EVOTAZ 300mg / 150mg comprimate filmate prospect medicament

EVOTAZ 300 mg/150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține sulfat de atazanavir care corespunde la atazanavir 300 mg și cobicistat 150 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare roz, cu dimensiuni de aproximativ 19 mm x 10,4 mm, inscripționat cu '3641' pe una dintre fețe și neted pe cealaltă față.

EVOTAZ este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecției cu virusul de tip 1 al imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1) la adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală mai mare de 35 kg) fără mutații cunoscute asociate rezistenței la atazanavir (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic experimentat în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

Doza recomandată de EVOTAZ la adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală mai mare de 35 kg) este de un comprimat o dată pe zi administrat oral, cu alimente (vezi pct. 5.2).

Dacă EVOTAZ nu se administrează în interval de 12 ore de la momentul în care este administrat de obicei, pacienții trebuie instruiți să ia doza prescrisă de EVOTAZ cât mai curând posibil, cu alimente.

În cazul în care acest lucru este observat la după mai mult de 12 ore de la momentul în care este administrat de obicei, doza omisă nu trebuie luată, iar pacientul trebuie să reia schema de administrare obișnuită.

Pe baza eliminării renale foarte limitate a cobicistat și atazanavir, nu sunt necesare precauții speciale sau ajustări ale dozei de EVOTAZ pentru pacienții cu insuficiență renală.

Nu se recomandă utilizarea EVOTAZ la pacienții care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

S-a demonstrat că administrarea cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei prin inhibarea secreției tubulare a creatininei, fără afectarea funcției glomerulare renale preexistente. Tratamentul cu

EVOTAZ nu trebuie inițiat la pacienții cu valori ale clearance-ului creatininei sub 70 ml/minut în cazul în care orice alt medicament administrat concomitent (de exemplu emtricitabină, lamivudină, tenofovir disoproxil sau adefovir) necesită ajustarea dozei în funcție de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.2).

Nu există date farmacocinetice privind utilizarea EVOTAZ la pacienții cu insuficiență hepatică.

Atazanavir și cobicistat sunt metabolizate de sistemul hepatic. Atazanavir trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A conform clasificării Child-Pugh). Cu toate acestea, atazanavir nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Clasa B conform clasificării Child-Pugh) până la severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh). Nu este necesară ajustarea dozei de cobicistat la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Cobicistat nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă și nu este recomandat la acești pacienți.

EVOTAZ trebuie utilizat cu precauţie la pacienții insuficiență hepatică ușoară. EVOTAZ nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3).

Copii de la naștere până la vârsta de 3 luni

EVOTAZ nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 luni din motive legate de probleme referitoare la siguranţă, în special luând în considerare riscul posibil de icter nuclear asociat cu componenta atazanavir.

Copii de la 3 luni până la < 12 ani sau cu greutatea corporală < 35 kg

Siguranța și eficacitatea EVOTAZ la copiii și adolescenţii cu vârsta mai mică de 12 ani sau cu greutatea corporală mai mică de 35 kg nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Sarcină și perioadă postnatală

Tratamentul cu EVOTAZ în timpul sarcinii determină o expunere scăzută la atazanavir. Prin urmare, tratamentul cu EVOTAZ nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu EVOTAZ trebuie să li se înlocuiască tratamentul cu o schemă terapeutică alternativă (vezi pct. 4.4 și 4.6).

EVOTAZ trebuie administrat pe cale orală cu alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatul filmat trebuie înghițit întreg și nu trebuie mestecat, sfărâmat, tăiat sau zdrobit.

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente care sunt inductori puternici ai izoformei

CYP3A4 a citocromului P450 din cauza riscului de pierdere a efectului terapeutic (vezi pct. 4.5):  carbamazepină, fenobarbital, fenitoină (antiepileptice)  sunătoare (Hypericum perforatum) (preparat pe bază de plante)  rifampicină (antimicrobacterian)

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente din cauza riscului de reacții adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5):  colchicină, atunci când este utilizată la pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică (medicament pentru tratamentul gutei) (vezi pct. 4.5)  sildenafil - atunci când este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru administrarea concomitentă în tratamentul disfuncției erectile), avanafil (inhibitori ai enzimei PDE5)  dabigatran (anticoagulant)  simvastatină și lovastatină (inhibitori ai HMG-CoA reductazei) (vezi pct. 4.5)  lomitapidă (medicament care modifică profilul lipidic)  medicamente care conțin grazoprevir, incluzând combinația în doze fixe de elbasvir/grazoprevir (utilizate pentru tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C) (vezi pct. 4.5)  medicamente care conțin combinația în doze fixe de glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 4.5)  substraturi ale CYP3A4 sau ale izoformei UGT1A1 a UDP-glucuronil transferazei care au un indice terapeutic mic:  alfuzosin (antagonist al receptorului adrenergic alfa-1)  amiodaronă, bepridil, dronedaronă, chinidină, lidocaină administrată sistemic (antiaritmice/antianginoase)  astemizol, terfenadină (antihistaminice)  cisapridă (medicament pentru motilitatea gastro-intestinală)  derivați de ergot (de exemplu, dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină, metilergonovină)  pimozidă, quetiapină, lurasidonă (antipsihotice/neuroleptice) (vezi pct. 4.5)  ticagrelor (inhibitor al agregării plachetare)  triazolam, midazolam administrate pe cale orală (sedative/hipnotice) (pentru precauțiile privind administrarea parenterală a midazolam, vezi pct. 4.5).

Insuficiență hepatică moderată până la severă.

Alegerea tratamentului cu EVOTAZ la pacienți trebuie să se bazeze pe testarea individuală a rezistenței virale și pe istoricul tratamentelor administrate pacientului respectiv (vezi pct. 5.1).

S-a demonstrat că tratamentul cu atazanavir/cobicistat 300/150 mg în timpul celui de-al doilea și celui de-al treilea trimestru de sarcină determină o expunere scăzută la atazanavir. Concentrațiile plasmatice de cobicistat scad, iar aceasta poate duce la o potențare insuficientă a concentrațiilor plasmatice de atazanavir. Reducerea substanțială a expunerii la atazanavir poate duce la eșec virusologic și poate determina un risc crescut de transmitere a infecției cu HIV de la mamă la făt. Prin urmare, tratamentul cu EVOTAZ nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu EVOTAZ trebuie să li se înlocuiască tratamentul cu o schemă terapeutică alternativă (vezi pct. 4.2 și 4.6).

Pacienți cu afecţiuni concomitente

Insuficiența hepatică

Utilizarea EVOTAZ este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă.

EVOTAZ trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și 5.2).

Atazanavir este metabolizat preponderent la nivel hepatic şi, de aceea, s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Siguranţa şi eficacitatea atazanavir la pacienţii cu tulburări hepatice semnificative concomitente nu au fost stabilite.

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C şi care efectuează terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse hepatice severe, care pot determina chiar deces (vezi pct. 4.8). În cazul efectuării tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, trebuie, de asemenea, citite informaţiile conţinute în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienții cu disfuncție hepatică anterioară sau pacienții cu hepatită cronică activă prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi, de aceea, trebuie monitorizaţi conform standardelor de practică medicală. Dacă se observă la astfel de pacienţi semne ale agravării bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului.

Cobicistat nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării

Child-Pugh).

Nu se recomandă utilizarea EVOTAZ la pacienții care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Efecte asupra clearance-ului estimat al creatininei

S-a demonstrat că administrarea cobicistat determină scăderea clearance-ului estimat al creatininei prin inhibarea secreției tubulare a creatininei. Acest efect asupra creatininei serice, care determină o scădere a clearance-ului estimat al creatininei, trebuie luat în considerare în cazul utilizării EVOTAZ la pacienții la care clearance-ul estimat al creatininei se utilizează pentru determinarea terapiei clinice, inclusiv pentru ajustarea dozelor de medicamente administrate concomitent. Pentru informații suplimentare, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat.

Tratamentul cu EVOTAZ nu trebuie inițiat la pacienții cu clearance al creatininei mai mic de 70 ml/minut, dacă unul sau mai multe dintre medicamentele administrate concomitent necesită ajustarea dozei în funcție de clearance-ul creatininei (de exemplu emtricitabină, lamivudină, tenofovir disoproxil sau adefovir; vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și 5.2).

Deoarece atazanavir și cobicistat se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil ca hemodializa sau dializa peritoneală să permită eliminarea în mod semnificativ a acestora (vezi pct. 4.2 și 5.2).

În prezent, nu sunt date disponibile adecvate pentru a stabili dacă administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și cobicistat se asociază cu un risc mai mare de reacții adverse renale în comparație cu schemele terapeutice care includ tenofovir disoproxil fără cobicistat.

În studiile clinice în care s-a utilizat atazanavir, una dintre componentele EVOTAZ, s-au observat prelungiri asimptomatice, dependente de doză, ale intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungirea intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai înalt sau blocuri complexe de ramură), EVOTAZ trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile (vezi pct. 5.1). Prescrierea EVOTAZ în asociere cu medicamente care au potenţial de a determina prelungirea intervalului QT şi/sau la pacienţi cu factori de risc preexistenţi (bradicardie, sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice [vezi pct. 4.8 și pct. 5.3]) trebuie făcută cu precauţie deosebită.

La pacienţi cu hemofilie A şi B trataţi cu inhibitori de proteaze s-au raportat creşterea incidenţei sângerărilor, incluzând hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor de coagulare VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, s-a continuat tratamentul cu inhibitori de proteaze sau s-a reluat dacă tratamentul fusese întrerupt. S-a sugerat o relaţie de cauzalitate, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie avertizaţi asupra posibilităţii creşterii incidenţei sângerărilor.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

În studiile clinice, s-a demonstrat că atazanavir induce dislipidemie într-o măsură mai mică decât comparatorii.

Hiperbilirubinemie

La pacienţii trataţi cu atazanavir au apărut creşteri reversibile ale valorii bilirubinemiei indirecte (forma neconjugată) legate de inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8). La pacienţii trataţi cu EVOTAZ, trebuie evaluate şi alte etiologii ale creşterii valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice asociată cu valori crescute ale bilirubinemiei. Dacă icterul cutanat sau scleral creează disconfort pacientului, poate fi luată în considerare terapie antiretrovirală alternativă celei cu EVOTAZ.

De asemenea, administrarea de indinavir se asociază cu hiperbilirubinemie indirectă (forma neconjugată) datorită inhibării UGT. Nu s-a studiat administrarea EVOTAZ cu indinavir şi, de aceea, aceasta nu se recomandă (vezi pct. 4.5).

Colelitiază

Colelitiaza a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. Dacă apar semne sau simptome de colelitiază, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

În timpul supravegherii după punerea pe piață, la pacienții infectați cu HIV tratați cu atazanavir, cu sau fără ritonavir în asociere, a fost raportată boală renală cronică. Un mare studiu observațional prospectiv, a arătat o asociere între o incidență crescută a bolii renale cronice și expunerea cumulativă la scheme terapeutice care conține atazanavir/ritonavir, la pacienții infectați cu HIV cu o valoare a

RFGe (rată estimată a filtrării glomerulare) inițial normală. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodică a funcției renale a pacienților trebuie menținută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.8).

Litiaza renală a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. În unele cazuri, litiaza renală s-a asociat cu insuficienţă renală acută sau insuficienţă renală. Dacă apar semne sau simptome de litiază renală, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. În mod specific, astfel de reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni după iniţierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau focale şi pneumonie cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptom de inflamaţie trebuie să fie evaluat şi trebuie instituit tratament, atunci când este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir, o componentă a EVOTAZ.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacienţii trataţi cu atazanavir. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semne şi simptome şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru reacţii cutanate. Tratamentul cu EVOTAZ sau cu orice alt medicament care conține atazanavir, trebuie întrerupt în cazul în care apar erupţii cutanate tranzitorii severe.

Cele mai bune rezultate în abordarea terapeutică a acestor evenimente provin din diagnosticarea precoce şi întreruperea imediată a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS asociat cu utilizarea EVOTAZ, tratamentul cu EVOTAZ nu trebuie reînceput.

Administrarea concomitentă cu medicamentele antiretrovirale

EVOTAZ este indicat pentru utilizarea în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecției cu HIV-1. EVOTAZ nu trebuie utilizat în asociere cu medicamente care conțin aceleași componente active, inclusiv atazanavir, cobicistat sau combinații cu doze fixe care conțin cobicistat. EVOTAZ nu trebuie utilizat în asociere cu un alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică (de exemplu, un alt inhibitor de protează sau elvitegravir) deoarece nu au fost stabilite recomandări privind dozele pentru astfel de asocieri și aceasta poate duce la reducerea concentrațiilor plasmatice de atazanavir și/sau ale celuilalt medicament antiretroviral, determinând pierderea efectului terapeutic și dezvoltarea rezistenței. Nu se recomandă administrarea concomitentă a EVOTAZ cu alți inhibitori de protează. Deoarece atazanavir este o componentă a EVOTAZ, nu este recomandată administrarea EVOTAZ concomitent cu nevirapină sau efavirenz (vezi pct. 4.5).

EVOTAZ nu trebuie utilizat în asociere cu ritonavir sau cu medicamente care conțin ritonavir din cauza efectelor farmacologice similare ale cobicistat și ritonavir asupra CYP3A (vezi pct. 4.5).

Atazanavir este metabolizat, în principal, de către CYP3A4. Pe baza mecanismului de acțiune, cobicistat este un inhibitor puternic al CYP3A4 și un substrat al CYP3A. Administrarea EVOTAZ concomitent cu medicamente cu efect inductor asupra CYP3A4 este contraindicată sau nu este recomandată (vezi pct. 4.3 și 4.5), deoarece, pe lângă reducerea concentrației plasmatice de atazanavir din cauza inducerii CYP3A4, reducerea concentrațiilor plasmatice de cobicistat poate determina niveluri plasmatice insuficiente pentru a obține o potenţare farmacocinetică adecvată a atazanavir.

În cazul administrării concomitente cu cobicistat, a fost observată creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate pe calea CYP3A (inclusiv atazanavir). Concentrațiile plasmatice mai mari ale medicamentelor administrate concomitent pot duce la creșterea sau prelungirea efectelor terapeutice sau a reacțiilor adverse. În cazul medicamentelor metabolizate de către CYP3A, aceste concentrații plasmatice crescute pot duce la evenimente severe, care pun viața în pericol sau letale (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Administrarea EVOTAZ concomitent cu medicamente care inhibă CYP3A poate reduce eliminarea atazanavir și cobicistat, ceea ce determină creșterea concentrațiilor plasmatice de atazanavir și cobicistat (vezi pct. 4.5).

Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu este un inductor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 sau UGT1A1. În cazul schimbării tratamentului de la atazanavir potenţat cu ritonavir la

EVOTAZ, este necesară precauție în primele două săptămâni de tratament cu EVOTAZ, în special dacă dozele oricăror medicamente administrate concomitent au fost titrate sau ajustate pe parcursul utilizării ritonavir ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.5).

Cobicistat este un inhibitor slab al CYP2D6 și este metabolizat într-o mică măsură de către CYP2D6.

Administrarea concomitentă cu EVOTAZ poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate pe calea CYP2D6 (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Deoarece atazanavir este o componentă a EVOTAZ, nu se recomandată asocierea EVOTAZ cu atorvastatină (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai PDE5 utilizaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile

La pacienţii care utilizează EVOTAZ, se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescriu inhibitori ai PDE5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil sau avanafil) pentru tratamentul disfuncţiei erectile.

Se anticipează că administrarea concomitentă de EVOTAZ cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice a acestora şi poate determina apariţia reacţiilor adverse asociate cu PDE5 precum hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de voriconazol cu EVOTAZ, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului dintre riscurile posibile şi beneficiile terapeutice justifică utilizarea voriconazolului (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a EVOTAZ cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing şi supresia suprarenaliană (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de EVOTAZ cu warfarină poate determina sângerări grave și/sau care pun viața în pericol din cauza creșterii concentrațiilor plasmatice ale warfarinei și se recomandă monitorizarea raportului internațional normalizat (INR) (vezi pct. 4.5).

Nu este recomandată administrarea concomitentă de EVOTAZ cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP) din cauza reducerii solubilității atazanavir prin creșterea pH-ului intragastric de către IPP (vezi pct. 4.5).

Recomandări referitoare la contracepție

Concentrațiile plasmatice de drospirenonă sunt crescute după administrarea de drospirenonă/etinilestradiol împreună cu atazanavir/cobicistat. Este recomandată monitorizare clinică dacă se administrează drospirenonă/etinilestradiol concomitent cu atazanavir/cobicistat, din cauza riscului de apariție a hiperpotasemiei.

Nu sunt disponibile date pentru a oferi recomandări referitoare la utilizarea EVOTAZ împreună cu alte contraceptive orale. Trebuie să fie luate în considerare forme alternative de contracepție (non-hormonale) (vezi pct. 4.5).

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase cu EVOTAZ. Deoarece EVOTAZ conține atazanavir și cobicistat, orice interacțiune care a fost identificată pentru fiecare dintre aceste substanțe active poate să apară în cazul utilizării EVOTAZ.

Mecanismele complexe sau necunoscute ale interacțiunilor medicamentoase exclud posibilitatea extrapolării interacțiunilor medicamentoase ale ritonavir la anumite interacțiuni medicamentoase ale cobicistat. Prin urmare, recomandările cu privire la utilizarea concomitentă de atazanavir și alte medicamente pot fi diferite în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator al atazanavir.

În special, atazanavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil privind inducerea CYP3A (vezi pct. 4.3 și tabelul cu interacțiuni). De asemenea, este necesară precauție la inițierea administrării tratamentului în cazul înlocuirii ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4).

Medicamente care afectează expunerea la atazanavir/cobicistat

Atazanavir este metabolizat în ficat de către CYP3A4.

Cobicistat este un substrat al CYP3A și este metabolizat într-o măsură mai mică de către CYP2D6.

Administrarea concomitentă de EVOTAZ cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină și sunătoare [Hypericum perforatum]) poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice de atazanavir și/sau cobicistat, care duce la pierderea efectului terapeutic și, posibil, la dezvoltarea rezistenței la atazanavir (vezi pct. 4.3 și

Tabelul 1).

Administrarea concomitentă a EVOTAZ cu medicamente care conțin ritonavir sau cobicistat, care sunt inhibitori puternici ai CYP3A, poate duce la potenţarea suplimentară și la creșterea concentrațiilor plasmatice de atazanavir.

Administrarea concomitentă a EVOTAZ cu medicamente care inhibă CYP3A poate determina creșterea concentrației plasmatice de atazanavir și/sau cobicistat. Exemplele includ, fără a se limita la acestea, itraconazol, ketoconazol și voriconazol (vezi Tabelul 1).

Administrarea concomitentă a EVOTAZ cu medicamente care sunt inductori moderați sau slabi ai

CYP3A poate determina reducerea concentrației plasmatice de atazanavir și/sau cobicistat, ceea ce duce la pierderea efectului terapeutic și, posibil, la apariţia rezistenței la atazanavir. Exemplele includ, fără a se limita la acestea, etravirină, nevirapină, efavirenz, fluticazonă și bosentan (vezi Tabelul 1).

Medicamentele care pot fi influențate de atazanavir/cobicistat

Atazanavir este un inhibitor al CYP3A4 și UGT1A1. Atazanavir este un inhibitor slab până la moderat al CYP2C8. In vivo, s-a demonstrat că atazanavir nu își induce propria metabolizare și nici nu stimulează metabolizarea unor medicamente metabolizate de către CYP3A4.

Cobicistat este un inhibitor puternic al CYP3A, datorită mecanismului de acțiune, și un inhibitor slab al CYP2D6. Cobicistat inhibă transportori cum ar fi glicoproteina p (gp-P), BCRP, MATE1,

OATP1B1 și OATP1B3.

Nu se așteaptă inhibarea CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 sau a CYP2C19 de către cobicistat.

Nu se așteaptă inducerea CYP3A4 sau a gp-P de către cobicistat. Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu este un inductor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau al UGT1A1.

Contraindicaţii privind utilizarea concomitentă

Este contraindicată administrarea concomitentă cu EVOTAZ a medicamentelor care sunt substraturi pentru CYP3A, care au indice terapeutic mic și în cazul cărora concentrațiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave și/sau care pun viața în pericol. Aceste medicamente includ alfuzosin, amiodaronă, astemizol, bepridil, cisapridă, colchicină, dronedaronă, derivați de ergot (de exemplu, dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină, metilergonovină), lomitapidă, lovastatină, midazolam administrat oral, pimozidă, quetiapină, chinidină, lurasidonă, simvastatină, sildenafil (în cazul utilizării pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare), avanafil, lidocaină sistemică, ticagrelor, terfenadină și triazolam.

Administrarea concomitentă a EVOTAZ cu medicamente care conțin grazoprevir, inclusiv o combinație în doze fixe de elbasvir/grazoprevir (utilizată pentru tratamentul infecției cronice cu virus hepatitic C) este contraindicată din cauza creșterii concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și elbasvir și a potențialului de creștere a riscului de creștere a ALT asociat cu concentrații crescute de grazoprevir (vezi pct. 4.3 și Tabelul 1). Administrarea concomitentă a EVOTAZ cu medicamente care conțin combinația în doze fixe de glecaprevir/pibrentasvir este contraindicată deoarece potențial poate determina un risc mai mare de creștere a ALT ca urmare a unei creșteri semnificative a concentrațiilor plasmatice de glecaprevir și pibrentasvir (vezi pct. 4.3).

Sunt anticipate creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin CYP3A,

CYP2C8, CYP2D6 și/sau UGT1A1 în cazul administrării concomitente cu EVOTAZ. Administrarea concomitentă a EVOTAZ la pacienții tratați cu medicamente care reprezintă substraturi pentru transportorii gp-P, BCRP, MATE1, OATP1B1 și OATP1B3 poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă cu dabigatran, un substrat al gp-P, este contraindicată. Nu se aşteaptă interacțiuni semnificative clinic între EVOTAZ și substraturile CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 sau CYP2C19.

Tabel cu interacțiuni

Interacţiunile dintre EVOTAZ şi alte medicamente sunt prezentate mai jos în Tabelul 1 (creşterea este indicată prin simbolul “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”). Recomandările din

Tabelul 1 sunt bazate pe studiile privind interacțiunile medicamentoase cu atazanavir nepotenţat, atazanavir potenţat cu ritonavir, cobicistat sau pe interacțiunile preconizate în funcție de gradul anticipat al interacțiunii și de riscul apariţiei reacțiilor adverse grave sau pierderea efectului terapeutic al EVOTAZ. Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% (IÎ) sunt prezentate în paranteze.

Studiile prezentate în Tabelul 1 s-au efectuat la subiecţi sănătoşi, dacă nu este specificat altfel.

Tabelul 1: Interacţiuni între EVOTAZ şi alte medicamente

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

AGENȚI ANTI-HCV

Grazoprevir 200 mg o dată pe ASC pentru atazanavir ↑43% Administrarea concomitentă de zi (↑30% ↑57%) EVOTAZ și elbasvir/grazoprevir (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru atazanavir ↑12% (↑1% este contraindicată datorită unei 100 mg o dată pe zi) ↑24%) creșteri semnificative a

Cmin pentru atazanavir ↑23% (↑13% concentrațiilor plasmatice de ↑134%) grazoprevir și a unei creșteri potențiale asociate riscului

ASC pentru grazoprevir: ↑958% creșterii ALT (vezi pct. 4.3). (↑678% ↑1339%)

Cmax pentru grazoprevir: ↑524% (↑342% ↑781%)

Cmin pentru grazoprevir: ↑1064% (↑696% ↑1602%)

Concentrațiile de grazoprevir au crescut considerabil atunci când au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Elbasvir 50 mg o dată pe zi ASC pentru atazanavir ↑7% (↓2% (atazanavir 300 mg/ritonavir ↑17%) 100 mg o dată pe zi) Cmax pentru atazanavir ↑2% (↓4% ↑8%)

Cmin pentru atazanavir ↑15% (↑2% ↑29%)

ASC pentru elbasvir: ↑376% (↑307% ↑456%)

Cmax pentru elbasvir: ↑315% (↑246% ↑397%)

Cmin pentru elbasvir: ↑545% (↑451% ↑654%)

Concentrațiile de elbasvir au crescut considerabil atunci când au fost administrate concomitent cu atazanavir/ritonavir

Sofosbuvir 400 mg/velpatasvir ASC pentru sofosbuvir: ↑40% Este de așteptat ca administrarea 100 mg/voxilaprevir 100 mg în (↑25% ↑57%) concomitentă a EVOTAZ cu doză unică* Cmax pentru sofosbuvir:↑29% (↑9% medicamente care conțin (atazanavir 300 mg împreună cu ↑52%) voxilaprevir să determine ritonavir 100 mg o dată pe zi) creșterea concentrației de

ASC pentru velpatasvir: ↑93% voxilaprevir. Administrarea (↑58% ↑136%) concomitentă a EVOTAZ cu

Cmax pentru velpatasvir: ↑29% (↑7% scheme terapeutice care conțin ↑56%) voxilaprevir nu este recomandată.

ASC pentru voxilaprevir: ↑331% (↑276% ↑393%)

Cmax pentru voxilaprevir: ↑342% (↑265% ↑435%)

*Intervalul de 70-143% în cadrul căruia nu apar interacțiuni farmacocinetice

Efectul asupra expunerii la atazanavir și ritonavir nu a fost studiat.

Este de așteptat: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir

Mecanismul de interacțiune dintre atazanavir/ritonavir și sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir este inhibarea OATP1B, gp-P și a

CYP3A.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Glecaprevir ASC pentru glecaprevir: ↑553% Contraindicată deoarece potențial 300 mg/pibrentasvir 120 mg o (↑424% ↑714%) poate determina un risc mai mare dată pe zi Cmax pentru glecaprevir: ↑306% de creștere a ALT ca urmare a (atazanavir 300 mg împreună cu (↑215% ↑423%) unei creșteri semnificative a ritonavir 100 mg o dată pe zi*) Cmin pentru glecaprevir: ↑1330% concentrațiilor plasmatice de (↑885% ↑1970%) glecaprevir și pibrentasvir (vezi pct. 4.3).

ASC pentru pibrentasvir: ↑64% (↑48% ↑82%)

Cmax pentru pibrentasvir: ↑29% (↑15% ↑45%)

Cmin pentru pibrentasvir: ↑129% (↑95% ↑168%)

ASC pentru atazanavir: ↑11% (↑3% ↑19%)

Cmax pentru atazanavir: ↔ 0% (↓ 10% ↑10%)

Cmin pentru atazanavir: ↑16% (↑7% ↑25%)

* Este raportat efectul atazanavir și ritonavir asupra primei doze de glecaprevir și pibrentasvir.

ANTI-RETROVIRALE

Inhibitori de protează: Nu este recomandată administrarea EVOTAZ în asociere cu alți inhibitori de protează deoarece este posibil ca administrarea concomitentă să nu ofere o expunere adecvată la inhibitorul de protează.

Indinavir Indinavir este asociat cu Nu se recomandă administrarea hiperbilirubinemie indirectă concomitentă a EVOTAZ şi neconjugată din cauza inhibării indinavir (vezi pct. 4.4).

UGT.

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT)

Lamivudină 150 mg de două ori Nu s-a observat niciun efect Pe baza acestor date şi deoarece pe zi + zidovudină 300 mg de semnificativ asupra concentraţiilor nu se aşteaptă ca cobicistat să aibă două ori pe zi de lamivudină şi zidovudină în un impact semnificativ asupra (atazanavir 400 mg o dată pe zi) cazul administrării concomitente cu parametrilor farmacocinetici ai atazanavir. INRT, nu este de aşteptat ca administrarea concomitentă a

EVOTAZ cu aceste medicamente să influenţeze semnificativ expunerea la medicamentele administrate în asociere.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Didanozină (comprimate Atazanavir, administrare simultană Didanozina trebuie administrată în tamponate) 200 mg/stavudină cu ddI+d4T (în condiţii de repaus condiţii de repaus alimentar, la 40 mg, ambele administrate în alimentar) 2 ore după administrarea doză unică ASC pentru atazanavir ↓87% EVOTAZ cu alimente. (atazanavir 400 mg doză unică) (↓92% ↓79%) Administrarea concomitentă a

Cmax pentru atazanavir ↓89% (↓94% EVOTAZ cu stavudină nu este de ↓82%) aşteptat să influenţeze

Cmin pentru atazanavir ↓84% (↓90% semnificativ expunerea la ↓73%) stavudină.

Atazanavir, administrat la 1 oră după ddI+d4T (repaus alimentar)

ASC pentru atazanavir ↔3% (↓36% ↑67%)

Cmax pentru atazanavir ↑12% (↓33% ↑18%)

Cmin pentru atazanavir ↔3% (↓39% ↑73%)

Concentraţiile de atazanavir au fost mult reduse în cazul administrării concomitente de didanozină (comprimate tamponate) şi stavudină.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de solubilitatea redusă a atazanavir în condiţiile creşterii pH-ului induse de prezenţa componentei antiacide din didanozină comprimate tamponate.

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de didanozină şi stavudină.

Didanozină (capsule Didanozină (cu alimente) gastrorezistente) 400 mg doză ASC pentru didanozină ↓34% unică (↓40% ↓26%) (atazanavir 400 mg o dată pe zi) Cmax pentru didanozină ↓36% (↓45% ↓26%)

Cmin pentru didanozină ↑13% (↓9% ↑41%)

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir în cazul administrării concomitente a didanozinei capsule gastrorezistente, dar administrarea cu alimente a scăzut concentraţiile didanozinei.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Fumarat de tenofovir ASC pentru atazanavir ↓25% Tenofovir DF poate determina disoproxil (tenofovir DF) (↓30% ↓19%) reducerea ASC și a Cmin ale 300 mg o dată pe zi Cmax pentru atazanavir ↓21% (↓27% atazanavir. În cazul administrării (atazanavir 400 mg o dată pe zi) ↓14%) concomitente cu tenofovir DF, se Cmin pentru atazanavir ↓40% (↓48% recomandă ca EVOTAZ și 300 mg fumarat de tenofovir ↓32%) tenofovir DF 300 mg să fie disoproxil este echivalentul a administrate împreună, cu 245 mg tenofovir disoproxil. Tenofovir: alimente. Atazanavir determină

ASC: ↑24% (↑21% ↑28%) creșterea concentrațiilor de

Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%) tenofovir. Concentrațiile mai mari

Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%) pot potența reacțiilor adverse asociate tenofovir, inclusiv

Este de așteptat ca administrarea tulburări renale. Pacienții tratați cu concomitentă de tenofovir DF și tenofovir disoproxil trebuie cobicistat să crească concentrațiile monitorizați pentru identificarea plasmatice de tenofovir. reacțiilor adverse asociate administrării de tenofovir.

ASC: ↑23%

Cmin: ↑55%

Mecanismul de interacţiune dintre atazanavir şi tenofovir DF este necunoscut.

Tenofovir alafenamidă 10 mg o Tenofovir alafenamidă Doza recomandată de tenofovir dată pe zi/emtricitabină 200 mg ASC ↑75% (↑55% ↑98%) alafenamidă/emtricitabină, când se o dată pe zi Cmax ↑80% (↑48% ↑118%) administrează concomitent cu (atazanavir 300 mg o dată pe zi EVOTAZ, este de 10/200 mg o cu cobicistat 150 mg o dată pe zi) Tenofovir: dată pe zi.

Tenofovir alafenamidă 10 mg o ASC ↑247% (↑229% ↑267%) În tratamentul pentru VHB, dată pe zi Cmax ↑216% (↑200% ↑233%) administrarea concomitentă de (atazanavir 300 mg o dată pe zi Cmin ↑273% (↑254% ↑293%) EVOTAZ și tenofovir cu cobicistat 150 mg o dată pe zi) alafenamidă 25 mg nu este

Cobicistat: recomandată.

ASC ↑5% (↔0% ↑9%)

Cmax ↓4% (↓8% ↔0%)

Cmin ↑35% (↑21% ↑51%)

Este de așteptat ca administrarea concomitentă de tenofovir alafenamidă cu cobicistat să crească concentrațiile plasmatice de tenofovir alafenamidă și tenofovir.

ASC ↑6% (↑1% ↑11%)

Cmax ↓2% (↓4% ↑2%)

Cmin ↑18% (↑6% ↑31%)

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

Efavirenz 600 mg o dată pe zi Atazanavir EVOTAZ nu este recomandat (atazanavir 400 mg o dată pe zi) ASC pentru atazanavir ↓74% pentru administrarea concomitentă (↓78% ↓68%) cu efavirenz. Efavirenz determină

Cmax pentru atazanavir ↓59% (↓77% scăderea concentrațiilor de ↓49%) atazanavir și se anticipează că va

Cmin pentru atazanavir ↓93% (↓95% reduce concentrațiile plasmatice ↓90%) de cobicistat. Aceasta poate duce

Efavirenz 600 mg doză unică Efavirenz: la pierderea efectului terapeutic al (cobicistat 150 mg o dată pe zi) ASC: ↔7% (↓11% ↓3%) EVOTAZ și la dezvoltarea

Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%) rezistenței la atazanavir (vezi

Cmin: Nu a fost determinată pct. 4.4).

Mecanismul de interacțiune dintre efavirenz și atazanavir sau dintre efavirenz și cobicistat este reprezentat de inducerea CYP3A4 de către efavirenz.

Etravirină Este de așteptat ca administrarea Nu este recomandată concomitentă de etravirină și administrarea concomitentă de

EVOTAZ să ducă la scăderea EVOTAZ și etravirină deoarece concentrațiilor plasmatice de aceasta poate determina pierderea atazanavir și cobicistat. efectului terapeutic și apariţia rezistenței la atazanavir.

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inducerea CYP3A4 de către etravirină.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Nevirapină 200 mg de două ori ASC pentru nevirapină ↑25% Nu este recomandată pe zi (↑17% ↑34%) administrarea concomitentă de (atazanavir 300 mg o dată pe zi în Cmax pentru nevirapină ↑17% (↑9% EVOTAZ și nevirapină, iar asociere cu ritonavir 100 mg o ↑25%) aceasta poate determina pierderea dată pe zi) Cmin pentru nevirapină ↑32% (↑22% efectului terapeutic al EVOTAZ și ↑43%) dezvoltarea rezistenței la

Studiu efectuat la pacienți atazanavir. Este de așteptat ca infectați cu HIV ASC pentru atazanavir ↓42% administrarea concomitentă de (↓52% ↓29%) nevirapină și EVOTAZ să

Cmax pentru atazanavir ↓28% (↓40% determine creșterea concentrațiilor ↓14%) plasmatice de nevirapină, ceea ce

Cmin pentru atazanavir ↓72% (↓80% poate crește riscul de toxicitate ↓60%) asociată nevirapinei (vezi pct. 4.4).

Se anticipează că administrarea concomitentă de nevirapină și cobicistat determină scăderea concentrațiilor plasmatice de cobicistat, în timp ce concentrațiile plasmatice de nevirapină pot fi crescute.

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inducerea CYP3A4 de către nevirapină și inhibarea

CYP3A4 de către atazanavir și cobicistat.

Rilpivirină Este de așteptat ca EVOTAZ să Administrarea concomitentă de determine creșterea concentrațiilor EVOTAZ și rilpivirină poate fi plasmatice ale rilpivirinei. utilizată fără ajustări ale dozei, deoarece creșterea anticipată a

Mecanismul de interacțiune este concentrațiilor de rilpivirină nu reprezentat de inhibarea CYP3A. este considerată relevantă clinic.

Inhibitori de integrază

Dolutegravir Este de așteptat ca administrarea EVOTAZ și dolutegravir pot fi concomitentă cu EVOTAZ să ducă utilizate fără ajustări ale dozelor. la creşterea concentrațiilor plasmatice de dolutegravir. Nu este de așteptat ca dolutegravir să afecteze proprietățile farmacocinetice ale EVOTAZ.

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea UGT1A1 de către atazanavir.

Raltegravir 400 mg de două ori ASC pentru raltegravir ↑72% Nu este necesară ajustarea dozei pe zi Cmax pentru raltegravir ↑53% de raltegravir în cazul (atazanavir 400 mg) C12 ore pentru raltegravir ↑95% administrării concomitente cu EVOTAZ.

Mecanismul este reprezentat de inhibarea UGT1A1 de către atazanavir.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Antagoniștii CCR5

Maraviroc Maraviroc este un substrat al În cazul administrării

CYP3A, iar concentrația plasmatică concomitente de maraviroc și a acestuia crește în cazul EVOTAZ, pacienților trebuie să li administrării concomitente cu se administreze maraviroc în doză inhibitori puternici ai CYP3A. de 150 mg de două ori pe zi. Pentru detalii suplimentare,

Nu este de așteptat ca maraviroc să consultați Rezumatul aibă un impact asupra Caracteristicilor Produsului pentru concentrațiilor de atazanavir și maraviroc. cobicistat.

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea CYP3A4 de către atazanavir și cobicistat.

ANTIBIOTICE

Claritromicină 500 mg de două ASC pentru claritromicină ↑94% Trebuie luate în considerare ori pe zi (↑75% ↑116%) antibiotice alternative. (atazanavir 400 mg o dată pe zi) Cmax pentru claritromicină ↑50% (↑32% ↑71%)

Cmin pentru claritromicină ↑160% (↑135% ↑188%) 14-OH claritromicină

ASC pentru 14-OH claritromicină ↓70% (↓74% ↓66%)

Cmax pentru 14-OH claritromicină ↓72% (↓76% ↓67%)

Cmin pentru 14-OH claritromicină ↓62% (↓66% ↓58%)

ASC pentru atazanavir ↑28% (↑16% ↑43%)

Cmax pentru atazanavir ↔6% (↓7% ↑20%)

Cmin pentru atazanavir ↑91% (↑66% ↑121%)

Claritromicina poate crește concentrațiile de atazanavir și cobicistat. Este de așteptat ca expunerea la claritromicină să crească în cazul administrării concomitente cu EVOTAZ.

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea CYP3A4 de către atazanavir și/sau cobicistat și claritromicină.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

ANTIDIABETICE

Metformină Cobicistat inhibă reversibil Este recomandată monitorizarea

MATE1, iar concentrațiile de atentă a pacienților și ajustarea metformină pot fi crescute în cazul dozei de metformină la pacienții administrării concomitente cu tratați cu EVOTAZ.

EVOTAZ.

ANTIFUNGICE

Ketoconazol 200 mg o dată pe Nu a fost observat niciun efect Se impune precauție. Nu sunt zi semnificativ asupra concentraţiilor disponibile recomandări specifice (atazanavir 400 mg o dată pe zi) de atazanavir. privind dozele în cazul

Itraconazol Itraconazol, similar ketoconazol, administrării concomitente a este un inhibitor puternic şi un EVOTAZ cu ketoconazol sau substrat pentru CYP3A4. itraconazol. Dacă este necesară administrarea

Concentrațiile de ketoconazol, concomitentă, doza zilnică de itraconazol și/sau cobicistat pot ketoconazol sau itraconazol nu crește în cazul administrării trebuie să depășească 200 mg. concomitente de ketoconazol sau itraconazol cu EVOTAZ.

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea CYP3A4 de către atazanavir, cobicistat și ketoconazol sau itraconazol.

Voriconazol Efecte necunoscute Voriconazol nu trebuie administrat concomitent cu

EVOTAZ cu excepția cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazol (vezi pct. 4.4). Poate fi necesară monitorizarea clinică după administrarea concomitentă cu EVOTAZ.

Fluconazol 200 mg o dată pe zi Concentraţiile atazanavir şi Se recomandă monitorizarea (atazanavir 300 mg și ritonavir fluconazol nu au fost modificate clinică după administrarea 100 mg o dată pe zi) semnificativ în cazul administrării concomitentă cu EVOTAZ.

concomitente a atazanavir/ritonavir cu fluconazol.

Concentrațiile de fluconazol pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu cobicistat.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

MEDICAMENTE PENTRU GUTĂ

Colchicină Concentrațiile plasmatice de EVOTAZ nu trebuie administrat colchicină pot fi crescute în cazul concomitent cu colchicină la administrării concomitente cu pacienții cu insuficiență renală sau

EVOTAZ. hepatică. Dozele de colchicină

Mecanismul de interacțiune este recomandate în cazul asocierii reprezentat de inhibarea CYP3A4 cu EVOTAZ la pacienții fără de către atazanavir și cobicistat. insuficiență renală sau hepatică:

la pacienții cu funcție renală și funcție hepatică normală, dacă este cerut tratamentul cu

EVOTAZ se recomandă reducerea dozei de colchicină sau întreruperea tratamentului cu colchicină.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

ANTIMICOBACTERIENE

Rifabutină 150 mg de două ori ASC pentru rifabutină ↑48% (↑19% Nu este recomandată pe săptămână ↑84%)* administrarea concomitentă de (atazanavir 300 mg o dată pe zi în Cmax pentru rifabutină ↑149% EVOTAZ și rifabutină. În cazul în asociere cu ritonavir 100 mg o (↑103% ↑206%)* care este necesară această dată pe zi) Cmin pentru rifabutină ↑40% (↑5% combinație, doza recomandată de ↑87%)* rifabutină este de 150 mg de 3 ori pe săptămână în zile fixate (de

ASC pentru exemplu, luni-miercuri-vineri). 25-O-dezacetil-rifabutină ↑990% Este necesară o monitorizare (↑714% ↑1361%)* crescută a reacţiilor adverse

Cmax pentru asociate cu rifabutina, inclusiv 25-O-dezacetil-rifabutină ↑677% neutropenie şi uveită din cauza (↑513% ↑883%)* unei creşteri aşteptate a expunerii

Cmin pentru la rifabutină. Reducerea ulterioară 25-O-dezacetil-rifabutină ↑1045% a dozei de rifabutină la 150 mg de (↑715% ↑1510%)* două ori pe săptămână în zile fixate este recomandată la

*Când se compară cu rifabutină pacienţii care nu tolerează doza de 150 mg o dată pe zi în monoterapie. 150 mg de 3 ori pe săptămână.

ASC pentru rifabutină totală şi Trebuie reţinut faptul că doza de pentru 25-O-dezacetil-rifabutină 150 mg administrată de două ori ↑119% (↑78% ↑169%). pe săptămână poate să nu

Rifabutină 150 mg o dată la Cobicistat: furnizeze o expunere optimă la două zile/elvitegravir 150 mg o ASC: ↔ rifabutină, conducând astfel la un dată pe zi/cobicistat 150 mg o Cmax: ↔ risc de rezistenţă la rifamicină şi dată pe zi Cmin: ↓66% la eşecul tratamentului.

Trebuie să se țină cont de

Rifabutină: ghidurile oficiale privind

ASC: ↔8% tratamentul adecvat al

Cmax: ↔9% tuberculozei la pacienții infectați

Cmin: ↔6% cu HIV.

25-O-dezacetil-rifabutină:

ASC: ↑525%

Cmax: ↑384%

Cmin: ↑394%

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea CYP3A4 de către atazanavir și cobicistat.

Rifampicină 600 mg o dată pe Rimfapicina este un inductor Rifampicina determină scăderea zi puternic al activităţii CYP3A4 şi s- importantă a concentrațiilor (atazanavir 300 mg o dată pe zi în a arătat a fi cauza scăderii cu 72% a plasmatice de atazanavir, care asociere cu ritonavir 100 mg o ASC a atazanavir care duce la eşec poate duce la pierderea efectului dată pe zi) virusologic şi dezvoltarea terapeutic al EVOTAZ și la rezistenţei. dezvoltarea rezistenței la atazanavir. Este contraindicată

Mecanismul de interacțiune este asocierea dintre rifampicină și reprezentat de inducerea CYP3A4 EVOTAZ (vezi pct. 4.3). de către rifampicină.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂȚII GASTRICE

Antagonişti ai receptorilor H2-

Fără tenofovir

Famotidină 20 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↓18% La pacienții netratați cu pe zi (↓25% ↑1%) tenofovir, EVOTAZ trebuie (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru atazanavir ↓20% (↓32% administrat o dată pe zi, cu 100 mg o dată pe zi) la pacienții ↓7%) alimente, simultan cu, și/sau la cel infectați cu HIV Cmin pentru atazanavir ↔1% (↓16% puțin 10 ore după o doză de ↑18%) antagonist al receptorilor H2. Doza de antagonist al receptorilor H2 nu trebuie să depășească o doză comparabilă cu doza de famotidină de 20 mg de două ori pe zi.

Cu tenofovir DF 300 mg o dată pe zi

Famotidină 20 mg de două ori ASC pentru atazanavir ↓10% La pacienții tratați cu tenofovir pe zi (↓18% ↓2%) DF, nu este recomandat să se (atazanavir 300 mg/ritonavir Cmax pentru atazanavir ↓9% (↓16% administreaze concomitent 100 mg/tenofovir DF 300 mg o ↓1%) EVOTAZ cu un antagonist al dată pe zi, administrare Cmin pentru atazanavir ↓19% (↓31% receptorilor H2. simultană) ↓6%)

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de reducerea solubilității atazanavir odată cu creșterea pH-ului intra-gastric din cauza blocantelor H2.

Omeprazol 40 mg o dată pe zi ASC pentru atazanavir ↓94% Nu este recomandată (atazanavir 400 mg o dată pe zi, (↓95% ↓93%) administrarea concomitentă a la 2 ore după omeprazol) Cmax pentru atazanavir ↓96% (↓96% EVOTAZ cu inhibitori ai pompei ↓95%) de protoni.

Cmin pentru atazanavir ↓95% (↓97% ↓93%)

Omeprazol 40 mg o dată pe zi ASC pentru atazanavir ↓76% (atazanavir 300 mg o dată pe zi în (↓78% ↓73%) asociere cu ritonavir 100 mg o Cmax pentru atazanavir ↓72% (↓76% dată pe zi, la 2 ore după ↓68%) omeprazol) Cmin pentru atazanavir ↓78% (↓81% ↓74%)

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Omeprazol 20 mg o dată pe zi ASC pentru atazanavir ↓42% dimineața (↓66% ↓25%) (atazanavir 300 mg o dată pe zi în Cmax pentru atazanavir ↓39% (↓64% asociere cu ritonavir 100 mg o ↓19%) dată pe zi seara, la 12 ore după Cmin pentru atazanavir ↓46% (↓59% omeprazol) ↓29%)

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de reducerea solubilității atazanavir odată cu creșterea pH-ului intra-gastric din cauza inhibitorilor pompei de protoni.

Antiacide şi medicamente Concentraţiile plasmatice reduse de EVOTAZ trebuie administrat cu tamponate atazanavir pot fi consecinţa pH-ului 2 ore înainte sau la 1 oră după gastric crescut dacă antiacidele, administrarea antiacidelor sau a inclusiv medicamentele tamponate, medicamentelor tamponate. sunt administrate în asociere cu

EVOTAZ.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALFA 1-ADRENERGICI

Alfuzosin Potenţial pentru apariţia de Administrarea concomitentă a concentraţii crescute de alfuzosin EVOTAZ cu alfuzosin este care pot determina hipotensiune contraindicată (vezi pct. 4.3) arterială.

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii

CYP3A4 de către atazanavir și cobicistat.

ANTICOAGULANTE

Dabigatran Administrarea concomitentă cu Administrarea concomitentă a

EVOTAZ poate creşte EVOTAZ cu dabigatran este concentrațiile plasmatice de contraindicată (vezi pct. 4.3). dabigatran, cu efecte similare cu cele observate pentru alţi inhibitori puternici ai gp-P.

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea gp-P de către cobicistat.

Warfarină Administrarea concomitentă cu Administrarea concomitentă cu

EVOTAZ poate crește EVOTAZ poate produce concentrațiile plasmatice ale hemoragii grave și/sau care pun warfarinei. viața în pericol din cauza creșterii expunerii la warfarină și nu a fost

Mecanismul de interacțiune este studiată. Este recomandată reprezentat de inhibarea CYP3A4 monitorizarea INR. de către atazanavir și cobicistat.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Apixaban Administrarea concomitentă cu Nu este recomandată

Edoxaban EVOTAZ poate determina creșterea administrarea concomitentă a

Rivaroxaban concentrațiilor plasmatice ale apixaban, edoxaban sau anticoagulantelor orale cu acțiune rivaroxaban cu EVOTAZ. directă (AOAD), ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare.

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea CYP3A4 și/sau a gp-P de către cobicistat.

ANTIAGREGANTE PLACHETARE

Ticagrelor Administrarea concomitentă de Este contraindicată administrarea

EVOTAZ și ticagrelor poate crește concomitentă a EVOTAZ cu concentrațiile agentului ticagrelor. antiagregant plachetar. Este recomandată utilizarea altor

Mecanismul de interacțiune este antiagregante plachetare, care nu reprezentat de inhibarea CYP3A sunt influențate de inhibarea sau și/sau a gp-P de către atazanavir și inducerea CYP (de exemplu, cobicistat. prasugrel) (vezi pct. 4.3).

Clopidogrel Administrarea concomitentă de Nu se recomandă administrarea

EVOTAZ cu clopidogrel poate concomitentă de EVOTAZ cu duce la reducerea potențială a clopidogrel. activității antiplachetare a clopidogrel. Este recomandată utilizarea altor antiagregante plachetare, care nu

Mecanismul de interacțiune este sunt influențate de inhibarea sau reprezentat de inhibarea CYP3A4 inducerea CYP (de exemplu, de către atazanavir și/sau cobicistat. prasugrel).

Prasugrel Mecanismul de interacțiune este Nu este necesară ajustarea dozei reprezentat de inhibarea CYP3A4 de prasugrel. de către atazanavir și/sau cobicistat.

Activitatea antiplachetară este de așteptat să fie adecvată.

ANTIEPILEPTICE

Carbamazepină Este de așteptat ca aceste Este contraindicată administrarea

Fenobarbital antiepileptice să reducă concomitentă a EVOTAZ cu

Fenitoină concentrațiile plasmatice de aceste antiepileptice (vezi atazanavir și/sau cobicistat. pct. 4.3).

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inducerea CYP3A de către antiepileptic.

MEDICAMENTE ANTIHISTAMINICE

Astemizol EVOTAZ nu trebuie utilizat în Este contraindicată administrarea

Terfenadină asociere cu medicamente care concomitentă a EVOTAZ cu reprezintă substraturi pentru astemizol și terfenadină (vezi

CYP3A4 și care au un indice pct. 4.3). terapeutic mic.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

ANTINEOPLAZICE ŞI IMUNOSUPRESOARE

Antineoplazice

Irinotecan Atazanavir inhibă UGT şi poate Dacă EVOTAZ este administrat interfera cu metabolizarea concomitent cu irinotecan, irinotecan, determinând creşterea pacienţii trebuie atent monitorizaţi toxicităţii acestuia. pentru reacțiile adverse asociate administrării irinotecan.

Dasatinib Concentrațiile acestor medicamente Concentrațiile acestor

Nilotinib pot fi crescute în cazul administrării medicamente pot fi crescute în

Vinblastină concomitente a EVOTAZ. cazul administrării concomitente a

Vincristină EVOTAZ, ceea ce determină risc

Mecanismul de interacțiune este crescut de evenimente adverse reprezentat de inhibarea CYP3A4 asociate de obicei cu aceste de către cobicistat. medicamente antineoplazice.

Ciclosporină Concentraţiile acestor Se recomandă monitorizarea mai

Tacrolimus imunosupresoare pot fi crescute în frecventă a concentraţiei

Sirolimus cazul administrării concomitente de terapeutice a acestor medicamente

EVOTAZ. în cazul administrării concomitente a EVOTAZ.

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea CYP3A4 de către atazanavir și cobicistat.

ANTIPSIHOTICE

Pimozidă Concentraţiile acestor medicamente Este contraindicată asocierea

Quetiapină pot fi crescute în cazul administrării dintre pimozidă, quetiapină sau

Lurasidonă concomitente de EVOTAZ. lurasidonă și EVOTAZ (vezi pct. 4.3).

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea CYP3A de către atazanavir și cobicistat.

MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE

Disopiramidă Concentraţiile acestor antiaritmice Administrarea concomitentă de

Flecainidă pot fi crescute în cazul administrării EVOTAZ poate determina reacții

Mexiletină concomitente de EVOTAZ. adverse grave și/sau care pot pune

Propafenonă viața în pericol. Se impune

Mecanismul de interacțiune este precauție și monitorizarea reprezentat de inhibarea CYP3A de concentrațiilor terapeutice ale către atazanavir și cobicistat. acestor medicamente în cazul administrării concomitente cu

EVOTAZ.

Amiodaronă Concentraţiile acestor antiaritmice Amiodarona, dronedarona,

Dronedaronă pot fi crescute atunci când se chinidina și lidocaina administrată

Chinidină administrează concomitent cu sistemic au un indice terapeutic

Lidocaină administrată sistemic EVOTAZ. mic și sunt contraindicate din cauza inhibării potențiale a

Mecanismul de interacțiune este CYP3A de către EVOTAZ (vezi reprezentat de inhibarea CYP3A4 pct. 4.3). de către atazanavir și cobicistat.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Digoxină (0,5 mg doză Concentrațiile plasmatice de Concentrația maximă de digoxină unică)/cobicistat digoxină pot fi crescute în cazul este crescută în cazul administrării (150 mg doze multiple) administrării concomitente a concomitente cu cobicistat. În

EVOTAZ. cazul administrării concomitente cu EVOTAZ, se recomandă

Digoxină: titrarea dozei de digoxină și

ASC: ↔ monitorizarea concentrațiilor

Cmax: ↑41% digoxinei. Inițial, trebuie prescrisă

Cmin: nu a fost determinată cea mai mică doză de digoxină.

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea gp-P de către cobicistat.

Metoprolol Concentrațiile beta-blocantelor pot Este recomandată monitorizare

Timolol fi crescute în cazul administrării clinică în cazul administrării concomitente a EVOTAZ. concomitente cu EVOTAZ și poate fi necesară o reducere a

Mecanismul de interacțiune este dozei de beta-blocant. reprezentat de inhibarea CYP2D6 de către cobicistat.

Blocante ale canalelor de calciu

Bepridil EVOTAZ nu trebuie utilizat în Este contraindicată administrarea asociere cu medicamente care concomitentă cu bepridil (vezi reprezintă substraturi ale CYP3A4 pct. 4.3). și care au un indice terapeutic mic.

Diltiazem 180 mg o dată pe zi ASC pentru diltiazem ↑125% Expunerea la diltiazem și la (atazanavir 400 mg o dată pe zi) (↑109% ↑141%) metabolitul acestuia,

Cmax pentru diltiazem ↑98% (↑78% dezacetil-diltiazem, este crescută ↑119%) în cazul administrării

Cmin pentru diltiazem ↑142% concomitente diltiazem cu (↑114% ↑173%) atazanavir, o componentă a EVOTAZ. Trebuie luată în

ASC pentru dezacetil-diltiazem considerare o reducere cu 50% a ↑165% (↑145% ↑187%) dozei inițiale de diltiazem și se

Cmax pentru dezacetil-diltiazem recomandă monitorizarea prin ↑172% (↑144% ↑203%) electrocardiograme.

Cmin pentru dezacetil-diltiazem ↑121% (↑102% ↑142%)

Nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra concentraţiilor de atazanavir. A existat o creştere a valorii maxime a intervalului PR comparativ cu cea observată în cazul administrării atazanavir în monoterapie.

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea CYP3A4 de către atazanavir și cobicistat.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Amlodipină Concentrațiile acestor blocante ale Se impune precauție. Trebuie

Felodipină canalelor de calciu pot fi crescute în luată în considerare titrarea dozei

Nicardipină cazul administrării concomitente a de blocante ale canalelor de

Nifedipină EVOTAZ. calciu. Se recomandă

Verapamil monitorizarea prin

Mecanismul de interacțiune este electrocardiogramă. reprezentat de inhibarea CYP3A4 de către atazanavir și cobicistat. Este recomandată monitorizarea clinică a efectului terapeutic și a evenimentelor adverse în cazul administrării acestor medicamente concomitent cu EVOTAZ.

Antagoniști ai receptorilor de endotelină

Bosentan Administrarea concomitentă a Concentrațiile plasmatice de bosentan cu cobicistat poate duce la atazanavir pot scădea în urma scăderea concentrațiilor plasmatice diminuării concentrațiilor de cobicistat. plasmatice de cobicistat, ceea ce poate duce la pierderea efectului

Mecanismul de interacțiune este terapeutic și la apariţia rezistenței. reprezentat de inducerea CYP3A4 de către bosentan. Nu este recomandată administrarea concomitentă (vezi pct. 4.4).

CORTICOSTEROIZI

Dexametazona și alți Administrarea concomitentă cu Administrarea concomitentă cu corticosteroizi dexametazonă sau alți corticosteroizi care sunt corticosteroizi (toate căile de metabolizați de CYP3A, în special administrare) care induc CYP3A în cazul utilizării pe termen lung, poate duce la pierderea efectului poate crește riscul de apariție a terapeutic al EVOTAZ și la efectelor sistemice ale dezvoltarea rezistenței la corticosteroizilor, inclusiv a atazanavir. sindromului Cushing și a supresiei activității glandelor suprarenale.

Mecanismul de interacțiune este Trebuie luat în considerare reprezentat de inducerea CYP3A4 beneficiul potențial al de către dexametazonă și inhibarea tratamentului în raport cu riscul

CYP3A4 de către atazanavir și/sau efectelor sistemice ale cobicistat. corticosteroizilor.

Pentru administrarea concomitentă de corticosteroizi administrați cutanat sensibili la inhibarea CYP3A4, consultați

Rezumatul caracteristicilor produsului al corticosteroidului respectiv pentru informații privind afecțiunile sau utilizările care măresc absorbția sistemică a acestuia.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Corticosteroizi metabolizați în Interacțiunea nu a fost studiată cu Utilizarea concomitentă a principal de CYP3A niciuna dintre componentele din EVOTAZ cu corticosteroizi (inclusiv betametazonă, EVOTAZ. metabolizați de CYP3A (de budesonidă, fluticazonă, exemplu propionat de fluticazonă mometazonă, prednison, Concentrațiile plasmatice ale sau cu alţi corticosteroizi cu triamcinolon). acestor medicamente pot crește în administrare inhalatorie sau condițiile administrării nazală) poate să crească riscul de concomitente cu EVOTAZ, fapt apariție a unor efecte care duce la reducerea corticosteroide sistemice, inclusiv concentrațiilor serice ale sindrom Cushing și supresie a cortizolului. funcţiei glandelor suprarenale.

Nu este recomandată administrarea concomitentă cu corticosteroizi metabolizați de

CYP3A, cu excepția cazurilor în care beneficiul potențial pentru pacient depășește riscurile, situații în care pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea efectelor corticosteroide sistemice.

Trebuie avută în vedere utilizarea altor corticosteroizi, care sunt mai puțin dependenți de metabolizarea prin intermediul CYP3A, de exemplu beclometazona administrată nazal sau inhalator, în special în cazul utilizării de lungă durată.

ANTIDEPRESIVE

Alte antidepresive:

Trazodonă Concentrațiile plasmatice ale În cazul administrării trazodonei trazodonei pot fi crescute în cazul concomitent cu EVOTAZ, administrării concomitente cu asocierea trebuie utilizată cu

EVOTAZ. precauție și trebuie luată în considerare o doză mai mică de

Mecanismul de interacțiune este trazodonă. reprezentat de inhibarea CYP3A4 de către atazanavir și cobicistat.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

DISFUNCȚIA ERECTILĂ

Sildenafil Sildenafil, tadalafil şi vardenafil Pacienţii trebuie avertizaţi asupra

Tadalafil sunt metabolizate pe calea acestor posibile reacţii adverse

Vardenafil CYP3A4. Administrarea atunci când se utilizează inhibitori

Avanafil concomitentă cu EVOTAZ poate ai PDE5 pentru tratamentul determina concentraţii crescute ale disfuncţiei erectile în asociere cu inhibitorului PDE5 şi o creştere a EVOTAZ (vezi pct. 4.4). frecvenţei evenimentelor adverse asociate cu PDE5, inclusiv Pentru tratamentul disfuncției hipotensiune arterială, tulburări de erectile, în cazul administrării vedere şi priapism. concomitente cu EVOTAZ, se recomandă utilizarea cu precauție

Mecanismul acestei interacţiuni a sildenafil în doze reduse de este reprezentat de inhibarea 25 mg la fiecare 48 ore; tadalafil activităţii CYP3A4 de către trebuie utilizat cu precauție, în atazanavir și cobicistat. doze reduse de 10 mg la fiecare 72 ore; vardenafil trebuie utilizat cu precauție în doze reduse care nu trebuie să depășească 2,5 mg la fiecare 72 ore.

Se recomandă creșterea monitorizării pentru identificarea reacțiilor adverse.

Este contraindicată asocierea dintre avanafil și EVOTAZ (vezi pct. 4.3).

Pentru informaţii suplimentare cu privire la administrarea concomitentă a EVOTAZ cu sildenafil vezi, de asemenea,

HIPERTENSIUNEA

ARTERIALĂ PULMONARĂ din acest tabel.

MEDICAMENTE DIN PLANTE

Sunătoare Utilizarea concomitentă a Administrarea concomitentă a (Hypericum perforatum) preparatelor pe bază de sunătoare EVOTAZ cu preparate care conţin cu EVOTAZ este de aşteptat să sunătoare este contraindicată (vezi determine reducerea semnificativă a pct. 4.3). concentraţiilor plasmatice ale cobicistat și atazanavir. Acest efect se poate datora inducerii activităţii

CYP3A4. Există riscul pierderii efectului terapeutic şi dezvoltarea rezistenţei la atazanavir (vezi pct. 4.3).

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Progestogen/estrogeni Concentrațiile de etinil estradiol și Se recomandă evitarea noretindronă sunt crescute în cazul administrării concomitente de administrării unui contraceptiv oral EVOTAZ și contraceptive combinat care conține aceste hormonale. Este recomandată o medicamente concomitent cu metodă contraceptivă alternativă atazanavir. Mecanismul de (non-hormonală) eficientă. interacțiune este reprezentat de inhibarea metabolizării de către atazanavir.

Nu se cunosc efectele administrării concomitente de EVOTAZ asupra progestogen și a estrogenilor.

Drospirenonă/etinilestradiol ASC pentru drospirenonă: ↑ 130% Concentrațiile plasmatice de 3 mg/0,02 mg în doză unică Cmax pentru drospirenonă: ↔ drospirenonă sunt crescute după (atazanavir 300 mg o dată pe zi Cmin pentru drospirenonă: Nu a fost administrarea concomitentă de împreună cu cobicistat 150 mg o calculată drospirenonă/etinilestradiol dată pe zi) împreună cu atazanavir/cobicistat.

ASC pentru etinilestradiol: ↔ Este recomandată monitorizare

Cmax pentru etinilestradiol: ↔ clinică dacă se administrează

Cmin pentru etinilestradiol: Nu a fost drospirenonă/etinilestradiol calculată concomitent cu atazanavir/cobicistat, din cauza riscului de apariție a hiperpotasemiei.

MEDICAMENTE CARE MODIFICĂ PROFILUL LIPIDIC

Lomitapidă Nu a fost studiată administrarea Există un risc potențial de creștere concomitentă de lomitapidă cu marcată a concentrațiilor serice oricare dintre componentele din ale transaminazelor și de

EVOTAZ. hepatotoxicitate asociată cu creșterea concentrațiilor

Metabolizarea lomitapidei este plasmatice de lomitapidă. strâns dependentă de CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu Administrarea concomitentă de

EVOTAZ poate determina creşterea lomitapidă cu EVOTAZ este concentraţiilor plasmatice de contraindicată (vezi pct. 4.3). lomitapidă.

Inhibitori de HMG-CoA reductază

Simvastatină Metabolizarea simvastatinei şi a Este contraindicată administrarea

Lovastatină lovastatinei este strâns dependentă concomitentă de simvastatină sau de CYP3A4, iar administrarea lovastatină cu EVOTAZ din cauza concomitentă cu EVOTAZ poate creşterii riscului de apariţie a determina creşterea concentraţiilor miopatiei inclusiv al plasmatice ale acestora. rabdomiolizei (vezi pct. 4.3).

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

Atorvastatină 10 mg în doză ASC pentru atorvastatină: ↑ 822% Concentrațiile plasmatice de unică Cmax pentru atorvastatină: ↑ 1785% atorvastatină sunt crescute atunci (atazanavir 300 mg o dată pe zi Cmin pentru atorvastatină: Nu a fost când se administrează împreună cu cobicistat 150 mg o calculată concomitent cu dată pe zi) atazanavir/cobicistat.

ASC pentru atazanavir ↓5%

Cmax pentru atazanavir ↓7% Nu se recomandă administrarea

Cmin pentru atazanavir ↓10% concomitentă de atorvastatină cu

EVOTAZ.

Pravastatină Deşi nu s-a studiat, există un Trebuie exercitată precauție.

Fluvastatină potenţial de creştere a expunerii la

Pitavastatină pravastatină sau fluvastatină atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu inhibitori de protează. Pravastatina nu este metabolizată pe calea citocromului CYP3A4. Fluvastatina este parţial metabolizată pe calea citocromului CYP2C9.

Concentrațiile plasmatice ale pitavastatinei pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu

EVOTAZ.

Rosuvastatină (10 mg în doză ASC pentru rosuvastatină: ↑ 242% Concentrațiile plasmatice de unică) Cmax pentru rosuvastatină: ↑ 958% rosuvastatină sunt crescute atunci (atazanavir 300 mg o dată pe zi Cmin pentru rosuvastatină: Nu a fost când se administrează împreună cu cobicistat 150 mg o calculată concomitent cu dată pe zi) atazanavir/cobicistat.

ASC pentru atazanavir: ↔

Cmax pentru atazanavir:↔ Atunci când este necesară

Cmin pentru atazanavir: ↑ 6% administrarea concomitentă, nu trebuie să se depășească 10 mg rosuvastatină pe zi, și este recomandată monitorizare clinică din considerente de siguranță (de exemplu, miopatie).

AGONIŞTI BETA-ADRENERGICI CU ADMINISTRARE INHALATORIE

Salmeterol Administrarea concomitentă cu Administrarea concomitentă de

EVOTAZ poate determina salmeterol cu EVOTAZ nu este concentraţii crescute de salmeterol recomandată (vezi pct. 4.4). şi creşterea reacţiilor adverse asociate salmeterolului.

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea activităţii

CYP3A4 de către atazanavir și cobicistat.

DERIVAȚI DE ERGOT

Dihidroergotamină EVOTAZ nu trebuie utilizat în Administrarea concomitentă de

Ergometrină asociere cu medicamente care EVOTAZ cu acești derivați de

Ergotamină reprezintă substraturi ale CYP3A4 ergot este contraindicată (vezi

Metilergonovină și care au un indice terapeutic mic. pct. 4.3).

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

NEUROLEPTICE

Perfenazină Administrarea concomitentă a Poate fi necesară o reducere a

Risperidonă neurolepticelor cu EVOTAZ poate dozei de neuroleptice metabolizate

Tioridazină duce la creșterea concentrațiilor pe calea CYP3A sau a CYP2D6 în plasmatice ale neurolepticelor. cazul administrării concomitente cu EVOTAZ.

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea CYP3A4 și/sau a CYP2D6 de către atazanavir și/sau cobicistat.

OPIOIDE

Buprenorfină, administrată o ASC pentru buprenorfină ↑67% Administarea concomitentă dată pe zi, doză de întreţinere Cmax pentru buprenorfină ↑37% impune monitorizarea clinică stabilă Cmin pentru buprenorfină ↑69% pentru sedare şi efecte cognitive. (atazanavir 300 mg o dată pe zi în Poate fi luată în considerare asociere cu ritonavir 100 mg o ASC pentru norbuprenorfină reducerea dozei de buprenorfină. dată pe zi) ↑105%

Cmax pentru norbuprenorfină ↑61%

Cmin pentru norbuprenorfină ↑101%

Mecanismul de interacţiune este reprezentat de inhibarea activităţii

CYP3A4 şi UGT1A1 de către atazanavir.

Concentraţiile de atazanavir nu au fost influenţate semnificativ.

Buprenorfină/naloxonă în ASC pentru buprenorfină: ↑35% asociere cu cobicistat Cmax pentru buprenorfină: ↔66%

Cmin pentru buprenorfină: ↑66%

ASC pentru naloxonă: ↓28%

Cmax pentru naloxonă: ↓28%

Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea CYP3A4 de către cobicistat.

Metadonă, doză de întreţinere Nu a fost observat niciun efect Nu este necesară ajustarea dozei stabilă semnificativ asupra concentraţiilor în cazul în care metadona este (atazanavir 400 mg o dată pe zi) de metadonă în cazul administrării administrată concomitent cu concomitente cu atazanavir. EVOTAZ.

Deoarece nu s-a demonstrat niciun efect semnificativ al cobicistat asupra concentrațiilor de metadonă, nu se așteaptă nicio interacțiune în cazul în care metadona este administrată concomitent cu

EVOTAZ.

Medicamente în funcţie de aria Interacţiune Recomandări privind terapeutică administrarea concomitentă

HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ

Sildenafil Administrarea concomitentă cu Nu a fost stabilită o doză sigură şi

EVOTAZ poate determina creşterea eficace pentru sildenafil în concentraţiilor plasmatice ale asociere cu EVOTAZ, atunci când inhibitorului PDE5 şi creşterea se utilizează pentru tratamentul reacţiilor adverse asociate cu hipertensiunii arteriale pulmonare. inhibitorul PDE5. Sildenafil este contraindicat atunci când se utilizează pentru

Mecanismul de interacțiune este tratamentul hipertensiunii arteriale reprezentat de inhibarea CYP3A4 pulmonare (vezi pct. 4.3). de către atazanavir și cobicistat.

SEDATIVE/HIPNOTICE

Midazolam Midazolam şi triazolam sunt EVOTAZ nu trebuie administrat

Triazolam metabolizate în proporţie mare pe concomitent cu triazolam sau cu calea CYP3A4. Administrarea midazolam pe cale orală (vezi concomitentă cu EVOTAZ poate pct. 4.3), iar administrarea determina o creştere importantă a concomitentă de EVOTAZ cu concentraţiei acestor midazolam parenteral se va face benzodiazepine. Pe baza datelor cu prudenţă. Dacă EVOTAZ este referitoare la alţi inhibitori ai administrat concomitent cu

CYP3A4, concentraţiile plasmatice midazolam parenteral, aceasta se ale midazolam sunt de aşteptat să va realiza într-o unitate de terapie fie semnificativ mai mari atunci intensivă (UTI) sau în condiţii când midazolam este administrat similare, în care se asigură oral. Datele referitoare la utilizarea monitorizarea clinică atentă şi concomitentă a midazolam tratamentul medical adecvat în caz parenteral cu alți inhibitori de de deprimare respiratorie şi/sau protează sugerează o posibilă sedare prelungită. Trebuie luată în creștere de 3-4 ori a concentrațiilor considerare ajustarea dozei de plasmatice ale midazolam. midazolam, în special dacă se administrează mai mult de o singură doză de midazolam.

Buspironă Concentrațiile acestor Pot fi necesare reduceri ale

Clorazepat sedative/hipnotice pot fi crescute în dozelor acestor sedative/hipnotice

Diazepam cazul administrării concomitente cu și este recomandată monitorizarea

Estazolam EVOTAZ. concentrațiilor acestora.

Flurazepam

Zolpidem Mecanismul de interacțiune este reprezentat de inhibarea CYP3A4 de către cobicistat.

MEDICAMENTE PENTRU MOTILITATEA GASTRO-INTESTINALĂ

Cisapridă EVOTAZ nu trebuie utilizat în Este contraindicată administrarea asociere cu medicamente care concomitentă de EVOTAZ și reprezintă substraturi ale CYP3A4 cisapridă (vezi pct. 4.3). și care au un indice terapeutic mic.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

EVOTAZ nu este recomandat în timpul sarcinii și nici nu trebuie inițiat la pacientele gravide; este recomandată o schemă terapeutică alternativă (vezi pct. 4.2 și 4.4). Aceasta se datorează scăderii substanţiale a expunerii la cobicistat și, în consecință, scăderii expunerii la medicamentele antiretrovirale administrate concomitent, inclusiv atazanavir, în timpul celui de-al doilea și celui de-al treilea trimestru de sarcină, comparativ cu perioada postnatală.

Studiile cu EVOTAZ la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Atazanavir, substanța activă din EVOTAZ, a fost detectată în laptele uman. Nu se cunoaşte dacă cobicistat/metaboliți se excretă în laptele uman. De asemenea, studiile la animale au demonstrat excreția în lapte a cobicistat/a metaboliților acestuia. Din cauza riscului de transmitere a HIV și de apariție a unor reacții adverse grave la copiii alăptați, femeile trebuie să fie instruite să nu alăpteze dacă sunt tratate cu EVOTAZ.

Nu a fost studiat efectul EVOTAZ asupra fertilității la om. Într-un studiu non-clinic privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan, atazanavir a modificat estrul, fără a avea efecte asupra împerecherii sau a fertilității (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date privind efectele cobicistat asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare ale cobicistat asupra fertilității.

EVOTAZ are o influență mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot să apară ameţeli după administrarea de scheme terapeutice care includ atazanavir și cobicistat (vezi pct. 4.8).

Profilul general de siguranță al EVOTAZ se bazează pe datele disponibile din studiile clinice cu atazanavir, atazanavir potenţat cu cobicistat sau cu ritonavir și pe datele obținute după punerea pe piață.

Deoarece EVOTAZ conține atazanavir și cobicistat, reacțiile adverse asociate cu fiecare dintre aceste componente pot fi așteptate.

Într-un studiu de fază III (GS-US-216-0114), reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în grupul de tratament cu atazanavir potenţat cu cobicistat au fost asociate cu creșterea concentraţiilor plasmatice ale bilirubinei (vezi Tabelul 2).

În două studii clinice controlate, în care subiecților li s-a administrat atazanavir în monoterapie (400 mg o dată pe zi) sau atazanavir (300 mg pe zi) potențat cu ritonavir (100 mg pe zi), reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost greață, diaree și icter. În majoritatea cazurilor, icterul a fost raportat în interval de câteva zile până la câteva luni după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În timpul supravegherii după punerea pe piață, la pacienții infectați cu HIV tratați cu atazanavir, cu sau fără ritonavir în asociere, a fost raportată boală renală cronică (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe și în funcție de frecvență: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100) și rare (≥ 1/10000 și 1/1000). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse

Clasa de aparate, sisteme şi organe Reacții adverse

Frecvență

Tulburări ale sistemului imunitar mai puțin frecvente hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie frecvente creșterea apetitului alimentar mai puțin frecvente scădere ponderală, creştere ponderală, anorexie

Tulburări psihice frecvente insomnie, vise neobișnuite mai puțin frecvente depresie, tulburări ale somnului, dezorientare, anxietate

Tulburări ale sistemului nervos frecvente cefalee, amețeli, somnolență, disgeuzie mai puțin frecvente neuropatie periferică, sincopă, amnezie

Tulburări oculare foarte frecvente icter ocular

Tulburări cardiace mai puțin frecvente torsada vârfurilora rare prelungirea intervalului QTca, edeme, palpitații

Tulburări vasculare mai puțin frecvente hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale mai puțin frecvente dispnee

Tulburări gastro-intestinale foarte frecvente greață frecvente vărsături, diaree, dispepsie, durere abdominală, distensie abdominală, flatulență, xerostomie mai puțin frecvente pancreatită, gastrită, stomatită aftoasă

Tulburări hepatobiliare foarte frecvente icter frecvente hiperbilirubinemie mai puțin frecvente hepatită, colelitiazăa, colestazăa rare hepatosplenomegalie, colecistităa

Clasa de aparate, sisteme şi organe Reacții adverse

Frecvență

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat frecvente erupţie cutanată tranzitorie mai puțin frecvente prurit, eritem polimorfa,b, erupţii cutanate toxicea,b, erupţii cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS)a,b, angioedema, urticarie, alopecie rare sindrom Stevens-Johnsona,b, erupţie cutanată veziculo-buloasă, eczemă, vasodilataţie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv mai puțin frecvente mialgii, atrofie musculară, artralgii rare miopatie

Tulburări renale şi ale căilor urinare mai puțin frecvente nefrolitiazăa, hematurie, proteinurie, polakiurie, nefrită interstițială, boală renală cronicăa rare durere renală

Tulburări ale aparatului genital şi sânului mai puțin frecvente ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare frecvente fatigabilitate mai puțin frecvente febră, astenie, durere toracică, stare generală de rău rare tulburări de mers a Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, frecvenţele au fost estimate printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi expuşi la atazanavir (cu și fără ritonavir) în studii clinice randomizate, controlate şi în alte studii clinice disponibile (n = 2321). b Vezi pct. Descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.

Sindromul reactivării imune și afecțiunile autoimune

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă, poate să apară o reacţie inflamatorie în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroza

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc generali dovediţi, boală

HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4)

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate în asociere cu utilizarea atazanavir (vezi pct. 4.4).

S-a demonstrat că administrarea cobicistat, o componentă a EVOTAZ, reduce clearance-ul estimat al creatininei din cauza inhibării secreției tubulare a creatininei. O creștere a creatininei serice numai din cauza efectului inhibitor al cobicistat comparativ cu valoarea inițială nu depășește, în general, 0,4 mg/dl.

În studiul GS-US-216-0114, reducerile clearance-ului estimat al creatininei au apărut precoce în cursul tratamentului cu cobicistat, după care s-au stabilizat. După 144 săptămâni de tratament, modificarea medie (± DS) a ratei estimate de filtrare glomerulară (RFGe), calculată prin formula Cockcroft-Gault, a fost de -15,1 ± 16,5 ml/minut în grupul tratat combinat cu doze fixe cu atazanavir potențat cu cobicistat plus asocierea cu doze fixe de emtricitabină și tenofovir DF și de -8,0 ± 16,8 ml/minut în grupul tratat combinat cu doze fixe cu atazanavir potențat cu ritonavir plus asocierea cu doze fixe de emtricitabină și tenofovir DF.

Efecte la nivel hepatic

În studiul GS-US-216-0114, pe parcursul celor 144 săptămâni de tratament, hiperbilirubinemia (> 1 x LSVN) a fost frecventă: 97,7% dintre subiecţii din grupul tratat cu atazanavir potenţat cu cobicistat cu doze fixe plus asocierea cu doze fixe de emtricitabină și tenofovir DF și 97,4% dintre subiecţii din grupul tratat cu atazanavir potenţat cu ritonavir cu doze fixe plus asocierea cu doze fixe de emtricitabină și tenofovir DF. Cu toate acestea, o proporție mai mare a subiecţilor din grupul tratat cu atazanavir potenţat cu cobicistat a prezentat creșteri ale concentraţiei plasmatice de bilirubină totală > 2 x LSVN comparativ cu cei din grupul tratat cu atazanavir potenţat cu ritonavir (88,0% față de 80,9%). Ratele întreruperii administrării medicamentului de studiu din cauza evenimentelor adverse legate de bilirubină au fost scăzute și similare în ambele grupuri (4,9% în grupul de tratament potenţat cu cobicistat și 4,0% în grupul de tratament potenţat cu ritonavir). A fost înregistrată o creștere de > 3 x LSVN a valorilor alanin aminotransferazei sau a aspartat aminotransferazei la 12,8% dintre subiecții din grupul de tratament potenţat cu cobicistat și la 9,0% dintre cei din grupul de tratament potenţat cu ritonavir.

Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator, la pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost creşterea bilirubinemiei totale raportată predominant ca bilirubină indirectă (neconjugată) crescută (87% Grad 1, 2, 3 sau 4).

Gradul 3 sau 4 de creştere a bilirubinemiei totale a fost semnalat la 37% (6% Grad 4). Dintre pacienţii anterior trataţi cu 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 95 săptămâni, 53% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale.

Dintre pacienţii netrataţi anterior şi cărora li s-a administrat 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 96 săptămâni, 48% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale (vezi pct. 4.4).

Alte modificări ale testelor de laborator exprimate clinic (Gradele 3 sau 4) raportate la ≥ 2% din pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi

INRT au inclus: concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei (7%), concentraţie serică crescută a alanin aminotransferazei/transaminazei glutam-piruvice (ALT/TGP) (5%), neutropenie (5%), concentraţie serică crescută a aspartat aminotransferazei/transaminazei glutam-oxaloacetice (AST/TGO) (3%), concentraţie plasmatică crescută a lipazei (3%).

Două procente din pacienţii trataţi cu atazanavir au prezentat concomitent creşteri de Grad 3-4 ale

ALT/AST şi de Grad 3-4 ale bilirubinei totale.

Copii și adolescenți de la 3 luni până la < 12 ani

În studiile clinice, pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 18 ani au prezentat o durată medie a tratamentului cu atazanavir de 115 săptămâni. Profilul de siguranţă în aceste studii a fost, în general, comparabil cu cel observat la adulţi. Atât blocul atriovetricular asimptomatic de gradul 1 (23%), cât şi de gradul 2 (1%) au fost raportate la copii şi adolescenţi. Cea mai frecventă modificare a testelor de laborator raportată la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat atazanavir a fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4), care a apărut la 45% dintre pacienţi.

Copii și adolescenți de la 12 până la < 18 ani și cu greutatea corporală mai mare de 35 kg

Siguranța atazanavir administrat cu cobicistat plus două INRT (N = 14) a fost evaluată la copii şi adolescenţi infectați cu HIV-1, cu vârste cuprinse între 12 și < 18 ani pe parcursul a 48 de săptămâni, într-un studiu clinic deschis (GS-US-216-0128). În acest studiu, profilul de siguranță al atazanavir și al cobicistat a fost similar cu cel la adulți.

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C

Pacienţii cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau C au prezentat mai mult creşteri ale concentraţiilor serice iniţiale ale transaminazelor hepatice decât cei fără hepatite virale cronice. Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte creşterea bilirubinemiei între aceşti pacienţi şi cei fără hepatită virală. Frecvenţa hepatitei emergente tratamentului sau creşterile concentraţiilor transaminazelor hepatice la pacienţii cu infecţie concomitentă, a fost comparabilă între atazanavir şi schemele de tratament comparator (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu hepatită cronică coinfectați cu virusul hepatitic B sau cu virusul hepatitic C:

În GS-US-216-0114, 3,6% dintre subiecți au prezentat antigen de suprafață al virusului hepatitei B pozitiv și 5,3% au fost seropozitivi cu virusul hepatitei C. În general subiecții cu anomalii semnificative ale testelor funcției hepatice au avut concentrații serice inițiale ale transaminazelor (AST sau ALT) anormale, infecție concomitentă cronică sau acută, subiacentă, cu virus hepatitic B sau C medicamente cu efect hepatotoxic administrate concomitent (de exemplu, izoniazidă) sau antecedente medicale de alcoolism sau abuz de alcool.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

Experienţa dobândită la om în cazul supradozajului acut cu EVOTAZ este limitată.

Nu există un antidot specific pentru tratamentul supradozajului cu EVOTAZ. În cazul în care apare supradozajul cu EVOTAZ, pacientul trebuie monitorizat pentru a observa semnele de toxicitate.

Tratamentul trebuie să fie reprezentat de măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale și a electrocardiogramei (ECG), precum și supravegherea stării clinice a pacientului. Deoarece atazanavir și cobicistat sunt metabolizate preponderent la nivel hepatic și se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea semnificativă a acestui medicament.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale de uz sistemic; antivirale pentru tratamentul infecțiilor cu HIV, combinații. Codul ATC: J05AR15

EVOTAZ este o combinație cu doze fixe a medicamentului antiretroviral atazanavir asociat cu potenţatorul farmacocinetic cobicistat.

Atazanavir este un inhibitor azapeptid al proteazei (IP) HIV-1. Medicamentul inhibă selectiv procesele specific virale ale proteinei virale Gag-Pol în celule infectate cu HIV-1, ceea ce previne formarea virionilor maturi şi infectarea altor celule.

Cobicistat este un inhibitor selectiv al mecanismului de acţiune al enzimelor subfamiliei CYP3A a citocromului P450. Inhibarea metabolizării mediate de CYP3A de către cobicistat crește expunerea sistemică la medicamentele care sunt substraturi ale CYP3A, cum este atazanavir, deoarece biodisponibilitatea este limitată și timpul de înjumătățire este scurtat din cauza metabolismului dependent de CYP3A.

Atazanavir prezintă activitate anti-HIV-1 (incluzând toate genotipurile testate) şi anti-HIV-2 pe culturi de celule.

Cobicistat nu are activitate antivirală.

Efectul cobicistat asupra proprietăților farmacocinetice ale atazanavir

Efectul antiretroviral al EVOTAZ este determinat de componenta atazanavir. Activitatea cobicistat de potenţator farmacocinetic al atazanavir a fost demonstrată în studii de farmacocinetică. În aceste studii de farmacocinetică, expunerea la atazanavir 300 mg asociat cu cobicistat 150 mg a fost concordantă cu cea observată la potenţarea cu ritonavir 100 mg. EVOTAZ este bioechivalent cu atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi administrate concomitent ca medicamente separate (vezi pct. 5.2).

La pacienții infectați cu HIV-1 netratați anterior

Siguranța și eficacitatea atazanavir administrat în asociere cu cobicistat la pacienții infectați cu HIV-1 au fost evaluate în studiul GS-US-216-0114 de fază 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ care a înrolat pacienți infectați cu HIV-1, netratați anterior, cu valori inițiale ale clearance-ului estimat al creatininei mai mari de 70 ml/minut (n = 692).

Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a fi trataţi scheme terapeutice cu comprimate cu doze fixe alcătuite din tenofovir DF 300 mg și emtricitabină 200 mg împreună cu atazanavir 300 mg și cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu atazanavir 300 mg și ritonavir 100 mg o dată pe zi.

Randomizarea a fost stratificată în funcție de nivelul ARN HIV-1 la screening (≤ 100000 copii/ml sau > 100000 copii/ml). Rata de răspuns virusologic a fost evaluată în ambele brațe de tratament, iar răspunsul virusologic a fost definit prin obținerea unei încărcături virale nedetectabile (< 50 copii de

ARN HIV-1/ml). La momentul inițial, tulpinile virale erau cunoscute ca fiind susceptibile la atazanavir, emtricitabină și tenofovir DF.

Datele demografice și carateristicele inițiale au fost similare între grupurile la care s-a administrat atazanavir cu cobicistat și grupurile la care s-a administrat atazanavir cu ritonavir. Vârsta medie a subiecțiilor a fost de 36 de ani (interval: 19-70). Valoarea inițială mediană ARN HIV-1 plasmatic a fost 4,81 log10 copii/ml (interval: 3,21-6,44). Valoarea mediană a numărului iniţial de celule CD4+ (interval: 1-1455) a fost de 352 celule/mm3 și 16,9% dintre subiecți au avut numărul de celule

CD4+ ≤ 200 celule/mm3. Proporția subiecților cu încărcătura virală inițială > 100000 copii/ml a fost de 39,7%. Rezultatele tratamentului în Săptămânile 48 și 144 ale studiului GS-US-216-0114 sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Rezultatele privind răspunsul virusologic în Săptămânile 48a și 144b de tratament randomizat din studiul GS-US-216-0114 Săptămâna 48 Săptămâna 144

Atazanavir și Atazanavir și Atazanavir și Atazanavir și cobicistatf ritonavirf cobicistatf ritonavirf (n = 344) (n = 348) (n = 344) (n = 348)

Succes virusologic 85% 87% 72% 74%

ARN HIV-1 < 50 copii/ml

Diferența dintre -2,2% (IÎ 95% = -7,4%; 3,0%) -2,1% (IÎ 95% = -8,7%, 4,5%) schemele terapeutice

Eșec virusologicc 6% 4% 8% 5%

Fără date virusologice 9% 9% 20% 21% disponibile în intervalul de evaluare până la

Săptămâna 48 sau

Săptămâna 144

Întreruperea 6% 7% 11% 11% medicamentului de studiu din cauza unui EA sau a decesuluid

Întreruperea 3% 2% 8% 10% medicamentului de studiu din alte motive și valoarea disponibilă a ARN

HIV-1 < 50 copii/mle la ultima evaluare

Absenţa datelor în intervalul 0% 0% < 1% < 1% de evaluare, în condiţiile continuării tratamentului cu medicamentul de studiu a Intervalul de evaluare corespunzător săptămânii 48 este cuprins între Zilele 309 și 378 (inclusiv) b Intervalul de evaluare corespunzător săptămânii 144 este cuprins între Zilele 967 și 1050 (inclusiv) c Include subiecții care au avut ≥ 50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru Săptămâna 48 sau 144, subiecții care au întrerupt precoce tratamentul din cauza absenței sau pierderii eficacității, subiecții care au întrerupt tratamentul din alte motive decât apariția unui eveniment advers, deces sau absența sau pierderea eficacității și care la momentul întreruperii tratamentului aveau o încărcătură virală ≥ 50 copii/ml. d Include subiecții care au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers (EA) sau a decesului în orice moment din cadrul intervalului de evaluare începând din Ziua 1 în condițiile absenței datelor virusologice privind efectul tratamentului din intervalul de evaluare specificat. e Include subiecții care au întrerupt tratamentul din alte motive decât un eveniment advers, deces, absența sau pierderea eficacității, de exemplu retragerea consimțământului, pierderea din urmărire. f Plus schema terapeutică de bază conţinând combinația cu doze fixe de emtricitabină 200 mg și tenofovir

DF 300 mg.

Schema terapeutică alcătuită din combinațiile cu doze fixe deatazanavir și cobicistat împreună cu emtricitabină și tenofovir DF a fost non-inferioară privind obținerea unei încărcături virale ARN

HIV-1 < 50 copii/ml comparativ cu schema terapeutică alcătuită din combinațiile cu doze fixe de atazanavir și ritonavir împreună cu emtricitabină și tenofovir DF.

În studiul GS-US-216-0114, valoare medie a creșterii a numărului de celule CD4+ în Săptămânile 48 și 144 față de momentul inițial a fost de 213 și 310 celule/mm3 la pacienții tratați cu atazanavir potențat cu cobicistat și, respectiv, de 219 și 332 celule/mm3 la pacienții tratați cu atazanavir potențat cu ritonavir.

Profilul rezistenței la EVOTAZ este determinat de atazanavir. Cobicistat nu determină selectarea mutațiilor de rezistență ale HIV datorită absenței activității antivirale.

În studiile clinice, la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir/nepotenţat, substituţia I50L, uneori în asociere cu o modificare a A71V reprezintă semnătura substituţiei care determină rezistenţă la atazanavir. Nivelurile rezistenţei la atazanavir au crescut de la 3,5 la 29 ori fără o dovadă de existenţă a rezistenţei încrucişate fenotipice la alţi IP. Pentru informații suplimentare, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului REYATAZ.

Atazanavir potenţat cu cobicistat

Sunt disponibile date limitate privind dezvoltarea rezistenței la atazanavir potenţat cu cobicistat.

Într-o analiză efectuată la subiecți cu eșec terapeutic trataţi cu atazanavir 300 mg administrat concomitent cu cobicistat 150 mg în cadrul studiului GS-US-216-0114 până în săptămâna 144, au fost disponibile rezultate genotipice de rezistenţă evaluabile pentru tulpinile virale izolate la iniţierea studiului şi tulpinile corespunzătoare izolate la momentul eşecului terapeutic la toate 21 cazuri de eșec virusologic din acest grup (6%, 21/344). Dintre acești 21 subiecți, 3 au dezvoltat substituția M184V asociată rezistenței la emtricitabină. Niciun subiect nu a dezvoltat substituții asociate rezistenței la tenofovir, K65R sau K70E, , sau orice substituţie asociată cu rezistenţa primară la inhibitorii de protează. În grupul tratat cu atazanavir 300 mg administrat concomitent cu ritonavir 100 mg, au fost disponibile rezultate genotipice de rezistenţă evaluabile pentru toate cele 19 cazuri de eșec virusologic (5%, 19/348) . Dintre acești 19 subiecți, 1 subiect a dezvoltat substituția M184V asociată rezistenței la emtricitabină, fără substituții asociate rezistenței la tenofovir sau la inhibitorii de protează.

Copii și adolescenți de la 3 luni până la < 12 ani sau cu greutatea corporală mai mică de 35 kg

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu EVOTAZ în tratamentul infecției cu HIV-1 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Copii și adolescenți de la 12 până la < 18 ani și cu greutatea corporală mai mare de 35 kg

Siguranța și eficacitatea atazanavir cu cobicistat au fost evaluate într-un studiu deschis de fază 2/3,

Studiul GS-US-216-0128 la copii și adolescenți suprimaţi virologic infectați cu HIV-1, cu vârste cuprinse între 12 și < 18 ani, cu clearance-ul creatininei estimat inițial ≥ 90 ml/minut. Paisprezece pacienți au primit atazanavir 300 mg cu cobicistat 150 mg o dată pe zi, administrat cu un regim de fond care conține două INRT.

Vârsta medie a pacienților a fost de 14 ani (interval: 12-17); greutatea medie a pacienților a fost de 52,7 kg (interval: 46,5 până la 63,3); 71% au fost de sex masculin; 57% au fost de origine asiatică, 29% au fost caucazieni, și 14% au fost de origine afro-americană. La momentul inițial, 13/14 subiecți aveau ARN HIV-1 plasmatic < 50 copii/ml și 1 subiect avea ARN HIV-1 plasmatic = 50 copii/ml.

La pacienții tratați cu atazanavir + cobicistat, numărul mediu inițial de celule CD4+ și CD4+% a fost de 770 celule/mm3 (interval: 486 până la 1765) și respectiv 33% (interval: 23% până la 45%). În săptămâna 48, 93% (13/14) dintre pacienți au păstrat ARN HIV-1 < 50 copii/ml și modificarea mediană față de valoarea inițială a numărului de celule CD4+ și CD4+% a fost de -60 celule/mm3 și respectiv -0,3%. Trei din 14 pacienți s-au calificat pentru analiza rezistenței: 1 pacient nu a prezentat rezistență la protează sau reverstranscriptază și 2 au prezentat lipsă de date din cauza eșecului testului.

Un comprimat de EVOTAZ este bioechivalent cu o capsulă de atazanavir (300 mg) plus un comprimat de cobicistat (150 mg) după administrarea pe cale orală a unei doze unice cu o masă ușoară la subiecți sănătoși (n = 62).

Următoarele afirmații reflectă proprietățile farmacocinetice ale atazanavir în asociere cu cobicistat sau componentele individuale ale EVOTAZ.

Într-un studiu în care subiecții infectați cu HIV (n = 22) au fost instruiți să își administreze atazanavir 300 mg împreună cu cobicistat 150 mg o dată pe zi cu alimente, valorile Cmax, ASCtau și Ctau (valoare medie ± DS) pentru atazanavir la starea de echilibru au fost de 3,9 ± 1,9 μg/ml, de 46,1 ± 26,2 μg*oră/ml și, respectiv, de 0,80 ± 0,72 μg/ml. Valorile Cmax, ASCtau și Ctau (valoare medie ± DS) pentru cobicistat la starea de echilibru au fost de 1,5 ± 0,5 μg/ml, 11,1 ± 4,5 μg*oră/ml și, respectiv, 0,05 ± 0,07 μg/ml (n = 22).

Administrarea unei doze unice de EVOTAZ cu o masă ușoară (336 kcal, 5,1 g de lipide, 9,3 g de proteine) a determinat o creștere cu 42% a Cmax pentru atazanavir, o creștere cu 28% a ASC pentru atazanavir, o creștere cu 31% a Cmax pentru cobicistat și o creștere cu 24% a ASC pentru cobicistat în comparație cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea unei doze unice de

EVOTAZ cu o masă bogată în lipide (1038 kcal, 59 g de lipide, 37 g de proteine) a determinat o reducere cu 14% a Cmax pentru atazanavir fără modificarea ASC pentru atazanavir sau a expunerii la cobicistat (Cmax, ASC) în comparație cu administrarea în condiții de repaus alimentar. Concentrația de atazanavir pe 24 ore după o masă bogată în lipide a crescut cu aproximativ 23% datorită absorbției întârziate; valoarea mediană a Tmax a crescut de la 2,0 la 3,5 ore. După o masă bogată în grăsimi, Cmax și ASC au scăzut cu 36% în comparație cu o scădere de 25% a celor două valori, după o masă ușoară; cu toate acestea, concentrația de atazanavir după 24 de ore a fost similară cu cea de EVOTAZ când a fost administrat cu o masă ușoară și o masă bogată în grăsimi. Pentru creșterea biodisponibilității,

EVOTAZ trebuie administrat cu alimente.

La om, atazanavir se leagă în proporție de aproximativ 86% de proteinele serice în cazul unor concentrații cuprinse în intervalul 100 și 10000 ng/ml. Atazanavir se leagă de alfa-1 glicoproteină acidă (AGA) și de albumină în proporții similare (89% și, respectiv, 86%, la 1000 ng/ml). Într-un studiu cu doze multiple efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze de 400 mg atazanavir o dată pe zi cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, pentru 12 săptămâni, atazanavir a fost decelat în lichidul cefalorahidian şi spermă.

La om, cobicistat se leagă în proporție de 97-98% de proteinele plasmatice, iar raportul dintre media concentrațiilor medicamentului în plasmă și sânge a fost egal cu 2.

Studiile efectuate la om şi studiile in vitro utilizând microzomi hepatici umani au demonstrat că atazanavir este metabolizat în principal de către izoforma CYP3A4 rezultând metaboliţi oxigenaţi.

Metaboliţii sunt excretaţi în bilă ca şi alţi metaboliţi liberi sau glucuronidaţi. Căi suplimentare minore de metabolizare sunt N-dezalchilarea şi hidroliza. S-au detectat în plasmă alţi doi metaboliţi minori ai atazanavir. Niciun metabolit nu a prezentat in vitro activitate antivirală.

Cobicistat este metabolizat prin oxidare mediată (major) de CYP3A și (minor) de CYP2D6 și nu este supus glucuronidării. După administrarea pe cale orală de [14C]cobicistat, 99% din radioactivitatea circulantă din plasmă a fost determinată de cobicistatul nemodificat. Sunt observate concentraţii scăzute de metaboliți în urină și în materiile fecale care nu contribuie la activitatea inhibitorie a cobicistat asupra activității CYP3A.

După administrarea dozei unice de 400 mg [14C]-atazanavir, 79% şi 13% din totalul radioactivităţii a fost regăsită în materiile fecale şi, respectiv, în urină. Aproximativ 20% şi 7% din doza administrată au fost regăsite în fecale şi, respectiv, în urină, sub formă nemodificată. Excreţia medie urinară a medicamentului sub formă nemodificată a fost 7% după 2 săptămâni în cazul administrării dozei de 800 mg o dată pe zi. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru dozele din intervalul de doze al atazanavir a fost de 12 ore la starea de echilibru după administrarea unei doze de 300 mg zilnic cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu o alimentaţie cu conţinut scăzut de lipide.

După administrarea pe cale orală a [14C]-cobicistat, 86% și 8,2% din doză s-a regăsit în materiile fecale și, respectiv, în urină. Valoarea mediană a timpului de înjumătățire terminal în plasmă pentru cobicistat este de aproximativ 3-4 ore.

Atazanavir demonstrează un profil farmacocinetic non-linear cu creșteri mai mari decât cele proporționale cu doza ale valorilor ASC și Cmax în intervalul de doze de la 200 mg până la 800 mg o dată pe zi.

Expunerile la cobicistat sunt non-lineare şi mai mari decât cele proporţionale cu doza, pentru doze cuprinse între 50 mg - 400 mg, în concordanţă cu activitatea unui inhibitor al mecanismului de acţiune al CYP3A.

La subiecţii sănătoşi, eliminarea renală a atazanavir nemetabolizat a fost de aproximativ 7% din doza administrată. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru asocierea atazanavir cu cobicistat la pacienţii cu insuficienţă renală. Atazanavir a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (n = 20), inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, la doze repetate de 400 mg o dată pe zi. Cu toate că acest studiu a prezentat câteva limitări (de exemplu concentraţiile medicamentului nelegat de proteinele plasmatice nu au fost studiate), rezultatele au sugerat că parametrii farmacocinetici ai atazanavir au scăzut cu 30% până la 50% la pacienţii care efectuează hemodializă comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Mecanismul acestei scăderi este necunoscut (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

A fost efectuat un studiu de farmacocinetică privind cobicistat la subiecți neinfectați cu HIV-1 și cu insuficiență renală severă (clearance-ul estimat al creatininei sub 30 ml/minut). Nu au fost observate diferențe semnificative privind proprietățile farmacocinetice ale cobicistat între subiecții cu insuficiență renală severă și subiecții sănătoși, în concordanță cu clearance-ul renal scăzut al cobicistat.

Insuficiența hepatică

Atazanavir este metabolizat şi eliminat preponderent prin ficat. Efectele insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii atazanavir asociat cu cobicistat nu au fost studiate. Concentraţiile atazanavir administrat în asociere cu cobicistat sunt de aşteptat să crească la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Cobicistat este metabolizat și eliminat în principal de către ficat. A fost efectuat un studiu care a evaluat proprietățile farmacocinetice ale cobicistat la subiecți fără infecție HIV-1, având insuficiență hepatică moderată (Clasa B conform clasificării Child-Pugh). Nu au fost observate diferențe semnificative clinic privind proprietățile farmacocinetice ale cobicistat între subiecții cu insuficiență hepatică moderată și subiecții sănătoși. Nu a fost studiat efectul insuficienței hepatice severe (clasa C conform clasificării Child-Pugh) asupra proprietăților farmacocinetice ale cobicistat.

Nu au fost evaluate proprietățile farmacocinetice ale atazanavir și cobicistat, în monoterapie sau în asociere, la vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste).

Copii și adolescenți de la 3 luni până la ≤ 12 ani

La copii și adolescenți de la 3 luni până la < 12 ani, nu sunt disponibile date privind proprietățile farmacocinetice ale atazanavir și cobicistat administrate în asociere.

Copii și adolescenți de la 12 până la < 18 ani și cu greutatea corporală mai mare de 35 kg

La copii și adolescenți de la 12 până la < 18 ani care au primit atazanavir potențat cu cobicistat (n = 14) în Studiul GS-US-216-0128, expunerile la atazanavir și cobicistat (ASCtau, Cmax, și Ctrough) au fost mai mari (24% până la 180%) decât la adulți; cu toate acestea, creșterile nu au fost considerate semnificative clinic, deoarece profilurile de siguranță au fost similare la pacienții adulți și la copii și adolescenți.

Nu au fost identificate diferențe farmacocinetice semnificative clinic în funcţie de sex în cazul atazanavir sau cobicistat.

Nu au fost identificate diferențe farmacocinetice semnificative clinic în funcție de rasă în cazul atazanavir sau cobicistat.

Într-un studiu cu durata de 3 luni care a evaluat toxicitatea la administrarea orală a asocierii dintre atazanavir și cobicistat la șobolan, nu au fost evidențiate interacțiuni toxicologice deoarece nu au fost observate efecte toxice aditive sau sinergice. În comparație cu profilurile în monoterapie, toate rezultatele au putut fi atribuite administrării fie de atazanavir, fie de cobicistat.

Într-un studiu farmacologic ex vivo la iepure, cordurile izolate au fost expuse la atazanavir, cobicistat sau la asocierea dintre atazanavir și cobicistat. Fiecare medicament în monoterapie a determinat efecte asupra contractilității ventriculului stâng și a prelungirii intervalului PR la concentrații de cel puțin 35 ori mai mari decât concentrațiile libere de atazanavir și cobicistat la Cmax corespunzătoare dozelor recomandate la om (RHD - recommended human dose). În cazul administrării în asociere, nu au fost observate efecte cardiovasculare clare aditive sau sinergice la concentrații de atazanavir și cobicistat de cel puțin 2 ori mai mari decât concentrațiile libere de atazanavir și cobicistat la Cmax corespunzătoare dozelor recomandate la om (RHD).

Următoarele afirmații reflectă rezultatele preclinice de siguranță ale fiecărei substanțe active din

EVOTAZ.

În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şoarece, şobolan şi câine constatările referitoare la atazanavir au fost, în general, limitate la ficat şi au inclus creşteri minime până la uşoare ale bilirubinemiei şi ale concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice, vacuolizare şi hipertrofie hepatocelulare, şi, doar la femelele de şoarece, necroză celulară. La şoarece (masculi), şobolan şi câine, expunerile sistemice la atazanavir în urma administrării dozelor care se asociază cu modificări hepatice au fost cel puţin egale cu cele observate la om în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. La femelele de şoarece, expunerea la atazanavir, în cazul administrării unei doze care determină necroză celulară, a fost de 12 ori mai mare decât expunerea la om, în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. Glicemia şi colesterolemia au prezentat creşteri minime-uşoare la şobolan, dar nu şi la şoarece sau câine.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (hERG), au fost inhibate în proporție de 15% în cazul unei concentrații de atazanavir (30 μM) corespunzătoare la 30 de ori concentrația de medicament liber Cmax la om. Concentraţiile similare ale atazanavir au crescut cu 13% durata potenţialului de acţiune (APD90) în studiu pe fibre Purkinje la iepure. Modificările electrocardiografice (bradicardie sinusală, alungirea intervalului PR, a intervalului QT și a complexului QRS) au fost observate doar în primele 2 săptămâni de studiu asupra toxicității la administrare orală, efectuat la câine. Următoarele 9 luni în studiile asupra toxicității în administrare orală la câine nu au arătat modificări electrocardiografice legate de medicament. Relevanţa clinică a acestor date non-clinice este necunoscută. La om, efectele cardiace potenţiale ale acestui medicament nu pot fi excluse (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Potenţialul alungirii intervalului PR trebuie luat în considerare la cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9).

Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară precoce la şobolan, atazanavir a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolan sau iepure în cazul administrării dozelor maternotoxice. La femelele de iepure gestante, leziunile extinse ale stomacului şi intestinului au fost observate la animalele decedate sau muribunde la doze materne de 2-4 ori mai mari decât doza administrată în studiul privind embriogeneza definitivă. În evaluarea în perioadele pre- şi postnatală la şobolan, atazanavir determină reducerea tranzitorie a greutăţii corporale la pui, la doze toxice pentru mamă. Expunerea sistemică la atazanavir la doze care determină toxicitate maternă a fost cel puţin egală sau uşor mai mare decât cea observată la om, administrându-se o doză zilnică unică de 400 mg.

Atazanavir nu a determinat rezultate pozitive în testul mutaţiei reversibile Ames, dar a determinat aberaţii cromozomiale in vitro atât în absenţa, cât şi în prezenţa activării metabolice. În studii in vivo la şobolan, atazanavir nu a determinat micronuclei în măduva osoasă, modificări ADN la nivelul duodenului (test “cometa”), sau repararea ADN neprogramată în ficat la concentraţii plasmatice şi tisulare care le depăşesc pe cele care au fost clastogenice in vitro.

În studiile pe termen lung asupra carcinogenităţii atazanavir la şoarece şi şobolan, o creştere a incidenţei adenoamelor hepatice benigne a fost observată numai la femelele şoarece. Creşterea incidenţei adenoamelor hepatice benigne la femelele şoarece a fost probabil secundară modificărilor citotoxice hepatice manifestate prin necroză celulară şi este considerată a nu avea relevanţă pentru om la expunerea terapeutică intenţionată. Nu au fost găsite tumori la masculii de şoarece sau la şobolan.

Atazanavir a crescut opacitatea corneei la bovine într-un studiu in vitro asupra iritaţiilor oculare, indicând că acesta poate fi iritant ocular în urma contactului direct cu ochii.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Nu au fost observate efecte teratogene în studiile de toxicitate asupra dezvoltării efectuate la șobolan și iepure. La șobolan, au fost observate modificări de osificare a coloanei vertebrale și sternului la fetuși în asociere cu o doză care a produs toxicitate maternă semnificativă.

Studii ex vivo la iepure și in vivo la câine sugerează un potențial redus al cobicistat de prelungire a intervalului QT; cobicistat poate prelungi ușor intervalul PR și poate reduce funcția ventriculului stâng la concentrații medii de cel puțin 10 ori mai mari decât expunerea la om la doza zilnică recomandată de 150 mg.

Un studiu de carcinogenitate pe termen lung efectuat cu cobicistat la șobolan a evidenţiat potențialul tumorigen specific pentru această specie, considerat ca fiind fără relevanță pentru om. Un studiu de carcinogenitate pe termen lung efectuat la șoarece nu a evidențiat niciun potențial carcinogen.

Nucleu celuloză microcristalină (E460(i)) croscarmeloză sodică (E468) amidonglicolat de sodiu crospovidonă (E1202) acid stearic (E570) stearat de magneziu (E470b) hidroxipropilceluloză (E463) dioxid de siliciu (E551)

Film hipromeloză (hidroxipropil metil celuloză, E464) dioxid de titan (E171) talc (E553b) triacetină (E1518) oxid roșu de fier (E172)

Nu este cazul.

2 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu un sistem de închidere securizat pentru copii, din polipropilenă. Fiecare flacon conține 30 comprimate filmate și un desicant din gel de siliciu.

Sunt disponibile ambalaje cu următoarele dimensiuni: cutie din carton care conține 1 flacon cu 30 comprimate filmate și cutie din carton care conține 90 (3 flacoane a câte 30) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

EU/1/15/1025/001-002

Data primei autorizări: 13 iulie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 27 Martie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.