EVOTAZ 300mg / 150mg tablets merkblatt medikamente

EVOTAZ 300 mg/150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Atazanavirsulfat entsprechend 300 mg Atazanavir und 150 mg Cobicistat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Rosafarbene, ovale, bikonvexe, ca. 19 mm x 10,4 mm große Filmtablette mit Prägung '3641“ auf dereinen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

EVOTAZ ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von

HIV-1-infizierten Erwachsenen und Jugendliche (ab 12 Jahren und einem Gewicht von mindestens35 kg) indiziert. Die HI-Viren dieser Patienten dürfen keine bekanntermaßen mit Resistenz gegen

Atazanavir verbundenen Mutationen aufweisen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektionerfahren ist.

Die empfohlene Dosis ist eine Tablette EVOTAZ für Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren undeinem Gewicht von mindestens 35 kg) einmal täglich zum Essen (siehe Abschnitt 5.2).

Hinweis zu versäumten Dosen

Wenn die Einnahme von EVOTAZ um bis zu 12 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeitversäumt wird, sollen die Patienten angewiesen werden, die verschriebene Dosis EVOTAZunverzüglich zusammen mit Nahrung einzunehmen. Wenn das Versäumnis später als 12 Stunden nachder üblichen Einnahmezeit bemerkt wird, sollte die versäumte Dosis nicht nachgeholt, sondern mitdem üblichen Dosierungsschema fortgefahren werden.

Aufgrund der sehr geringen Elimination von Cobicistat und Atazanavir durch die Niere, sind keinespeziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen für EVOTAZ bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.

Für Dialyse-Patienten wird die Einnahme von EVOTAZ nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4und 5.2).

Es wurde gezeigt, dass Cobicistat die Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretionvon Kreatinin senkt, ohne die glomeruläre Funktion der Niere zu beeinträchtigen. Eine Behandlungmit EVOTAZ sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitetwerden, wenn für ein gleichzeitig angewendetes Arzneimittel (z.B. Emtricitabin, Lamivudin,

Tenofovirdisoproxil oder Adefovir) eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearanceerforderlich ist (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.2).

Hinsichtlich der Anwendung von EVOTAZ bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen keinepharmakokinetischen Daten vor.

Atazanavir und Cobicistat werden durch das hepatische System metabolisiert. Atazanavir sollte bei

Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit mittlerer (Child-Pugh-Klasse B) bis schwerer (Child-Pugh-Klasse C)

Leberfunktionsstörung darf Atazanavir jedoch nicht angewendet werden. Für Cobicistat ist bei

Patienten mit leichter oder mittlerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.

Cobicistat wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und wird fürdiese Patientengruppe nicht empfohlen.

EVOTAZ sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

EVOTAZ darf bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder von der Geburt bis zum Alter von 3 Monaten

Bei Kindern unter 3 Monaten darf EVOTAZ nicht angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der

Sicherheit bestehen. Diese betreffen insbesondere das potenzielle Risiko eines Kernikterus in

Verbindung mit Atazanavir.

Kinder im Alter von 3 Monaten bis < 12 Jahren oder mit einem Gewicht < 35 kg

Die Sicherheit und Wirksamkeit von EVOTAZ bei Kindern unter 12 Jahren oder mit einem Gewichtvon weniger als 35 kg wurde nicht nachgewiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den

Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegebenwerden.

Die Behandlung mit EVOTAZ während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Konzentrationvon Atazanavir. Daher soll die Therapie mit EVOTAZ nicht während der Schwangerschaft begonnenwerden und Frauen, die während der Therapie mit EVOTAZ schwanger werden, sollen auf einalternatives Regime umgestellt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

EVOTAZ wird einmal täglich zum Essen eingenommen (siehe Abschnitt 5.2). Die Filmtablette sollteim Ganzen geschluckt werden. Sie darf nicht zerkaut, gebrochen oder zerkleinert werden.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit nachstehenden Arzneimitteln, die starke Induktoren der

CYP3A4-Isoform von Cytochrom-P450 sind, da dies zu einem Wirksamkeitsverlust führen kann(siehe Abschnitt 4.5): Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin (Antiepileptika) Johanniskraut (Hypericum perforatum) (ein pflanzliches Mittel) Rifampicin (ein antimykobakteriell wirkendes Mittel)

Gleichzeitige Anwendung mit nachstehenden Arzneimitteln, da dies zu schweren oderlebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitt 4.5): Colchicin, wenn es bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung angewendet wird(Mittel gegen Gicht) (siehe Abschnitt 4.5). Sildenafil, wenn es zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewendet wird(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5 für die gleichzeitige Anwendung bei der Behandlung der erektilen

Dysfunktion), Avanafil (PDE5-Inhibitoren) Dabigatran (Antikoagulans) Simvastatin und Lovastatin (HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren) (siehe Abschnitt 4.5) Lomitapid (lipidmodifizierender Wirkstoff) Arzneimittel, die Grazoprevir enthalten, einschließlich der fixen Kombination von

Elbasvir/Grazoprevir (angewendet zur Behandlung von chronischer Hepatitis-C-Infektion)(siehe Abschnitt 4.5).

 Glecaprevir/Pibrentasvir in der fixen Kombination (siehe Abschnitt 4.5) Substrate von CYP3A4 oder die UGT1A1-Isoform von UDP-Glucuronyltransferase mitgeringer therapeutischer Breite: Alfuzosin (Alpha-1-Adrenorezeptorantagonist) Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Chinidin, systemisch angewendetes Lidocain(Antiarrhythmika/antianginöse Mittel) Astemizol, Terfenadin (Antihistaminika) Cisaprid (ein die gastrointestinale Motilität beeinflussendes Mittel) Ergot-Derivative (z.B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergonovin) Pimozid, Quetiapin, Lurasidon (Antipsychotika/Neuroleptika) (siehe Abschnitt 4.5) Ticagrelor (Thrombozytenaggregationsinhibitor) Triazolam, oral angewendetes Midazolam (Sedativa/Hypnotika) (zu Hinweisen fürparenteral angewendetes Midazolam, siehe Abschnitt 4.5).

Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung.

Die Entscheidung zur Anwendung von EVOTAZ bei Patienten sollte anhand einer Untersuchung derindividuellen Virenresistenz und der Behandlungsvorgeschichte der Patienten getroffen werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Es wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Atazanavir/Cobicistat 300/150 mg während des zweitenund dritten Schwangerschaftstrimesters zu einer geringen Atazanavir-Exposition führt. Der

Cobicistat-Spiegel sinkt und bietet möglicherweise keine ausreichende Verstärkung der Wirkung('Boosting“). Die erhebliche Reduktion der Atazanavir-Exposition kann zu einem virologischen

Versagen sowie zu einem erhöhten Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter aufdas Kind führen. Eine Therapie mit EVOTAZ soll daher während der Schwangerschaft nichtbegonnen werden und Frauen, die während der Therapie mit EVOTAZ schwanger werden, sollen aufein alternatives Behandlungsregime umgestellt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6).

Die Anwendung von EVOTAZ ist bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberfunktionsstörungkontraindiziert. EVOTAZ sollte Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit Vorsichtangewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Atazanavir

Atazanavir wird vorwiegend über die Leber metabolisiert und bei Patienten mit eingeschränkter

Leberfunktion wurden erhöhte Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Die

Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir wurde bei Patienten mit bestehender signifikanter

Lebererkrankung nicht untersucht. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einerantiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere undpotenziell letale hepatische Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle einer antiviralen

Begleittherapie gegen Hepatitis B und C wird auf die Zusammenfassung der Merkmale des

Arzneimittels dieser Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit früherer Leberfunktionsstörung oder mit chronischer aktiver Hepatitis zeigen bei einerantiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Veränderungen der Leberfunktion und sollten gemäßder üblichen Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankungbei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Cobicistat wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nichtuntersucht.

EVOTAZ wird für Dialyse-Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Auswirkung auf die berechnete Kreatinin-Clearance

Es wurde gezeigt, dass Cobicistat die Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretionvon Kreatinin senkt. Dies muss berücksichtigt werden, wenn EVOTAZ bei Patienten angewendetwird, bei denen die Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um über das weitere klinische Vorgehen,einschließlich einer Dosisanpassung gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, zu entscheiden. Fürweitergehende Informationen wird auf die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von

Cobicistat verwiesen.

Eine Behandlung mit EVOTAZ sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/minnicht eingeleitet werden, wenn für ein gleichzeitig angewendetes Arzneimittel eine Dosisanpassungaufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist (z.B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxiloder Adefovir; siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.8 und 5.2).

Da Atazanavir und Cobicistat in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden sind, ist esunwahrscheinlich, dass sie durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse maßgeblich entfernt werdenkönnen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Zurzeit liegen unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von

Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Behandlungsregimen, die Tenofovirdisoproxilohne Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht.

Dosisabhängige asymptomatische Verlängerungen des PR-Intervalls wurden in klinischen Studien mit

Atazanavir (ein Bestandteil von EVOTAZ) beobachtet. Daher ist Vorsicht geboten bei Arzneimitteln,die bekannt dafür sind, PR-Prolongationen zu induzieren. Bei Patienten mit bereits bestehenden

Reizleitungsstörungen am Herzen (atrioventrikulärer oder komplexer Schenkel-Block zweiten oderhöheren Grades) sollte EVOTAZ vorsichtig angewendet werden und nur, wenn der Nutzen gegenüberdem Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.1). Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibungvon EVOTAZ zusammen mit Arzneimitteln, die potenziell zu einer Verlängerung des QT-Intervallsführen können und/oder bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren (Bradykardie, kongenitale

QT-Verlängerung, Elektrolyt-Ungleichgewicht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Es liegen Berichte über vermehrte Blutungen, einschließlich spontaner kutaner Hämatome und

Hämarthrosen, bei Patienten mit Hämophilie A und B vor, die mit Protease-Inhibitoren behandeltwurden. Einigen dieser Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte derberichteten Fälle wurde die Protease-Inhibitor-Behandlung fortgesetzt oder nach Absetzen wiederaufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkungsmechanismus ist jedochnoch nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit vermehrter Blutungenhingewiesen werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass durch Atazanavir Dyslipidämien zu einem wesentlichgeringeren Grad induziert werden als bei Vergleichspräparaten.

Hyperbilirubinämie

Bei Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, ist eine reversible Erhöhung des indirekten(unkonjugierten) Bilirubins, bedingt durch Hemmung der UPD-Glucuronosyltransferase (UGT),aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Erhöhung der Lebertransaminasen, die gemeinsam miterhöhtem Bilirubin bei Patienten unter EVOTAZ auftritt, sollte hinsichtlich einer anderen Ätiologieabgeklärt werden. Eine alternative antiretrovirale Therapie zu EVOTAZ sollte in Erwägung gezogenwerden, wenn eine Gelbsucht oder ein skleraler Ikterus für den Patienten nicht akzeptabel ist.

Indinavir ist ebenfalls mit einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie durch UGT-Inhibitionassoziiert. Eine Kombination von EVOTAZ und Indinavir wurde nicht untersucht, und diegleichzeitige Anwendung beider Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Cholelithiasis

Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Cholelithiasis berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werdenund bei einigen traten Komplikationen auf. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Cholelithiasisauftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie in Betrachtgezogen werden.

Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten

Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, bekannt. In einer großenprospektiven Beobachtungsstudie wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhter Inzidenz einerchronischen Nierenerkrankung und steigender Exposition von HIV-infizierten Patienten mit anfangsnormaler eGFR mit Atazanavir/Ritonavir-haltigem Therapieregimen gezeigt. Dieser Zusammenhangwurde unabhängig von einer Exposition mit Tenofovirdisoproxil beobachtet. Eine regelmäßige

Überwachung der Nierenfunktion sollte bei Patienten während der Dauer der Therapie durchgeführtwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Nephrolithiasis

Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Nephrolithiasis berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werdenund bei einigen traten Komplikationen auf. In einigen Fällen war die Nephrolithiasis mit akutem

Nierenversagen oder Niereninsuffizienz verbunden. Wenn Anzeichen oder Symptome einer

Nephrolithiasis auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie in

Betracht gezogen werden.

Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) aneiner schwerwiegenden Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion aufasymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen odereine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Relevante Beispiele sind

Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie

Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii. Etwaige entzündliche Symptome solltenuntersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmun-Hepatitis) vor, die im Rahmeneiner Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel, unddiese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroidtherapie, Alkoholkonsum,schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von

Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet.

Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen,

Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Hautausschlag und damit verbundene Syndrome

Hautausschläge verlaufen gewöhnlich als leichte bis mittlere makulopapulöse Exantheme, die in denersten 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir (ein Bestandteil von EVOTAZ)auftreten.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurden bei Patienten,die Atazanavir erhielten, berichtet. Patienten sollten über Anzeichen und Symptome von

Hautreaktionen aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen hin überwacht werden. EVOTAZ oderandere Arzneimittel, die Atazanavir enthalten sollten abgesetzt werden, wenn sich ein schwerer

Hautausschlag entwickelt.

Die besten Ergebnisse beim Umgang mit solchen Ereignissen werden durch frühzeitige Diagnose undsofortiges Absetzen aller verdächtiger Arzneimittel erzielt. Wenn der Patient ein SJS oder DRESSentwickelt hat, das mit der Einnahme von EVOTAZ assoziiert ist, darf die Behandlung mit EVOTAZnicht wieder aufgenommen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit antiretroviralen Arzneimitteln

EVOTAZ ist für die gleichzeitige Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur

Behandlung der HIV-1-Infektion indiziert. EVOTAZ darf nicht in Kombination mit Präparateneigesetzt werden, die die gleichen Wirkstoffe (Atazanavir und Cobicistat) enthalten, oder mit

Präparaten mit fixer Dosierung, die Cobicistat enthalten. EVOTAZ darf nicht in Kombination miteinem anderen antiretroviralen Arzneimittel angewendet werden, das eine pharmakokinetische

Verstärkung benötigt (z.B. ein anderer Protease-Inhibitor oder Elvitegravir), da für derartige

Kombinationen keine Dosierungsempfehlungen vorliegen und diese zu einer verringerten

Plasmakonzentration von Atazanavir und/oder des anderen antiretroviralen Wirkstoffs führen können.

Dies kann einen Verlust an therapeutischer Wirkung und die Entwicklung von Resistenzen zur Folgehaben. Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit anderen Protease-Inhibitoren wird nichtempfohlen. Da Atazanavir ein Bestandteil von EVOTAZ ist, wird die gleichzeitige Anwendung von

EVOTAZ mit Nevirapin oder Efavirenz nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

EVOTAZ soll in Kombination mit Ritonavir oder Arzneimitteln, die Ritonavir enthalten, aufgrund derähnlichen pharmakologischen Wirkung von Cobicistat und Ritonavir auf CYP3A nicht angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.5).

Atazanavir wird vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Cobicistat ist ein starker,mechanismusbasierter CYP3A-Inhibitor und ein CYP3A-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von

EVOTAZ und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, ist kontraindiziert bzw. wird nicht empfohlen(siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Dies kann, neben einer herabgesetzten Plasmakonzentration von

Atazanavir durch die Induktion von CYP3A4, auch zu verringerten Plasmakonzentrationen von

Cobicistat führen mit Cobicistat-Plasmaspiegeln, die für eine angemessene Verstärkung derpharmakologischen Wirkung von Atazanavir nicht ausreichen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat wurden erhöhte Plasmakonzentrationen von

Arzneimitteln beobachtet, die durch CYP3A metabolisiert werden (einschließlich Atazanavir). Durchhöhere Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel können derentherapeutische Wirkungen sowie Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert sein. Bei durch CYP3Ametabolisierten Arzneimitteln können diese erhöhten Plasmakonzentrationen potenziell zu schweren,lebensbedrohlichen oder tödlich verlaufenden Ereignissen führen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Arzneimitteln, die CYP3A hemmen, kann die

Clearance von Atazanavir und Cobicistat vermindern, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von

Atazanavir und Cobicistat führt (siehe Abschnitt 4.5).

Im Gegensatz zu Ritonavir ist Cobicistat kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 oder UGT1A1. Wird von mit Ritonavir geboostertem Atazanavir auf EVOTAZ umgestellt,ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit EVOTAZ Vorsicht geboten, insbesonderewenn die Dosis eines der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel während der Anwendung von

Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker titriert oder angepasst wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Cobicistat ist ein schwacher CYP2D6-Inhibitor und wird in geringem Ausmaß durch CYP2D6metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ kann die Plasmakonzentrationen von

Arzneimitteln erhöhen, die durch CYP2D6 metabolisiert werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Da Atazanavir Bestandteil von EVOTAZ ist, wird die Kombination von EVOTAZ mit Atorvastatinnicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion

Bei der Verschreibung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil oder Avanafil) zur

Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die EVOTAZ erhalten, sollte besondere Vorsichtangewandt werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von EVOTAZ mit diesen Arzneimitteln ist zuerwarten, dass sich ihre Konzentrationen wesentlich erhöhen und zu mit PDE5 assoziierten

Nebenwirkungen führen können wie z.B. Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus (siehe

Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und EVOTAZ wird nicht empfohlen, es sei denn, eine

Risiko-Nutzen-Analyse rechtfertigt die Verwendung von Voriconazol (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Fluticason oder anderen Glucocorticoiden, die durch

CYP3A4 metabolisiert werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer

Behandlung das Risiko systemischer corticosteroider Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und

Suppression der Nebennierenfunktion überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Warfarin kann aufgrund erhöhter

Warfarin-Plasmakonzentrationen potenziell schwere und/oder lebensbedrohliche Blutungen auslösen.

Es wird empfohlen, die International Normalized Ratio (INR) zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Protonenpumpen-Inhibitoren (PPIs) wird aufgrundverringerter Löslichkeit von Atazanavir bei dem durch PPIs verursachten Anstieg des

Magen-pH-Werts nicht empfohlen (Abschnitt 4.5).

Vorschriften zur Kontrazeption

Die gleichzeitige Anwendung von Drospirenon/Ethinyloestradiol mit Atazanavir/Cobicistat erhöht die

Plasmakonzentration von Drospirenon. Wenn Drospirenon/Ethinyloestradiol zusammen mit

Atazanavir/Cobicistat angewendet wird, wird wegen des Risikos einer Hyperkaliämie ein klinisches

Monitoring empfohlen.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von EVOTAZ mit anderen oralen Kontrazeptiva vor. Eineandere Form der Empfängnisverhütung (nicht hormonell) ist in Betracht zu ziehen (siehe

Abschnitt 4.5).

Für EVOTAZ wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Da

EVOTAZ Atazanavir und Cobicistat enthält, könnten alle Wechselwirkungen, die bei diesen

Einzelwirkstoffen festgestellt wurden, auch unter EVOTAZ auftreten.

Komplexe oder unbekannte Arzneimittel-Wechselwirkungsmechanismen erlauben keinen Rückschlussaus den Wechselwirkungen von Ritonavir auf bestimmte Wechselwirkungen von Cobicistat. Die

Empfehlungen für eine gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit anderen Arzneimitteln könnensich deshalb unterscheiden, je nachdem ob Atazanavir mit Ritonavir oder mit Cobicistat geboostertwird. Insbesondere ist mit Cobicistat geboostertes Atazanavir empfindlicher für CYP3A-Induktion(siehe Abschnitt 4.3 und die Wechselwirkungstabelle). Vorsicht ist auch geboten zu

Behandlungsbeginn, wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir auf Cobicistat umgestelltwird (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die die Atazanavir/Cobicistat-Exposition beeinflussen

Atazanavir wird in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert.

Cobicistat ist ein CYP3A-Substrat und wird in geringem Ausmaß durch CYP2D6 metabolisiert.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3Asind (wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut [Hypericumperforatum]), kann zu verringerten Plasmakonzentrationen von Atazanavir und/oder Cobicistat führen,was den Verlust der therapeutischen Wirkung und mögliche Resistenzentwicklung gegen Atazanavirzur Folge haben kann (siehe Abschnitt 4.3 und Tabelle 1).

Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Arzneimitteln, die Ritonavir oder Cobicistatenthalten, welche starke Inhibitoren von CYP3A sind, kann zur zusätzlichen Verstärkung und

Erhöhung der Plasmakonzentration von Atazanavir führen.

Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die

Plasmakonzentration von Atazanavir und/oder Cobicistat erhöhen. Einige Beispiele für solche

Arzneimittel sind unter anderem Itraconazol, Ketoconazol und Voriconazol (siehe Tabelle 1).

Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Arzneimitteln, die mittelstarke bis schwache

Induktoren von CYP3A sind, kann die Plasmakonzentration von Atazanavir und/oder Cobicistatverringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung sowie möglicher Resistenzentwicklunggegen Atazanavir führen kann. Einige Beispiele für solche Arzneimittel sind unter anderem Etravirin,

Nevirapin, Efavirenz, Telaprevir, Fluticason und Bosentan (siehe Tabelle 1).

Arzneimittel, die durch Atazanavir/Cobicistat beeinflusst werden

Atazanavir ist ein CYP3A4- und UGT1A1-Inhibitor. Atazanavir ist ein schwacher bis mäßiger

CYP2C8-Inhibitor. Es wurde gezeigt, dass Atazanavir in vivo weder seinen eigenen Metabolismusnoch die Biotransformation einiger Arzneimittel erhöht, die durch CYP3A4 metabolisiert werden.

Cobicistat ist ein starker, mechanismusbasierter CYP3A-Inhibitor und ein schwacher

CYP2D6-Inhibitor. Cobicistat hemmt das Transporter P-Glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1,

OATP1B1 und OATP1B3.

Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2C19inhibiert.

Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP3A4 oder P-gp induziert. Im Gegensatz zu Ritonavir ist

Cobicistat kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A sind, eine geringetherapeutische Breite haben und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegendenund/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, sind zusammen mit EVOTAZ kontraindiziert.

Zu diesen Arzneimitteln zählen Alfuzosin, Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Colchicin,

Dronedaron, Mutterkorn-Derivate (z.B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin,

Methylergonovin), Lomitapid, Lovastatin, oral angewendetes Midazolam, Pimozid, Quetiapin,

Chinidin, Lurasidon, Simvastatin, Sildenafil (bei Anwendung zur Behandlung der pulmonalenarteriellen Hypertonie) Avanafil, systemisches Lidocain, Ticagrelor, Terfenadin und Triazolam.

Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Arzneimitteln, die Grazoprevir enthalten,einschließlich der fixen Kombination von Elbasvir/Grazoprevir (angewendet zur Behandlung vonchronischer Hepatitis-C-Infektion), ist kontraindiziert aufgrund des Anstiegs der

Plasmakonzentrationen von Grazoprevir und Elbasvir und des potenziell erhöhten Risikos von

ALT-Anstiegen, das mit einer Erhöhung der Grazoprevir-Spiegel verbunden ist (siehe Abschnitt 4.3und Tabelle 1). Die gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit der fixen Kombination von

Glecaprevir/Pibrentasvir ist kontraindiziert, da das potentielle Risiko von ALT-Erhöhungen aufgrundeines signifikanten Anstiegs der Glecaprevir- und Pibrentasvir-Plasmakonzentrationen steigt (siehe

Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit EVOTAZ sind erhöhte Plasmakonzentrationen von Arzneimittelnzu erwarten, die durch CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 und/oder UGT1A1 metabolisiert werden. Diegleichzeitige Anwendung von EVOTAZ bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die Substrate der

Transporter P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3 sind, kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen (siehe Abschnitt 4.4). Diegleichzeitige Anwendung mit Dabigatran, einem Substrat von P-gp, ist kontraindiziert. Klinischsignifikante Wechselwirkungen zwischen EVOTAZ und Substraten von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9oder CYP2C19 sind nicht zu erwarten.

Wechselwirkungen zwischen EVOTAZ und anderen Arzneimitteln sind in nachstehender Tabelle 1aufgeführt (ein Anstieg wird als “↑”, ein Abfall als “↓” und keine Veränderung als “↔” dargestellt).

Die in Tabelle 1 aufgeführten Empfehlungen beruhen entweder auf Wechselwirkungsstudien von nichtgeboostertem Atazanavir, mit Ritonavir oder Cobicistat geboostertem Atazanavir oder vermuteten

Wechselwirkungen aufgrund der Größenordnung der Wechselwirkung und dem Potenzial für schwere

Nebenwirkungen oder Verlust der therapeutischen Wirksamkeit von EVOTAZ. Sofern verfügbarwerden 90 %-Konfidenzintervalle (CI) in Klammern angegeben. Die in Tabelle 1 aufgeführten

Studien wurden, sofern nicht anders angegeben, bei gesunden Probanden durchgeführt.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen EVOTAZ und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

MITTEL GEGEN HCV

Grazoprevir 200 mg einmal Atazanavir AUC ↑43 % (↑30 % Die gleichzeitige Anwendung vontäglich ↑57 %) EVOTAZ und Elbasvir/(Atazanavir 300 mg/ Atazanavir Cmax ↑12 % (↓1 % Grazoprevir ist kontraindiziert

Ritonavir 100 mg einmal ↑24 %) aufgrund des erwarteten Anstiegstäglich) Atazanavir Cmin ↑23 % (↑13 % der Plasmakonzentrationen von↑134 %) Grazoprevir und des damitverbundenen potenziell erhöhten

Grazoprevir AUC: ↑958 % Risikos von ALT-Anstiegen(↑678 % ↑1339 %) (siehe Abschnitt 4.3).

Grazoprevir Cmax: ↑524 % (↑342 %↑781 %)

Grazoprevir Cmin: ↑1064 %(↑696 % ↑1602 %)

Die Konzentrationen von

Grazoprevir waren beigleichzeitiger Anwendung mit

Atazanavir/Ritonavir stark erhöht.

Elbasvir 50 mg einmal Atazanavir AUC ↑7 % (↓2 %täglich ↑17 %)(Atazanavir 300 mg/Atazanavir Cmax ↑2 % (↓4 % ↑8 %)

Ritonavir 100 mg einmal Atazanavir Cmin ↑15 % (↑2 %täglich) ↑29 %)

Elbasvir AUC: ↑376 % (↑307 %↑456 %)

Elbasvir Cmax: ↑315 % (↑246 %↑397 %)

Elbasvir Cmin: ↑545 % (↑451 %↑654 %)

Die Konzentrationen von Elbasvirwaren bei gleichzeitiger

Anwendung mit

Atazanavir/Ritonavir erhöht.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

Sofosbuvir 400 mg/Sofosbuvir AUC: ↑40 % (↑25 % Die gleichzeitige Anwendung von

Velpatasvir 100 mg/↑57 %) EVOTAZ mit Arzneimitteln die

Voxilaprevir 100 mg als Sofosbuvir Cmax:↑29 % (↑9 % Voxilaprevir enthalten, erhöht

Einzeldosis* ↑52 %) voraussichtlich die Konzentration(Atazanavir 300 mg/ von Voxilaprevir. Die

Ritonavir 100 mg einmal Velpatasvir AUC: ↑93 % (↑58 % gleichzeitige Anwendung vontäglich) ↑136 %) EVOTAZ mit Arzneimitteln die

Velpatasvir Cmax: ↑29 % (↑7 % Voxilaprevir enthalten, wird nicht↑56 %) empfohlen.

Voxilaprevir AUC: ↑331 %(↑276 % ↑393 %)

Voxilaprevir Cmax: ↑342 % (↑265 %↑435 %)

*Bereich innerhalb dessen keinepharmakokinetischen

Wechselwirkungen auftreten:70-143 %

Einflüsse auf die Atazanavir- und

Ritonavir-Spiegel wurden nichtuntersucht.

Erwartet:↔ Atazanavir↔ Ritonavir

Der Wechselwirkungsmechanismuszwischen Atazanavir/Ritonavir und

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxi-laprevir beruht auf der Hemmungvon OATP1B, Pgp und CYP3A.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

Glecaprevir 300 mg/Glecaprevir AUC: ↑553 % (↑424 % Die gleichzeitige Anwendung von

Pibrentasvir 120 mg einmal ↑714 %) EVOTAZ undtäglich Glecaprevir Cmax: ↑306 % (↑215 % Glecaprevir/Pibrentasvir ist(Atazanavir 300 mg mit ↑423 %) kontraindiziert. Durch einen

Ritonavir 100 mg einmal Glecaprevir Cmin: ↑1330 % (↑885 % signifikanten Anstieg dertäglich*) ↑1970 %) Glecaprevir- und Pibrentasvir-

Plasmakonzentrationen steigt das

Pibrentasvir AUC: ↑64 % (↑48 % potentielle Risiko von ALT-↑82 %) Erhöhungen (siehe Abschnitt 4.3).

Pibrentasvir Cmax: ↑29 % (↑15 %↑45 %)

Pibrentasvir Cmin: ↑129 % (↑95 %↑168 %)

Atazanavir AUC: ↑11 % (↑3 %↑19 %)

Atazanavir Cmax: ↔ 0 % (↓10 % ↑10 %)

Atazanavir Cmin: ↑16 % (↑7 %↑25 %)

* Über einen Einfluss von

Atazanavir und Ritonavir auf die

Anfangsdosis von Glecaprevir und

Pibrentasvir wurde berichtet.

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Protease-Inhibitoren: EVOTAZ wird nicht zur Anwendung zusammen mit anderen Protease-Inhibitorenempfohlen, weil die gleichzeitige Anwendung möglicherweise keine adäquate

Protease-Inhibitor-Exposition liefert.

Indinavir Indinavir ist mit einer indirekten, Die gleichzeitige Anwendung vonunkonjugierten Hyperbilirubinämie EVOTAZ und Indinavir wirddurch UGT-Inhibition assoziiert. nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Nukleosid-/Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

Lamivudin 150 mg zweimal Bei gleichzeitiger Anwendung mit Basierend auf diesen Daten undtäglich + Zidovudin 300 mg Atazanavir wurde keine da durch Cobicistat keinezweimal täglich signifikante Auswirkung auf die signifikante Beeinträchtigung der(Atazanavir 400 mg einmal Konzentration von Lamivudin und Pharmakokinetik von NRTIs zutäglich) Zidovudin beobachtet. erwarten ist, ist auch für diegleichzeitige Anwendung von

EVOTAZ mit diesen

Arzneimitteln nicht zu erwarten,dass es die Exposition dergleichzeitig gegebenen

Arzneimittel signifikantverändert.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

Didanosin (gepufferte Atazanavir, gleichzeitige Didanosin sollte nüchtern

Tabletten) 200 mg/ Anwendung mit ddI+d4T 2 Stunden nach der Einnahme von

Stavudin 40 mg, beide als (nüchtern) EVOTAZ (welches mit einer

Einzeldosis Atazanavir AUC ↓87 % (↓92 % Mahlzeit einzunehmen ist)(Atazanavir 400 mg ↓79 %) eingenommen werden. Es ist nicht

Einzeldosis) Atazanavir Cmax ↓89 % (↓94 % zu erwarten, dass die gleichzeitige↓82 %) Anwendung von EVOTAZ mit

Atazanavir Cmin ↓84 % (↓90 % Stavudin die Exposition von↓73 %) Stavudin signifikant ändert.

Atazanavir, 1 Std. nach ddI+d4T(nüchtern)

Atazanavir AUC ↔3 % (↓36 %↑67 %)

Atazanavir Cmax ↑12 % (↓33 %↑18 %)

Atazanavir Cmin ↔3 % (↓39 %↑73 %)

Die Atazanavir-Konzentrationenwaren bei gleichzeitiger

Anwendung mit Didanosin(gepufferte Tabletten) und Stavudinstark vermindert.

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine verringerte Löslichkeit von

Atazanavir mit zunehmendem pH-

Wert, bedingt durch das Antazidumin den gepufferten Didanosin-

Tabletten.

Es wurde keine signifikante

Wirkung auf die Didanosin- und

Stavudin-Konzentrationenbeobachtet.

Didanosin Didanosin (mit einer Mahlzeit)(magensaftresistente Didanosin AUC ↓34 % (↓40 %

Hartkapseln) 400 mg ↓26 %)

Einzeldosis Didanosin Cmax ↓36 % (↓45 %(Atazanavir 400 mg einmal ↓26 %)täglich) Didanosin Cmin ↑13 % (↓9 %↑41 %)

Es wurde keine signifikante

Wirkung auf die

Atazanavir-Konzentration beigleichzeitiger Anwendung mit

Didanosin (magensaftresistente

Hartkapseln) beobachtet. Die

Einnahme zusammen mit einer

Mahlzeit verringerte jedoch die

Didanosin-Konzentration.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

Tenofovirdisoproxilfumarat Atazanavir AUC ↓25 % (↓30 % Tenofovir-DF kann die AUC und(Tenofovir-DF) 300 mg ↓19 %) Cmin von Atazanavir verringern.einmal täglich Atazanavir Cmax ↓21 % (↓27 % Bei gleichzeitiger Anwendung mit(Atazanavir 400 mg einmal ↓14 %) Tenofovir-DF wird empfohlen,täglich) Atazanavir Cmin ↓40 % (↓48 % EVOTAZ und 300 mg Tenofovir-↓32 %) DF mit dem Essen einzunehmen.300 mg Atazanavir erhöht die

Tenofovirdisoproxilfumarat Tenofovir: Konzentration von Tenofovir.entspricht 245 mg AUC: ↑24 % (↑21 % ↑28 %) Eine höhere Konzentration könnte

Tenofovirdisoproxil. Cmax: ↑14 % (↑8 % ↑20 %) die Tenofovir-bedingten

Cmin: ↑22 % (↑15 % ↑30 %) Nebenwirkungsreaktionenverstärken, einschließlich

Es ist zu erwarten, dass die Nierenfunktionsstörungen.gleichzeitige Anwendung von Patienten, die Tenofovirdisoproxil

Tenofovir-DF und Cobicistat die erhalten, sollten auf

Plasmakonzentration von Tenofovir Tenofovir-bedingteerhöht. Nebenwirkungsreaktionenkontrolliert werden.

Tenofovir:

AUC: ↑23 %

Cmin: ↑55 %

Der Wechselwirkungsmechanismuszwischen Atazanavir und

Tenofovir-DF ist nicht bekannt.

Tenofoviralafenamid 10 mg Tenofoviralafenamid Bei gleichzeitiger Anwendungeinmal täglich/Emtricitabin AUC ↑75 % (↑55 % ↑98 %) von200 mg einmal täglich Cmax ↑80 % (↑48 % ↑118 %) Tenofoviralafenamid/Emtricitabin(Atazanavir 300 mg einmal und EVOTAZ ist die empfohlenetäglich mit Cobicistat 150 mg Tenofovir: Dosis voneinmal täglich) AUC ↑247 % (↑229 % ↑267 %) Tenofoviralafenamid/Emtricitabin

Cmax ↑216 % (↑200 % ↑233 %) 10/200 mg einmal täglich.

Tenofoviralafenamid 10 mg Cmin ↑273 % (↑254 % ↑293 %) Die gleichzeitige Anwendung voneinmal täglich EVOTAZ und(Atazanavir 300 mg einmal Cobicistat: Tenofoviralafenamid 25 mg zurtäglich mit Cobicistat 150 mg AUC ↑5 % (↔0 % ↑9 %) Behandlung einer HBV-Infektioneinmal täglich) Cmax ↓4 % (↓8 % ↔0 %) wird nicht empfohlen.

Cmin ↑35 % (↑21 % ↑51 %)

Es ist zu erwarten, dass diegleichzeitige Anwendung von

Tenofoviralafenamid und

Cobicistat die

Plasmakonzentrationen von

Tenofoviralafenamid und

Tenofovir erhöhen.

Atazanavir:

AUC ↑6 % (↑1 % ↑11 %)

Cmax ↓2 % (↓4 % ↑2 %)

Cmin ↑18 % (↑6 % ↑31 %)

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Efavirenz 600 mg einmal Atazanavir EVOTAZ wird nicht zurtäglich Atazanavir AUC ↓74 % (↓78 % gleichzeitigen Anwendung mit(Atazanavir 400 mg einmal ↓68 %) Efavirenz empfohlen. Efavirenztäglich) Atazanavir Cmax ↓59 % (↓77 % senkt die Konzentration von↓49 %) Atazanavir und voraussichtlich

Atazanavir Cmin ↓93 % (↓95 % auch die Plasmakonzentration von↓90 %) Cobicistat. Dies könnte zu einem

Efavirenz 600 mg Efavirenz: Verlust der therapeutischen

Einzeldosis AUC: ↔7 % (↓11 % ↓3 %) Wirkung von EVOTAZ sowie zu(Cobicistat 150 mg einmal Cmax: ↓13 % (↓20 % ↓6 %) einer Resistenzentwicklung gegentäglich) Cmin: Nicht bestimmt Atazanavir führen (siehe

Abschnitt 4.4).

Der Wechselwirkungsmechanismuszwischen Efavirenz und Atazanaviroder Efavirenz und Cobicistat isteine Induktion von CYP3A4 durch

Etravirin Es ist zu erwarten, dass die EVOTAZ wird nicht zurgleichzeitige Anwendung von gleichzeitigen Anwendung mit

Etravirin und EVOTAZ die Etravirin empfohlen, da dies zu

Plasmakonzentrationen von einem Verlust der therapeutischen

Atazanavir und Cobicistat Wirkung sowie zu einerverringert. Resistenzentwicklung gegen

Atazanavir führen kann.

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine Induktion von CYP3A4durch Etravirin.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

Nevirapin 200 mg zweimal Nevirapin AUC ↑25 % (↑17 % EVOTAZ wird nicht zurtäglich ↑34 %) gleichzeitigen Anwendung mit(Atazanavir 300 mg einmal Nevirapin Cmax ↑17 % (↑9 % Etravirin empfohlen und könntetäglich mit Ritonavir 100 mg ↑25 %) zu einem Verlust dereinmal täglich) Nevirapin Cmin ↑32 % (↑22 % therapeutischen Wirkung von↑43 %) EVOTAZ sowie zu einer

Bei HIV-infizierten Patienten Resistenzentwicklung gegendurchgeführte Studie Atazanavir AUC ↓42 % (↓52 % Atazanavir führen. Es ist zu↓29 %) erwarten, dass die gleichzeitige

Atazanavir Cmax ↓28 % (↓40 % Anwendung von Nevirapin und↓14 %) EVOTAZ die

Atazanavir Cmin ↓72 % (↓80 % Plasmakonzentration von↓60 %) Nevirapin erhöht, wodurch die

Gefahr einer Nevirapin-

Es ist zu erwarten, dass die assoziierten Toxizität gesteigertgleichzeitige Anwendung von werden kann (siehe

Nevirapin und Cobicistat die Abschnitt 4.4).

Plasmakonzentration von

Cobicistat verringert und von

Nevirapin möglicherweise erhöht.

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine Induktion von CYP3A4durch Nevirapin und eine

Hemmung von CYP3A4 durch

Atazanavir und Cobicistat.

Rilpivirin Es ist zu erwarten, dass sich durch Die gleichzeitige Anwendung von

EVOTAZ die EVOTAZ mit Rilpivirin kann

Plasmakonzentrationen von ohne Dosierungsanpassung

Rilpivirin erhöhen. durchgeführt werden, da dererwartete Anstieg der

Der Wechselwirkungsmechanismus Rilpivirinkonzentration als nichtist eine Hemmung von CYP3A. klinisch relevant betrachtet wird.

Integrase-Inhibitoren

Dolutegravir Es ist zu erwarten, dass sich durch EVOTAZ und Dolutegravir

EVOTAZ die können ohne

Plasmakonzentrationen von Dosierungsanpassung angewendet

Dolutegravir erhöhen. Es ist nicht werden.zu erwarten, dass Dolutegravir die

Pharmakokinetik von EVOTAZbeeinflusst.

Der Wechselwirkungsmechanismusist die Inhibition von UGT1A1durch Atazanavir.

Raltegravir 400 mg Raltegravir AUC ↑72 % Für Raltegravir ist keinezweimal täglich Raltegravir Cmax ↑53 % Dosierungsanpassung(Atazanavir 400 mg) Raltegravir C12hr ↑95 % erforderlich, wenn es gleichzeitigmit EVOTAZ angewendet wird.

Der Mechanismus ist eine

Hemmung von UGT1A1 durch

Atazanavir.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

CCR5-Antagonisten

Maraviroc Maraviroc ist ein CYP3A-Substrat. Wenn Maraviroc und EVOTAZ

Seine Plasmakonzentration erhöht gleichzeitig angewendet werden,sich, wenn es zusammen mit sollte Maraviroc in einerstarken CYP3A-Inhibitoren Dosierung von 150 mg zweimalangewendet wird. täglich angewendet werden.

Weitere Einzelheiten hierzu sind

Es ist nicht zu erwarten, dass der Zusammenfassung der

Maraviroc die Konzentrationen von Merkmale des Arzneimittels von

Atazanavir und Cobicistat Maraviroc zu entnehmen.beeinflusst.

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine Hemmung von CYP3A4durch Atazanavir und Cobicistat

ANTIBIOTICS

Clarithromycin 500 mg Clarithromycin AUC ↑94 % Es sollten andere Antibiotika inzweimal täglich (↑75 % ↑116 %) Erwägung gezogen werden.(Atazanavir 400 mg einmal Clarithromycin Cmax ↑50 % (↑32 %täglich) ↑71 %)

Clarithromycin Cmin ↑160 %(↑135 % ↑188 %)14-OH-Clarithromycin14-OH-Clarithromycin AUC↓70 % (↓74 % ↓66 %)14-OH-Clarithromycin Cmax ↓72 %(↓76 % ↓67 %)14-OH-Clarithromycin Cmin ↓62 %(↓66 % ↓58 %)

Atazanavir AUC ↑28 % (↑16 %↑43 %)

Atazanavir Cmax ↔6 % (↓7 %↑20 %)

Atazanavir Cmin ↑91 % (↑66 %↑121 %)

Clarithromycin kann die

Konzentration von Atazanavir und

Cobicistat erhöhen. Es ist zuerwarten, dass bei gleichzeitiger

Anwendung mit EVOTAZ die

Exposition gegenüber

Clarithromycin steigt.

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine Hemmung von CYP3A4durch Atazanavir und/oder

Cobicistat und Clarithromycin.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

ANTIDIABETIKA

Metformin Cobicistat bewirkt eine reversible Bei Patienten, die gleichzeitig

Hemmung von MATE1, und die EVOTAZ einnehmen, werden die

Metformin-Konzentration kann bei sorgfältige Überwachung desgleichzeitiger Anwendung von Patienten und die Anpassung der

EVOTAZ erhöht sein. Metformin-Dosis empfohlen.

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol 200 mg einmal Es wurde keine signifikante Vorsicht ist geboten. Für dietäglich Auswirkung auf Atazanavir- gleichzeitige Anwendung von(Atazanavir 400 mg einmal Konzentrationen beobachtet. EVOTAZ und Ketoconazol odertäglich) Itraconazol liegen keine

Itraconazol Itraconazol ist wie Ketoconazol ein besonderenpotenter Inhibitor und ein Substrat Dosierungsempfehlungen vor.von CYP3A4. Wenn eine gleichzeitige

Anwendung erforderlich ist, sollte

Die Konzentrationen von die tägliche Dosis Ketoconazol

Ketoconazol, Itraconazol und/oder oder Itraconazol 200 mg nicht

Cobicistat können bei gleichzeitiger übersteigen.

Anwendung von EVOTAZ erhöhtsein.

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine Hemmung von CYP3A4durch Atazanavir, Cobicistat und

Ketoconazol oder Itraconazol.

Voriconazol Auswirkungen nicht bekannt Voriconazol sollte nichtgleichzeitig mit EVOTAZangewendet werden, es sei denn,die Abschätzung des

Nutzen/Risiko-Verhältnissesrechtfertigt die Anwendung von

Voriconazol (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

EVOTAZ kann eine klinische

Überwachung erforderlich sein.

Fluconazol 200 mg einmal Bei gleichzeitiger Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung mittäglich Atazanavir/ Ritonavir mit EVOTAZ wird eine klinische(Atazanavir 300 mg und Fluconazol wurden die Überwachung empfohlen.

Ritonavir 100 mg einmal Konzentrationen von Atazanavirtäglich) und Fluconazol nicht signifikantbeeinflusst.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Cobicistat kann die Konzentrationvon Fluconazol erhöht sein.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

GICHTTHERAPEUTIKA

Colchicin Die Plasmakonzentration von Bei Patienten mit Nieren- oder

Colchicin kann bei gleichzeitiger Leberfunktionsstörung sollte

Anwendung mit EVOTAZ erhöht EVOTAZ nicht gleichzeitig mitsein. Colchicin angewendet werden.

Empfohlene Dosierung von

Der Wechselwirkungsmechanismus Colchicin bei Anwendung mitist eine Hemmung von CYP3A4 EVOTAZ bei Patienten ohnedurch Atazanavir und Cobicistat Nieren- oder

Leberfunktionsstörung: Bei

Patienten mit normaler Nieren-und Leberfunktion wird eine

Verringerung der Colchicindosisoder eine Unterbrechung der

Colchicinbehandlung empfohlen,wenn eine Behandlung mit

EVOTAZ erforderlich ist.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN

Rifabutin 150 mg zweimal Rifabutin AUC ↑48 % (↑19 % Die gleichzeitige Anwendung vonwöchentlich ↑84 %)* EVOTAZ und Rifabutin wird(Atazanavir 300 mg einmal Rifabutin Cmax ↑149 % (↑103 % nicht empfohlen. Wenn dietäglich mit Ritonavir 100 mg ↑206 %)* Kombination erforderlich ist,einmal täglich) Rifabutin Cmin ↑40 % (↑5 % beträgt die empfohlene Dosis↑87 %)* Rifabutin 150 mg dreimal pro

Woche an festen Tagen (z.B.25-O-Desacetylrifabutin AUC Montag, Mittwoch, Freitag). Eine↑990 % (↑714 % ↑1361 %)* verstärkte Überwachung auf25-O-Desacetylrifabutin Cmax Rifabutin-assoziierte↑677 % (↑513 % ↑883 %)* Nebenwirkungen einschließlich25-O-Desacetylrifabutin Cmin Neutropenie und Uveitis ist↑1045 % (↑715 % ↑1510 %)* angezeigt, da mit einer Erhöhungder Rifabutin-Exposition zu

*Im Vergleich zu Rifabutin 150 mg rechnen ist. Bei Patienten, die dieeinmal täglich allein. Gesamt dreimalige wöchentliche Dosis

Rifabutin und von jeweils 150 mg nicht25-O-Desacetylrifabutin AUC tolerieren, wird eine weitere↑119 % (↑78 % ↑169 %). Dosisreduktion von Rifabutin auf

Rifabutin 150 mg jeden 2. Cobicistat: 150 mg zweimal wöchentlich an

Tag /Elvitegravir 150 mg AUC: ↔ festen Tagen empfohlen. Es ist zueinmal täglich/Cobicistat Cmax: ↔ bedenken, dass eine zweimal150 mg einmal täglich Cmin: ↓66 % wöchentliche Dosierung von150 mg möglicherweise keine

Rifabutin: optimale Rifabutin-Exposition

AUC: ↔8 % gewährleistet und es dadurch zum

Cmax: ↔9 % Risiko einer Rifamycin-Resistenz

Cmin: ↔6 % und zu Therapieversagen kommenkann.25-O-Desacetylrifabutin: Die offiziellen Leitlinien zur

AUC: ↑525 % sachgemäßen Therapie von

Cmax: ↑384 % Tuberkulose bei HIV-infizierten

Cmin: ↑394 % Patienten sind zu Rate zu ziehen.

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine Hemmung von CYP3A4durch Atazanavir und Cobicistat

Rifampicin 600 mg einmal Rifampicin ist ein starker Induktor Rifampicin verringert dietäglich von CYP3A4, von dem gezeigt Plasmakonzentration von(Atazanavir 300 mg einmal wurde, dass es eine Abnahme der Atazanavir erheblich, was zutäglich mit Ritonavir 100 mg Atazanavir-AUC um 72 % einem Verlust der therapeutischeneinmal täglich) hervorruft, was zu virologischen Wirkung von EVOTAZ sowie zu

Versagen und einer Resistenzentwicklung gegen

Resistenzentwicklung führen kann. Atazanavir führen könnte. Die

Kombination von Rifampicin und

Der Wechselwirkungsmechanismus EVOTAZ ist kontraindiziertist eine Induktion von CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.3).durch Rifampicin.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

SÄUREHEMMENDE WIRKSTOFFE

H2-Rezeptor-Antagonisten

Ohne Tenofovir

Famotidin 20 mg zweimal Atazanavir AUC ↓18 % (↓25 % Für Patienten, die keintäglich ↑1 %) Tenofovir einnehmen: EVOTAZ(Atazanavir 300 mg/ Atazanavir Cmax ↓20 % (↓32 % einmal täglich sollte mit dem

Ritonavir 100 mg einmal ↓7 %) Essen und gleichzeitig mit einertäglich) bei HIV-infizierten Atazanavir Cmin ↔1 % (↓16 % Dosis des H2-Rezeptor-

Patienten ↑18 %) Antagonisten und/odermindestens 10 Stunden spätereingenommen werden. Die Dosisdes H2-Rezeptor-Antagonistensollte eine Dosis äquivalent zuzweimal täglich 20 mg Famotidinnicht übersteigen.

Mit Tenofovir-DF 300 mg einmal täglich

Famotidin 20 mg zweimal Atazanavir AUC ↓10 % (↓18 % Für Patienten, dietäglich ↓2 %) Tenofovir-DF einnehmen, wird(Atazanavir Atazanavir Cmax ↓9 % (↓16 % die gleichzeitige Anwendung von300 mg/Ritonavir ↓1 %) EVOTAZ mit einem100 mg/Tenofovir-DF Atazanavir Cmin ↓19 % (↓31 % H2-Rezeptor-Antagonisten nicht300 mg einmal täglich, ↓6 %) empfohlen.gleichzeitige Anwendung)

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine verringerte Löslichkeit von

Atazanavir, da H2-Blocker den pH-

Wert im Magen erhöhen.

Protonenpumpen-Inhibitoren

Omeprazol 40 mg einmal Atazanavir AUC ↓94 % (↓95 % Die gleichzeitige Anwendung vontäglich ↓93 %) EVOTAZ mit(Atazanavir 400 mg einmal Atazanavir Cmax ↓96 % (↓96 % Protonenpumpeninhibitoren wirdtäglich, 2 Stunden nach ↓95 %) nicht empfohlen.

Omeprazol) Atazanavir Cmin ↓95 % (↓97 %↓93 %)

Omeprazol 40 mg einmal Atazanavir AUC ↓76 % (↓78 %täglich ↓73 %)(Atazanavir 300 mg einmal Atazanavir Cmax ↓72 % (↓76 %täglich mit Ritonavir 100 mg ↓68 %)einmal täglich, 2 Stunden Atazanavir Cmin ↓78 % (↓81 %nach Omeprazol) ↓74 %)

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

Omeprazol 20 mg einmal Atazanavir AUC ↓42 % (↓66 %täglich vormittags ↓25 %)(Atazanavir 300 mg einmal Atazanavir Cmax ↓39 % (↓64 %täglich mit Ritonavir 100 mg ↓19 %)einmal täglich nachmittags, Atazanavir Cmin ↓46 % (↓59 %12 Stunden nach Omeprazol) ↓29 %)

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine verringerte Löslichkeit von

Atazanavir, da durch

Protonenpumpeninhibitoren derpH-Wert im Magen angehobenwird.

Antazida und gepufferte Verringerte EVOTAZ sollte zwei Stunden vor

Arzneimittel Atazanavir-Plasmaspiegel können oder eine Stunde nach Antazidain Folge eines erhöhten oder gepufferten Arzneimitteln

Magen-pH-Wertes auftreten, wenn eingenommen werden.

Antazida, einschließlich gepufferter

Arzneimittel, zusammen mit

EVOTAZ eingenommen werden.

ALPHA-1-ADRENOREZEPTORANTAGONISTEN

Alfuzosin Möglicherweise erhöhte Die gleichzeitige Anwendung von

Alfuzosinkonzentrationen, die zu EVOTAZ mit Alfuzosin ist

Hypotonie führen können. kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine Hemmung von CYP3A4durch Atazanavir und Cobicistat

ANTIKOAGULANZIEN

Dabigatran Die gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitige Anwendung von

EVOTAZ kann den Dabigatran- EVOTAZ mit Dabigatran ist

Plasmaspiegel erhöhen, mit kontraindiziert (sieheähnlichen Effekten wie bei anderen Abschnitt 4.3).starken P-gp-Inhibitoren.

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine Hemmung von P-gp durch

Warfarin Die gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitige Anwendung mit

EVOTAZ hat das Potenzial, einen EVOTAZ hat das Potenzial,

Anstieg der Plasmakonzentration aufgrund der erhöhten Warfarin-von Warfarin hervorzurufen. Exposition schwerwiegendeund/oder lebensbedrohliche

Der Wechselwirkungsmechanismus Blutungen hervorzurufen, wurdeist eine Hemmung von CYP3A4 jedoch nicht untersucht. Es wirddurch Atazanavir und Cobicistat eine Überwachung der INR-Werteempfohlen.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

Apixaban Die gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitige Anwendung von

Edoxaban EVOTAZ kann zu erhöhten Apixaban, Edoxaban oder

Rivaroxaban Plasmakonzentrationen der DOAKs Rivaroxaban mit EVOTAZ wird(Direkte orale Antikoagulanzien) nicht empfohlen.führen, was zu einem erhöhten

Blutungsrisiko führen kann.

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine Hemmung von CYP3A4und/oder P-gp durch Cobicistat.

THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Ticagrelor Die gleichzeitige Anwendung von Die gleichzeitige Anwendung von

EVOTAZ und Ticagrelor kann die EVOTAZ mit Ticagrelor ist

Konzentrationen des kontraindiziert.

Thrombozytenaggregations-hemmers erhöhen. Die Anwendung anderer

Thrombozytenaggregations-

Der Wechselwirkungsmechanismus hemmer, die nicht durchist eine Hemmung von CYP3A CYP-Inhibition oder -Induktionund/oder P-gp durch Atazanavir beeinflusst werden (z.B.und Cobicistat. Prasugrel), wird empfohlen (siehe

Abschnitt 4.3).

Clopidogrel Die gleichzeitige Anwendung von Die gleichzeitige Anwendung von

EVOTAZ mit Clopidogrel kann zu EVOTAZ mit Clopidogrel wirdeiner potenziellen Reduktion der nicht empfohlen.thrombozytenaggregations-hemmenden Wirkung von Die Anwendung anderer

Clopidogrel führen. Thrombozytenaggregations-hemmer, die nicht durch

Der Wechselwirkungsmechanismus CYP-Inhibition oder -Induktionist eine Hemmung von CYP3A4 beeinflusst werden (z.B.durch Atazanavir und/oder Prasugrel), wird empfohlen.

Prasugrel Der Wechselwirkungsmechanismus Für Prasugrel ist keineist eine Hemmung von CYP3A4 Dosisanpassung erforderlich.durch Atazanavir und/oder

Cobicistat. Es ist zu erwarten, dassdie thrombozytenaggregations-hemmende Wirkung ausreichendist.

ANTIEPILEPTIKA

Carbamazepin Es ist zu erwarten, dass diese Die gleichzeitige Anwendung von

Phenobarbital Antiepileptika die EVOTAZ mit diesen

Phenytoin Plasmakonzentrationen von Antiepileptika ist kontraindiziert

Atazanavir und/oder Cobicistat (siehe Abschnitt 4.3).verringern.

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine Induktion von CYP3Adurch das Antiepileptikum.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

ANTIHISTAMINIKA

Astemizol EVOTAZ darf nicht in Die gleichzeitige Anwendung von

Terfenadin Kombination mit Arzneimitteln EVOTAZ mit Astemizol undangewendet werden, die Substrate Terfenadin ist kontraindiziertvon CYP3A4 sind und eine geringe (siehe Abschnitt 4.3).therapeutische Breite haben.

ANTINEOPLASTIKA UND IMMUNSUPPRESSIVA

Antineoplastika

Irinotecan Atazanavir hemmt die UGT und Wenn EVOTAZ zusammen mitkann Auswirkungen auf den Irinotecan angewendet wird,

Metabolismus von Irinotecan sollten die Patienten engmaschighaben, was zu einer erhöhten auf mit Irinotecan assoziierte

Irinotecan-Toxizität führen kann. Nebenwirkungsreaktionenüberwacht werden.

Dasatinib Die Konzentrationen dieser Die Konzentrationen dieser

Nilotinib Arzneimittel können bei Arzneimittel können bei

Vinblastin gleichzeitiger Anwendung mit gleichzeitiger Anwendung mit

Vincristin EVOTAZ erhöht sein. EVOTAZ erhöht sein, waspotenziell auch zu vermehrtem

Der Wechselwirkungsmechanismus Auftreten der mit diesenist eine Hemmung von CYP3A4 Krebsarzneimitteln üblicherweisedurch Cobicistat. einhergehenden Nebenwirkungenführen kann.

Ciclosporin Die Konzentrationen dieser Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Tacrolimus Immunsuppressiva können bei EVOTAZ wird eine

Sirolimus gleichzeitiger Anwendung mit engmaschigere Überwachung der

EVOTAZ erhöht sein. therapeutischen Konzentrationender Immunsuppressiva

Der Wechselwirkungsmechanismus empfohlen.ist eine Hemmung von CYP3A4durch Atazanavir und Cobicistat.

ANTIPSYCHOTIKA

Pimozid Die Konzentrationen dieser Die Kombination von Pimozid,

Quetiapin Arzneimittel können bei Quetiapin oder Lurasidon mit

Lurasidon gleichzeitiger Anwendung mit EVOTAZ ist kontraindiziert

EVOTAZ erhöht sein. (siehe Abschnitt 4.3).

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine Hemmung von CYP3Adurch Atazanavir und Cobicistat.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

KARDIOVASKULÄRE WIRKSTOFFE

Antiarrhythmika

Disopyramid Die Konzentrationen dieser Die gleichzeitige Anwendung mit

Flecainid Antiarrhythmika können bei EVOTAZ hat das Potenzial,

Mexiletin gleichzeitiger Anwendung mit schwerwiegende und/oder

Propafenon EVOTAZ erhöht sein. lebensbedrohliche

Nebenwirkungsreaktionen

Der Wechselwirkungsmechanismus hervorzurufen. Bei gleichzeitigerist eine Hemmung von CYP3A Anwendung mit EVOTAZ istdurch Atazanavir und Cobicistat. Vorsicht geboten, und es wirdeine Überwachung dertherapeutischen Konzentrationendieser Arzneimittel empfohlen.

Amiodaron Die Konzentrationen dieser Amiodaron, Dronedaron,

Dronedaron Antiarrhythmika können bei Chinidin und systemisches

Chinidin gleichzeitiger Anwendung mit Lidocain haben eine geringe

Systemisches Lidocain EVOTAZ erhöht sein. therapeutische Breite und sindaufgrund der möglichen

Der Wechselwirkungsmechanismus CYP3A-Hemmung durchist eine Hemmung von CYP3A EVOTAZ kontraindiziert (siehedurch Atazanavir und Cobicistat. Abschnitt 4.3).

Digoxin (0,5 mg Die Plasmakonzentration von Die Plasma-Spitzenkonzentration

Einzeldosis)/ Cobicistat Digoxin kann bei gleichzeitiger von Digoxin ist bei gleichzeitiger(150 mg Mehrfachdosierung) Anwendung mit EVOTAZ erhöht Anwendung von Cobicistatsein. erhöht. Bei gleichzeitiger

Anwendung mit EVOTAZ sollte

Digoxin: die Digoxin-Dosis titriert und die

AUC: ↔ Digoxinkonzentrationen

Cmax: ↑41 % überwacht werden. Zu Beginn

Cmin: nicht bestimmt sollte Digoxin in der niedrigsten

Dosierung verschrieben werden.

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine Hemmung von P-gp durch

Metoprolol Die Konzentrationen von Bei gleichzeitiger Anwendung

Timolol Betablockern können bei dieser Betablocker mit EVOTAZgleichzeitiger Anwendung mit wird eine enge klinische

EVOTAZ erhöht sein. Überwachung empfohlen.

Möglicherweise ist eine

Der Wechselwirkungsmechanismus Verringerung ihrer Dosisist eine Hemmung von CYP2D6 erforderlich.durch Cobicistat.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

Calciumkanalblocker

Bepridil EVOTAZ darf nicht in Die gleichzeitige Anwendung mit

Kombination mit Arzneimitteln Bepridil ist kontraindiziert (sieheangewendet werden, die Substrate Abschnitt 4.3).von CYP3A4 sind und eine geringetherapeutische Breite haben.

Diltiazem 180 mg einmal Diltiazem AUC ↑125 % (↑109 % Bei gleichzeitiger Anwendungtäglich ↑141 %) von Diltiazem mit Atazanavir,(Atazanavir 400 mg einmal Diltiazem Cmax ↑98 % (↑78 % einem Bestandteil von EVOTAZ,täglich) ↑119 %) ist die Exposition gegenüber

Diltiazem Cmin ↑142 % (↑114 % Diltiazem und dem Metaboliten↑173 %) Desacetyldiltiazem erhöht. Eineanfängliche Dosisreduktion von

Desacetyldiltiazem AUC ↑165 % Diltiazem um 50 % sollte in(↑145 % ↑187 %) Betracht gezogen werden und

Desacetyldiltiazem Cmax ↑172 % eine EKG-Überwachung wird(↑144 % ↑203 %) empfohlen.

Desacetyldiltiazem Cmin ↑121 %(↑102 % ↑142 %)

Es wurde keine signifikante

Wirkung auf die Konzentrationenvon Atazanavir beobachtet. Im

Vergleich zu Atazanavir allein warein erhöhtes maximales

PR-Intervall zu beobachten.

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine Hemmung von CYP3A4durch Atazanavir und Cobicistat

Amlodipin Die Konzentrationen dieser Vorsicht ist geboten. Eine

Felodipin Calciumkanalblocker können bei Dosistitration der

Nicardipin gleichzeitiger Anwendung mit Calciumkanalblocker sollte

Nifedipin EVOTAZ erhöht sein. erwogen werden. Eine

Verapamil EKG-Überwachung wird

Der Wechselwirkungsmechanismus empfohlen.ist eine Hemmung von CYP3A4durch Atazanavir und Cobicistat. Bei gleichzeitiger Anwendungdieser Arzneimittel mit EVOTAZwird eine klinische Überwachungder therapeutischen Wirkung undder Nebenwirkungen empfohlen.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

Endothelinrezeptorantagonisten

Bosentan Die gleichzeitige Anwendung von Infolge der verringerten

Bosentan und Cobicistat kann zu Plasmakonzentration voneiner verringerten Cobicistat kann sich auch die

Plasmakonzentration von Plasmakonzentration von

Cobicistat führen. Atazanavir verringern, was zueinem Verlust der therapeutischen

Der Wechselwirkungsmechanismus Wirkung sowie zurist eine Induktion von CYP3A4 Resistenzentwicklung führendurch Bosentan. kann

Die gleichzeitige Anwendungwird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

CORTICOSTEROIDE

Dexamethason und andere Die gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitige Anwendung mit

Corticosteroide, die durch Dexamethason oder anderen Corticosteroiden, die durch

CYP3A metabolisiert Corticosteroiden (alle CYP3A metabolisiert werden,werden Anwendungssarten), die CYP3A kann, insbesondere für dieinduzieren, kann zu einem Verlust langfristige Anwendung, dasder therapeutischen Wirkung von Risiko systemischer

EVOTAZ und zur Entwicklung corticosteroider Wirkungeneiner Resistenz gegenüber einschließlich Morbus Cushing

Atazanavir führen. und Suppression der

Nebennierenfunktion erhöhen.

Der Wechselwirkungsmechanismus Der potenzielle Nutzen derist eine Induktion von CYP3A4 Behandlung gegenüber demdurch Dexamethason und eine Risiko systemischer

Hemmung von CYP3A4 durch corticosteroider Wirkungen sollte

Atazanavir und/oder Cobicistat. in Betracht gezogen werden.

Für die gleichzeitige Anwendungvon kutan angewendeten

Corticosteroide, die für eine

Hemmung von CYP3A4empfindlich sind, wird auf die

Zusammenfassung der Merkmaledes Arzneimittels des

Corticosteroids hinsichtlich der

Bedingungen oder der

Anwendungen, die seinesystemische Resorption steigern,verwiesen.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

In erster Linie durch Wechselwirkungen mit Die gleichzeitige Gabe von

CYP3A metabolisierte Bestandteilen von EVOTAZ EVOTAZ und Corticosteroiden,

Corticosteroide wurden nicht untersucht. die durch CYP3A (z.B.(einschließlich Fluticasonpropionat oder andere

Betamethason, Budesonid, Die Plasmakonzentration dieser inhalativ oder nasal verabreichte

Fluticason, Mometason, Arzneimittel kann erhöht werden, Corticoide) metabolisiert werden,

Prednison und wenn sie zusammen mit EVOTAZ kann das Risiko systemischer

Triamcinolon). verabreicht werden, was zu einer Corticosteroidwirkungen wiereduzierten Cortisolkonzentration Morbus Cushing und adrenalerim Serum führt. Suppression erhöhen.

Die gleichzeitige Verabreichungmit CYP3A-metabolisierten

Corticosteroiden wird nichtempfohlen, es sei denn, derpotenzielle Nutzen für den

Patienten überwiegt das Risiko; indiesem Fall sollten die Patientenim Hinblick auf systemische

Corticosteroidwirkungenüberwacht werden. Alternative

Corticosteroide, die weniger starkvom CYP3A-Metabolismusabhängen, z. B. Beclomethasonfür die intranasale oder inhalative

Anwendung sollten insbesonderefür eine langfristige Anwendungin Erwägung gezogen werden.

ANTIDEPRESSIVA

Andere Antidepressiva

Trazodon Die Plasmakonzentration von Bei gleichzeitiger Anwendung

Trazodon kann bei gleichzeitiger von Trazodon und EVOTAZ ist

Anwendung mit EVOTAZ erhöht Vorsicht geboten. Es sollte einesein. niedrigere Dosis Trazodon in

Betracht gezogen werden.

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine Hemmung von CYP3A4durch Atazanavir und Cobicistat.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

EREKTILE DYSFUNKTION

PDE5-Inhibitoren

Sildenafil Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil Patienten müssen vor diesen

Tadalafil werden durch CYP3A4 möglichen Nebenwirkungen

Vardenafil metabolisiert. Die gleichzeitige gewarnt werden, wenn sie PDE5-

Avanafil Anwendung mit EVOTAZ kann zu Inhibitoren zur Behandlung dereiner erhöhten Konzentration des erektilen Dysfunktion zusammen

PDE5-Inhibitors und einem mit EVOTAZ anwenden (siehevermehrten Auftreten von mit Abschnitt 4.4).

PDE5-Inhibitoren assoziierten

Nebenwirkungen, einschließlich Zur Behandlung der erektilen

Hypotonie, Sehstörungen und Dysfunktion wird bei

Priapismus, führen. gleichzeitiger Anwendung von

EVOTAZ empfohlen, dass

Der Wechselwirkungsmechanismus Sildenafil mit Vorsicht und inist eine Hemmung von CYP3A4 reduzierter Dosis von 25 mg alledurch Atazanavir und Cobicistat. 48 Stunden, Tadalafil mit

Vorsicht und in reduzierter Dosisvon 10 mg alle 72 Stunden und

Vardenafil mit Vorsicht und inreduzierter Dosis von nicht mehrals 2,5 mg alle 72 Stundenangewendet wird.

Verstärkte Überwachung auf

Nebenwirkungsreaktionen.

Die Kombination von Avanafilmit EVOTAZ ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Weitere Informationen über diegleichzeitige Anwendung von

EVOTAZ mit Sildenafil finden

Sie auch unter PULMONALE

ARTERIELLE HYPERTONIE indieser Tabelle.

PFLANZLICHE MITTEL

Johanniskraut Es ist zu erwarten, dass eine Die gleichzeitige Anwendung von(Hypericum perforatum) gleichzeitige Anwendung von EVOTAZ mit Mitteln, die

Johanniskraut mit EVOTAZ zu Johanniskraut enthalten, isteiner signifikanten Reduktion der kontraindiziert. (siehe

Plasmakonzentration von Abschnitt 4.3).

Cobicistat und Atazanavir führenkann. Dieser Effekt kann durcheine CYP3A4-Induktionhervorgerufen werden. Es bestehtdas Risiko des Verlusts dertherapeutischen Wirkung sowieeiner Resistenzentwicklung gegen

Atazanavir (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

Progestin/Estrogen Die Konzentrationen von Die gleichzeitige Anwendung von

Ethinylestradiol und Norethindron EVOTAZ mit hormonellensind bei gleichzeitiger Anwendung Kontrazeptiva sollte vermiedeneines Kombinationspräparats mit werden. Es wird die Verwendungdiesen Wirkstoffen mit Atazanavir einer anderen (nicht hormonellen)erhöht. Der zuverlässigen Verhütungsmethode

Wechselwirkungsmechanismus ist empfohlen.eine Hemmung des Metabolismusdurch Atazanavir.

Die Effekte einer gleichzeitigen

Anwendung von EVOTAZ auf

Progestin und Estrogen sind nichtbekannt.

Drospirenon/ Drospirenon AUC: ↑ 130 % Die gleichzeitige Anwendung von

Ethinyloestradiol Drospirenon Cmax: ↔ Drospirenon/Ethinyloestradiol mit3 mg/0,02 mg Einzeldosis Drospirenon Cmin: Nicht berechnet Atazanavir/Cobicistat erhöht die(Atazanavir 300 mg einmal Plasmakonzentration vontäglich mit Cobicistat 150 mg Ethinyloestradiol AUC: ↔ Drospirenon. Wenneinmal täglich) Ethinyloestradiol Cmax: ↔ Drospirenon/Ethinyloestradiol

Ethinyloestradiol Cmin: Nicht zusammen mitberechnet Atazanavir/Cobicistat angewendetwird, wird wegen des Risikoseiner Hyperkaliämie einklinisches Monitoring empfohlen.

LIPIDMODIFIZIERENDE WIRKSTOFFE

Lomitapid Die gleichzeitige Anwendung von Es besteht das mögliche Risiko

Lomitapid mit einem der eines deutlich erhöhten

Bestandteile von EVOTAZ wurde Transaminase-Spiegels und damitnicht untersucht. einhergehender Hepatotoxizitätim Zusammenhang mit erhöhten

Lomitapid ist wegen seines Plasmakonzentrationen von

Metabolismus stark von CYP3A4 Lomitapid.abhängig, und die gleichzeitige

Anwendung mit EVOTAZ kann zu Die gleichzeitige Anwendung voneiner erhöhten Konzentration von Lomitapid mit EVOTAZ ist

Lomitapid führen. kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren

Simvastatin Der Metabolismus von Simvastatin Die gleichzeitige Anwendung von

Lovastatin und Lovastatin ist stark abhängig Simvastatin oder Lovastatin mitvon CYP3A4 und die gleichzeitige EVOTAZ ist kontraindiziert

Anwendung mit EVOTAZ kann zu aufgrund eines erhöhten Risikoserhöhten Konzentrationen führen. für Myopathien einschließlich

Rhabdomyolyse (siehe

Abschnitt 4.3).

Atorvastatin 10 mg Atorvastatin AUC: ↑ 822 % Die Plasmakonzentrationen von

Einzeldosis Atorvastatin Cmax: ↑ 1785 % Atorvastatin sind bei(Atazanavir 300 mg einmal Atorvastatin Cmin: Nicht berechnet gleichzeitiger Anwendung mittäglich mit Cobicistat 150 mg Atazanavir/Cobicistat erhöht.einmal täglich) Atazanavir AUC ↓5 %

Atazanavir Cmax ↓7 % Die gleichzeitige Anwendung von

Atazanavir Cmin ↓10 % Atorvastatin mit EVOTAZ wirdnicht empfohlen.

Pravastatin Auch wenn es nicht untersucht Es ist Vorsicht geboten.

Fluvastatin wurde, besteht die Möglichkeit

Pitavastatin einer Erhöhung der Pravastatin-oder Fluvastatin-Exposition, wenndiese zusammen mit Protease-

Inhibitoren angewendet werden.

Pravastatin wird nicht durch

CYP3A4 metabolisiert. Fluvastatinwird teilweise durch CYP2C9metabolisiert.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit

EVOTAZ können die

Plasmakonzentrationen von

Pitavastatin erhöht sein.

Rosuvastatin (10 mg Rosuvastatin AUC: ↑ 242 % Die Plasmakonzentrationen von

Einzeldosis) Rosuvastatin Cmax: ↑ 958 % Rosuvastatin sind bei(Atazanavir 300 mg einmal Rosuvastatin Cmin: Nicht berechnet gleichzeitiger Anwendung mittäglich mit Cobicistat 150 mg Atazanavir/Cobicistat erhöht.einmal täglich) Atazanavir AUC: ↔

Atazanavir Cmax: ↔ Wenn eine gleichzeitige

Atazanavir Cmin: ↑ 6 % Einnahme erforderlich ist, dürfen10 mg Rosuvastatin pro Tag nichtüberschritten werden und es wirdeine klinische Überwachung der

Sicherheit (z.B. auf Myopathie)empfohlen.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

INHALATIVE BETA-AGONISTEN

Salmeterol Die gleichzeitige Anwendung mit Die gleichzeitige Anwendung von

EVOTAZ kann zu erhöhten Salmeterol mit EVOTAZ wird

Konzentrationen von Salmeterol nicht empfohlen (sieheund vermehrtem Auftreten von mit Abschnitt 4.4).

Salmeterol assoziierten

Nebenwirkungen führen.

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine Hemmung von CYP3A4durch Atazanavir und Cobicistat

MUTTERKORN-DERIVATE

Dihydroergotamin EVOTAZ darf nicht in Die gleichzeitige Anwendung von

Ergometrin Kombination mit Arzneimitteln EVOTAZ und diesen

Ergotamin angewendet werden, die Substrate Mutterkorn-Derivaten ist

Methylergonovin von CYP3A4 sind und eine geringe kontraindiziert (siehetherapeutische Breite haben. Abschnitt 4.3).

NEUROLEPTIKA

Perphenazin Die gleichzeitige Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Risperidon Neuroleptika mit EVOTAZ kann EVOTAZ kann eine

Thioridazin zu erhöhten Plasmakonzentrationen Dosisreduktion der Neuroleptikader Neuroleptika führen. erforderlich werden, die durch

CYP3A oder CYP2D6

Der Wechselwirkungsmechanismus metabolisiert werden.ist eine Hemmung von CYP3A4und/oder CYP2D6 durch

Atazanavir und/oder Cobicistat.

OPIOIDE

Buprenorphin einmal Buprenorphin AUC ↑67 % Bei gemeinsamer Anwendung isttäglich, stabile Buprenorphin Cmax ↑37 % eine klinische Überwachung

Erhaltungsdosis Buprenorphin Cmin ↑69 % bezüglich Sedierung und(Atazanavir 300 mg einmal kognitiver Effekte angezeigt. Einetäglich mit Ritonavir 100 mg Norbuprenorphin AUC ↑105 % Reduktion der Buprenorphindosiseinmal täglich) Norbuprenorphin Cmax ↑61 % kann in Betracht gezogen werden.

Norbuprenorphin Cmin ↑101 %

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine Hemmung von CYP3A4und UGT1A1 durch Atazanavir.

Die Konzentrationen von

Atazanavir wurden nicht signifikantbeeinflusst.

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

Buprenorphin/ Naloxon in Buprenorphin AUC: ↑35 %

Kombination mit Cobicistat Buprenorphin Cmax: ↔ 66%

Buprenorphin Cmin: ↑66 %

Naloxon AUC: ↓28 %

Naloxon Cmax: ↓28 %

Der Wechselwirkungsmechanismusist eine Hemmung von CYP3A4durch Cobicistat.

Methadon, stabile Bei gleichzeitiger Anwendung mit Es ist keine Dosisanpassung

Erhaltungsdosis Atazanavir wurde keine notwendig, wenn Methadon(Atazanavir 400 mg einmal signifikante Wirkung auf die zusammen mit EVOTAZtäglich) Methadonkonzentrationen angewendet wird.

beobachtet. Da Cobicistat keinesignifikanten Wirkungen auf die

Methadonkonzentrationen hatte, istkeine Wechselwirkung zu erwarten,wenn Methadon gleichzeitig mit

EVOTAZ angewendet wird.

PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE

PDE5-Inhibitoren

Sildenafil Die gleichzeitige Anwendung mit Für Sildenafil zur Behandlung der

EVOTAZ kann zu erhöhten pulmonalen arteriellen Hypertonie

Konzentrationen des PDE5- wurde für eine gleichzeitige

Inhibitors und vermehrtem Anwendung mit EVOTAZ keine

Auftreten mit PDE5-Inhibitoren sichere und wirksame Dosisassoziierter Nebenwirkungen ermittelt. Sildenafil istführen. kontraindiziert, wenn es zur

Behandlung der pulmonalen

Der Wechselwirkungsmechanismus arteriellen Hypertonie eingesetztist eine Hemmung von CYP3A4 wird (siehe Abschnitt 4.3).durch Atazanavir und Cobicistat

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen bzgl.

Behandlungsgebiet gleichzeitiger Anwendung

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Midazolam Midazolam und Triazolam werden EVOTAZ darf nicht gleichzeitig

Triazolam weitgehend durch CYP3A4 mit Triazolam oder oralmetabolisiert. Eine gleichzeitige eingenommenem Midazolam

Anwendung mit EVOTAZ kann angewendet werden (sieheeinen starken Abschnitt 4.3), während bei

Konzentrationsanstieg dieser gleichzeitiger Anwendung von

Benzodiazepine bewirken. EVOTAZ mit parenteral

Basierend auf Daten für andere verabreichtem Midazolam

CYP3A4-Inhibitoren ist zu Vorsicht geboten ist. Wennerwarten, dass die EVOTAZ gleichzeitig mit

Plasmakonzentrationen von parenteralen Darreichungsformen

Midazolam bei oraler Anwendung von Midazolam angewendet wird,signifikant höher sind. Daten über sollte dies auf einerdie gleichzeitige Anwendung von Intensivstation oder in einerparenteral verabreichtem ähnlichen Umgebung erfolgen, in

Midazolam mit anderen der eine engmaschige klinische

Protease-Inhibitoren deuten auf Überwachung und entsprechendeeinen möglichen 3- bis 4-fachen medizinische Betreuung im Falle

Anstieg der einer Atemdepression und/oder

Midazolam-Plasmaspiegel hin. verlängerten Sedierunggewährleistet ist. Eine

Dosisanpassung für Midazolamsollte erwogen werden, besonderswenn mehr als eine Einzeldosis

Midazolam verabreicht wird.

Buspiron Die Konzentrationen dieser Bei diesen Sedativa/ Hypnotika

Clorazepat Sedativa/ Hypnotika können bei kann eine Dosisreduktion

Diazepam gleichzeitiger Anwendung mit erforderlich sein. Die

Estazolam EVOTAZ erhöht sein. Überwachung der

Flurazepam Wirkstoffkonzentration wird

Zolpidem Der Wechselwirkungsmechanismus empfohlen.

ist eine Hemmung von CYP3A4durch Cobicistat.

GASTROINTESTINALE MOTILITÄT BEEINFLUSSENDE MITTEL

Cisaprid EVOTAZ darf nicht in Die gleichzeitige Anwendung von

Kombination mit Arzneimitteln EVOTAZ und Cisaprid istangewendet werden, die Substrate kontraindiziert (siehevon CYP3A4 sind und eine geringe Abschnitt 4.3).therapeutische Breite haben.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

EVOTAZ wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen und soll auch nicht bei schwangeren

Patientinnen eingesetzt werden; es wird ein alternatives Regime empfohlen (siehe Abschnitte 4.2und 4.4). Dies ist auf eine wesentlich geringere Exposition von Cobicistat und damit auf einegeringere Exposition von gleichzeitig verabreichten antiretroviralen Wirkstoffen, einschließlich

Atazanavir, im zweiten und dritten Trimester im Vergleich zu Postpartum zurückzuführen.

Tierexperimentelle Studien mit EVOTAZ ergeben keine ausreichenden Erkenntnisse zur

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Atazanavir, eine aktive Komponente von EVOTAZ, wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Es istnicht bekannt, ob Cobicistat und seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Studien an Tierenzeigten die Ausscheidung von Cobicistat und seiner Metabolite in der Milch. Sowohl wegen der

Möglichkeit einer HIV-Übertragung als auch der Möglichkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungenbei gestillten Kindern sollten Frauen angewiesen werden, während der Einnahme von EVOTAZ nichtzu stillen.

Der Einfluss von EVOTAZ auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. In einerpräklinischen Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte

Atazanavir den Östruszyklus, ohne das Paarungsverhalten oder die Fertilität zu beeinflussen (siehe

Abschnitt 5.3). Daten beim Menschen zum Einfluss von Cobicistat auf die Fertilität sind nichtverfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von

Cobicistat in Bezug auf die Fertilität.

EVOTAZ hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Benommenheit kann nach Anwendung von Regimen, die Atazanavir und Cobicistatenthalten, auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Das Sicherheitsprofil insgesamt basiert auf vorhandenen Daten aus klinischen Studien, die mit

Atazanavir und mit entweder Cobicistat oder Ritonavir geboostertem Atazanavir durchgeführt wurdenund auf Daten nach Markteinführung.

Da EVOTAZ Atazanavir und Cobicistat enthält, können Nebenwirkungen erwartet werden, die mitjedem der einzelnen Wirkstoffe assoziiert werden.

In einer Phase-III-Studie (GS-US-216-0114), war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung untermit Cobicistat geboostertem Atazanavir mit erhöhten Bilirubinwerten assoziiert (siehe Tabelle 2).

n zwei kontrollierten klinischen Studien in denen Patienten Atazanavir alleine (400 mg einmal täglich)oder Atazanavir (300 mg einmal täglich) geboostert mit Ritonavir (100 mg einmal täglich) erhielten,waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Übelkeit, Durchfall und Ikterus. In der Mehrheitder Fälle, wurde Ikterus innerhalb von wenigen Tagen bis wenige Monate nach Behandlungsbeginnberichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten

Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, bekannt (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10),häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und selten (≥ 1/10.000 bis 1/1.000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse

Häufigkeit Nebenwirkungen

Erkrankungen des Immunsystemsgelegentlich Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungenhäufig gesteigerter Appetitgelegentlich Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Anorexie

Psychiatrische Erkrankungenhäufig Schlaflosigkeit, abnorme Träumegelegentlich Depression, Schlafstörungen, Verwirrtheit, Angst

Erkrankungen des Nervensystemshäufig Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Somnolenz, Dysgeusiegelegentlich periphere Neuropathie, Synkope, Amnesie

Augenerkrankungensehr häufig Okulärer Ikterus

Herzerkrankungengelegentlich Torsades de Pointes aselten QTc-Verlängerung a, Ödeme, Palpitationen

Gefäßerkrankungengelegentlich Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinumsgelegentlich Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktssehr häufig Übelkeithäufig Erbrechen, Diarrhoe, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Völlegefühl, Flatulenz,

Mundtrockenheitgelegentlich Pankreatitis, Gastritis, Stomatitis aphthosa

Leber- und Gallenerkrankungensehr häufig Ikterushäufig Hyperbilirubinämiegelegentlich Hepatitis, Cholelithiasis a, Cholestase aselten Hepatosplenomegalie, Cholezystitis a

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebeshäufig Hautausschlaggelegentlich Pruritus, Erythema multiforme a,b, toxische Exantheme a,b,

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen(DRESS-Syndrom) a, b,, Angioödem a, Urtikaria, Alopezieselten Stevens-Johnson-Syndrom a, b, vesikulobullöser Ausschlag, Ekzem,

Vasodilatation

Systemorganklasse

Häufigkeit Nebenwirkungen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungengelegentlich Myalgie, Muskelatrophie, Arthralgieselten Myopathie

Erkrankungen der Nieren und Harnwegegelegentlich Nephrolithiasis a, Hämaturie, Proteinurie, Pollakisurie, interstitielle

Nephritis, chronische Nierenerkrankung aselten Nierenschmerzen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüsegelegentlich Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsorthäufig Müdigkeitgelegentlich Fieber, Asthenie, Brustschmerzen, Unwohlseinselten Gangstörungena Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung beobachtet; die Einschätzung der Häufigkeit erfolgtejedoch anhand einer statistischen Berechnung, die auf der Gesamtzahl der Patienten basierte, die inrandomisierten, kontrollierten und anderen klinischen Studien gegenüber Atazanavir (mit und ohne Ritonavir)exponiert waren (n = 2321).b Siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Details.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom und Autoimmunerkrankungen

Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) aneiner schwerwiegenden Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion aufasymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmun-Hepatitis) vor; allerdings istder Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschlag und damit verbundene Syndrome

Hautausschläge sind im Allgemeinen leicht bis mittelgradig ausgeprägte, makulopapulöse

Hautausschläge, die in den ersten 3 Wochen nach Therapiebeginn mit Atazanavir auftreten.

Bei Patienten, die Atazanavir erhielten, wurde über Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythemamultiforme, toxische Exantheme und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen (DRESS) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat (ein Bestandteil von EVOTAZ) die berechnete

Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Der Anstieg des

Serumkreatinins ausschließlich infolge der hemmenden Wirkung von Cobicistat beträgt im

Allgemeinen nicht mehr als 0,4 mg/dl im Vergleich zu den Ausgangswerten.

In der Studie GS-US-216-0114 trat ein Rückgang der berechneten Kreatinin-Clearance frühzeitig inder Behandlung mit Cobicistat auf, danach stabilisierten sich die Werte. Die mittlere Veränderung(± SA) der nach der Cockcroft-Gault-Methode berechneten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) nach144-wöchiger Behandlung betrug in der Gruppe mit durch Cobicistat geboostertem Atazanavir plus

Emtricitabin und Tenofovir-DF als Fixkombination -15,1 ± 16,5 ml/min und in der Gruppe mit durch

Ritonavir geboostertem Atazanavir plus Emtricitabin und Tenofovir-DF als Fixkombination -8,0 ± 16,8 ml/min.

Auswirkungen auf die Leber

In der Studie GS-US-216-0114 trat bei bis zu 144-wöchiger Behandlung häufig Hyperbilirubinämie(> 1 x oberer Normwert) auf: bei 97,7 % in der Gruppe mit durch Cobicistat geboostertem Atazanavirplus Emtricitabin und Tenofovir-DF als Fixkombination und bei 97,4 % in der Gruppe mit durch

Ritonavir geboostertem Atazanavir plus Emtricitabin und Tenofovir-DF als Fixkombination. Jedochwar in der Gruppe mit durch Cobicistat geboostertem Atazanavir bei einem höheren Anteil der

Patienten ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 2 x oberer Normwert zu verzeichnen als in der

Gruppe mit durch Ritonavir geboostertem Atazanavir (88,0 % versus 80,9 %). Die Raten an

Behandlungsabbrüchen aufgrund Bilirubin-bedingter unerwünschter Ereignisse waren niedrig und inbeiden Gruppen ähnlich (4,9 % in der Gruppe mit Cobicistat als Booster und 4,0 % in der Gruppe mit

Ritonavir als Booster). Ein Anstieg der Alaninaminotransferase oder Aspartataminotransferase von> 3 x oberer Normwert wurde bei 12,8 % der Patienten in der Gruppe mit Cobicistat als Booster undbei 9,0 % in der Gruppe mit Ritonavir als Booster dokumentiert.

Die am häufigsten berichteten Laborwertabweichungen bei Patienten, die Therapieregime mit

Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, waren erhöhtes Gesamtbilirubin, vorwiegendberichtet als erhöhtes indirektes [unkonjugiertes] Bilirubin (87 % Grad 1, 2, 3 oder 4). Ein Anstieg des

Gesamtbilirubins auf Grad 3 oder Grad 4 wurde dokumentiert bei 37 % (6 % Grad 4). Unter denvorbehandelten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmaltäglich über eine mediane Dauer von 95 Wochen behandelt wurden, hatten 53 % einen Anstieg des

Gesamtbilirubins von Grad 3-4. Unter den nicht vorbehandelten Patienten, die mit 300 mg Atazanavireinmal täglich plus 100 mg Ritonavir einmal täglich über eine mediane Dauer von 96 Wochenbehandelt wurden, hatten 48 % einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3-4 (siehe

Abschnitt 4.4).

Andere ausgeprägte, klinisch relevante Laborwertabweichungen (Grad 3 oder 4), berichtet bei ≥ 2 %der Patienten, die Therapieregime mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten,umfassten erhöhte Kreatinkinase (7 %), erhöhte Alaninaminotransferase/ Serum-Glutamat-Pyruvat-

Transaminase (ALT/ SGPT) (5 %), niedrige Neutrophilenzahl (5 %), erhöhte

Aspartataminotransferase/ Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/ SGOT) (3 %) underhöhte Lipase (3 %).

Zwei Prozent der Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, zeigten gleichzeitig einen Grad 3-4

ALT/AST-Anstieg und einen Grad 3-4 Gesamtbilirubin-Anstieg.

Pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis < 12 Jahren

Die mittlere Behandlungsdauer mit Atazanavir bei Kindern im Alter von 3 Monaten bis 18 Jahre inklinischen Studien war 115 Wochen. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit demvon Erwachsenen vergleichbar. Bei Kindern wurden sowohl asymptomatischer atrioventrikulärer

Block ersten Grades (23 %) als auch zweiten Grades (1 %) berichtet. Die am häufigsten berichtete

Laborwertabweichung bei Kindern, die Atazanavir erhielten, war eine Erhöhung des Gesamtbilirubins(≥ 2,6-fach ULN, Grad 3-4), die bei 45 % der Patienten auftrat.

Pädiatrische Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren und mit einem Gewicht von mehr als 35 kg

Die Sicherheit von Atazanavir, verabreicht mit Cobicistat plus zwei NRTIs (n = 14), wurde bei

HIV-1-infizierten, virologisch supprimierten pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahrenüber 48 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-216-0128) untersucht. In dieser Studiewar das Sicherheitsprofil von Atazanavir und Cobicistat ähnlich wie bei Erwachsenen.

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Infektion

Bei koinfizierten Patienten mit Hepatitis B und/oder C war die Wahrscheinlichkeit von erhöhten

Lebertransaminase-Werten bei Studienbeginn höher als bei Patienten ohne chronische Virus-Hepatitis.

Es wurden keine Unterschiede bezüglich der Häufigkeit von Bilirubin-Erhöhungen zwischen diesen

Patienten und Patienten ohne Virus-Hepatitis beobachtet. Die Häufigkeit von Hepatitis oder von

Transaminase-Erhöhungen während der Therapie bei koinfizierten Patienten war zwischen Atazanavirund Therapieregimen mit Vergleichspräparaten ähnlich (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit gleichzeitiger chronischer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion:

In der Studie GS-US-216-0114 besaßen 3,6 % der Patienten das Oberflächenantigen für das

Hepatitis-B-Virus und 5,3 % waren seropositiv auf das Hepatitis-C-Virus. Patienten mit signifikantabnormalen Leberwerten hatten im Allgemeinen abnormale Ausgangswerte bei den Transaminasen(AST oder ALT), eine zugrundeliegende chronische oder akute Hepatitis-B- oder -C-Koinfektion,erhielten begleitende hepatotoxische Arzneimittel (z.B. Isoniazid) oder waren in ihrer Vorgeschichtevon Alkoholismus oder Alkoholmissbrauch betroffen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Erfahrungen beim Menschen mit einer akuten Überdosierung von EVOTAZ sind begrenzt.

Für eine Überdosierung mit EVOTAZ gibt es kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierungmit EVOTAZ ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität zu beobachten. Die Behandlung einer

Überdosierung sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich einer

Überwachung der Vitalfunktionen und EKG sowie die Beobachtung des klinischen Zustands des

Patienten. Da Atazanavir und Cobicistat vornehmlich in der Leber metabolisiert werden und einerstarken Proteinbindung unterliegen, wird eine Dialyse wahrscheinlich keine signifikante Entfernungdieses Arzneimittels bewirken.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Antivirale Mittelzur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR15

EVOTAZ ist eine Fixkombination des antiviralen Wirkstoffs Atazanavir und des pharmakokinetischen

Verstärkers Cobicistat.

Atazanavir

Atazanavir ist ein azapeptidischer HIV-1-Protease-Inhibitor (PI). Der Wirkstoff blockiert selektiv dievirusspezifische Prozessierung der viralen Gag-Pol-Proteine in HIV-1-infizierten Zellen undverhindert auf diese Weise die Bildung reifer Virionen sowie die Infektion weiterer Zellen.

Cobicistat ist ein selektiver, mechanismusbasierter Inhibitor der CYP3A-Unterfamilie des

Cytochrom-P450. Die Hemmung des CYP3A-vermittelten Metabolismus durch Cobicistat steigert diesystemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Atazanavir, die eine begrenzte Bioverfügbarkeitund kurze Halbwertszeit durch die CYP3A-abhängige Metabolisierung aufweisen.

Atazanavir

Atazanavir weist in Zellkultur eine Anti-HIV-1-Aktivität (einschließlich aller getesteten Stämme) undeine Anti-HIV-2-Aktivität auf.

Cobicistat hat keine antivirale Aktivität.

Einfluss von Cobicistat auf die Pharmakokinetik von Atazanavir

Die antiretrovirale Wirkung von EVOTAZ beruht auf dem Bestandteil Atazanavir. Die Aktivität von

Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker von Atazanavir wurde in klinischen Studiennachgewiesen. In diesen klinischen Studien war die bei Anwendung von Atazanavir 300 mgzusammen mit Cobicistat 150 mg beobachtete Exposition konsistent mit der beim Boosten mit

Ritonavir 100 mg beobachteten Exposition. EVOTAZ ist bioäquivalent zur Anwendung von

Atazanavir 300 mg einmal täglich zusammen mit Cobicistat 150 mg einmal täglich als Einzelpräparate(siehe Abschnitt 5.2).

Bei nicht vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion

In der randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie GS-US-216-0114 wurdedie Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir zusammen mit Cobicistat bei nicht vorbehandelten

HIV-1-infizierten Patienten mit einem berechneten Ausgangswert für die Kreatinin-Clearance vonüber 70 ml/min (n = 692) untersucht.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Atazanavir 300 mg mit

Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg einmal täglich,jeweils in Kombination mit einer fixen Hintergrundtherapie bestehend aus Tenofovir-DF 300 mg und

Emtricitabin 200 mg, eingenommen als Fixkombination. Die Randomisierung wurde entsprechend derbeim Screening ermittelten HIV-1-RNA-Last stratifiziert (≤ 100.000 Kopien/ml oder> 100.000 Kopien/ml). In beiden Studienarmen wurde die virologische Ansprechrate untersucht. Dasvirologische Ansprechen war definiert als Erreichen einer Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze(< 50 HIV-1-RNA-Kopien/ml). Die Viren waren zu Studienbeginn nachgewiesenermaßen empfindlichgegenüber Atazanavir, Emtricitabin und Tenofovir-DF.

Die demografischen Merkmale und Krankheitscharakteristika zu Studienbeginn der

Behandlungsgruppen Atazanavir mit Cobicistat und Atazanavir mit Ritonavir waren vergleichbar. Dasmediane Alter der Patienten war 36 Jahre (Spanne: 19-70). Der mediane Ausgangswert für

Plasma-HIV-1-RNA war 4,81 log10 Kopien/ml (Spanne: 3,21-6,44). Die mediane CD4+-Zellzahl zu

Studienbeginn war 352 Zellen/mm3 (Spanne: 1-1455) und 16,9 % der Patienten hatten

CD4+-Zellzahlen ≤ 200 Zellen/mm3. Der prozentuale Anteil an Patienten mit anfänglicher Viruslast> 100.000 Kopien/ml war 39,7 %. Die Behandlungsergebnisse in Woche 48 und Woche 144 der

Studie GS-US-216-0114 sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Studie

GS-US-216-0114 nach 48 a und 144 b Wochen

Woche 48 Woche 144

Atazanavir Atazanavir Atazanavir Atazanavirmit mit mit mit

Cobicistat f Ritonavir f Cobicistat f Ritonavir f(n = 344) (n = 348) (n = 344) (n = 348)

Virologischer Erfolg 85 % 87 % 72 % 74 %

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml

Unterschied zwischen --2,2 % (95 % CI = -7,4 %, --2,1 % (95 % CI = -8,7 %,

Behandlungsgruppen 3,0 %) 4,5 %)

Virologisches Versagen c 6 % 4 % 8 % 5 %

Keine virologischen Daten 9 % 9 % 20 % 21 %im Woche-48- oder

Woche-144-Zeitfenster

Studienmedikation wegen 6 % 7 % 11 % 11 %unerwünschter Ereignisseoder Tod abgesetzt d

Studienmedikation aus 3 % 2 % 8 % 10 %anderen Gründen abgesetztund letzter verfügbarer

HIV-1-RNA-Wert< 50 Kopien/ml e

Keine Daten aus dem 0 % 0 % < 1 % < 1 %

Zeitfenster, aber weiterunter Studienmedikationa Das Woche-48-Zeitfenster reicht von Tag 309 bis Tag 378 (einschließlich)b Das Woche-144-Zeitfenster reicht von Tag 967 bis Tag 1.050 (einschließlich)c Umfasst Patienten, die im Woche-48- oder -144-Zeitfenster ≥ 50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibenderoder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten

Ereignissen, Tod oder ausbleibender/ nachlassender Wirksamkeit ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine

Viruslast von ≥ 50 Kopien/ml hatten.d Umfasst Patienten, die wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Endedes Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Datenzur Behandlung vorliegen.e Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen, Tod oderausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden, z.B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtungnicht verfügbar waren, usw.f Plus Hintergrundtherapie, bestehend aus Emtricitabin 200 mg und Tenofovir-DF 300 mg als Fixkombination

Atazanavir mit Cobicistat und Emtricitabin und Tenofovir-DF als Fixkombination war im Vergleichzu Atazanavir mit Ritonavir und Emtricitabin und Tenofovir-DF als Fixkombination hinsichtlich des

Erreichens einer Viruslast von HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nicht unterlegen.

In der Studie GS-US-216-0114 betrug der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl gegenüber dem

Ausgangswert nach 48 bzw. 144 Wochen 213 bzw. 310 Zellen/mm3 bei Patienten, die mit durch

Cobicistat geboostertem Atazanavir behandelt wurden und 219 bzw. 332 Zellen/mm3 bei Patienten,die mit Ritonavir geboostertes Atazanavir erhielten.

Das Resistenzprofil von EVOTAZ wird durch Atazanavir bestimmt, Cobicistat selektiert mangelsantiviraler Aktivität keine HIV-Resistenzmutationen.

Atazanavir

In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die ungeboostertes Atazanavirerhielten, ist die I50L-Substitution, manchmal in Verbindung mit einer A71V-Mutation, die zu

Resistenz führende Schlüsselsubstitution von Atazanavir. Die Resistenzwerte für Atazanavir rangierenvom 3,5- bis 29-Fachen ohne Hinweis auf eine phänotypische Kreuzresistenz gegenüber anderen PIs.

Für weitere Informationen wird auf die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von

REYATAZ verwiesen.

Atazanavir mit Cobicistat

Über die Resistenzentwicklung gegen Atazanavir, das mit Cobicistat geboostert wird, liegen nurwenige Daten vor.

Bei einer Analyse der Teilnehmer mit Therapieversagen in der Studie GS-US-216-0114, die 300 mg

Atazanavir zusammen mit 150 mg Cobicistat bis Woche 144 erhielten, lagen in allen 21 Fällen vonvirologischem Versagen in dieser Gruppe (6 %, 21/344) auswertbare genotypische Daten für gepaarte

Isolate von Studienbeginn und Therapieversagen vor. Von diesen 21 Patienten entwickelten 3 die mit

Emtricitabin assoziierte Resistenz-Substitution M184V. Bei keinem der Teilnehmer trat die mit

Tenofovir assoziierte Resistenz-Substitution K65R oder K70E oder eine primär mit

Protease-Inhibitoren assoziierte Resistenz-Substitution auf. In der Gruppe, die 300 mg Atazanavirzusammen mit 100 mg Ritonavir erhielt, lagen für alle 19 Fälle von virologischem Versagen (5 %,19/348) auswertbare genotypische Daten vor. Unter den 19 Patienten entwickelte einer die mit

Emtricitabin assoziierte Resistenz-Substitution M184V, es gab keine mit Tenofovir oder

Protease-Inhibitor assoziierte Resistenz-Substitutionen.

Pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis < 12 Jahren oder mit einem Gewicht von wenigerals 35 kg

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für EVOTAZ eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der Behandlung der HIV-1-Infektion gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pädiatrische Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren und mit einem Gewicht von mehr als 35 kg

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir mit Cobicistat wurde in der offenen Phase-2/3-Studie

GS-US-216-0128 bei HIV-1-infizierten, virologisch supprimierten pädiatrischen Patienten im Altervon 12 bis < 18 Jahren mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≥ 90 mL/min zu Studienbeginnuntersucht. Vierzehn Patienten erhielten Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mgeinmal täglich, in Kombination mit einem Hintergrundregime bestehend aus zwei NRTIs.

Das mediane Alter der Patienten betrug 14 Jahre (Bereich: 12 bis 17); das mediane Gewicht der

Patienten betrug 52,7 kg (Bereich: 46,5 bis 63,3); 71 % waren männlich; 57 % waren Asiaten, 29 %waren Weiße und 14 % waren Farbige. Bei Studienbeginn hatten 13/14 Probanden eine

Plasma-HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml und 1 Proband hatte eine Plasma-HIV-1-RNA = 50 Kopien/ml.

Bei den Patienten, die mit Atazanavir + Cobicistat behandelt wurden, lag die mediane

Ausgangs-CD4+-Zellzahl und der CD4+-Anteil bei 770 Zellen/mm3 (Bereich: 486 bis 1765) bzw.33 % (Bereich: 23 % bis 45 %). In Woche 48 behielten 93 % (13/14) der Patienten HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml und die mediane Veränderung der CD4+-Zellzahl und des CD4+-Anteils gegenüberdem Ausgangswert betrug -60 Zellen/mm3 bzw. -0,3 %. Drei von 14 Patienten waren für die

Resistenzanalyse geeignet: 1 Patient zeigte keine Resistenz bezüglich der Proteasen oder der reversen

Transkriptase und bei 2 Patienten fehlten die Daten aufgrund eines Assay-Fehlers.

Eine Tablette EVOTAZ ist bei gesunden Probanden (n = 62) bioäquivalent zu einer Kapsel Atazanavir(300 mg) plus einer Tablette Cobicistat (150 mg) nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis miteiner leichten Mahlzeit.

Die folgenden Aussagen beziehen sich auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Atazanavir in

Kombination mit Cobicistat oder auf die einzelnen Bestandteile von EVOTAZ.

In einer Studie, in der HIV-infizierte Patienten (n = 22) instruiert wurden, einmal täglich 300 mg

Atazanavir mit 150 mg Cobicistat zum Essen einzunehmen, betrugen die Cmax 3,9 ± 1,9 μg/ml, die

AUCtau 46,1 ± 26,2 μg*h/ml und die Ctau 0,80 ± 0,72 μg/ml für Atazanavir im Steady-State (Mittelwert± SA). Die Werte für Cobicistat im Steady-State betrugen für Cmax 1,5 ± 0,5 μg/ml, für AUCtau11,1 ± 4,5 μg*h/ml und für Ctau 0,05 ± 0,07 μg/ml (Mittelwert ± SA) (n = 22).

Die Einnahme einer Einzeldosis EVOTAZ zu einer leichten Mahlzeit (336 kcal, 5,1 g Fett, 9,3 g

Eiweiß) führte zu einem Anstieg der Cmax von Atazanavir um 42 %, einem Anstieg der AUC von

Atazanavir um 28 %, einem Anstieg der Cmax von Cobicistat um 31 % und einem Anstieg der AUCvon Cobicistat um 24 % gegenüber dem nüchternen Zustand. Die Einnahme einer Einzeldosis

EVOTAZ zu einer fettreichen Mahlzeit (1.038 kcal, 59 g Fett, 37 g Eiweiß) führte zu einer Abnahmeder Cmax von Atazanavir um 14 % und keiner Änderung der AUC von Atazanavir oder der

Cobicistat-Exposition (Cmax, AUC) gegenüber dem nüchternen Zustand. Die24-Stunden-Konzentration von Atazanavir nach einer fettreichen Mahlzeit stieg aufgrund derverzögerten Resorption um etwa 23 % an; die mediane Tmax stieg von 2,0 auf 3,5 Stunden. Nach einerfettreichen Mahlzeit verringerten sich die Cmax um 36 % und AUC um 25 % im Vergleich zu nacheiner leichten Mahlzeit; jedoch war die 24-Stunden-Atazanavirkonzentration vergleichbar, wenn

EVOTAZ zusammen mit einer leichten oder fettreichen Mahlzeit gegeben wurde. Um die

Bioverfügbarkeit zu erhöhen, ist EVOTAZ zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen.

Atazanavir

Atazanavir wurde über einen Konzentrationsbereich von 100-10.000 ng/ml zu rund 86 % anmenschliche Serumproteine gebunden. Atazanavir bindet in vergleichbarem Ausmaß an

Alpha-1-saures Glycoprotein (AAG) und an Albumin (89 % bzw. 86 % bei 1.000 ng/ml). In einer

Mehrfachdosis-Studie mit HIV-infizierten Patienten, denen 400 mg Atazanavir einmal täglichzusammen mit einer leichten Mahlzeit über 12 Wochen gegeben wurde, fand sich Atazanavir in

Liquor und Samenflüssigkeit.

Cobicistat wird zu 97-98 % an menschliche Plasmaproteine gebunden; das Verhältnis der mittleren

Wirkstoffkonzentrationen in Plasma und Blut ist 2.

Atazanavir

Studien am Menschen und in-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass

Atazanavir hauptsächlich durch CYP3A4-Isoenzyme zu oxygenierten Metaboliten verstoffwechseltwird. Diese werden entweder als freie oder als glucuronidierte Metaboliten in die Gallenflüssigkeitausgeschieden. Weitere, weniger bedeutende Abbauwege sind N-Dealkylierung und Hydrolyse. Im

Plasma wurden zwei untergeordnete Metaboliten von Atazanavir bestimmt. Keiner der beiden

Metaboliten zeigte in vitro eine antivirale Aktivität.

Cobicistat wird durch (vorwiegend) CYP3A- und (in geringerem Umfang) CYP2D6-vermittelte

Oxidation metabolisiert und nicht glucuronidiert. Nach oraler Anwendung von [14C]-Cobicistatentfielen 99 % der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma auf unverändertes Cobicistat. Metabolitesind in geringer Konzentration im Urin und Stuhl nachzuweisen; sie sind nicht an der

CYP3A-hemmenden Wirkung von Cobicistat beteiligt.

Atazanavir

Nach einer Einzeldosis von 400 mg [14C]-Atazanavir wurden 79 % der gesamten Radioaktivität in den

Fäzes und 13 % im Urin wiedergefunden. Der Wirkstoff befand sich unverändert zu ungefähr 20 %der eingenommenen Dosis in den Fäzes beziehungsweise zu 7 % im Urin. Nach 2-wöchiger Einnahmevon 800 mg einmal täglich belief sich die mit dem Urin ausgeschiedene durchschnittliche Menge anunverändertem Wirkstoff auf 7 %. Bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten (n = 33, kombinierte

Studien) betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit innerhalb eines Dosierungsintervalls von

Atazanavir 12 Stunden im Steady-State nach Einnahme von 300 mg täglich zusammen mit 100 mg

Ritonavir einmal täglich zu einer leichten Mahlzeit.

Nach oraler Anwendung von [14C]-Cobicistat wurden 86 % der Dosis mit den Fäzes und 8,2 % mitdem Urin ausgeschieden. Die terminale Plasma-Halbwertszeit von Cobicistat nach Einnahme von

Cobicistat liegt im Median bei ca. 3-4 Stunden.

Atazanavir

Atazanavir zeigt eine nicht lineare Pharmakokinetik mit überproportional zur Dosis liegenden

Erhöhungen der AUC- und Cmax-Werte im Dosisbereich von 200 mg bis 800 mg einmal täglich.

Die Cobicistat-Exposition verläuft im Bereich von 50 bis 400 mg nicht linear und überproportional zur

Dosis, was dem Bild eines mechanismusbasierten CYP3A-Inhibitors entspricht.

Atazanavir

Bei gesunden Probanden betrug die renale Ausscheidung von unverändertem Atazanavir ca. 7 % dergenommenen Dosis. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten über die Kombination von

Atazanavir und Cobicistat bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Es wurde die mehrmalige

Dosierung von 400 mg Atazanavir einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (n = 20), einschließlich bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten,untersucht. Obwohl diese Studie einigen Einschränkungen unterlag (die ungebundene

Arzneimittelkonzentration wurde nicht untersucht), sprechen die Ergebnisse dafür, dass diepharmakokinetischen Parameter von Atazanavir bei Dialysepatienten um 30 % bis 50 % niedrigerwaren als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Der Mechanismus dieser Abnahme ist nichtbekannt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei nicht mit HIV-1 infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (berechnete

Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistatdurchgeführt. Dabei wurden zwischen den Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung undgesunden Probanden keine bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von

Cobicistat festgestellt, was sich mit der geringen renalen Clearance von Cobicistat deckt.

Atazanavir

Atazanavir wird primär in der Leber metabolisiert und eliminiert. Die Auswirkungen einereingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Atazanavir zusammen mit Cobicistatwurden nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass die Atazanavirkonzentrationen bei gleichzeitiger

Anwendung von Cobicistat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung erhöht sind (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).

Cobicistat wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Bei Patienten mitmittlerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B), die nicht mit HIV-1 infiziert waren, wurdeeine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat durchgeführt. Dabei wurden zwischen den Patientenmit mittlerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden keine klinisch bedeutsamen

Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Cobicistat festgestellt. Der Einfluss einerschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Cobicistatwurde bisher nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik von Atazanavir und Cobicistat wurde einzeln oder in Kombination bei älteren

Menschen (ab 65 Jahre) nicht untersucht.

Pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis < 12 Jahren

Für Kinder im Alter von 3 Monaten bis < 12 Jahren liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von

Atazanavir und Cobicistat in Kombination vor.

Pädiatrische Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren und mit einem Gewicht von mehr als 35 kg

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die in der Studie GS-US-216-0128 mit

Cobicistat geboostertes Atazanavir erhielten (n = 14), waren die Expositionen von Atazanavir und

Cobicistat (AUCtau, Cmax und Ctrough) höher (24 % bis 180 %) als bei Erwachsenen; die Erhöhungenwurden jedoch als klinisch nicht signifikant angesehen, da die Sicherheitsprofile bei Erwachsenen undpädiatrischen Patienten ähnlich waren.

Es ergaben sich für Atazanavir oder Cobicistat keine geschlechtsbedingten klinisch signifikanten

Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik.

Es ergaben sich für Atazanavir oder Cobicistat keine durch die ethnische Zugehörigkeit bedingtenklinisch signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die Pharmakokinetik.

In einer 3-monatigen Studie zur oralen Toxizität der Kombination von Atazanavir und Cobicistat bei

Ratten traten keine toxikologischen Wechselwirkungen auf, da keine additiven oder synergistischen

Toxizitäten festgestellt wurden. Beim Vergleich mit den Profilen der Einzelsubstanzen, konnten alle

Ergebnisse entweder Atazanavir oder Cobicistat zugeordnet werden.

In einer ex-vivo-Pharmakologiestudie bei Kaninchen wurden isolierte Herzen Atazanavir, Cobicistatoder der Kombination von Atazanavir und Cobicistat ausgesetzt. Jede Einzelsubstanz zeigte

Auswirkungen auf die linksventrikuläre Kontraktilität und Verlängerung des PR-Intervalls bei

Konzentrationen, die mindestens 35-mal höher lagen als die freie Atazanavir- und

Cobicistatkonzentration am Cmax der empfohlenen Dosis beim Menschen (RHD). Bei Anwendung der

Kombination wurden bei Konzentrationen, die mindestens 2-mal höher lagen als die freie Atazanavir-und Cobicistatkonzentration am RHD-Cmax, keine eindeutigen additiven oder synergistischenkardiovaskulären Auswirkungen beobachtet.

Die folgenden Aussagen beziehen sich auf die präklinischen Sicherheitsergebnisse der einzelnen

Wirkstoffe von EVOTAZ.

Atazanavir

In Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Gabe, die an Mäusen, Ratten und Hundendurchgeführt wurden, beschränkten sich die Atazanavir-bedingten Befunde hauptsächlich auf die

Leber. Sie umfassten im Allgemeinen minimale bis leichte Erhöhungen des Serum-Bilirubins und der

Leberenzyme, hepatozelluläre Vakuolisierung und Hypertrophie sowie, nur bei weiblichen Mäusen,

Einzelzellnekrosen im Lebergewebe. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Mäusen(männlich), Ratten und Hunden bei Dosen, die mit Leberveränderungen assoziiert waren, mindestensgenauso hoch wie bei Menschen, die die empfohlene Dosis von 400 mg einmal täglich erhielten. Beiweiblichen Mäusen war die Atazanavir-Exposition bei Dosen, die Einzelzellnekrosen verursachten,12-mal höher als bei Menschen, die 400 mg einmal täglich erhielten. Serum-Cholesterin und

Blutglukose waren bei Ratten minimal bis leicht erhöht, nicht jedoch bei Mäusen oder Hunden.

Bei in-vitro-Studien wurde der geklonte humane Herz-Kalium-Kanal, hERG, um 15 % gehemmt beieiner Atazanavir-Konzentration (30 μM), die dem 30-Fachen der freien Wirkstoffkonzentration von

Cmax beim Menschen entspricht. Ähnliche Atazanavir-Konzentrationen steigerten in einer Studie an

Purkinje-Fasern bei Kaninchen die Dauer des Aktionspotenzials (APD90) um 13 %. Veränderungendes Elektrokardiogramms (Sinus-Bradykardie, Verlängerung des PR-Intervalls, Verlängerung des

QT-Intervalls und Verlängerung des QRS-Komplexes) wurden nur in einer anfänglichen, 2-wöchigenoralen Toxizitätsstudie beobachtet, die an Hunden durchgeführt wurde. Darauffolgende orale

Toxizitätsstudien an Hunden über 9 Monate zeigten keine arzneimittelbedingten Veränderungen des

Elektrokardiogramms. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt. Potenziellekardiale Effekte dieses Arzneimittels beim Menschen können nicht ausgeschlossen werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8). Das Potenzial für eine PR-Verlängerung sollte in Fällen von Überdosierungin Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavirden Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden. Bei Rattenoder Kaninchen wurden in maternaltoxischen Dosen keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Beiträchtigen Kaninchen wurden großflächige Läsionen am Magen und im Darm bei den toten undsterbenden Tieren beobachtet. Diese traten in maternalen Dosierungen auf, die das 2- und 4-Fache derhöchsten Dosis betrugen, die in der entscheidenden Embryotoxizitätsstudie gegeben wurde. In

Untersuchungen zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten führte Atazanavir inmaternaltoxischen Dosen zu einer vorübergehenden Verminderung des Körpergewichts der

Nachkommenschaft. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Dosen, die zu maternaltoxischen

Effekten führten, mindestens so groß wie oder etwas größer als die bei Menschen, denen 400 mgeinmal täglich gegeben wurde.

Atazanavir war im Ames-Rückmutationstest negativ, führte aber in vitro mit und ohne

Stoffwechselaktivierung zu Chromosomen-Aberrationen. Bei in-vivo-Studien an Ratten induzierte

Atazanavir keine Mikrokerne im Knochenmark, keine DNA Schäden im Zwölffingerdarm (cometassay) und war ebenfalls negativ im UDS-Test in der Leber bei Plasma- und Gewebekonzentrationen,die über diejenigen hinausgingen, die in vitro klastogen waren.

In Langzeit-Kanzerogenitätsstudien von Atazanavir bei Mäusen und Ratten wurde eine erhöhte

Inzidenz benigner Leberadenome nur bei weiblichen Mäusen beobachtet. Die erhöhte Inzidenzbenigner Leberadenome bei weiblichen Mäusen ist wahrscheinlich Folge der in Form von

Einzelzellnekrosen auftretenden zytotoxischen Leberveränderungen und wird für den Menschen in derbeabsichtigten Dosierung als wenig relevant angesehen. Atazanavir zeigte weder bei männlichen

Mäusen noch bei Ratten kanzerogene Veränderungen.

In einer in-vitro-Studie zur Augenirritation am Rinderauge erhöhte Atazanavir die Hornhauttrübung,was darauf hinweist, dass es bei direktem Augenkontakt reizend am Auge wirken kann.

Basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahrenfür den Menschen erkennen. Im Rahmen von Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und

Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung festgestellt. Bei signifikant maternaltoxischen Dosentraten bei den Föten von Ratten Veränderungen der Ossifikation von Wirbelsäule und der Sternebraeauf.

Ex-vivo-Studien an Kaninchen und in-vivo-Studien an Hunden deuten darauf hin, dass Cobicistat beimittleren Wirkstoffkonzentrationen, die mindestens um das 10-Fache über der humanen Expositionnach der empfohlenen Dosis von 150 mg täglich liegen, ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerungaufweist sowie das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktionherabsetzen kann.

Eine Langzeitstudie zum kanzerogenen Potenzial von Cobicistat bei Ratten zeigte ein tumorförderndes

Potenzial, das spezifisch für die Spezies ist und für den Menschen als nicht relevant erachtet wird.

Eine Langzeitstudie zum kanzerogenen Potenzial bei Mäusen zeigte kein kanzerogenes Potenzial.

Mikrokristalline Cellulose (E460(i))

Croscarmellose-Natrium (E468)

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Crospovidon (E1202)

Stearinsäure (E570)

Magnesiumstearat (E470b)

Hydroxypropylcellulose (E463)

Siliciumdioxid (E551)

Hypromellose (Hydroxypropylmethylcellulose, E464)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Triacetin (E1518)

Eisen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Polypropylendeckel. Jede

Flasche enthält 30 Filmtabletten und Siliciumdioxid-Gel-Trockenmittel.

Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Umkartons mit 1 Flasche mit 30 Filmtabletten und

Umkartons mit 90 (3 Flaschen mit je 30) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irland

EU/1/15/1025/001-002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Juli 2015

Datum der letzten Verlängerung: 27. März 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.