EVRYSDI 5mg filmtabletten merkblatt medikamente

Evrysdi 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 5 mg Risdiplam.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Blassgelbe, runde, gewölbte Filmtablette mit einem Durchmesser von etwa 6,5 mm und der Prägung

EVR auf einer Seite.

Evrysdi wird angewendet zur Behandlung der 5q‑assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) bei

Patienten mit einer klinisch diagnostizierten Typ 1-, Typ 2- oder Typ 3-SMA oder mit einer bis vier

Kopien des SMN2-Gens.

Eine Therapie mit Risdiplam ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der SMAeinzuleiten.

Die empfohlene Dosis von Risdiplam Filmtabletten für Patienten ab 2 Jahren mit einem Gewicht von≥ 20 kg beträgt 5 mg einmal täglich.

Für Patienten aller Altersgruppen steht eine Lösung zum Einnehmen als alternative Darreichungsformzur Verfügung. Die Fachinformation für Evrysdi Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmenist zu beachten.

Der Arzt muss die geeignete Darreichungsform entsprechend der erforderlichen Dosis und den

Bedürfnissen des Patienten, einschließlich seiner Fähigkeit zu schlucken, verordnen. Für Patienten, die

Schwierigkeiten haben, eine ganze Tablette zu schlucken, oder bei denen die Verabreichung über eine

Nasogastralsonde oder Gastrostomiesonde erfolgen muss, kann die Filmtablette in Wasser aufgelöstoder das Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen verschrieben werden.

Eine Behandlung mit einer täglichen Dosis von mehr als 5 mg wurde nicht untersucht.

Wurde eine geplante Dosis versäumt, ist die Einnahme so früh wie möglich nachzuholen, wenn seitdem geplanten Einnahmezeitpunkt nicht mehr als 6 Stunden vergangen sind. Andernfalls ist dieversäumte Dosis zu überspringen und die nächste Dosis zum regulär geplanten Zeitpunkt am nächsten

Tag einzunehmen.

Wenn eine Dosis nicht vollständig geschluckt wurde oder wenn es nach der Einnahme einer Dosis

Risdiplam zu Erbrechen kommt, darf keine weitere Dosis eingenommen werden, um dieunvollständige Dosis auszugleichen. Die nächste Einnahme ist zum regulär geplanten Zeitpunktvorzunehmen.

Bei älteren Patienten ist, basierend auf der begrenzten Datenlage zu Personen im Alter ab 65 Jahren,keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Risdiplam wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Es wird nicht erwartet, dass bei Patientenmit Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Bei ihnen kann die Risdiplam

Exposition erhöht sein (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Es gibt keine relevante Anwendung von Risdiplam Filmtabletten bei Kindern im Alter von weniger als2 Jahren und mit einem Gewicht von unter 20 kg.

Zum Einnehmen.

Es wird empfohlen, dass medizinisches Fachpersonal vor der ersten Einnahme des Arzneimittels die

Vorbereitung der verordneten täglichen Dosis mit dem Patienten oder der Pflegeperson bespricht.

Evrysdi wird einmal täglich, etwa zur gleichen Uhrzeit, mit oder ohne Nahrung oral eingenommen.

Die Filmtabletten sind im Ganzen zu schlucken oder in etwas zimmerwarmem Wasser aufgelösteinzunehmen (siehe Abschnitt 6.6). Die Tabletten dürfen nicht zerkaut, zerteilt oder zerkleinertwerden.

Wenn Evrysdi in Wasser aufgelöst wird, nehmen Sie es sofort ein. Evrysdi darf ausschließlich in

Wasser aufgelöst werden. Die zubereitete Mischung ist zu verwerfen, wenn sie nicht innerhalb von10 Minuten nach der Zugabe von Wasser verwendet wird. Die zubereitete Mischung darf nicht dem

Sonnenlicht ausgesetzt werden.

Wenn die zubereitete Mischung von Evrysdi verschüttet wird oder auf die Haut gelangt, ist der

Bereich mit Wasser und Seife zu waschen.

Falls die Verabreichung über eine Nasogastralsonde oder eine Gastrostomiesonde erforderlich ist, istfür die Verabreichung der zubereiteten Evrysdi Mischung nach vollständiger Dispergierung eine

Sonde mit einem Durchmesser von 8 French oder größer zu verwenden. Nach der Verabreichung der

Evrysdi Mischung muss die Sonde mit dem Wasser (mindestens 15 ml) gespült werden, das zum

Spülen des Dispergierbechers verwendet wurde.

Detaillierte Anweisungen zur Verabreichung der als Mischung zubereiteten Tablette sind in der

Gebrauchsanweisung am Ende der Packungsbeilage enthalten.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Potenzielle embryofetale Toxizität

In tierexperimentellen Studien wurde embryofetale Toxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Patienten im reproduktionsfähigen Alter müssen über die Risiken aufgeklärt werden und müssenwährend der Behandlung und nach der letzten Einnahme im Fall von weiblichen Patienten mindestens1 Monat lang und im Fall von männlichen Patienten mindestens 4 Monate lang eine hoch zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Vor Beginn der Behandlung mit Risdiplam sollte der

Schwangerschaftsstatus von fortpflanzungsfähigen Patientinnen geprüft werden (siehe Abschnitt 4.6).

Potenzielle Auswirkungen auf die männliche Fertilität

Aufgrund von Beobachtungen in tierexperimentellen Studien sollten männliche Patienten während der

Behandlung sowie für einen Zeitraum von 4 Monaten nach der letzten Einnahme von Risdiplamkeinen Samen spenden. Vor Beginn der Behandlung sollten mit männlichen Patienten imreproduktionsfähigen Alter Strategien zur Erhaltung der Fertilität besprochen werden (siehe

Abschnitte 4.6 und 5.3). Die Auswirkungen von Risdiplam auf die männliche Fertilität wurden bei

Menschen nicht untersucht.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5‑mg-Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Risdiplam

Omeprazol hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Risdiplam, das als Tablette verabreichtwurde. Die Risdiplam-Tablette kann daher gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, die denpH-Wert des Magens erhöhen (Protonenpumpenhemmer, H2-Antagonisten und Antazida).

Die gleichzeitige, zweimal tägliche Einnahme von 200 mg Itraconazol, einem starken CYP3A-

Inhibitor, mit einer oralen Einzeldosis von 6 mg Risdiplam zeigte keine klinisch relevante Wirkungauf die pharmakokinetischen Parameter von Risdiplam (11 % Zunahme der AUC, 9 % Abnahme der

Cmax). Bei gleichzeitiger Anwendung von Risdiplam mit einem CYP3A-Inhibitor ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Arzneimittelwechselwirkungen über den FMO1- und FMO3-Signalweg sind nicht zu erwarten.

Wirkungen von Risdiplam auf andere Arzneimittel

Risdiplam ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A. Bei gesunden erwachsenen Probanden führte die

Einnahme von Risdiplam einmal täglich über 2 Wochen zu einer leichten Erhöhung der Expositiongegenüber Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat (11 % Anstieg der AUC, 16 % Anstieg der

Cmax). Das Ausmaß der Wechselwirkung wird nicht als klinisch relevant angesehen, weshalb für

CYP3A-Substrate keine Dosisanpassung erforderlich ist.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Risdiplam und sein Hauptmetabolit M1 keinewesentlichen Inhibitoren des humanen MDR1, der organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1 und 1B3 sowie der organic anion transporter 1 und 3 (OAT 1 und 3) sind. Risdiplam und sein

Metabolit inhibieren jedoch in vitro den human organic cation transporter 2 (OCT2) und diemultidrug and toxin extrusion transporter 1 und 2-K (MATE1 und MATE2‑K). Bei therapeutischen

Arzneimittelkonzentrationen ist keine Wechselwirkung mit OCT2-Substraten zu erwarten. Die

Wirkung der gleichzeitigen Anwendung von Risdiplam auf die Pharmakokinetik von MATE1- und

MATE2‑K-Substraten beim Menschen ist nicht bekannt. Basierend auf In-vitro-Daten kann Risdiplamdie Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die über MATE1 oder MATE2‑K eliminiert werden,wie z. B. Metformin, erhöhen. Wenn sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden lässt, solltenarzneimittelbezogene Toxizitäten überwacht und bei Bedarf eine Dosisreduzierung des gleichzeitigangewendeten Arzneimittels in Betracht gezogen werden.

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit oder Sicherheit vor, die die gleichzeitige Anwendung von

Risdiplam und Nusinersen stützen.

Patienten im reproduktionsfähigen Alter

Verhütung bei männlichen und weiblichen Patienten

Männliche und weibliche Patienten im reproduktionsfähigen Alter müssen die folgenden Maßnahmenzur Verhütung ergreifen:

* Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens1 Monat nach der letzten Dosis eine hoch zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

* Männliche Patienten und deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen beide sicherstellen,dass während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine hochzuverlässige Verhütungsmethode angewendet wird.

Vor der Einleitung einer Therapie mit Risdiplam sollte bei Patientinnen im gebärfähigen Alter der

Schwangerschaftsstatus festgestellt werden. Schwangere Frauen müssen eindeutig auf das mögliche

Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Risdiplam bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Risdiplam während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,die nicht verhüten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist nicht bekannt, ob Risdiplam in die menschliche Muttermilch übergeht. Studien an Ratten habengezeigt, dass Risdiplam in die Milch ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3). Da über einepotenzielle gesundheitsschädigende Wirkung für den gestillten Säugling nichts bekannt ist, wirdempfohlen, während der Behandlung nicht zu stillen.

Männliche Patienten

Wie nicht-klinische Befunde zeigen, kann die männliche Fertilität während der Behandlungbeeinträchtigt sein. In den Reproduktionsorganen von Ratten und Affen wurden eine Degeneration des

Spermas und reduzierte Spermienzahlen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund von

Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien ist zu erwarten, dass die Auswirkungen auf die

Spermien nach Absetzen von Risdiplam reversibel sind.

Männliche Patienten können eine Spermakonservierung vor Beginn der Behandlung oder nach einembehandlungsfreien Zeitraum von mindestens 4 Monaten in Betracht ziehen. Männliche Patienten, dieein Kind zeugen möchten, sollten die Behandlung mindestens 4 Monate lang unterbrechen. Nach der

Empfängnis kann die Behandlung wieder aufgenommen werden.

Weibliche Patienten

Basierend auf nicht-klinischen Daten (siehe Abschnitt 5.3) ist eine Beeinträchtigung der weiblichen

Fertilität durch Risdiplam nicht zu erwarten.

Risdiplam hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Bei Patienten mit infantiler SMA sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Risdiplamam häufigsten beobachtet wurden, Fieber (54,8 %), Ausschlag (29,0 %) und Diarrhö (19,4 %).

Bei Patienten mit später einsetzender SMA sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit

Risdiplam am häufigsten beobachtet wurden, Fieber (21,7 %), Kopfschmerzen (20,0 %), Diarrhö(16,7 %) und Ausschlag (16,7 %).

Die oben genannten Nebenwirkungen traten ohne identifizierbares klinisches Muster oder Zeitmusterauf und klangen trotz fortgesetzter Behandlung bei Patienten mit infantiler und Patienten mit spätereinsetzender SMA im Allgemeinen wieder ab.

Den jeweiligen Häufigkeitskategorien für die einzelnen Nebenwirkungen liegt folgende Konventionzugrunde: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen(Tabelle 1) sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet.

Tabelle 1: Nebenwirkungen bei Patienten mit infantiler und später einsetzender SMA auf der

Grundlage klinischer Studien zu Risdiplam und Erfahrungen nach der

Markteinführung

Systemorganklasse Infantile SMA Später einsetzende SMA(Typ 1) (Typ 2 und 3)

Harnwegsinfektion(einschließlich Zystitis) Häufig Häufig

Kopfschmerzen Nicht zutreffend Sehr häufig

Diarrhö Sehr häufig Sehr häufig

Übelkeit Nicht zutreffend Häufig

Mundulzeration undaphthöse Geschwüre Häufig Häufig

Ausschlag* Sehr häufig Sehr häufig

Kutane Vaskulitis** Nicht bekannt

Arthralgie Nicht zutreffend Häufig

Fieber (einschließlich

Hyperpyrexie) Sehr häufig Sehr häufig

*Umfasst Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, Erythem, Follikulitis, Ausschlag,erythematösen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag

**Nach der Markteinführung wurde über eine kutane Vaskulitis berichtet. Nach dauerhaftem Absetzen von

Risdiplam klangen die Symptome ab. Die Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Sicherheitsprofil bei präsymptomatischen Patienten

Auf Grundlage der Primäranalyse von RAINBOWFISH stimmt das Sicherheitsprofil von Evrysdi beipräsymptomatischen Patienten mit dem Sicherheitsprofil symptomatischer Patienten mit infantiler

SMA und Patienten mit später einsetzender SMA überein. In die Studie RAINBOWFISH waren26 Patienten mit präsymptomatischer SMA aufgenommen worden, die zum Zeitpunkt der ersten Dosiszwischen 16 und 41 Tage alt waren (Gewichtsspanne 3,1 bis 5,7 kg). Die mediane Expositionsdauerbetrug 20,4 Monate (Bereich: 10,6 bis 41,9 Monate). Für Neugeborene im Alter von < 20 Tagen liegennur begrenzte Daten nach der Markteinführung vor.

Sicherheitsprofil bei Patienten, die zuvor mit anderen SMA‑modifizierenden Therapien behandeltwurden

Das Sicherheitsprofil von Risdiplam bei vorbehandelten SMA-Patienten (einschließlich derjenigen,die zuvor mit Nusinersen oder mit Onasemnogen-Abeparvovec behandelt wurden), stimmt mit dem

Sicherheitsprofil bei nicht vorbehandelten SMA-Patienten überein, die in den klinischen Studien

FIREFISH, SUNFISH und RAINBOWFISH mit Risdiplam behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

Es gibt kein bekanntes Antidot bei Überdosierung mit Risdiplam. Im Falle einer Überdosierung mussder Patient engmaschig überwacht und es müssen unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel gegen Störungen des Muskel- und Skelettsystems

ATC-Code: M09AX10

Risdiplam ist ein Spleiß-Modifikator der Survival of Motor Neuron 2 (SMN2)-Prä-mRNA zur

Behandlung von SMA, die durch Mutationen im SMN1-Gen im Chromosom 5q verursacht wird,welche zu einem Mangel an SMN-Protein führen. Eine funktionelle SMN-Defizienz ist direkt mit der

SMA-Pathophysiologie verbunden, die einen fortschreitenden Verlust von Motoneuronen und

Muskelschwäche zur Folge hat. Risdiplam korrigiert das Spleißen von SMN2, um das Gleichgewichtvom Exon‑7-Ausschluss hin zu dessen Einschluss in das mRNA-Transkript zu verschieben. Dies führtzu einer erhöhten Produktion von funktionellem und stabilem SMN-Protein. Risdiplam wirkt daher bei

SMA über eine Erhöhung und Aufrechterhaltung von funktionellen SMN-Proteinspiegeln.

In den Studien FIREFISH (Patienten im Alter von 2 bis 7 Monaten bei Aufnahme in die Studie),

SUNFISH (Patienten im Alter von 2 bis 25 Jahren bei Aufnahme in die Studie) und JEWELFISH(Patienten im Alter von 1 bis 60 Jahren bei Aufnahme in die Studie) bei Patienten mit infantiler sowie

Patienten mit später einsetzender SMA führte Risdiplam bei allen untersuchten SMA-Typen zu einem

Anstieg des SMN-Proteins im Blut, mit einer mehr als 2-fachen medianen Veränderung gegenüberdem Ausgangswert innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn. Dieser Anstieg blieb währendder gesamten Behandlungszeit (von mindestens 24 Monaten) erhalten.

Die Wirkung von Risdiplam auf das QTc-Intervall wurde in einer Studie mit 47 gesundenerwachsenen Probanden untersucht. Bei therapeutischer Exposition verlängerte Risdiplam das QTc-

Intervall nicht.

Die Wirksamkeit von Risdiplam bei der Behandlung von SMA-Patienten mit infantiler (SMA Typ 1)und später einsetzender SMA (SMA Typ 2 und 3) wurde in 2 klinischen Zulassungsstudien,

FIREFISH und SUNFISH, untersucht. Wirksamkeitsdaten von Risdiplam bei der Behandlung vonpräsymptomatischen SMA-Patienten wurden in der klinischen Studie RAINBOWFISH untersucht.

Patienten mit der klinischen Diagnose einer SMA Typ 4 wurden nicht in klinischen Studienuntersucht.

Infantile SMA

Die Studie BP39056 (FIREFISH) ist eine offene, zweiteilige Studie zur Untersuchung der

Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Risdiplam beisymptomatischen Patienten mit SMA Typ 1. (Bei allen Patienten lag eine genetisch bestätigte

Erkrankung mit 2 Kopien des SMN2-Gens vor.) Teil 1 von FIREFISH war als Dosisfindungsphase der

Studie konzipiert. Im konfirmatorischen Teil 2 von FIREFISH wurde die Wirksamkeit von Risdiplambeurteilt. Die Patienten von Teil 1 nahmen nicht an Teil 2 teil.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Fähigkeit, nach 12 Behandlungsmonaten mindestens5 Sekunden lang ohne Unterstützung zu sitzen, gemessen anhand von Testelement 22 der

Grobmotorik-Skala der Bayley Scales of Infant and Toddler Development - Dritte Ausgabe(BSID‑III).

FIREFISH Teil 2

In die Studie FIREFISH Teil 2 wurden 41 Patienten mit SMA Typ 1 eingeschlossen. Das mediane

Alter bei Einsetzen der klinischen Anzeichen und Symptome der SMA Typ 1 betrug 1,5 Monate(Bereich: 1,0 - 3,0 Monate); 54 % der Patienten waren weiblich, 54 % kaukasischer und 34 %asiatischer Herkunft. Das mediane Alter bei Aufnahme in die Studie betrug 5,3 Monate (Bereich:2,2 - 6,9 Monate) und der mediane Zeitraum zwischen dem Einsetzen der Symptome und der ersten

Dosis betrug 3,4 Monate (Bereich: 1,0 - 6,0 Monate). Zum Ausgangszeitpunkt lag die mediane

Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP‑INTEND)-

Punktzahl bei 22,0 Punkten (Bereich: 8,0 - 37,0) und die mediane Hammersmith Infant Neurological

Examination Module 2 (HINE‑2)-Punktzahl bei 1,0 (Bereich: 0,0 - 5,0).

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit der Fähigkeit, nach 12 Behandlungsmonatenmindestens 5 Sekunden lang ohne Unterstützung zu sitzen (BSID‑III-Grobmotorik-Skala, Punkt 22).

Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte der mit Risdiplam behandelten Patienten sind in Tabelle 2dargestellt.

Tabelle 2: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse nach 12 und 24 Monaten(FIREFISH Teil 2)

Wirksamkeitsendpunkte Anteil der Patientenn = 41 (90‑%-KI)

Monat 12 Monat 24

Motorische Funktion und Entwicklungsmeilensteine

BSID‑III: Sitzen ohne Unterstützung für 29,3 % 61,0 %mindestens 5 Sekunden (17,8 %; 43,1 %) (46,9 %; 73,8 %)p < 0,0001a

CHOP‑INTEND: Gesamtpunktzahl von 56,1 % 75,6 %mindestens 40 (42,1 %; 69,4 %) (62,2 %; 86,1 %)

CHOP‑INTEND: Erhöhung um ≥ 4 Punkte 90,2 % 90,2 %gegenüber dem Ausgangswert (79,1 %; 96,6 %) (79,1 %; 96,6 %)

HINE‑2: Motorik-Meilenstein-Responderb 78,0 % 85,4 %(64,8 %; 88,0 %) (73,2 %; 93,4 %)

HINE‑2: Sitzen ohne Unterstützungc 24,4 % 53,7 %(13,9 %; 37,9 %) (39,8 %; 67,1 %)

Überleben und ereignisfreies Überleben

Ereignisfreies Überlebend 85,4 % 82,9 %(73,4 %; 92,2 %) (70,5 %; 90,4 %)

Am Leben 92,7 % 92,7 %(82,2 %; 97,1 %) (82,2 %; 97,1 %)

Nahrungsaufnahme

Fähigkeit zur oralen Nahrungsaufnahmee 82,9 % 85,4 %(70,3 %; 91,7 %) (73,2 %; 93,4 %)

Abkürzungen: CHOP‑INTEND = Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders;

HINE‑2 = Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination.a Der p‑Wert wurde mit einem einseitigen, exakten Binomialtest ermittelt. Das Ergebnis wird mit einem

Grenzwert von 5 % verglichen.b Gemäß HINE‑2: Ein Anstieg um ≥ 2 Punkte [oder die höchste Punktzahl] bei der Fähigkeit zu treten ODER ein

Anstieg um ≥ 1 Punkt bei den motorischen Meilensteinen Kopfkontrolle, Auf-die-Seite-Rollen, Sitzen,

Krabbeln, Stehen oder Gehen UND Verbesserungen in mehr Kategorien von motorischen Meilensteinen als

Verschlechterungen ist für die Zwecke dieser Analyse als Ansprechen definiert.c Sitzen ohne Unterstützung beinhaltet Patienten, die 'stabiles Sitzen“ (24 %, 10/41) und 'Schwenken(Drehen)“ (29 %, 12/41) erreicht haben, wie anhand von HINE‑2 in Monat 24 beurteilt.d Ein Ereignis erfüllt die Kriterien des Endpunkts 'dauerhafte Beatmung“, definiert als Tracheotomie oder≥ 16 Stunden nicht-invasive Beatmung pro Tag oder Intubation an > 21 aufeinanderfolgenden Tagen in

Abwesenheit von oder im Anschluss an das Abklingen eines akuten reversiblen Ereignisses. Drei Patientenverstarben innerhalb der ersten 3 Monate nach Studieneinschluss und 4 Patienten erreichten den Endpunkt'dauerhafte Beatmung“ vor Monat 24. Bei diesen 4 Patienten war die CHOP‑INTEND-Punktzahl gegenüberdem Ausgangswert um mindestens 4 Punkte angestiegen.e Schließt Patienten ein, die in Monat 24 ausschließlich oral ernährt wurden (insgesamt 29 Patienten) sowiediejenigen, die oral in Kombination mit einer Ernährungssonde ernährt wurden (insgesamt 6 Patienten).

Im Monat 24 konnten 44 % der Patienten 30 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen (BSID-III,

Item 26). Die Patienten erreichten weiterhin zusätzliche motorische Meilensteine, die mit dem HINE-2gemessen wurden. 80,5 % konnten sich rollen und 27 % der Patienten erreichten einen Stehversuch(12 % konnten ihr Gewicht tragen und 15 % standen mit Unterstützung).

Unbehandelte Patienten mit infantiler SMA wären nie in der Lage, ohne Unterstützung zu sitzen, undbei nur 25 % wäre ein Überleben ohne dauerhafte Beatmung über ein Alter von 14 Monaten hinaus zuerwarten.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des ereignisfreien Überlebens (FIREFISH Teil 1 und Teil 2)+ Zensiert: Zwei Patienten in Teil 2 wurden wegen zu frühem Erscheinen zum Termin in Monat 24 zensiert. Ein

Patient in Teil 1 wurde zensiert, nachdem er die Behandlung abgebrochen hatte, und verstarb 3,5 Monate später.

Abbildung 2: Mittlere Veränderung der CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl gegenüber dem

Ausgangswert (FIREFISH Teil 2)

FIREFISH Teil 1

Die Wirksamkeit von Risdiplam bei Patienten mit SMA Typ 1 wird auch durch Ergebnisse der Studie

FIREFISH Teil 1 unterstützt. Bei den 21 in Teil 1 eingeschlossenen Patienten entsprachen die

Basischarakteristika denen symptomatischer Patienten mit SMA Typ 1. Das mediane Alter bei

Aufnahme in die Studie betrug 6,7 Monate (Bereich: 3,3 - 6,9 Monate). Der mediane Zeitraumzwischen dem Einsetzen der Symptome und der ersten Behandlung betrug 4,0 Monate (Bereich:2,0 - 5,8 Monate).

Insgesamt 17 Patienten erhielten die therapeutische Dosis von Risdiplam (die für Teil 2 ausgewählte

Dosis). Nach 12 Monaten Behandlung waren 41 % (7/17) dieser Patienten in der Lage, mindestens5 Sekunden lang selbstständig zu sitzen (BSID‑III, Punkt 22). Nach 24 Monaten Behandlung waren3 weitere Patienten, die die therapeutische Dosis erhielten, in der Lage, mindestens 5 Sekunden langselbstständig zu sitzen, sodass insgesamt 10 Patienten (59 %) diesen motorischen Meilensteinerreichten.

Nach 12 Monaten Behandlung waren 90 % (19/21) der Patienten am Leben und ereignisfrei (ohnedauerhafte Beatmung) und erreichten ein Alter von 15 Monaten oder mehr. Nach mindestens33 Monaten Behandlung waren 81 % (17/21) der Patienten am Leben und ereignisfrei und erreichtenein Alter von 37 Monaten oder mehr (Median 41 Monate; Bereich 37 - 53 Monate), siehe

Abbildung 1. Drei Patienten starben während der Behandlung und ein Patient starb 3,5 Monate nach

Später einsetzende SMA

Die Studie BP39055 (SUNFISH) ist eine zweiteilige, multizentrische Studie zur Untersuchung der

Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Risdiplam bei Patienten mit

SMA Typ 2 oder Typ 3 im Alter von 2 - 25 Jahren. Teil 1 war die explorative Dosisfindungsphaseund Teil 2 die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Bestätigungsphase. Die Patienten von

Teil 1 nahmen nicht an Teil 2 teil.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Motor Function Measure-32-Gesamtpunktzahl(MFM-32) gegenüber dem Ausgangswert in Monat 12. Die Skala MFM‑32 bietet die Möglichkeit,eine Vielzahl unterschiedlicher motorischer Funktionen bei einem breiten Spektrum von SMA-

Patienten zu beurteilen. Die MFM‑32-Gesamtpunktzahl wird ausgedrückt als der Prozentsatz(Bereich: 0 - 100) der höchstmöglichen Punktzahl, wobei höhere Punktzahlen eine bessere motorische

Funktion anzeigen.

SUNFISH Teil 2

SUNFISH Teil 2 ist die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase der Studie SUNFISHmit 180 nicht gehfähigen Patienten mit SMA Typ 2 (71 %) oder Typ 3 (29 %). Die Patienten wurdenim Verhältnis 2:1 entweder der therapeutischen Dosis von Risdiplam (siehe Abschnitt 4.2) oder

Placebo zugeteilt. Die Randomisierung erfolgte nach Altersgruppen stratifiziert (2 bis 5, 6 bis 11, 12bis 17, 18 bis 25 Jahre alt).

Das mediane Alter der Patienten zu Beginn der Behandlung betrug 9,0 Jahre (Bereich 2 - 25 Jahre),der mediane Zeitraum zwischen dem Einsetzen der SMA-Symptome und der ersten Behandlungbetrug 102,6 (1 - 275) Monate. Insgesamt waren 30 % bei Aufnahme in die Studie 2 bis 5 Jahre alt,32 % waren 6 bis 11 Jahre alt, 26 % waren 12 bis17 Jahre alt und 12 % waren 18 bis 25 Jahre alt. Vonden 180 in die Studie aufgenommenen Patienten waren 51 % weiblich, 67 % kaukasischer und 19 %asiatischer Herkunft. Zum Ausgangszeitpunkt litten 67 % der Patienten an Skoliose (32 % an schwerer

Skoliose). Die Patienten hatten zum Ausgangszeitpunkt eine mittlere MFM‑32-Punktzahl von 46,1und eine Punktzahl von 20,1 im Revised Upper Limb Module (RULM). Die demographischen

Charakteristika bei Studienbeginn waren zwischen dem Arm mit Risdiplam und dem Placebo-Armausgeglichen, mit Ausnahme von Skoliose (63 % der Patienten im Arm mit Risdiplam und 73 % der

Patienten im Placebo-Kontrollarm).

Die Primäranalyse von SUNFISH Teil 2 ergab hinsichtlich der Änderung der MFM‑32-

Gesamtpunktzahl in Monat 12 gegenüber dem Ausgangswert einen klinisch bedeutsamen undstatistisch signifikanten Unterschied zwischen den mit Risdiplam und den mit Placebo behandelten

Patienten. Die Ergebnisse der Primäranalyse und wichtige sekundäre Endpunkte sind in Tabelle 3,

Abbildung 3 und Abbildung 4 zusammengefasst.

Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten für Patienten mit später einsetzender

SMA in Behandlungsmonat 12 (SUNFISH Teil 2)

Endpunkt Risdiplam Placebo(n = 120) (n = 60)

Primärer Endpunkt:

Änderung der MFM‑32-Gesamtpunktzahl1 in Monat 12 gegenüberdem Ausgangswert 1,36 -0,19

LS-Mittelwert (95-%-KI) (0,61; 2,11) (-1,22; 0,84)

Unterschied gegenüber Placebo 1,55

Schätzwert (95-%-KI) (0,30; 2,81)p‑Wert2 0,0156

Sekundäre Endpunkte:

Anteil der Patienten mit einer Änderung der MFM‑32-

Gesamtpunktzahl1 von mindestens 3 Punkten gegenüber dem 38,3 % 23,7 %

Ausgangswert (95-%-KI) in Monat 121 (28,9; 47,6) (12,0; 35,4)

Odds-Ratio für Gesamtansprechen (95-%-KI) 2,35 (1,01; 5,44)

Bereinigter (nicht bereinigter) p-Wert3, 4 0,0469 (0,0469)

Änderung der RULM-Gesamtpunktzahl5 in Monat 12 gegenüberdem Ausgangswert 1,61 0,02

LS-Mittelwert (95-%-KI) (1,00; 2,22) (-0,83; 0,87)

Unterschied gegenüber Placebo, Schätzwert (95-%-KI) 1,59 (0,55; 2,62)

Bereinigter (nicht bereinigter) p-Wert2,4 0,0469 (0,0028)

LS = Least Squares (kleinste Fehlerquadrate)1 Entsprechend der Regel zu fehlenden Daten für MFM‑32 wurden 6 Patienten von der Analyse ausgeschlossen(Risdiplam n = 115; Placebokontrolle n = 59).2 Die Daten wurden mithilfe eines gemischten Modells für wiederholte Messungen analysiert. Bestimmt wurdendie Gesamtpunktzahl bei Studienbeginn, Behandlungsarm, Visite, Alterskategorie, Behandlung nach Visite(Treatment-by-Visit) und Ausgangswert nach Visite (Baseline-by-Visit).3 Die Daten wurden mittels logistischer Regression mit den Zielvariablen Gesamtpunktzahl zum

Ausgangszeitpunkt, Behandlung und Altersgruppe analysiert.4 Der bereinigte p‑Wert wurde für die in die hierarchischen Tests einbezogenen Endpunkte ermittelt und auf der

Grundlage aller p-Werte von Endpunkten in der Reihenfolge der Hierarchie bis zum aktuellen Endpunktabgeleitet.5 Entsprechend der Regel zu fehlenden Daten für RULM wurden 3 Patienten von der Analyse ausgeschlossen(Risdiplam n = 119; Placebo n = 58).

Nach Abschluss der 12‑monatigen Behandlung erhielten 117 Patienten weiterhin Risdiplam. Zum

Zeitpunkt der 24‑Monats-Analyse zeigten diese Patienten, die 24 Monate lang mit Risdiplambehandelt wurden, insgesamt eine anhaltende Verbesserung der motorischen Funktion zwischen

Monat 12 und Monat 24. Die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für MFM‑32 betrug1,83 (95-%-KI: 0,74; 2,92) und für RULM 2,79 (95-%-KI: 1,94; 3,64).

Abbildung 3: Mittlere Änderung der MFM‑32-Gesamtpunktzahl gegenüber dem Ausgangswertim Verlauf von 12 Monaten in der SUNFISH-Studie Teil 211 Differenz der Mittelwerte der kleinsten Fehlerquadrate (LS) für die Änderung der MFM‑32-Punktzahlgegenüber dem Ausgangswert [95-%-KI]

Abbildung 4: Mittlere Änderung der RULM-Gesamtpunktzahl gegenüber dem Ausgangswertim Verlauf von 12 Monaten in der SUNFISH-Studie Teil 211 Differenz der Mittelwerte der kleinsten Fehlerquadrate (LS) für die Änderung der RULM-Punktzahl gegenüberdem Ausgangswert [95-%-KI]

SUNFISH Teil 1

Die Wirksamkeit bei Patienten mit später einsetzender SMA wird außerdem durch die Ergebnisse von

Teil 1, der Dosisfindungsphase der SUNFISH-Studie, untermauert. In Teil 1 wurden 51 Patienten mit

SMA Typ 2 und Typ 3 (einschließlich 7 gehfähiger Patienten) im Alter von 2 - 25 Jahrenaufgenommen. Nach einem Jahr Behandlung zeigte die anhand von MFM‑32 gemessene motorische

Funktion eine klinisch bedeutsame Verbesserung. Die mittlere Änderung gegenüber dem

Ausgangswert betrug 2,7 Punkte (95-%-KI: 1,5; 3,8). Die Verbesserung der MFM‑32-Punktzahl bliebunter Behandlung bis zu 2 Jahre erhalten (mittlere Änderung um 2,7 Punkte [95-%-KI: 1,2; 4,2]).

Anwendung bei Patienten, die zuvor mit anderen SMA‑modifizierenden Therapien behandelt wurden(JEWELFISH)

Bei der Studie BP39054 (JEWELFISH, n = 174) handelt es sich um eine einarmige, offene Studie zur

Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, PK und PD von Risdiplam bei Patienten mit infantilerund später einsetzender SMA (medianes Alter 14 Jahre [Spanne 1 - 60 Jahre]), die zuvor mit anderenzugelassenen (Nusinersen n = 76, Onasemnogen-Abeparvovec n = 14) oder in der Erprobungbefindlichen SMA-modifizierenden Therapien behandelt wurden. Bei Studienbeginn hatten von den168 Patienten im Alter von 2 bis 60 Jahren 83 % eine Skoliose und 63 % eine Hammersmith-

Functional Motor Scale Expanded (HFMSE)-Punktzahl < 10 Punkte.

Bei der Analyse im Monat 24 der Behandlung zeigte sich bei den Patienten im Alter von 2 bis60 Jahren eine allgemeine Stabilisierung der motorischen Funktion im MFM‑32 und RULM (n = 137bzw. n = 133). Patienten unter 2 Jahren (n = 6) konnten motorische Meilensteine wie Kopfkontrolle,

Rollen und selbstständiges Sitzen beibehalten oder erreichen. Alle gehfähigen Patienten (im Alter von5 bis 46 Jahren, n = 15) behielten ihre Gehfähigkeit.

Präsymptomatische SMA (RAINBOWFISH)

Die Studie BN40703 (RAINBOWFISH) ist eine unverblindete, einarmige, multizentrische klinische

Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von

Risdiplam bei Säuglingen von der Geburt bis zum Alter von 6 Wochen (bei der ersten Dosis), beidenen genetisch eine SMA diagnostiziert wurde, die aber noch keine Symptome aufweisen.

Die Wirksamkeit bei präsymptomatischen SMA-Patienten wurde in Monat 12 bei 26 Patienten[Intention‑to‑treat(ITT)-Population] untersucht, die mit Risdiplam behandelt worden waren:

Acht Patienten, 13 Patienten und 5 Patienten hatten jeweils 2, 3 und ≥ 4 Kopien des SMN2-Gens. Beidiesen Patienten lag das mediane Alter bei Gabe der ersten Dosis bei 25 Tagen (Bereich: 16 bis41 Tage), 62 % waren weiblich und 85 % waren kaukasischer Herkunft. Bei Studienbeginn betrug diemediane CHOP‑INTEND-Punktzahl 51,5 (Bereich: 35,0 bis 62,0), die mediane HINE‑2-Punktzahl 2,5(Bereich: 0 bis 6,0) und die mediane Amplitude des zusammengesetzten Muskelaktionspotentials(CMAP, compound muscle action potential) des Nervus ulnaris 3,6 mV (Bereich: 0,5 bis 6,7 mV).

Die primäre Wirksamkeitspopulation (n = 5) umfasste Patienten mit 2 SMN2-Kopien und einer

CMAP-Amplitude ≥ 1,5 mV bei Studienbeginn. Bei diesen Patienten betrug die mediane CHOP-

INTEND-Punktzahl 48,0 (Bereich: 36,0 bis 52,0), die mediane HINE‑2-Punktzahl 2,0 (Bereich: 1,0bis 3,0) und die mediane CMAP-Amplitude 2,6 mV (Bereich: 1,6 bis 3,8 mV) bei Studienbeginn.

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in der primären Wirksamkeitspopulation, die nach12 Monaten mindestens 5 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen konnten (BSID‑III-Grobmotorik-

Skala, Testelement 22); im Vergleich zum vorgegebenen Leistungskriterium von 5 % erreichte einstatistisch signifikanter und klinisch bedeutsamer Anteil der Patienten diesen Meilenstein.

Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte der mit Risdiplam behandelten Patienten sind in den

Tabellen 4 und 5 sowie in Abbildung 5 dargestellt.

Tabelle 4: Sitzfähigkeit gemäß BSID‑III Testelement 22 für präsymptomatische Patienten in

Monat 12

Wirksamkeitsendpunkt Population

Primäre Patienten mit ITT

Wirksamkeit 2 SMN2-Kopiena (n = 26)(n = 5) (n = 8)

Anteil der Patienten, die 80 % 87,5 % 96,2 %mindestens 5 Sekunden lang (34,3 %; 99,0 %) (52,9 %; 99,4 %) (83,0 %;ohne Unterstützung sitzen p < 0,0001b 99,8 %)(BSID-III, Testelement 22);(90-%-KI)

Abkürzungen: BSID‑III = Bayley Scales of Infant and Toddler Development - 3. Edition;

KI = Konfidenzintervall; ITT = Intention‑to‑Treat.a Patienten mit 2 SMN2-Kopien hatten bei Studienbeginn eine mediane CMAP-Amplitude von 2,0 (Bereich0,5 ‑ 3,8).b Der p-Wert wurde mit einem einseitigen, exakten Binomialtest ermittelt. Das Ergebnis wird mit einem

Grenzwert von 5 % verglichen.

Zusätzlich erreichten 80 % (4/5) der primären Wirksamkeitspopulation, 87,5 % (7/8) der Patienten mit2 SMN2-Kopien und 80,8 % (21/26) der Patienten in der ITT-Population für eine Dauer von30 Sekunden das Sitzen ohne Unterstützung (BSID-III, Testelement 26).

Die Patienten in der ITT-Population erreichten auch motorische Meilensteine, gemessen mit dem

HINE‑2 in Monat 12 (n = 25). In dieser Population konnten 96,0 % der Patienten sitzen [1 Patient(1/8 Patienten mit 2 SMN2-Kopien) konnte stabil sitzen und 23 Patienten (6/8, 13/13, 4/4 der Patientenmit 2, 3 bzw. ≥ 4 SMN2-Kopien) konnten sich drehen/wenden]. Darüber hinaus konnten 84 % der

Patienten stehen; 32 % (n = 8) der Patienten konnten mit Unterstützung stehen (3/8, 3/13 bzw.2/4 Patienten mit 2, 3 bzw. ≥ 4 SMN2-Kopien) und 52 % (n = 13) der Patienten konnten ohne

Unterstützung stehen (1/8, 10/13 bzw. 2/4 der Patienten mit 2, 3 bzw. ≥ 4 SMN2-Kopien). Des

Weiteren konnten 72 % der Patienten hüpfen, mit Unterstützung gehen oder laufen; 8 % (n = 2) der

Patienten konnten hüpfen (2/8 Patienten mit 2 SMN2-Kopien), 16 % (n = 4) konnten mit

Unterstützung gehen (3/13 bzw. 1/4 Patienten mit 3 bzw. ≥ 4 SMN2-Kopien) und 48 % (n = 12)konnten eigenständig laufen (1/8, 9/13 bzw. 2/4 Patienten mit 2, 3 bzw. ≥ 4 SMN2-Kopien). Sieben

Patienten wurden in Monat 12 nicht auf Gehfähigkeit getestet.

Tabelle 5: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte für präsymptomatische

Patienten in Monat 12

Wirksamkeitsendpunkte ITT-Population (n = 26)

Motorische Funktion

Anteil der Patienten, die im CHOP‑INTEND eine 92 %a

Gesamtpunktzahl von 50 oder mehr erreichen (90-%-KI) (76,9 %; 98,6 %)

Anteil der Patienten, die im CHOP‑INTEND eine 80 %a

Gesamtpunktzahl von 60 oder mehr erreichen (90-%-KI) (62,5 %; 91,8 %)

Nahrungsaufnahme

Anteil der Patienten mit der Fähigkeit zur oralen 96,2 %b

Nahrungsaufnahme (90-%-KI) (83,0 %; 99,8 %)

Inanspruchnahme einer Pflegeperson

Anteil der Patienten ohne Krankenhausaufenthaltec (90-%-KI) 92,3 %(77,7 %; 98,6 %)

Ereignisfreies Überlebend

Anteil der Patienten mit ereignisfreiem Überleben (90-%-KI) 100 %(100 %; 100 %)

Abkürzungen: CHOP-INTEND = Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular

Disorders; KI = Konfidenzintervalla Basierend auf n = 25b Ein Patient wurde nicht untersucht.c Krankenhausaufenthalte umfassen alle Krankenhauseinweisungen, die mindestens zwei Tage dauertenund nicht auf Anforderungen der Studie zurückzuführen sind.d Ein Ereignis bezieht sich auf Tod oder 'dauerhafte Beatmung“; dauerhafte Beatmung ist definiert als

Tracheotomie oder ≥ 16 Stunden nicht-invasive Beatmung pro Tag oder Intubationan > 21 aufeinanderfolgenden Tagen in Abwesenheit von oder im Anschluss an das Abklingen einesakuten reversiblen Ereignisses.

Abbildung 5: Mediane CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl pro Untersuchung und Anzahl der

SMN2-Kopien (ITT-Population)

Abkürzungen: IQR = Interquartilsabstand (interquartile range); SMN2 = survival of motor neuron 2.

Die pharmakokinetischen Parameter wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patientenmit SMA bestimmt.

Nach Anwendung des Arzneimittels in Form einer Lösung zum Einnehmen war die Pharmakokinetikvon Risdiplam zwischen 0,6 und 18 mg annähernd dosislinear. Die Pharmakokinetik von Risdiplamließ sich am besten durch ein Populations-Pharmakokinetik-Modell mit Resorption in drei

Transitkompartimenten, Disposition in zwei Kompartimenten und Elimination mit einer Kinetik erster

Ordnung beschreiben. Es konnte gezeigt werden, dass Körpergewicht und Alter einen signifikanten

Einfluss auf die Pharmakokinetik haben.

Die geschätzte Exposition (mittlere AUC0‑24h) bei Patienten mit infantiler SMA (Alter 2 - 7 Monatezum Zeitpunkt des Studieneinschlusses) betrug 1 930 ng * h/ml bei der therapeutischen Dosis von0,2 mg/kg einmal täglich. Die geschätzte mittlere Exposition bei präsymptomatischen Säuglingen (im

Alter von 16 Tagen bis < 2 Monaten) in der Studie RAINBOWFISH betrug 2 020 ng * h/ml bei0,15 mg/kg nach zweiwöchiger einmal täglicher Gabe. Die geschätzte Exposition bei Patienten mitspäter einsetzender SMA (Alter 2 - 25 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses) in der Studie

SUNFISH (Teil 2) betrug 2 070 ng * h/ml nach einem Jahr Behandlung und 1 940 ng * h/ml nach5 Jahren Behandlung bei der therapeutischen Dosis (0,25 mg/kg einmal täglich bei Patienten miteinem Körpergewicht < 20 kg; 5 mg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 20 kg).

Die geschätzte Exposition (mittlere AUC0‑24h) für vorbehandelte SMA-Patienten (Alter 1 - 60 Jahrebei Studieneinschluss) betrug 1 700 ng * h/ml bei der therapeutischen Dosis von 0,25 mg/kg oder5 mg. Die beobachtete maximale Konzentration (mittlere Cmax) betrug 194 ng/ml bei 0,2 mg/kg in der

Studie FIREFISH, 140 ng/ml in der Studie SUNFISH Teil 2, 129 ng/ml in der Studie JEWELFISH,und die geschätzte maximale Konzentration bei 0,15 mg/kg in der Studie RAINBOWFISH lag bei111 ng/ml.

Risdiplam wurde im nüchternen Zustand schnell resorbiert, wobei die Plasma-tmax nach der oralen

Einnahme der Filmtablette im Ganzen oder nach Auflösen in Wasser zwischen 2 und 4,5 Stunden lag.

Die Risdiplam-Exposition nach Einnahme der Filmtablette, die im Ganzen geschluckt oder in Wasseraufgelöst wurde, war bioäquivalent mit dem Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen.

Nahrung (kalorienreiches Frühstück mit hohem Fettgehalt) hatte keinen wesentlichen Einfluss auf die

Exposition gegenüber Risdiplam. In den klinischen Studien wurde Risdiplam mit einer

Morgenmahlzeit oder nach dem Stillen verabreicht.

Risdiplam wird durch Überwinden der Blut-Hirn-Schranke gleichmäßig in allen Körperteilen verteilt,einschließlich des Zentralnervensystems (ZNS), und führt somit zu erhöhten SMN-Protein-Spiegelnim ZNS und im gesamten Körper. Die Konzentration von Risdiplam im Plasma und von SMN-Proteinim Blut spiegelt die Verteilung von Risdiplam und dessen pharmakodynamische Wirkungen in

Geweben wie dem Gehirn und den Muskeln wider.

Die geschätzten Parameter der Populations-Pharmakokinetik waren 98 l für das scheinbare

Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment, 93 l für das periphere Volumen und 0,68 l/h für die

Interkompartiment-Clearance.

Risdiplam bindet überwiegend an Serumalbumin, nicht dagegen an saures Alpha‑1-Glykoprotein. Derungebundene Anteil beträgt 11 %.

Risdiplam wird hauptsächlich von FMO1 und FMO3 sowie auch von CYP 1A1, 2J2, 3A4 und 3A7metabolisiert.

Die gleichzeitige, zweimal tägliche Anwendung von 200 mg Itraconazol, einem starken CYP3A-

Inhibitor, mit einer oralen Einzeldosis von 6 mg Risdiplam zeigte keine klinisch relevante Auswirkungauf die Pharmakokinetik von Risdiplam (11 % Zunahme der AUC, 9 % Abnahme der Cmax).

In populationspharmakokinetischen Analysen wurde die scheinbare Clearance (CL/F) für Risdiplamauf 2,6 l/h geschätzt.

Die effektive Halbwertszeit von Risdiplam bei SMA-Patienten betrug etwa 50 Stunden.

Risdiplam ist kein Substrat des humanen Multidrug-Resistance-Proteins 1 (MDR1).

Etwa 53 % der Dosis (14 % unverändertes Risdiplam) wurden über den Stuhl und 28 % (8 %unverändertes Risdiplam) über den Urin ausgeschieden. Die Ausgangssubstanz war die

Hauptkomponente im Plasma und machte 83 % der Stoffwechselprodukte des Arzneimittels im

Kreislauf aus. Der pharmakologisch inaktive Metabolit M1 wurde als der wichtigste zirkulierende

Metabolit identifiziert.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Körpergewicht und Alter wurden bei der populationspharmakokinetischen Analyse als Kovariateidentifiziert. Auf der Basis dieses Modells wird die Dosis daher entsprechend dem Alter (jünger undälter als 2 Monate bzw. 2 Jahre) und Körpergewicht (bis 20 kg) angepasst, um über den gesamten

Alters- und Körpergewichtsbereich eine ähnliche Exposition zu erzielen. Für Patienten im Alter vonunter 20 Tagen liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor, da nur ein 16 Tage altes

Neugeborenes in klinischen Studien Risdiplam in einer niedrigeren Dosis (0,04 mg/kg) erhielt.

Spezielle Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik bei Patienten mit SMA im Alter über60 Jahre wurden nicht durchgeführt. Studienteilnehmer ohne SMA im Alter bis 69 Jahre waren in dieklinischen Pharmakokinetik-Studien eingeschlossen. Diese zeigten, dass für Patienten im Alter bis69 Jahre keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Risdiplam bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Die Elimination von Risdiplam durch renale

Ausscheidung der unveränderten Substanz ist gering (8 %).

Leichte und mäßige Leberfunktionsstörungen hatten keinen signifikanten Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Risdiplam. Nach Einnahme einer einzelnen oralen Dosis von 5 mg Risdiplambetrug der mittlere Quotient für Cmax und AUC 0,95 bzw. 0,80 bei Probanden mit leichten (n = 8) und1,20 bzw. 1,08 bei Studienteilnehmern mit mäßig schweren Leberfunktionsstörungen (n = 8)gegenüber einer gesunden Kontrollgruppe (n = 10). Die Sicherheit und Pharmakokinetik wurden bei

Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.

Ethnizität

Die Pharmakokinetik von Risdiplam unterscheidet sich bei japanischen und kaukasischen Probandennicht.

Bei Ratten und Affen wurde ein Zusammenhang der Behandlung mit Risdiplam mit dem Arrest dermännlichen Keimzellen beobachtet, ohne dass eine Sicherheitsspanne auf der Grundlage vonsystemischen Expositionen beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) bestand. Dieser Effektführte zu degenerierten Spermatozyten, Degeneration/Nekrose des seminiferösen Epithels und

Oligospermie/Aspermie in den Nebenhoden. Effekte von Risdiplam auf Samenzellen gehenwahrscheinlich auf eine Störung des Zellzyklus sich teilender Zellen durch Risdiplam zurück und sindstadienspezifisch und voraussichtlich reversibel. Effekte auf die weiblichen Reproduktionsorgane bei

Ratten und Affen nach Behandlung mit Risdiplam wurden nicht beobachtet.

Es wurden keine Studien zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei gleichzeitiger

Verabreichung von Risdiplam durchgeführt, da bereits bei der Behandlung von Ratten und Affen inanderen Toxizitätsstudien ein Spermienstillstand und ein embryotoxisches Potenzial unter der

Behandlung festgestellt wurde. In zwei Studien, in denen Ratten gepaart wurden, wurde keine

Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität beobachtet. Die Auswertung erfolgteentweder nach Abschluss einer 13‑wöchigen Behandlungsperiode, die mit dem Absetzen begann, oder8 Wochen nach Abschluss einer 4‑wöchigen Behandlungsperiode, die im Alter von 4 Tagen begann.

Wirkung auf die Struktur der Retina

Die chronische Behandlung von Affen mit Risdiplam ergab Hinweise auf einen Effekt auf die Retinain Form einer Degeneration der Photorezeptoren, die an der Peripherie der Retina beginnt. Nach

Beendigung der Behandlung waren die Effekte im Retinogramm teilweise reversibel, die Degenerationder Photorezeptoren ging jedoch nicht zurück. Die Effekte wurden durch optische

Kohärenztomographie (OCT) und Elektroretinographie (ERG) überwacht. Die Effekte wurden bei

Expositionen beobachtet, die mehr als das Doppelte der Exposition beim Menschen bei Einnahmeeiner therapeutischen Dosis betrugen, ohne Sicherheitsspanne auf der Grundlage von systemischen

Expositionen beim NOAEL. Keine derartigen Befunde wurden bei Albino- oder pigmentierten Rattenbeobachtet, wenn diese chronisch mit Risdiplam bei Expositionen, die über denen des Affen lagen,dosiert wurden. Derartige Befunde wurden in klinischen Studien mit SMA-Patienten mit regelmäßigerophthalmologischer Überwachung [einschließlich Spectral-Domain-optische-Kohärenztomographie(SD-OCT) und Beurteilung der visuellen Funktion] nicht beobachtet.

Wirkung auf Epithelgewebe

Bei mit Risdiplam behandelten Ratten und Affen waren Auswirkungen auf die Histologie der Haut,des Kehlkopfs und des Augenlids sowie auf den Gastrointestinaltrakt erkennbar. Die Veränderungenwaren erstmals nach 2 oder mehr Behandlungswochen mit hohen Dosen erkennbar. Bei chronischer

Behandlung von Affen über 39 Wochen lag der NOAEL bei einer Exposition, die mehr als dem

Zweifachen der durchschnittlichen Exposition bei Menschen bei Einnahme einer therapeutischen

Dosis entsprach.

Wirkung auf hämatologische Parameter

Beim akuten Knochenmark-Mikronukleus-Test an Ratten wurde bei hoher Dosisstufe (Exposition, diemehr als 15‑fach höher war als die durchschnittliche Exposition beim Menschen unter dertherapeutischen Dosis) eine Verringerung des Verhältnisses von polychromatischen (jungen) zunormochromatischen (reifen) Erythrozyten um mehr als 50 % beobachtet. Dies deutet auf eineerhebliche Knochenmarkstoxizität hin. Bei längerer Behandlung von Ratten über 26 Wochen lagen die

Expositionsgrenzen zum NOAEL etwa beim 4‑Fachen der durchschnittlichen Exposition beim

Menschen in der therapeutischen Dosis.

Risdiplam zeigt bei einem Rückmutationstest an Bakterien keine Mutagenität. Bei Säugetierzellen invitro und im Knochenmark von Ratten erhöht Risdiplam die Häufigkeit von Zellen mit Mikronuklei.

In verschiedenen Toxizitätsstudien an Ratten (adulte und juvenile Tiere) wurde eine Mikronukleus-

Induktion im Knochenmark beobachtet. Der NOAEL ist bei sämtlichen Studien mit einer Expositionassoziiert, die etwa dem 1,5‑Fachen der Exposition von Menschen bei der therapeutischen Dosisentspricht. Daten zeigen, dass dieser Effekt indirekt ist und eine Folge der Störung des Zellzyklus sichteilender Zellen durch Risdiplam darstellt. Eine direkte Schädigung der DNA durch Risdiplam erfolgtnicht.

In Studien an trächtigen Ratten, die mit Risdiplam behandelt wurden, zeigte sich embryofötale

Toxizität durch ein geringeres Gewicht und eine verzögerte Entwicklung der Föten. Der NOAEL fürdiesen Effekt war etwa doppelt so hoch wie die Expositionsniveaus, die mit der therapeutischen Dosisvon Risdiplam bei Patienten erreicht werden. In Studien an trächtigen Kaninchen wurdendysmorphogene Effekte bei Expositionen beobachtet, die auch mit maternaler Toxizität verbundenwaren. Dabei handelte es sich um vier Föten (4 %) aus vier Würfen (22 %) mit Hydrocephalus. Der

NOAEL für diesen Effekt war etwa viermal so hoch wie die Expositionsniveaus, die mit dertherapeutischen Dosis von Risdiplam bei Patienten erreicht werden.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten, die täglich mit Risdiplam behandeltwurden, verursachte Risdiplam eine leichte Verlängerung der Trächtigkeitsdauer. Untersuchungen anträchtigen und säugenden Ratten zeigten, dass Risdiplam die Plazenta passiert und in die Muttermilchübergeht.

In einer Studie an transgenen rasH2-Mäusen mit 6‑monatiger Behandlungsdauer und in einer2‑jährigen Studie an Ratten mit Expositionen, die denen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen(MRHD, maximum recommended human dose) entsprachen, ergaben sich keine Hinweise auf einkarzinogenes Potenzial von Risdiplam. Eine signifikante Zunahme von Tumoren der Präputialdrüsebei männlichen Ratten und der Klitorisdrüse bei weiblichen Ratten, die bei der 4‑fachen MRHD-

Exposition beobachtet wurde, hat keine Relevanz für den Menschen, da es sich bei beiden umnagetierspezifische Organe handelt.

Daten von Jungtieren lassen keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen.

Weinsäure (E 334)

Mannitol (E 421)

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)

Crospovidon

Natriumstearylfumarat

Erdbeer-Aroma: natürliche(r) Aromastoff(e), Aromaextrakt(e), Maltodextrin aus Mais, modifizierte

Wachsmaisstärke (E 1450)

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350 (E 1521)

Talkum (E 553b)

Eisen(Ⅲ)-hydroxid-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Filmtabletten

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Evrysdi Filmtabletten sind in perforierten Aluminium/Aluminium Einzeldosis-Blisterpackungen mit7 Filmtabletten erhältlich. Packungsgröße zu 28 x 1 Filmtabletten (4 Blisterpackungen mit7 x 1 Tabletten).

Detaillierte Anweisungen zur Vorbereitung und Verabreichung von Evrysdi Filmtabletten sind in der

Gebrauchsinformation am Ende der Packungsbeilage enthalten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/21/1531/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. März 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. Januar 2026

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.