Merkblatt EZMEKLY 1mg dispergierbare tabletten

Ezmekly 1 mg Hartkapseln

Ezmekly 2 mg Hartkapseln

Ezmekly 1 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 1 mg Mirdametinib.

Ezmekly 2 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 2 mg Mirdametinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel).

Ezmekly 1 mg Hartkapseln

Kapsel der Größe 3 (ca. 16 mm × 6 mm), bestehend aus einem hellgrünen undurchsichtigen

Kapselkörper und Kapselkappe mit weißem Aufdruck 'MIR 1 mg“ auf der Kappe.

Ezmekly 2 mg Hartkapseln

Kapsel der Größe 1 (ca. 19 mm × 7 mm), bestehend aus einem weißen undurchsichtigen Kapselkörperund einer blaugrünen undurchsichtigen Kapselkappe mit weißem Aufdruck 'MIR 2 mg“ auf der

Kappe.

Ezmekly als Monotherapie wird angewendet für die Behandlung von symptomatischen, inoperablenplexiformen Neurofibromen (PN) bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Neurofibromatose

Typ 1 (NF1) ab einem Alter von 2 Jahren.

Die Behandlung mit Ezmekly soll von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Diagnose und

Behandlung von Patienten mit Tumoren im Zusammenhang mit NF1 erfahren ist.

Die empfohlene Dosierung von Ezmekly beträgt an den ersten 21 Tagen jedes 28-tägigen Zykluszweimal täglich (etwa alle 12 Stunden) 2 mg/m2 Körperoberfläche (KOF). Die Höchstdosis ist 4 mgzweimal täglich (siehe Tabelle 1).

Für Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren und für Patienten, die nicht in der Lage sind, Kapseln ganzzu schlucken, gibt es Ezmekly auch als 1 mg Tablette zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen, die in Wasser aufgelöst werden kann. Die empfohlene Dosis für Patienten mit einer KOFunter 0,40 m2 ist nicht festgestellt worden.

Tabelle 1: Empfohlene Dosis basierend auf Körperoberfläche

Körperoberfläche (KOF) Empfohlene Dosis0,40 bis 0,69 m2 1 mg zweimal täglich0,70 bis 1,04 m2 2 mg zweimal täglich1,05 bis 1,49 m2 3 mg zweimal täglich≥ 1,50 m2 4 mg zweimal täglich

Die Behandlung mit Ezmekly soll bis zur Progression der PN oder bis zum Auftreten voninakzeptabler Toxizität fortgeführt werden.

Wenn eine Ezmekly-Dosis versäumt wird, ist keine weitere Dosis einzunehmen. Der Patient sollte die

Einnahme mit der nächsten geplanten Dosis fortsetzen.

Bei Erbrechen nach Anwendung von Ezmekly ist keine weitere Dosis einzunehmen. Der Patient solltedie Einnahme mit der nächsten geplanten Dosis fortsetzen. Fälle von Erbrechen sind gemäß klinischer

Indikation zu behandeln, einschließlich der Anwendung von Antiemetika.

Eine Unterbrechung der Einnahme und/oder Dosisreduktion oder das dauerhafte Absetzen von

Ezmekly kann auf Grundlage der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8). Die empfohlenen Dosisreduktionen sind in Tabelle 2 angegeben. Bei

Patienten, die Ezmekly nach einer Dosisreduktion nicht vertragen, ist die Behandlung dauerhaftabzusetzen.

Tabelle 2: Empfohlene Dosisreduktionen

Körperoberfläche (KOF) Reduzierte Dosis

Morgen Abend0,40 bis 0,69 m2 1 mg einmal täglich0,70 bis 1,04 m2 2 mg 1 mg1,05 bis 1,49 m2 2 mg 2 mg≥ 1,50 m2 3 mg 3 mg

Die Behandlung der Patienten im Falle der mit diesem Arzneimittel einhergehenden Nebenwirkungenist in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3: Empfohlene Dosismodifikationen bei Nebenwirkungen

Schweregrad der Nebenwirkunga Empfohlene Dosismodifikation für Ezmekly

Augentoxizität (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

Grad ≤ 2 Behandlung fortsetzen. Ophthalmologische

Untersuchungen sind alle 2 bis 4 Wochen bis zur

Besserung zu erwägen.

Grad ≥ 3 Behandlung bis zur Besserung aussetzen. Bei

Abklingen nach ≤ 14 Tagen Behandlung mitreduzierter Dosis fortsetzen (siehe Tabelle 2). Bei

Abklingen nach > 14 Tagen Absetzen der

Behandlung erwägen.

Asymptomatische Abhebung des retinalen Behandlung fortsetzen. Eine ophthalmologische

Pigmentepithels (retinal pigment epithelium Untersuchung ist alle 3 Wochen bis zumdetachment, RPED) Abklingen durchzuführen.

Symptomatische RPED Behandlung bis zum Abklingen aussetzen.

Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen(siehe Tabelle 2).

Netzhautvenenverschluss (retinal vein Behandlung dauerhaft absetzen.occlusion, RVO)

Erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (left ventricular ejection fraction, LVEF)(siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8)

Asymptomatische absolute Verringerung der Behandlung fortsetzen.

LVEF, weniger als 20 % gegenüber

Ausgangswert und größer als die untere

Normgrenze

Asymptomatische absolute Verringerung der Behandlung bis zur Besserung aussetzen.

LVEF, 10 % oder mehr gegenüber Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen

Ausgangswert und weniger als die untere (siehe Tabelle 2).

Normgrenze.

Bei jeder absoluten Verringerung der LVEF, Behandlung dauerhaft absetzen.20 % oder mehr gegenüber Baseline.

Hauttoxizität (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)akneiforme Dermatitis oder nicht- Behandlung fortsetzen.akneähnlicher Ausschlag Grad 1 oder 2

Inakzeptable akneiforme Dermatitis oder Behandlung bis zur Besserung aussetzen.nicht‑akneähnlicher Ausschlag Grad 2 oder Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen

Grad 3 (siehe Tabelle 2).akneiforme Dermatitis oder nicht- Behandlung bis zur Besserung aussetzen.akneähnlicher Ausschlag Grad 3 oder 4 Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen(siehe Tabelle 2).

Andere Nebenwirkungen (siehe

Abschnitt 4.8)

Inakzeptabel Grad 2 oder Grad 3 Behandlung bis zur Besserung aussetzen.

Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen(siehe Tabelle 2).

Grad 4 Behandlung bis zur Besserung aussetzen.

Behandlung mit reduzierter Dosis fortsetzen(siehe Tabelle 2). Absetzen erwägen.

a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version5.0

Für Patienten im Alter ab 65 Jahren wird keine Dosisanpassung empfohlen. Klinische Daten über

Patienten im Alter ab 65 Jahren sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Auf Grundlage einer Analyse der populationsbezogenen Pharmakokinetik wird bei Patienten mit leichtbis mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion eine Dosisanpassung nicht empfohlen. Ezmekly ist bei

Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl ≥ 15 bis < 30 ml/min) oder Patienten mitterminaler Nierenerkrankung (end stage renal disease, ESRD) nicht untersucht worden; daher kannkeine Dosisempfehlung abgegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Auf Grundlage einer Analyse der populationsbezogenen Pharmakokinetik wird eine Dosisanpassungbei Patienten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion (Gesamtbilirubin > ULN bis 1,5 x ULN oder

Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN) nicht empfohlen. Ezmekly ist bei Patienten mit mäßig oderschwer eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht worden; daher kann keine Dosisempfehlungabgegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezmekly bei Kindern im Alter unter 2 Jahren ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Ezmekly ist zum Einnehmen.

Die Kapseln können mit den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Ezmekly Kapseln sind im Ganzen mit Trinkwasser zu schlucken. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut,zerstoßen oder geöffnet werden, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis eingenommen wird.

Für Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren und für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Kapselnzu schlucken, gibt es Ezmekly auch als 1 mg Tablette zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen, die in Wasser aufgelöst werden kann. Die Art der Anwendung ist der Fachinformation für

Ezmekly Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu entnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Augentoxizität

Patienten sind anzuweisen, neu auftretende Sehstörungen zu melden. In klinischen Studien, in denenerwachsene Patienten Ezmekly erhielten, wurde über häufige Fälle von Netzhautvenenverschluss(RVO) und Abhebung des retinalen Pigmentepithels (RPED) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Vor Einleitung der Behandlung, in regelmäßigen Abständen während der Behandlung und immerdann, wenn ein Patient neu auftretende oder sich verschlimmernde Sehstörungen wieverschwommenes Sehen meldet, ist eine umfassende ophthalmologische Untersuchung bei Kindern,

Jugendlichen und Erwachsenen erforderlich. Bei Nebenwirkungen die Augen betreffend muss die

Mirdametinib-Therapie je nach Schweregrad der Nebenwirkung unterbrochen und anschließend die

Dosis reduziert oder die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden. Wenn RVO diagnostiziert wird, istdie Behandlung mit Mirdametinib dauerhaft abzusetzen. Wenn symptomatische RPED diagnostiziertwird, muss die Behandlung mit Mirdametinib bis zum Abklingen unterbrochen und bei Fortsetzen der

Behandlung die Dosis reduziert werden. Bei Diagnose von RPED ohne verminderte Sehschärfe kanndie Behandlung fortgesetzt werden, aber eine ophthalmologische Untersuchung muss alle 3 Wochenbis zum Abklingen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Asymptomatische Verringerung der LVEF von ≥ 10 % gegenüber Ausgangswert trat in der ReNeu-

Studie bei 16 % der erwachsenen Patienten und bei 27 % der pädiatrischen Patienten auf. Alle Fällevon erniedrigter LVEF bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten in den klinischen Studien warenasymptomatisch (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit einer Vorgeschichte von beeinträchtigter LVEF oder einer Ausgangs-Ejektionsfraktionunter der institutionellen unteren Normgrenze (lower limit of normal, LLN) waren nicht Bestandteilvon Studien. Die LVEF ist vor Einleitung der Behandlung per Echokardiogramm zu beurteilen, um

Ausgangswerte zu bestimmen, außerdem alle 3 Monate während des ersten Jahres und anschließendbei entsprechender klinischer Indikation. Vor Beginn der Behandlung muss die Ejektionsfraktion der

Patienten über der institutionellen LLN liegen.

Erniedrigte LVEF kann mithilfe von Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder Absetzen der

Behandlung behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hauttoxizität

Nebenwirkungen die Haut betreffend, einschließlich Ausschlag (akneiforme Dermatitis oder nicht-akneähnlicher Ausschlag), trockene Haut, Pruritus, Ekzem und Veränderungen der Haare wurden inder ReNeu-Studie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Hautreaktionen auftreten, sollten Patienten sich an ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal wenden. Eine unterstützende Behandlung, z. B. Anwendung von Pflegecremes, ist beiden ersten Anzeichen einer Hauttoxizität einzuleiten. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung mussdie Mirdametinib-Therapie unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Behandlung dauerhaft abgesetztwerden (siehe Abschnitt 4.2).

Karzinogenitätsrisiko

Ein potenzielles Karzinogenitätsrisiko beim Menschen konnte im klinischen Expositionsbereich nichtausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3).

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern

Die Anwendung von Mirdametinib bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nichtempfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6). Sowohl männliche als auch weibliche(fortpflanzungsfähige) Patienten sind anzuweisen, wirksame Verhütungsmittel anzuwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Mirdametinib

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Mirdametinib durch mehrere Uridindiphosphat-

Glucuronosyltransferase (UGT)- und Carboxylesterase (CES)-Enzyme verstoffwechselt wird. Eswurden keine klinischen Studien zur Bewertung der Wirkung eines starken Induktors und Inhibitorsdieser Enzyme durchgeführt. Deshalb ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von

Mirdametinib und Arzneimitteln, die bekanntermaßen diese Enzyme entweder anregen oder hemmen:

Probenecid, Diclofenac (UGT-Inhibitoren), Rifampicin (UGT-Induktor) (siehe Abschnitt 5.2).

Wirkungen von Mirdametinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Hormonelle Kontrazeptiva

Die Wirkung von Mirdametinib auf die Exposition von systemisch wirkenden hormonellen

Kontrazeptiva ist nicht bewertet worden. Daher ist Frauen, die systemisch wirkende hormonelle

Kontrazeptiva verwenden, die Anwendung einer zusätzlichen Barrieremethode zu empfehlen (siehe

Abschnitt4.6).

Wirkungen von Magensäure senkenden Wirkstoffen

Es wird nicht davon ausgegangen, dass die Kombination von Mirdametinib mit

Protonenpumpenhemmern, Antiazida oder H2‑Rezeptor-Antagonisten klinisch bedeutsam ist, da die

Auflösung von Mirdametinib nicht pH-abhängig ist. Ezmekly kann ohne Einschränkung gleichzeitigmit Wirkstoffen, die den pH-Wert im Magen modifizieren (d. h, H2‑Rezeptor-Antagonisten und

Protonenpumpenhemmer), angewendet werden.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern

Gebärfähige Frauen sind zu informieren, dass Ezmekly den Fetus schädigen kann und eine

Schwangerschaft während der Behandlung mit Ezmekly zu vermeiden ist. Es wird empfohlen, vor

Einleitung der Behandlung bei gebärfähigen Frauen einen Schwangerschaftstest durchzuführen.

Sowohl weibliche als auch männliche (fortpflanzungsfähige) Patienten sind anzuweisen, während der

Behandlung und für 6 Monate bzw. 3 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmittelanzuwenden. Die Wirkung von Mirdametinib auf die Exposition von systemisch wirkendenhormonellen Kontrazeptiva ist nicht bewertet worden. Daher muss Frauen, die systemisch wirkendehormonelle Kontrazeptiva verwenden, zusätzlich die Anwendung einer Barrieremethode empfohlenwerden.

Es liegen nur begrenzte Daten mit der Anwendung von Mirdametinib bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ezmeklydarf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nichtangewendet werden. Wenn eine Patientin oder Partnerin eines mit Ezmekly behandelten männlichen

Patienten schwanger wird, ist sie über das potenzielle Risiko für den Fetus zu informieren.

Es ist nicht bekannt ob Mirdametinib oder die zugehörigen Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll das Stillen während der

Behandlung mit Ezmekly unterbrochen und erst eine Woche nach der letzten Dosis wieder fortgesetztwerden.

Auf Grundlage von Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann die Fertilität vonfortpflanzungsfähigen Männern und Frauen beeinträchtigt werden. Es ist nicht bekannt, ob die

Wirkungen auf männliche und weibliche Fortpflanzungsorgane reversibel sind (siehe Abschnitt 5.3).

Zum Einfluss von Mirdametinib auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Daspotenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Ezmekly hat möglicherweise einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen. Ermüdung und verschwommenes Sehen wurden bei der Anwendungvon Mirdametinib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit diesen Symptomen müssen beim

Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.

Bei den erwachsenen NF1-Patienten waren die häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Gradsakneiforme Dermatitis (83 %), Diarrhö (55 %), Übelkeit (55 %), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht(47 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (41 %), Erbrechen (37 %), und Ermüdung (36 %).

Nebenwirkungen, die bei > 1 erwachsenem Patienten zum Absetzen führten, waren akneiforme

Dermatitis, Diarrhö, Übelkeit, Ausschlag und Erbrechen. Folgende schwerwiegende Nebenwirkungenwurden gemeldet: Abdominalschmerzen (3 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1,3 %)und Netzhautvenenverschluss (1,3 %).

Bei den pädiatrischen NF1-Patienten waren die häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Grads

Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (59 %), Diarrhö (55 %), akneiforme Dermatitis (43 %),

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (41 %), Abdominalschmerzen (40 %), Erbrechen (40 %)und Kopfschmerzen (36 %). Folgende schwerwiegende Nebenwirkungen wurden gemeldet:

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1,7 %).

Die Bestimmung des Sicherheitsprofils von Mirdametinib erfolgte nach Beurteilung einerkombinierten Sicherheitspopulation aus 75 erwachsenen und 58 pädiatrischen Patienten, die an denersten 21 Tagen jedes 28-tägigen Zyklus eine Dosis von 2 mg/m2 zweimal täglich erhielten. Dieser

Patientenpool bestand aus 114 Patienten (58 erwachsene, 56 pädiatrische) in der ReNeu-Studie (derpivotale Datensatz) und 19 Patienten (17 erwachsene, 2 pädiatrische) in der NF‑106-Studie.

Bei den Erwachsenen (N = 75) betrug die mediane Gesamtdauer der Mirdametinib-Behandlung18,7 Monate (Bereich: 0,4 bis 45,6 Monate).

Bei den Kindern (N = 58, einschließlich 32 Patienten im Alter von ≥ 2 bis 11 Jahren) betrug diemediane Gesamtdauer der Mirdametinib-Behandlung 21,9 Monate (Bereich: 1,6 bis 40,1 Monate).

Tabelle 4 enthält die in der Sicherheitspopulation festgestellten Nebenwirkungen.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse klassifiziert. Innerhalb jeder

Systemorganklasse sind die bevorzugten Bezeichnungen nach abnehmender Häufigkeit und dann nachabnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Häufigkeiten des Auftretens von Nebenwirkungen sinddefiniert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 4. In der Sicherheitspopulation gemeldete Nebenwirkungen

MedDRA-

Systemorgankl MedDRA-

Bezeichnung Erwachsene (N=75) Kinder (N=58)asse

Gesamthäu Häufigkeit Häufigkeitfigkeit (alle von Gesamthäu

CTCAE- CTCAE figkeit (alle von

Grade) Grad 3 CTCAE- CTCAE

Grade) Grad 3 undund höher höher

Infektionen und Paronychie Häufig - Sehr häufig -parasitäre (3 %) (33 %)

Erkrankungen

Erkrankungen Kopfschmerzen Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufigdes (16 %) (1 %) (36 %) (2 %)

Nervensystems

Augenerkrankun Verschwommenes Häufig - Häufig -gen Sehen (9 %) (7 %)

Retinaler Häufig Häufig - -

Venenverschluss (3 %) (1 %)

Abhebung des Häufig - - -retinalen (1 %)

Pigmentepithels(RPED)

Erkrankungen Diarrhö Sehr häufig - Sehr häufig Häufigdes (55 %) (53 %) (5 %)

Gastrointestinaltrakts Übelkeit Sehr häufig - Sehr häufig -(55 %) (29 %)

Erbrechen Sehr häufig - Sehr häufig -(37 %) (40 %)

Abdominalschmer Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufigza (20 %) (4 %) (40 %) (3 %)

Obstipation Sehr häufig - Sehr häufig -(19 %) (10 %)

Mundtrockenheit Häufig - - -(7 %)

Stomatitisb Häufig - Sehr häufig -(5 %) (19 %)

Erkrankungen Dermatitis Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufigder Haut und akneiform (83 %) (7 %) (43 %) (2 %)des Ausschlagc Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufig

Unterhautgeweb (17 %) (1 %) (33 %) (2 %)es Trockene Haut Sehr häufig - Sehr häufig -(13 %) (17 %)

Alopezie Sehr häufig - Sehr häufig -(12 %) (14 %)

Pruritus Sehr häufig - Sehr häufig -(13 %) (12 %)

Ekzem Häufig - Sehr häufig -(3 %) (14 %)

Änderungen der Häufig - Sehr häufig -

Haarfarbe (1 %) (12 %)

MedDRA-

Systemorgankl MedDRA-asse Bezeichnung Erwachsene (N=75) Kinder (N=58)

Gesamthäu Häufigkeit Häufigkeitfigkeit (alle von Gesamthäu von

CTCAE- CTCAE figkeit (alle CTCAE

Grade) Grad 3 CTCAE- Grad 3 undund höher Grade)höher

Haarstrukturverän Häufig - Häufig -derung (1 %) (5 %)

Skelettmuskulat Schmerzen des Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufigur-, Muskel- und (41 %) (7 %) (41 %) (2 %)

Bindegewebs- u Skelettsystemsdnd

Knochenerkrankungen

Allgemeine Ermüdung Sehr häufig Häufig Sehr häufig -

Erkrankungen (36 %) (1 %) (12 %)und Ödem periphere Sehr häufig - Häufig -

Beschwerden (12 %) (5 %)am

Verabreichungsort

Untersuchungen Kreatinphosphoki Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufignase im Blut (47 %) (3 %) (59 %) (5 %)erhöht

AST erhöht Sehr häufig - Häufig -(16 %) (9 %)

Alkalische Sehr häufig - Sehr häufig -

Phosphatase im (14 %) (24 %)

Blut erhöht

Auswurffraktion Sehr häufig - Sehr häufig Häufigverkleinert (12 %) (26 %) (2 %)

Neutrophilenzahl Häufig Häufig Sehr häufig Sehr häufigerniedrigt (8 %) (1 %) (30 %) (11 %)

Leukozytenzahl Häufig - Sehr häufig -erniedrigt (7 %) (39 %)

ALT erhöht Häufig - Sehr häufig -(7 %) (21 %)a Abdominalschmerzen umfasst Abdominalschmerzen und Schmerzen im Oberbauch.b Stomatitis umfasst Stomatitis, Mundulzeration, aphthöses Ulkus.c Ausschlag umfasst Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag pustulös, erythematösen Hautausschlag,

Ausschlag papulös, exfoliativen Hautausschlag, makulösen Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz.d Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfasst Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie,

Schmerz in einer Extremität, Rückenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend,

Nackenschmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Arthralgie, Knochenschmerzen.e Peripheres Ödem umfasst peripheres Ödem, periphere Schwellung.

Augentoxizität

In der ReNeu-Studie wurde Netzhautvenenverschluss (RVO) bei 3 % der erwachsenen Patientenbeobachtet, einschließlich Netzhautvenenverschluss Grad 3 bei 1,7 % der Patienten, der zu einemdauerhaften Absetzen der Behandlung führte. Asymptomatische Abhebung des retinalen

Pigmentepithels Grad 1 trat bei 1,7 % der Patienten auf und wurde ohne Dosismodifikation behandelt.

Verschwommenes Sehen wurde von 12 % der erwachsenen Patienten gemeldet. Die mediane Zeit biszum ersten Einsetzen von Augentoxizität bei Erwachsenen betrug 147 Tage. Die mediane Dauer biszum Abklingen betrug 267 Tage. Unter diesen Erwachsenen berichteten 38 % der Patienten über das

Abklingen der Augentoxizität, während 25 % ein Abklingen der Ereignisse mit Folgen angaben.

Verschwommenes Sehen wurde von 7 % der pädiatrischen Patienten gemeldet. Die mediane Zeit biszum Einsetzen von verschwommenem Sehen betrug bei den pädiatrischen Patienten 161 Tage. Diemediane Dauer bis zum Abklingen betrug 29 Tage. Alle pädiatrischen Patienten berichteten über das

Abklingen von Ereignissen von verschwommenem Sehen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

In der ReNeu-Studie wurde asymptomatische erniedrigte LVEF bei 16 % der Erwachsenen berichtet.

Von diesen Patienten meldete nur einer eine LVEF bis < 50 %, was zum Absetzen der Behandlungführte. Danach stellten sich die Normalwerte wieder ein. Unter den restlichen erwachsenen Patientenmit erniedrigter LVEF wurde die Gabe bei fünf unterbrochen und bei einem Patienten die Dosisreduziert. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen von erniedrigter LVEF bei Erwachsenen betrug70 Tage. Erniedrigte LVEF klang bei 89 % der erwachsenen Patienten ab.

In der ReNeu-Studie wurde asymptomatische erniedrigte LVEF bei 27 % der pädiatrischen Patientenberichtet. Von diesen Patienten meldete einer eine LVEF bis < 50 %, die ohne Dosismodifikationwieder auf die Normalwerte zurückkehrte. Ein Patient hatte eine erniedrigte LVEF Grad 3, die ohne

Dosismodifikation abklang, und bei einem weiteren Patienten mit Grad 2 wurde die Gabeunterbrochen. Die Ereignisse erniedrigter LVEF bei den restlichen Patienten entsprachen Grad 2, undgegen diese Ereignisse wurden keine Änderungen an der Studienbehandlung vorgenommen. Diemediane Zeit bis zum ersten Einsetzen von erniedrigter LVEF bei pädiatrischen Patienten betrug132 Tage. Die erniedrigte LVEF klang bei 67 % der pädiatrischen Patienten ab (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).

Hauttoxizität

In der ReNeu-Studie traten akneiforme Dermatitis und nicht-akneähnlicher Ausschlag bei 90 % dererwachsenen Patienten auf. Akneiforme Dermatitis Grad 3 und andere Arten von Ausschlägen tratenbei 9 % bzw. 1,7 % der erwachsenen Patienten auf. Ausschläge führten bei 10 % der erwachsenen

Patienten und zum Absetzen der Behandlung und bei 10 % der Erwachsenen zu Dosisreduktionen. Diemediane Zeit bis zum Einsetzen von Ausschlägen betrug bei erwachsenen Patienten 9 Tage. Diemediane Dauer bis zum Abklingen betrug 115 Tage. Unter diesen erwachsenen Patienten berichteten33 (64 %) ein Abklingen ihres Ausschlags, 3 (6 %) berichteten über Abklingen mit Folgen, und8 (15 %) gaben an, dass ihr Ausschlag im Abklingen begriffen war.

In der ReNeu-Studie traten akneiforme Dermatitis und nicht-akneähnlicher Ausschlag bei 70 % derpädiatrischen Patienten auf. Akneiforme Dermatitis Grad 3 und nicht-akneähnlicher Ausschlag tratenbei 1,8 % bzw. 1,8 % auf. Ausschläge führten bei 4 % der pädiatrischen Patienten zum Absetzen der

Behandlung und bei 4 % der pädiatrischen Patienten zu Dosisreduktionen. Akneiforme Dermatitiskam bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren häufiger vor, und andere Arten von Ausschlägenkamen bei Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren häufiger vor. Die mediane Zeit bis zum ersten

Einsetzen von Ausschlag bei pädiatrischen Patienten betrug 15 Tage. Die mediane Dauer bis zum

Abklingen betrug 155 Tage. Unter diesen pädiatrischen Patienten berichteten 27 (69 %) ein Abklingenihres Ausschlags, und 3 (8 %) gaben an, dass ihr Ausschlag im Abklingen begriffen war (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems

In der ReNeu-Studie wurden Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (einschließlich Schmerzendes Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Schmerz in einer Extremität, Rückenschmerzen,

Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Nackenschmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen

Ursprungs, Arthralgie, Knochenschmerzen) bei 41 % der erwachsenen und 41 % der pädiatrischen

Patienten berichtet. Zu den zur Behandlung von Schmerzen des Muskel- und Skelettsystemsangewendeten Begleitmedikationen gehörten nicht-steroidale Entzündungshemmer, Nicht-

Opioid-Analgetika und Glucocorticoide. Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems sind je nachklinischer Indikation zu behandeln.

AST und ALT erhöht

In der ReNeu-Studie wurden bei 9 % der erwachsenen und 21 % der pädiatrischen Patienten erhöhte

ALT-Laborwerte beobachtet. Erhöhte AST-Laborwerte wurden bei 18 % der erwachsenen und 9 %der pädiatrischen Patienten beobachtet. Alle Ereignisse entsprachen einem leichten bis mittleren

Schweregrad, und es wurden keine Grad-3-Ereignisse berichtet. ALT- und AST-Erhöhungen führtennicht zum Absetzen der Behandlung, zur Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung.

Erhöhungen der ALT- und AST-Werte sind je nach klinischer Indikation zu überwachen und zubehandeln.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte Meldesystem anzuzeigen.

Bei Überdosierung gibt es keine spezifische Behandlung. Im Falle einer Überdosierung müssen die

Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht und mitentsprechenden Kontrollen unterstützend behandelt werden. Dialyse ist zur Behandlung von

Überdosierung unwirksam.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel; mitogen-aktivierte Proteinkinase(MEK)-Inhibitoren, ATC-Code: L01EE05

Mirdametinib ist ein selektiver, nicht-kompetitiver Inhibitor der mitogen-aktivierten Proteinkinasen 1und 2 (MEK1/2). Mirdametinib hemmt die MEK-Aktivität und den RAS (rat sarcoma)-RAF (rapidlyaccelerated fibrosarcoma)-MEK-Signalweg. Daher blockiert die MEK-Inhibition die Vermehrung unddas Überleben von Tumorzellen, in denen der RAF‑MEK-ERK (extracellular relatedkinase)-Signalweg aktiviert wird.

In der ReNeu-Studie, einer multizentrischen, unverblindeten einarmigen Phase-II-Studie mit Patientenim Alter von ≥ 2 Jahren mit symptomatischem inoperablem, signifikante Morbidität verursachendem

NF1‑PN, wurde die Wirksamkeit von Mirdametinib bei 114 Patienten untersucht. Ein inoperables PNwar definiert als ein PN, das nicht vollständig chirurgisch entfernt werden kann, ohne das Risiko vonwesentlicher Morbidität aufgrund folgender Gründe: Umhüllung von lebenswichtigen Strukturen oder

Nähe zu diesen, Invasivität oder hohe Vaskularität der PN. Die Patienten bekamen an den ersten21 Tagen jedes 28-tägigen Zyklus Ezmekly 2 mg/m2 zweimal täglich oral verabreicht, bis eine

Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintrat.

Insgesamt erhielten 58 erwachsene Patienten Ezmekly. Das mediane Alter war 34,5 Jahre (Bereich: 18bis 69 Jahre); 85 % waren Kaukasier, 64 % waren weiblich, und 3,4 % waren älter als 65 Jahre.

Ungefähr die Hälfte der Patienten (53 %) hatten bei Aufnahme in die Studie fortschreitende PN, bei48 % befand sich der Tumor im Kopf, und 69 % hatten zuvor einen chirurgischen Eingriff. Alle

Patienten hatten signifikante Morbiditäten. Die am häufigsten berichteten Morbiditäten waren

Schmerzen (90 %), Entstellung oder schwere Deformität (52 %) und motorische Funktionsstörung(40 %).

Insgesamt erhielten 56 pädiatrische Patienten Ezmekly; 57 % waren 2 bis 11 Jahre alt, und 43 %waren 12 bis 17 Jahre alt. Das mediane Alter war 10,0 Jahre (Bereich: 2 bis 17 Jahre); 66 % waren

Kaukasier, und 54 % waren weiblich. Bei der Hälfte der Teilnehmer (50 %) befand sich der Tumor in

Kopf und Hals, die meisten Patienten hatten bei Aufnahme in die Studie ein fortschreitendes PN(63 %), und 36 % hatten zuvor einen chirurgischen Eingriff. Die Mehrzahl der Patienten (96 %) hattensignifikante Morbiditäten. Die am häufigsten berichteten Morbiditäten waren Schmerzen (70 %),

Entstellung oder schwere Deformität (50 %) und motorische Funktionsstörung (27 %).

Der primäre Parameter für den Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate(objective response rate, ORR), definiert als der Prozentsatz der Patienten mit vollständigem

Ansprechen (Rückbildung des Ziel-PN) oder das bestätigte partielle Ansprechen (≥ 20 % Reduktiondes PN-Volumens, bestätigt bei nachfolgenden Tumorbeurteilungen ungefähr alle vier Zykleninnerhalb von 2-6 Monaten während der 24 Zyklen andauernden Behandlungsphase). Der

Tumor-Ansprechstatus wurde durch eine verblindete unabhängige zentrale Prüfung (blindedindependet central review, BICR) etwa alle vier Zyklen mittels volumetrischer

Magnetresonanztomografie (MRT)-Analyse beurteilt. Die objektive Ansprechrate wurde gemäß den

Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis (REiNS)-Kriterien mit zweiaufeinanderfolgenden Bewertungen des partiellen Ansprechens oder vollständigen Ansprechens durcheine BICR innerhalb von 2-6 Monaten während der 24 Zyklen andauernden Behandlungsphasebeurteilt.

Ein sekundäres Wirksamkeitsziel war die Bestimmung der Ansprechdauer bei Patienten, die einbestätigtes objektives Ansprechen erreichten.

Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des

Ansprechens betrug 7,8 Monate (Bereich: 4,0 Monate bis 19,0 Monate) für die erwachsene Kohorteund 7,9 Monate (Bereich: 4,1 Monate bis 18,8 Monate) für die pädiatrische Kohorte. Die mediane

Dauer des Ansprechens wurde bei keiner der Kohorten erreicht.

Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse in der ReNeu-Studie

Erwachsene Pädiatrische Kohorte

Kohorte (N=56)(N=58)

Bestätigte objektive Ansprechrate gemäß 24 (41 %) 29 (52 %)

REiNS durch BICRa, b n (%)95%-KIc (29, 55) (38, 65)

Bestätigtes vollständiges Ansprechen, n (%) 0 0

Bestätigtes partielles Ansprechen, n (%) 24 (41 %) 29 (52 %)

Dauer des Ansprechens

DoR ≥ 12 Monated 21 (88 %) 26 (90 %)

DoR ≥ 24 Monated 12 (50 %) 14 (48 %)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; BICR = verblindete unabhängige zentrale Prüfung (blindedindependent central review); REiNS = Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis;

DoR = Dauer des Ansprechens (duration of response)a Bestätigtes objektives Ansprechen war definiert als zwei aufeinanderfolgende Bewertungen des partiellen

Ansprechens oder vollständigen Ansprechens, beurteilt durch eine BICR innerhalb von 2-6 Monatenwährend der 24 Zyklen andauernden Behandlungsphase.

b Patienten, bei denen nach Baseline keine MRT-Beurteilung erfolgte oder kein bestätigtes objektives

Ansprechen eintrat, wurden als Non-Responder behandelt.

c Mittels Clopper‑Pearson-Methode bestimmt.d Die Dauer des Ansprechens (Datenschnitt Juni 2024) wurde mit dem Kaplan-Meier-Verfahren bewertet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, siehe Abschnitt 4.2.

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur(EMEA) wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, fallserforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Die Pharmakokinetik von Mirdametinib wurde bei gesunden Probanden, NF1‑PN-Patienten undfortgeschrittenen Krebspatienten untersucht.

Nach mehreren oralen Dosen von 2 mg/m2 zweimal täglich betrug das geometrische Mittel[geometrischer % Variationskoeffizient (coefficient of variation, CV)] der Cmax und AUClast beierwachsenen Patienten mit NF1‑PN 188 (52 %) ng/ml bzw. 431 (43 %) ng × h/ml. Nach oraler

Verabreichung wurde ungefähr eine Stunde nach der Dosis die Steady-State-Spitzenkonzentration im

Plasma (Tmax) erreicht.

Wirkung von Nahrung

Bei gesunden erwachsenen Probanden, die eine Einzeldosis von 20 mg erhielten, führte die Gabe von

Mirdametinib zusammen mit einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit zu einer um 43 % geringeren

Cmax, während die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under the concentration-timecurve, AUC) sich nicht signifikant veränderte (AUCinf um 7 % verringert). Die Zeit bis zum Erreichender maximalen Konzentration (Tmax) wurde um etwa 3 Stunden verzögert. Die Wirkung auf die Cmaxgilt aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Gesamtexposition nicht als klinisch relevant.

Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 4 mg [14C]Mirdametinib an gesunde Probanden betrug dasmittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Mirdametinib 255 l. Die Proteinbindung im humanen

Plasma beträgt >99 %. Mirdametinib wird vorwiegend an humanes Serumalbumin gebunden (> 99 %).

Die Bindung an saures α-1-Glykoprotein (AAG) lag im Bereich von 17,2 % bis 54,3 %. Der

Blut-/Plasma-Quotient für Mirdametinib beträgt 0,61.

Mirdametinib wird in hohem Maße per Glucuronidierung, Hydrolyse und Oxidation über

Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)- und Carboxylesterase (CES)-Enzymeverstoffwechselt, was zu M22 (ein sekundärer O-Glucuronid-Metabolit) bzw. M15 (ein

Carbonsäure-Metabolit) führt. Weniger als 10 % wird unverändert ausgeschieden.

Wirkung von Mirdametinib auf CYP450-Enzyme

In vitro sind Mirdametinib, M15 und M22 keine Inhibitoren von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19,

CYP2D6 oder CYP3A4. Mirdametinib und M22 hemmen CYP2C8 oder CYP2C9 nicht. M15 ist invitro ein Inhibitor von CYP2C8 und CYP2C9, jedoch ist das Potenzial für eine Inhibition bei klinischrelevanten Konzentrationen gering. In vitro ist Mirdametinib kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Mirdametinib ist in vitro ein Induktor von CYP3A4, jedoch ist das

Potenzial für eine CYP3A4-Induktion bei klinisch relevanten Konzentrationen gering.

Wirkung von Mirdametinib auf UDP-Glucuronosyltransferase (UGT)

In vitro ist Mirdametinib kein Inhibitor der Isoformen UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6,

UGT1A9, UGT2B7 oder UGT2B15 bei klinisch relevanten Konzentrationen. In vitro war M15 kein

Inhibitor der Isoformen UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B15 oder UGT2B17. M15 ist in vitroein Inhibitor von UGT1A1, UGT1A9, UGT2B7, jedoch ist das Potenzial für eine Inhibition beiklinisch relevanten Konzentrationen gering.

Wirkung von Mirdametinib auf Arzneistofftransporter

In vitro hemmen Mirdametinib und M15 die Transporter BCRP (breast cancer resistance protein),

P-Glykoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1oder MATE2K nicht.

In vitro hemmt M22 die Transporter P-gp, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder

MATE2K nicht. In-vitro-Studien zufolge hemmt M22 die Transporter BCRP, OATP1B1 und

OATP2B1, jedoch kann die klinische Relevanz dieser Wirkungen aufgrund von Unsicherheitenbezüglich der maximalen Plasmakonzentration und Proteinbindung von M22 nicht bestimmt werden.

In-vitro-Studien zufolge ist Mirdametinib ein Substrat für BCRP- und P‑gp-Transporter und M15 ein

Substrat für BCRP, allerdings sind sie wahrscheinlich nicht klinisch relevant.

Bei gesunden erwachsenen Probanden wurden nach einer Einzeldosis von 4 mg radiomarkiertem

Mirdametinib 68 % der Dosis im Urin wiedergefunden (0,7 % unverändert), während 27 % sich im

Fäzes befanden (8,7 % unverändert im Urin und in den Fäzes). Die mittlere terminale Halbwertszeitbeträgt 28 Stunden. Die scheinbare systemische Clearance (CL/F) beträgt 6,34 l/h.

Die Mirdametinib-Expositionen, gemessen anhand von Cmax und AUCtau, erhöhten sich generelldosisproportional von 1 mg QD/BID bis 30 mg BID. Eine lineare Beziehung zwischen Dosis und

Exposition wurde durch populationspharmakokinetische Analysen über den Dosisbereich von 1 mgbis 20 mg Mirdametinib BID verifiziert. Das mittlere Akkumulationsverhältnis reichte bei Dosisstufenvon 1 bis 30 mg von 1,1 bis 1,9.

Steady-State-Konzentrationen bei Patienten mit NF1-PN werden nach wiederholter Gabe im

Durchschnitt nach 6 Tagen erreicht.

Basierend auf einer Analyse der populationsbezogenen Pharmakokinetik haben das Alter (2 bis86 Jahre), das Geschlecht und die ethnische Herkunft (72 % hellhäutig, 11 % schwarz oderafroamerikanisch und 12 % asiatisch) keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von

Mirdametinib.

Es wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien an Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigungdurchgeführt. Es liegen keine Daten vor für Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion undterminaler Nierenerkrankung (end stage renal disease, ESRD).

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance, die auf eine leicht bis mäßig beeinträchtigte Nierenfunktionhinweisen, nahmen an klinischen Studien mit Mirdametinib teil. Populationspharmakokinetische

Analysen deuten darauf hin, dass eine leicht oder mäßig beeinträchtigte Nierenfunktion (anhand der

Kreatinin-Clearance bestimmt) sich nicht auf die Mirdametinib-Exposition auswirkt.

Es wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien an Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigungdurchgeführt. Gemäß populationspharmakokinetischen Analysen bei Patienten mit leicht bis mäßigbeeinträchtiger Leberfunktion bestehen keine relevanten Wirkungen auf die Exposition.

Das pharmakokinetische Profil bei Kindern ist dem von Erwachsenen ähnlich.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Mirdametinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames) und in einem

In-vitro-Chromosomenaberrationstest in humanen Lymphozyten nicht genotoxisch, war jedoch im

In-vivo-Mikrokerntest und In-vivo-Chromosomenaberrationstest an Ratten nicht eindeutig. Einpotenzielles Genotoxizitätsrisiko beim Menschen konnte im klinischen Expositionsbereich nichtausgeschlossen werden.

Mirdametinib war bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag (3-fache humane Exposition) bei transgenen

Mäusen nicht karzinogen. Da ein genotoxisches Risiko für den Menschen bei einer klinischen

Exposition nicht ausgeschlossen werden konnte und die 2-jährige Karzinogenitätsstudie an Ratten mit

Dosen unter der klinischen Exposition durchgeführt wird, kann ein Karzinogenitätsrisiko nichtausgeschlossen werden.

In bis zu 3 Monate laufenden Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung von Dosenunter der humanen Exposition an Ratten und Hunde traten die primären Toxizitäten aufgrund der

MEK-Inhibition in der Haut und im Gastrointestinaltrakt auf. In der 3-monatigen Mirdametinib-Studiean Ratten zeigten Ratten bei Dosen, die in etwa der humanen Exposition entsprachen, Dysplasie in der

Femur-Epiphysenfuge, metaphysäre Hypozellularität des Knochenmarks in Langknochen undmetaphysäre Verdickung von Knochenbälkchen in Langknochen. Männliche Ratten waren für diese

Wirkungen anfälliger. Diese Auswirkungen auf die Knochen wurden bei anderen Spezies (Hunde,

Affen und Mäuse) nicht festgestellt. Die Reversibilität von Dysplasie der Epiphysenfuge wurde nichtuntersucht. Bei Ratten wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Dosen unter derhumanen Exposition systemische Mineralisierung und okuläre Befunde (Kornealopazitäten und

Atrophie oder Verdünnung des Hornhautepithels) beobachtet. Erhöhungen der Leberenzyme (Ratten)und hepatozelluläre Nekrose (Ratten, Mäuse und Hunde) wurden bei Expositionen ähnlich derklinischen Exposition beobachtet. In einer 2‑wöchigen Studie an Meerkatzen (Cynomolgus) wurde

Gallenblasen-Toxizität bei Expositionen von mehr als der 2,5‑fachen humanen Exposition beobachtet.

Auswirkungen auf das ZNS wurden in der 3-monatigen Studie bei Hunden bei Expositionen der ca.1,5-fachen humanen Exposition beobachtet. Diese Wirkungen bei Hunden, einschließlich

Gleichgewichtseinschränkungen und Tremor, waren reversibel, und es lag keine mikroskopische

Entsprechung vor.

In einer Fertilitätsstudie an männlichen und weiblichen Ratten wirkte sich Mirdametinib mit einer

Dosis bis zu 1,0 mg/kg/Tag (ungefähr entsprechend der humanen Exposition mit der empfohlenen

Dosis, basierend auf der AUC) nicht auf die Paarungsleistung oder Fertilität beider Geschlechter aus.

In einer 3-monatigen Toxikologiestudie mit wiederholter Gabe bei Ratten verursachte Mirdametinibeine Verringerung des Gewichts der Eierstöcke und eine Zunahme von Follikelzysten, einhergehendmit einem Rückgang der Gelbkörperanzahl bei Dosen ≥ 0,3 mg/kg/Tag (0,5-fache humane

Exposition), sowie testikuläre Hypozellularität und eine Verringerung des Gewichts der Nebenhodenbei 1 mg/kg/Tag (2,1-fache humane Exposition).

In vorläufigen Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklungstoxizität bei trächtigen Ratten und

Kaninchen induzierte die orale Verabreichung von Mirdametinib Postimplantationsverlust (Früh- und

Spätresorptionen) und verringertes fetales Körpergewicht bei Expositionen unter den humanen

Expositionen mit der empfohlenen Dosis. In der vorläufigen Studie an Ratten hatte ein einziger Fetus

Extremitätenfehlbildungen bei 3,6-fachen Dosen der empfohlenen humanen Dosis. Definitive Studienzur embryonalen/fetalen Entwicklung sowie prä- und postnatale Studien wurden mit Mirdametinibnicht durchgeführt.

Mirdametinib war in einem In-vitro-Phototoxizitätstest in Mausfibroblasten bei Konzentrationen, diesignifikant höher als die klinischen Expositionen waren, uneindeutig und wurde nicht in der Haut oderden Augen von Ratten eingelagert, was darauf hindeutet, dass bei mit Mirdametinib behandelten

Patienten ein geringes Phototoxizitätsrisiko besteht.

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Gelatine

Titandioxid

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O

Brillantblau FCF

Aufdruckfarbe

Kaliumhydroxid

Gereinigtes Wasser

Schellack

Titandioxid

Nicht zutreffend.

42 Monate.

Unter 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Flasche aus Hochdruckpolyethylen (HDPE) mit kindersicherem Verschluss und Schutzfolie aus

Aluminium.

1 mg Hartkapseln befinden sich in einem Karton mit einer Flasche, die 42 Kapseln enthält.2 mg Hartkapseln befinden sich in einem Karton mit einer Flasche, die 42 oder 84 Kapseln enthält.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 1021082 MA Amsterdam

Niederlande

EU/1/25/1950/003

EU/1/25/1950/004

EU/1/25/1950/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Juli 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS