-Wochen-Zeitraum Placebo Fampyra 10 mg Unterschied (95 % KI)

N = 318* zweimal täglich p - Wert

N = 315*

Anteil an Patienten mit einer 34 % 43 % Risikodifferenz: 10,4 %mittleren Verbesserung des (3 % ; 17,8 %)

MSWS-12-Scores um ≥ 8 0,006

Punkte gegenüber dem

Ausgangswert

MSWS-12-Wert LSM: -4,14

Ausgangswert 65,4 63,6 (-6,22 ; -2,06)

Verbesserung -2,59 -6,73 < 0,001gegenüber dem

Ausgangswert24-Wochen-Zeitraum Placebo Fampyra 10 mg Unterschied (95 % KI)

N = 318* zweimal täglich p - Wert

N = 315*

TUG 35 % 43 % Risikodifferenz: 9,2 %

Anteil an Patienten mit einer (0,9 % ; 17,5 %)mittleren Verbesserung der 0,03

TUG-Geschwindigkeit um≥ 15 %

TUG LSM:-1,36

Ausgangswert 27,1 24,9 (-2,85 ; 0,12)

Verbesserung -1,94 -3,3 0,07gegenüber dem

Ausgangswert

MSIS-29 Körperscore 55,3 52,4 LSM: -3,31

Ausgangswert -4,68 -8,00 (-5,13 ; -1,50)

Verbesserung < 0,001gegenüber dem

Ausgangswert

BBS-Wert LSM: 0,41

Ausgangswert 40,2 40,6 (-0,13 ; 0,95)

Verbesserung 1,34 1,75 0,141gegenüber dem

Ausgangswert

*Intent-to-Treat-Kollektiv = 633; LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Fampyra eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von

Multipler Sklerose mit Gehbehinderung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Oral angewendetes Fampridin wird schnell und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.

Fampridin hat eine geringe therapeutische Breite. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fampyra

Retardtabletten wurde nicht untersucht, aber die relative Bioverfügbarkeit (im Vergleich zu einerwässrigen oralen Lösung) beträgt 95 %. Die Fampyra Retardtablette bewirkt eine Verzögerung der

Resorption von Fampridin, was sich durch einen langsameren Anstieg zu einer niedrigeren

Spitzenkonzentration ohne Auswirkung auf die Resorptionsrate bemerkbar macht.

Bei Einnahme von Fampyra Retardtabletten zusammen mit Nahrungsmitteln beträgt die Verringerungder Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) von Fampridin ca. 2-7 % (10 mg

Dosis). Es ist nicht davon auszugehen, dass die geringe Abnahme der AUC die therapeutische

Wirksamkeit herabsetzt. Cmax steigt aber um 15-23 %. Da es einen klaren Zusammenhang zwischen

Cmax und dosisbedingten Nebenwirkungen gibt, wird empfohlen, Fampyra auf nüchternen Mageneinzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Fampridin ist ein lipidlöslicher Wirkstoff, der leicht die Blut-Hirn-Schranke passiert. Fampridin istgrößtenteils nicht an Plasmaproteine gebunden (der gebundene Anteil im Humanplasma schwanktezwischen 3-7 %). Fampridin weist ein mittleres Verteilungsvolumen von ca. 2,6 l/kg auf.

Fampridin ist kein Substrat für P-Glykoprotein.

Fampridin wird beim Menschen durch Oxidation zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin metabolisiert undweiter zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin-Sulfat konjugiert. In vitro fand sich keine pharmakologische

Wirkung der Fampridin-Metaboliten auf ausgewählte Kaliumkanäle.

Die 3-Hydroxylierung von Fampridin zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin durch menschliche

Lebermikrosome schien durch Cytochrom P450 2E1 (CYP2E1) katalysiert zu werden.

Es gab Hinweise auf eine direkte Hemmung von CYP2E1 durch eine Fampridin-Konzentration von30 μM (ca. 12 % Hemmung), was ungefähr dem 100-fachen der durchschnittlichen

Plasmakonzentration von Fampridin, die für die 10 mg Tablette gemessen wird, entspricht.

Die Behandlung von gezüchteten menschlichen Hepatozyten mit Fampridin hatte geringe oder keine

Wirkung auf die CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 oder CYP3A4/5

Enzymaktivitäten.

Der Haupteliminationsweg von Fampridin ist die Ausscheidung über die Nieren, wobei ca. 90 % der

Dosis innerhalb von 24 Stunden als unveränderter Wirkstoff im Urin gefunden werden. Die renale

Clearance (CLR 370 ml/min) ist aufgrund der kombinierten glomerulären Filtration und aktiven

Ausscheidung durch den renalen OCT2-Transporter erheblich größer als die glomeruläre

Filtrationsrate. Mit den Fäzes werden weniger als 1 % der verabreichten Dosis ausgeschieden.

Fampridin ist durch eine lineare (dosisproportionale) Pharmakokinetik mit einer terminalen

Eliminationshalbwertszeit von ca. 6 Stunden gekennzeichnet. Die maximale Plasmakonzentration(Cmax) und zu einem geringeren Umfang die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC)nimmt proportional zur Dosis zu. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gibt es bei Einnahme inder empfohlenen Dosis keine Hinweise auf eine klinisch relevante Akkumulation von Fampridin. Bei

Patienten mit Nierenfunktionsstörung erfolgt die Akkumulation relativ zum Grad der

Funktionsstörung.

Fampridin wird überwiegend unverändert über die Nieren ausgeschieden, und da sich die Kreatinin-

Clearance bekanntermaßen mit zunehmendem Alter verringert, wird eine Kontrolle der

Nierenfunktion bei älteren Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen keine Daten vor.

Fampridin wird primär als unveränderter Wirkstoff über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten,deren Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte, sollte deshalb die Nierenfunktion kontrolliert werden.

Es kann davon ausgegangen werden, dass die Konzentrationen von Fampridin bei Patienten mitleichter Nierenfunktionsstörung ca. 1,7- bis 1,9-mal höher sind als bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion. Fampyra ist bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4) kontraindiziert.

Fampridin wurde in Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung oraler Dosen an mehreren

Tierspezies untersucht.

Nebenwirkungen nach oral verabreichtem Fampridin traten schnell ein, am häufigsten innerhalb derersten 2 Stunden nach Verabreichung. Die klinischen Symptome nach hohen Einzeldosen oderwiederholten niedrigeren Dosen waren bei allen untersuchten Spezies ähnlich und umfassten Tremor,

Krämpfe, Ataxie, Dyspnoe, erweiterte Pupillen, Entkräftung, abnormale Vokalisierung, beschleunigte

Atmung und übermäßige Speichelbildung. Gangauffälligkeiten und Übererregbarkeit wurden ebenfallsbeobachtet. Diese klinischen Symptome waren nicht unerwartet und sind auf die übersteigertepharmakologische Wirkung von Fampridin zurückzuführen. Darüber hinaus wurden bei Ratteneinzelne Fälle von tödlich verlaufenden Harnwegsobstruktionen beobachtet. Die klinische Relevanzdieser Befunde muss noch geklärt werden, aber ein ursächlicher Zusammenhang mit der Behandlungmit Fampridin kann nicht ausgeschlossen werden.

In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen wurden bei Dosen, die für die Müttertoxisch waren, Gewichtsreduktion und verminderte Lebensfähigkeit der Föten und Nachkommenbeobachtet. Es wurde jedoch kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder unerwünschte Wirkungenauf die Fertilität beobachtet.

In einer Reihe von Studien, in vitro und in vivo, zeigte Fampridin kein mutagenes, klastogenes oderkarzinogenes Potential.

Hypromellose

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nach Anbruch einer Flasche innerhalb von 7 Tagen verwenden.

Nicht über 25 °C lagern.

Die Tabletten in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zuschützen.

Fampyra wird entweder in Flaschen oder in Blisterpackungen angeboten.

Flasche aus HDPE (Polyethylen hoher Dichte) mit Polypropylen-Verschluss.

Jede Flasche enthält 14 Tabletten und ein Silicagel-Trockenmittel.

Packung mit 28 (2 Flaschen mit 14) Tabletten.

Packung mit 56 (4 Flaschen mit 14) Tabletten.

Blisterpackungen

Aluminium/Aluminium (oPA/Alu/HDPE/PE+CaO-Trockenmittelschicht/Alu/PE)-Blisterpackungen,jede Blisterpackung enthält 14 Tabletten.

Packung mit 28 (2 Blisterpackungen mit 14) Tabletten.

Packung mit 56 (4 Blisterpackungen mit 14) Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Merz Therapeutics GmbH

Eckenheimer Landstraße 10060318 Frankfurt am Main

Deutschland

EU/1/11/699/001

EU/1/11/699/002

EU/1/11/699/003

EU/1/11/699/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Juli 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. April 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.