Merkblatt EVKEEZA 150mg / ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung

Evkeeza 150 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jeder ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 150 mg Evinacumab.

Eine Durchstechflasche mit 2,3 ml Konzentrat enthält 345 mg Evinacumab.

Eine Durchstechflasche mit 8 ml Konzentrat enthält 1 200 mg Evinacumab.

Evinacumab wird in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (chinese hamster ovary, CHO) durchrekombinante DNA-Technologie hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis hellgelbe sterile Lösung mit einem pH-Wert von 6,0 undeiner Osmolalität von ungefähr 500 mmol/kg.

Evkeeza wird angewendet als adjuvante Therapie zu Diät und anderen Therapien zur Senkung des

Spiegels des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)zur Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Alter von 6 Monaten mithomozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH).

Vor Behandlungsbeginn mit Evinacumab soll der Patient bereits ein optimales Regime zur Senkungdes LDL-C erhalten.

Die Behandlung mit Evinacumab soll von einem in der Behandlung von Fettstoffwechselstörungenerfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt monatlich (alle 4 Wochen) 15 mg/kg Körpergewicht, verabreicht alsintravenöse Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten.

Wird eine Dosis verpasst, sollte sie so bald wie möglich angewendet werden. Danach sollte

Evinacumab monatlich nach dem Datum der letzten Dosis angewendet werden.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evkeeza bei

Kindern im Alter von unter 6 Monaten ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Evkeeza wird ausschließlich zur intravenösen Infusion angewendet.

Evkeeza kann ungeachtet einer Lipoprotein-Apherese angewendet werden.

* Wenn die Lösung gekühlt aufbewahrt wurde, sollte diese vor der Verabreichung

Raumtemperatur (bis 25 ºC) annehmen können.

* Evinacumab sollte über einen Zeitraum von 60 Minuten mittels intravenöser Infusion durcheinen intravenösen Zugang mit einem sterilen 0,2-µm bis 5-µm-Inline- oder Add-on-Filterverabreicht werden. Evinacumab sollte nicht als intravenöse Schnellinjektion oder Bolusverabreicht werden.

* Evinacumab sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig durch dieselbe

Infusionsleitung verabreicht werden.

Die Infusionsrate kann reduziert werden, oder die Infusion kann unterbrochen oder abgebrochenwerden, wenn der Patient irgendwelche Anzeichen von Nebenwirkungen entwickelt, einschließlich

Infusionsreaktionen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung sind in Abschnitt 6.6 aufgeführt.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Überempfindlichkeits- und Infusionsreaktionen

Im Zusammenhang mit Evinacumab wurden Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich

Anaphylaxie, und Infusionsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Anzeichen oder Symptomenschwerer Überempfindlichkeitsreaktionen oder schwerer Infusionsreaktionen muss die Behandlungmit Evinacumab abgebrochen und der Patient nach dem Behandlungsstandard behandelt undüberwacht werden, bis die Anzeichen oder Symptome abgeklungen sind.

Dieses Arzneimittel enthält 30 mg Prolin pro ml. Prolin kann für Patienten mit Hyperprolinämie Typ Ioder Typ II schädlich sein.

Dieses Arzneimittel enthält 1 mg Polysorbat 80 pro ml. Polysorbate können allergische Reaktionenhervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es wurden keine

Wechselwirkungsmechanismen zwischen Evinacumab und anderen lipidsenkenden Arzneimittelnbeobachtet.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Evinacumab und bis mindestens5 Monate nach der letzten Dosis Evinacumab eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Behandlung von schwangeren Frauen mit Evinacumab vor. Intierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Es istbekannt, dass menschliche IgG-Antikörper die Plazentaschranke überwinden können; Evinacumabkann daher von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden. Evinacumab kannfötale Schädigungen hervorrufen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird, und es wirdwährend der Schwangerschaft oder für gebärfähige Frauen, die keine wirksame Verhütungsmethodeanwenden, ausschließlich dann empfohlen, wenn der erwartete Nutzen für die Patientin gegenüberdem potenziellen Risiko für den Fötus überwiegt.

Es ist nicht bekannt, ob Evinacumab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass menschliche

IgG-Antikörper in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen und bald daraufauf niedrige Konzentrationen absinken; ein Risiko für den gestillten Säugling kann deshalb währenddieses kurzen Zeitraums nicht ausgeschlossen werden. Sofern klinisch erforderlich, könnte

Evinacumab anschließend während der Stillzeit angewendet werden.

Es sind keine Daten zur Wirkung von Evinacumab auf die menschliche Fertilität verfügbar.

Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf schädliche Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeitvon Männern und Frauen hin (siehe Abschnitt 5.3).

Evkeeza hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Nach der Verabreichung von Evkeeza können Schwindelgefühl, Fatigue/Ermüdung und

Asthenie auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind Nasopharyngitis (13,7 %), grippeähnliche

Erkrankung (7,7 %), Schwindelgefühl (6,0 %), Rückenschmerzen (5,1 %) und Übelkeit (5,1 %). Dieschwerwiegendste Nebenwirkung ist Anaphylaxie (0,9 %).

Tabelle 1 zeigt das Auftreten von Nebenwirkungen in den klinischen Studien zur Evinacumab-

Therapie bei 137 behandelten Patienten (117 erwachsene und jugendliche Patienten mit HoFH undanhaltender Hypercholesterinämie aus zusammengefassten kontrollierten klinischen Studien und20 Kinder im Alter von > 5 bis 11 Jahren mit HoFH aus Studie R1500-CL-17100). Nebenwirkungenwerden nach MedDRA-Systemorganklasse (SOK) und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sindwie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100);selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit

Nasopharyngitis Sehr häufig

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Häufig

Atemwege

Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaxie Gelegentlich

Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl Häufig

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Rhinorrhö Häufig

Mediastinums

Übelkeit Häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerz Häufig

Obstipation Häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Rückenschmerzen Häufig

Knochenerkrankungen Schmerz in einer Häufig

Extremität

Fatigue/ Ermüdung* Sehr häufig

Grippeähnliche Häufig

Erkrankung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Asthenie Häufig

Verabreichungsort Reaktion im Häufig

Zusammenhang miteiner Infusion

Reaktionen an der Häufig

Infusionsstelle

* Siehe folgenden Abschnitt über Kinder und Jugendliche.

Anaphylaxie wurde bei 1 (0,9 %) mit Evinacumab behandelten Patienten berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Infusionsreaktionen (z. B. Juckreiz an der Infusionsstelle) wurden bei 9 (7,7 %) mit Evinacumabbehandelten Patienten und bei 2 (3,7 %) mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Das beobachtete Sicherheitsprofil bei 14 jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit

HoFH, die alle 4 Wochen mit Evinacumab 15 mg/kg intravenös behandelt wurden, stand im Einklangmit dem Sicherheitsprofil erwachsener Patienten mit HoFH.

Die Sicherheit von Evinacumab wurde bei 20 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 5 bis 11 Jahrenuntersucht. Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil von Evinacumab entsprach dem

Sicherheitsprofil, das bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 12 Jahren beobachtet wurde, mitder zusätzlichen Nebenwirkung der Fatigue/Ermüdung. Über Fatigue/Ermüdung wurde bei 3 Patienten(15 %) berichtet (siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen Daten für 5 Patienten im Alter von ≥ 1 bis 5 Jahren vor, die im Rahmen eines'Compassionate Use“-Programms mit Evinacumab behandelt wurden. Die Behandlungsdauer lagzwischen 12 Wochen und 90 Wochen. Basierend auf den erhaltenen Sicherheitsdaten wurden keineneuen Sicherheitsbedenken identifiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifischen Behandlungen für eine Überdosierung von Evinacumab. Im Falle einer

Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt und es sollten wie erforderlichunterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere lipidmodifizierende Substanzen, ATC-Code: C10AX17

Evinacumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper, der spezifisch an ANGPTL3bindet und es hemmt. ANGPTL3 gehört zur Familie der Angiopoetin-ähnlichen Proteine, wird primärin der Leber exprimiert und spielt eine Rolle bei der Regulierung des Lipidmetabolismus, indem es die

Lipoproteinlipase (LPL) und die endotheliale Lipase (EL) hemmt.

Durch die Blockierung von ANGPTL3 mit Evinacumab werden die TG- und HDL-C-Werte gesenkt,indem durch die Hemmung von ANGPTL3 LPL- bzw. EL-Aktivität freigesetzt wird. Evinacumabreduziert LDL-C unabhängig vom Vorhandensein des LDL-Rezeptors (LDLR), indem es die

Verarbeitung von Lipoprotein sehr geringer Dichte (very low-density lipoprotein, VLDL) und die

Clearance von VLDL-Remnants vor der Bildung von LDL durch einen EL-abhängigen Mechanismusfördert.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH)

ELIPSE-HoFH-Studie

Dies war eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie unter

Beteiligung von 65 Patienten mit HoFH zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von

Evinacumab im Vergleich zu Placebo. Die Studie umfasste einen Zeitraum von 24 Wochen derdoppelblinden Behandlung und 24 Wochen der offenen Behandlung. Im doppelblinden

Behandlungszeitraum wurden 43 Patienten zum Erhalt von Evinacumab 15 mg/kg intravenös alle4 Wochen und 22 Patienten zum Erhalt von Placebo randomisiert. Die Patienten hatten andere Lipid-senkende Hintergrundtherapien (z. B. Statine, Ezetimib, PCSK9-Inhibitor-Antikörper, Lomitapid und

Lipoprotein-Apherese). Die HoFH-Diagnose wurde durch genetische Tests oder das Erfüllen derfolgenden klinischen Kriterien gestellt: Vorgeschichte eines nicht behandelten Gesamtcholesterins(total cholesterol, TC) > 500 mg/dl (13 mmol/l) zusammen mit Xanthom vor dem Alter von 10 Jahrenoder Nachweis eines TC > 250 mg/dl (6,47 mmol/l) bei beiden Eltern. Patienten wurden ungeachtetdes Mutationsstatus in die Studie aufgenommen. Patienten wurden als die Varianten 'null/null“ oder'negativ/negativ“ tragend definiert, wenn die Varianten zu einer geringen bis zu keiner LDL-R-

Restfunktion führten; 'null/null“-Varianten waren definiert als LDL-R-Funktion < 15 % basierend auf

In-vitro-Tests und 'negativ/negativ“-Varianten waren definiert als das Vorhandensein von vorzeitigen

Stoppcodons, Spleißstellenvariationen, Rasterverschiebungen, Insertionen/Deletionen oder

Variationen der Kopienanzahl. In dieser Studie hatten 32,3 % (21 von 65) der Patienten 'null/null“-

Varianten und 18,5 % (12 von 65) der Patienten hatten 'negativ/negativ“-Varianten.

Zu Studienbeginn betrug der mittlere LDL-C-Wert 255,1 mg/dl (6,61 mmol/l) und in der Untergruppeder Patienten mit 'null/null“-Varianten betrug er 311,5 mg/dl (8,07 mmol/l), während er bei Patientenmit 'negativ/negativ“-Varianten 289,4 mg/dl (7,50 mmol/l) betrug. Zu Studienbeginn wurden 93,8 %der Patienten mit Statinen behandelt, 75,4 % mit Ezetimib, 76,9 % mit PCSK9-Inhibitor-Antikörpern,21,5 % mit Lomitapid, und 33,8 % erhielten Lipoprotein-Apherese. Das mittlere Alter zu

Studienbeginn betrug 42 Jahre (Bereich 12 bis 75), wobei 12,3 % ≥ 65 Jahre alt waren; 53,8 % waren

Frauen, 73,8 % Weiße, 15,4 % Asiaten, 3,1 % Schwarze und 7,7 % Sonstige oder nicht berichtet.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die prozentuale LDL-C-Veränderung von Studienbeginn bis

Woche 24. In Woche 24 betrug die mittlere Kleinste-Quadrat(KQ)-Behandlungsdifferenz zwischen

Evinacumab und Placebo, ausgedrückt in mittlerer prozentualer Veränderung der LDL-C-Wertegegenüber Studienbeginn, -49,0 % (95-%-KI: -65,0 % bis -33,1 %; p < 0,0001). Die

Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Auswirkungen von Evinacumab auf Lipidparameter bei Patienten mit HoFH in der

ELIPSE-HoFH-Studie

Ausgangswert Mittlere prozentuale KQ- Differenz zu p-Wert(Mittelwert), Veränderung gegenüber Placebommol/l Studienbeginn in Woche 24 (95-%-KI)(N = 65) Evinacumab Placebo(N = 43) (N = 22)

LDL-C 6,6 -47,1 % +1,9 % -49 % < 0,0001(prozentuale (-65,0 bis -

Veränderung) 33,1)

LDL-C 6,6 -3,5 -0,1 -3,4 < 0,0001(absolute (-4,5 bis -2,3)

Veränderung)(mmol/l)

ApoB (g/l) 1,7 -41,4 % -4,5 % -36,9 % < 0,0001(-48,6 bis -25,2)

Nicht-HDL-C 7,2 -49,7 % +2,0 % -51,7 % < 0,0001(-64,8 bis -38,5)

TC 8,3 -47,4 % +1,0 % -48,4 % < 0,0001(-58,7 bis -38,1)

TG 1,4 -55,0 % -4,6 % -50,4 % < 0,0001a(-65,6 bis -35,2)

HDL-Cb 1,2 -29,6 % +0,8 % - -a nominaler p-Wert, da TG kein hauptsächlicher sekundärer Endpunkt istb Ergebnisse der mittleren prozentualen Veränderung in Woche 24 werden basierend auf dertatsächlich erhaltenen Behandlung in der Sicherheitspopulation aufgeführt (Evinacumab, n = 44;

Placebo, n = 20); in der Sicherheitspopulation gibt es keine formellen statistischen Tests.

Nach dem doppelblinden Behandlungszeitraum erhielten 64 der 65 randomisierten Patienten, die zumoffenen Behandlungszeitraum übertraten, Evinacumab. Die mittlere prozentuale Veränderung des

LDL-C-Werts von Studienbeginn bis Woche 48 lag im Bereich von -42,7 % bis -55,8 %. Abbildung 1zeigt die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber Studienbeginn für dendoppelblinden Behandlungszeitraum und die beobachtete mittlere prozentuale Veränderung für denoffenen Behandlungszeitraum für alle Patienten, die während des doppelblinden

Behandlungszeitraums mit Evinacumab oder Placebo behandelt wurden.

Abbildung 1: Berechnete mittlere prozentuale KQ-Veränderung des LDL-C-Werts im

Zeitverlauf von Studienbeginn bis einschließlich Woche 24, und beobachtetemittlere prozentuale Veränderung von Woche 28 bis einschließlich Woche 48 inder ELIPSE-HoFH-Studie

Placebo

Evinacumab

Von Placebo zu Evinacumab gewechselt1,9

- 42,7

- 47,1

- 55,8doppelblinder offener

Behandlungszeitraum Behandlungszeitraum

Anzahl Patienten Wochen

Placebo/Evinacumab

Evinacumab

In Woche 24 war die beobachtete Senkung des LDL-C-Werts unter Evinacumab ähnlich über allevordefinierten Untergruppen hinweg, einschließlich Alter, Geschlecht, 'null/null“- oder'negativ/negativ“-Varianten, begleitender Behandlung mit Lipoprotein-Apherese und begleitender

Hintergrundtherapie mit Lipid-senkenden Arzneimitteln (Statine, Ezetimib, PCSK9-Inhibitor-

Antikörper und Lomitapid). Die Auswirkungen von Evinacumab auf die kardiovaskuläre Morbiditätund Mortalität wurden nicht ermittelt.

ELIPSE-OLE-Studie

Dies war eine multizentrische, offene Verlängerungsstudie an 116 Patienten mit HoFH. Die nach24 Wochen vorliegenden Daten von 86 Patienten zeigten eine 43,6%ige Senkung des LDL-C nacheiner Evinacumab-Behandlung mit 15 mg/kg intravenös alle 4 Wochen -zusätzlich zu anderen Lipid-senkenden Therapien (z. B. Statine, Ezetimib, PCSK9-Inhibitor-Antikörper, Lomitapid und

Lipoprotein-Apherese). Die Verringerung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert war nach48 und 96 Wochen konsistent; die mittlere prozentuale Veränderung des berechneten LDL-C-Wertsgegenüber dem Ausgangswert betrug nach 48 Wochen (n = 95) -43,9 % und nach 96 Wochen (n = 63)

- 37,2 %. Patienten wurden ungeachtet des Mutationsstatus in die Studie aufgenommen, einschließlich

Patienten mit 'null/null“- oder 'negativ/negativ“-Varianten.

Prozentuale Veränderung gegenüber Studienbeginn (DBTP:KQ-

Mittelwert +/- Standardfehler (standard error, SE)

ELIPSE-HoFH

In der ELIPSE-HoFH-Studie erhielt 1 jugendlicher Patient Evinacumab 15 mg/kg intravenös alle4 Wochen und 1 jugendlicher Patient das Placebo als adjuvante Therapie zu anderen Lipid-senkenden

Therapien (Statine, Ezetimib, PCSK9-Inhibitor-Antikörper und Lipoprotein-Apherese). Beidejugendlichen Patienten hatten 'null/null“-Varianten im LDLR. In Woche 24 betrug die prozentuale

Veränderung des LDL-C-Werts mit Evinacumab -73,3 % und mit Placebo +60 %.

ELIPSE-OLE

In der ELIPSE-OLE-Studie erhielt 14 jugendliche Patienten alle 4 Wochen Evinacumab 15 mg/kgintravenös als Zusatz zu anderen Lipid-senkenden Therapien (Statine, Ezetimib, PCSK9-Inhibitor-

Antikörperund Lipoprotein-Apherese). Zwei Patienten traten nach Abschluss der ELIPSE-HoFH-

Studie ein und 12 Patienten hatten keine Vorbehandlung mit Evinacumab. Der mittlere Ausgangs-

LDL-C-Wert bei diesen jugendlichen Patienten betrug 300,4 mg/dl (7,88 mmol). Das mittlere Alterbetrug 14,4 Jahre (Spanne: 12 bis 17 Jahre), wobei 64,3 % männlich und 35,7 % weiblich waren. Zu

Studienbeginn erhielt alle Patienten ein Statin, 71,4 % Ezetimib, 42,9 % einen PCSK9-Inhibitor und64,3 % erhielt Lipoprotein-Apherese. Vier (28,6 %) Patienten hatten 'null/null“-Varianten und4 (28,6 %) Patienten hatten 'negativ/negativ“-Varianten für LDLR-Mutationen. In Woche 24 betrugdie prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts mit Evinacumab -55,4 % (n = 12).

Studie R1500-CL-17100

Dies war eine multizentrische, dreiteilige, einarmige, offene Studie zur Bewertung der Wirksamkeit,

Sicherheit und Verträglichkeit von Evinacumab bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 5 bis11 Jahren mit HoFH. Die Studie bestand aus drei Teilen: Teil A, Teil B und Teil C. Teil A war eineoffene Einzeldosisstudie zur Bewertung der Sicherheit, PK und PD von Evinacumab 15 mg/kgintravenös bei 6 Patienten mit HoFH, gefolgt von einem 16-wöchigen Beobachtungszeitraum zur

Bestimmung der Dosis für den Rest der Studie. Teil B war eine einarmige, 24-wöchige, offene

Behandlungsphase, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Evinacumab 15 mg/kg intravenös alle4 Wochen bei 14 Patienten mit HoFH untersucht wurde. Teil C war eine Erweiterungsstudie von

Teil A und Teil B, in der die Langzeitsicherheit von Evinacumab 15 mg/kg intravenös alle 4 Wochenbei 20 Patienten mit HoFH untersucht wurde. Sie besteht aus einer 48-wöchigen Behandlungsphaseund einer 24-wöchigen Nachbeobachtungsphase (laufend). Patienten in Teil C wurden direkt aus

Teil A oder Teil B aufgenommen.

Die Patienten erhielten eine beliebige Kombination lipidsenkender Therapien, einschließlich maximalverträglicher Statine, Ezetimib, Lomitapid und Lipoprotein-Apherese.

Die Diagnose HoFH wurde durch einen Gentest oder durch das Vorhandensein der folgendenklinischen Kriterien gestellt: unbehandeltes Gesamtcholesterin (total cholesterol, TC) > 13 mmol/l(> 500 mg/dl) und TG < 7,8 mmol/l (< 690 mg/dl) in der Anamnese UND entweder ein tendinöses

Xanthom vor dem 10. Lebensjahr oder der Nachweis von TC > 6,47 mmol/l (> 250 mg/dl) bei beiden

Elternteilen; LDL-C > 3,36 mmol/l (> 130 mg/dl); Körpergewicht ≥ 15 kg.

Insgesamt lag der mittlere LDL-C-Wert bei den Patienten in Teil A und Teil B bei Studienbeginn bei7,8 mmol/l (301,9 mg/dl). Bei Studienbeginn nahmen 90 % der Patienten Statine und 95 % Ezetimibein, und 60 % waren unter Lipoprotein-Apherese.

Das Durchschnittsalter bei Studienbeginn betrug 9,0 Jahre (von ≥ 5 bis < 12 Jahren); 40 % männlichund 60 % weiblich; 70 % Weiße, 5 % Schwarze, 10 % Asiaten, 5 % amerikanisch indigene

Ureinwohner oder Ureinwohner Alaskas und 10 % Sonstige. Das durchschnittliche Körpergewichtbetrug 37,9 kg und der Body-Mass-Index (BMI) lag bei 18,8 kg/m2.

In Teil B war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die prozentuale Veränderung des berechneten

LDL-C von Studienbeginn bis Woche 24. In Woche 24 betrug die mittlere prozentuale Veränderungdes berechneten LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert -48,3 % (95 -%-Konfidenzintervall: -68,8 % bis -27,8 %). Wirksamkeitsergebnisse: siehe Tabelle 3.

Tabelle 3: Lipidparameter bei pädiatrischen Patienten (≥ 5 bis 11 Jahre) mit HoFH unteranderen lipidsenkenden Therapien in Woche 24

LDL-C ApoB Nicht-HDL-C TC Lp(a)

Ausgangswert 6,8 mmol/l 168,2 mg/dl 7,3 mmol/l 8,1 mmol/l 158,6 nmol/l(Mittelwert) (263,7 mg/dl) (1,682 g/l) (282,2 mg/dl) (315,5 mg/dl)(n = 14)

Prozentuale -48,3 -41,3 -48,9 -49,1 -37,3

Veränderung (-68,8 bis (-58,9 bis (-68,1 bis (-64,9 bis (-42,2 bisgegenüber -27,8) -23,8) -29,7) -33,2) -32,3)dem

Ausgangswert(95-%-KI)

In Woche 24 war die Senkung des LDL-C mit Evinacumab bei allen Baseline-Charakteristika ähnlich,einschließlich Alter, Geschlecht, eingeschränkter LDL-R-Aktivität, gleichzeitiger Behandlung mit

Lipoprotein-Apherese und gleichzeitiger lipidsenkender Hintergrundarzneimittel (Statine, Ezetimibund Lomitapid).

Weitere Untersuchungen

Die Wirksamkeit von Evinacumab bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter5 Jahren wurde basierend auf integrierten PK/PD-Modellierungen und -Simulationen prognostiziert(siehe Abschnitt 5.2). Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 5 Jahren, die alle4 Wochen 15 mg/kg Evinacumab erhalten, wird in Woche 24 eine vergleichbare oder höhereprozentuale Veränderung des LDL-C im Vergleich zu Erwachsenen prognostiziert, während beihöheren absoluten LDL-C-Konzentrationen in Woche 24 ein Plateau erreicht wird.

Darüber hinaus liegen Daten für 5 Patienten im Alter von ≥ 1 bis < 5 Jahren mit HoFH vor, die

Evinacumab im Rahmen eines 'Compassionate Use“-Programms erhielten. Die verschriebene Dosisbetrug 15 mg/kg Evinacumab alle 4 Wochen, die gleiche Dosis, die auch bei älteren Kindern und

Erwachsenen angewendet wird. Die Verabreichung von Evinacumab führte zu einer klinischbedeutsamen Reduktion von LDL-C, die mit der bei Patienten ≥ 5 Jahren in klinischen Studienbeobachteten Reduktion in Einklang steht. Der Nutzen umfasste eine Reduktion des LDL-C um37,1 % in Woche 90 bei einem der Patienten, bei dem die Häufigkeit der Plasmapherese während des

Behandlungszeitraums reduziert wurde und Reduktionen um 43,1 % in Woche 72, 66,3 % in

Woche 62, 77,3 % in Woche 16 beziehungsweise 75,0 % in Woche 12 bei den anderen Patienten.

Xanthome klangen bei dem Patienten, bei dem die Häufigkeit der Plasmapherese reduziert wurde,nach etwa einem Jahr Behandlung mit Evinacumab vollständig ab.

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem

Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, dieverfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmaledes Arzneimittels aktualisiert werden.

Evinacumab wird Patienten mit HoFH intravenös verabreicht. Basierend aufpopulationspharmakokinetischer Modellierung beträgt nach einer Dosis von 15 mg/kg alle 4 Wochendie mittlere ± Standardabweichung (standard deviation, SD) Cmax am Ende der Infusion im Steady-

State 681 ± 185 mg/l bei erwachsenen Patienten. Das Akkumulationsverhältnis beträgt etwa 2. Diemittlere ± SD Talkonzentration im Steady-State beträgt 230 ± 81,3 mg/l bei erwachsenen Patienten.

Das mittels populationspharmakokinetischer Analyse geschätzte Steady-State-Verteilungsvolumen beieiner typischen Person mit einem Gewicht von 72 kg betrug bei erwachsenen Patienten ungefähr4,9 L, was darauf hinweist, dass Evinacumab primär im Gefäßsystem verteilt wird.

Es wurden keine spezifischen Stoffwechselstudien durchgeführt, da Evinacumab ein Protein ist. Da

Evinacumab ein humaner monoklonaler IgG4-Antikörper ist, wird erwartet, dass es wie endogenes

IgG über katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.

Die Elimination von Evinacumab erfolgt über parallele und nichtlineare Wege. In höheren

Konzentrationen wird Evinacumab primär durch einen nicht sättigbaren proteolytischen Wegeliminiert, während bei niedrigeren Konzentrationen die nichtlineare, sättigbare, durch ANGPTL3-

Ziele vermittelte Elimination vorherrscht. Die Halbwertszeit der Elimination ist eine Funktion der

Evinacumab-Konzentrationen im Serum und ist keine Konstante.

Nach der letzten Steady-State-Dosis von 15 mg/kg intravenös alle 4 Wochen beträgt die mittlere Zeit,bis die Evinacumab-Konzentrationen unter die untere Nachweisgrenze (78 ng/ml) fallen,etwa 21 Wochen.

Aufgrund der nichtlinearen Clearance wurde bei einer Erhöhung der Dosis auf das 3-Fache (von5 mg/kg auf 15 mg/kg intravenös alle 4 Wochen) ein leicht höherer als ein dosisproportionaler Anstiegbeobachtet, mit einem 4,3-fachen Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve.

Die pharmakodynamische Wirkung von Evinacumab auf die Senkung des LDL-C-Werts ist indirektund wird durch die Bindung an ANGPTL3 vermittelt. Die Konzentration des Gesamt-ANGPTL3steigt nach Verabreichung von Evinacumab gegenüber dem Ausgangswert an, und der Anstiegstagniert mit allmählichem Erreichen der Zielsättigung. Es wird nicht davon ausgegangen, dass nach

Sättigung des Ziels weitere Erhöhungen der Evinacumab-Konzentrationen zu einer weiteren Senkungdes LDL-C-Werts führen.

Eine populationspharmakokinetische Analyse von Daten zu 183 gesunden erwachsenen Teilnehmernund 139 Patienten mit HoFH legt nahe, dass die folgenden Faktoren keine signifikanten Auswirkungenauf die Exposition gegenüber Evinacumab haben: Alter (5 bis 75 Jahre), Geschlecht, Körpergewicht(19,7 bis 152 kg), Ethnie. Eine Apherese schien die Pharmakokinetik von Evinacumab nichtwesentlich zu beeinflussen.

Bei 14 Patienten mit HoFH im Alter von 12 bis 17 Jahren, die alle 4 Wochen Evinacumab 15 mg/kgintravenös erhielten, lagen die Talspiegel- und Maximalkonzentrationen im Steady-State im

Allgemeinen innerhalb des Bereichs bei erwachsenen Patienten. Die mittlere Steady-State-Cmax betrug566 ± 206 mg/l bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit HoFH.

Bei den 20 Patienten im Alter von 5 bis 11 Jahren mit HoFH, die Evinacumab in einer Dosierung von15 mg/kg intravenös alle 4 Wochen erhielten, lag die mittlere (SD) Talspiegelkonzentration im Steady

State von Evinacumab auf der Grundlage von Populations-PK-Analysen bei 160 ± 57,6 mg/l und diemittlere (SD) Steady-State-Cmax bei 419 ± 99,4 mg/l.

Die Pharmakokinetik von Evinacumab bei Kindern und Jugendlichen unter einem Alter von 5 Jahrenmit HoFH wurde anhand einer modellbasierten Extrapolationsanalyse prognostiziert. Diese Analyseverwendete eine populationsbasierte PK-Modellierung und Simulationen auf der Grundlage von zuvorbei älteren Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen beobachteten Daten sowie Annahmen über diebiologische Entwicklung und die pathophysiologischen Gegebenheiten bei jüngeren Kindern mit

HoFH. Die prognostizierten mittleren Steady-State-Talkonzentrationen und mittleren

Akkumulationsquotienten bei Patienten im Alter von 6 Monaten bis unter 5 Jahren waren niedriger,lagen jedoch innerhalb der für Patienten ab 5 Jahren prognostizierten Bereiche. Die prognostiziertemittlere Steady-State-Maximalkonzentration betrug 499 ± 185 mg/L für Patienten im Alter von6 Monaten bis unter 2 Jahren und 513 ± 179 mg/L für Patienten im Alter von 2 bis unter 5 Jahren.

Es wird nicht erwartet, dass Evinacumab in wesentlichem Umfang über die Nieren eliminiert wird.

Die beobachteten Talkonzentrationen im Steady-State waren vergleichbar zwischen Patienten mitleichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung und Patienten mit normaler Nierenfunktion. Es liegenkeine Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor.

Es wird nicht erwartet, dass Evinacumab in wesentlichem Umfang über die Leber eliminiert wird. Esliegen keine Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörung vor.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität, einschließlich

Studien zu juveniler Toxizität, bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

Es wurden keine Karzinogenitäts- und Mutagenitätsstudien mit Evinacumab durchgeführt. Es wirdnicht erwartet, dass monoklonale Antikörper die DNA oder Chromosomen verändern.

In einer 6-monatigen Studie zur chronischen Toxizität mit geschlechtsreifen Javaneraffen wurdenkeine Auswirkungen auf die Surrogatmarker der Fertilität in männlichen und weiblichen

Fortpflanzungsorganen beobachtet. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde Evinacumabträchtigen Kaninchen von Trächtigkeitstag 7 bis Trächtigkeitstag 19 subkutan alle 3 Tage während der

Organogenese angewendet. Eine Toxizität beim Muttertier (vorzeitiger Tod von Neugeborenen,

Fötusverlust und/oder Frühgeburt) wurde bei allen Dosierungen beobachtet und fötale Befunde(Fehlbildungen von Gewebe und Skelett) wurden bei allen außer der niedrigsten Dosis (1 mg/kg)beobachtet. Die während der Trächtigkeitsdauer gemessene mittlere systemische Exposition bei

Kaninchen lag unter der Konzentration, die bei der maximalen empfohlenen humantherapeutischen

Dosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 15 mg/kg alle 4 Wochen gemessen wurde.

Da sich das Lipidprofil von Kaninchen signifikant von jenem bei Menschen unterscheidet,insbesondere während der Schwangerschaft/Trächtigkeit, ist die klinische Relevanz dieser Ergebnisseungewiss.

Als Evinacumab bei Ratten subkutan alle 3 Tage ab Trächtigkeitstag 6 bis Trächtigkeitstag 18während der Organogenese angewendet wurde, wurden keine Auswirkungen auf die embryo-fötale

Entwicklung beobachtet. Die gemessene mittlere systemische Exposition während der

Trächtigkeitsdauer bei Ratten lag unter der Konzentration, die bei der MRHD von 15 mg/kg alle4 Wochen gemessen wurde.

Prolin

Arginin-Hydrochlorid

Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80

Histidin

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche4 Jahre

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unverzüglich verwendet werden. Wenn es nichtunverzüglich verwendet wird, ist der Anwender verantwortlich für die Einhaltung der

Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor dem Gebrauch.

Wenn die verdünnte Lösung nicht unverzüglich verabreicht wird, kann sie vorübergehend aufbewahrtwerden: entweder

* unter Kühlung bei 2 ºC bis 8 ºC höchstens 24 Stunden vom Zeitpunkt der Infusionszubereitungbis zum Ende der Infusionoder

* bei einer Raumtemperatur von bis zu 25 ºC höchstens 6 Stunden vom Zeitpunkt der

Infusionszubereitung bis zum Ende der Infusion.

Im Kühlschrank lagern (2 ºC - 8 ºC).

Im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

Nicht schütteln.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

2,3 ml Konzentrat mit 345 mg Evinacumab in einer 3-ml-Durchstechflasche aus klarem Typ-I-Glasmit grauem, beschichteten Chlorbutylstopfen und einer Verschlusskappe mit Flip-off-Kappe.

Packungsgröße 1 Durchstechflasche.

8 ml Konzentrat mit 1 200 mg Evinacumab in einer 20-ml-Durchstechflasche aus klarem Typ-I-Glasmit grauem, beschichteten Chlorbutylstopfen und einer Verschlusskappe mit Flip-off-Kappe.

Packungsgröße 1 Durchstechflasche.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Zubereitung der Lösung

Evkeeza ist nur als Durchstechflasche zur einmaligen Anwendung erhältlich. Während der

Zubereitung und Rekonstitution müssen strenge aseptische Verfahren angewendet werden.

* Vor der Verabreichung das Arzneimittel visuell auf Trübung, Verfärbung oder Partikelüberprüfen.

* Die Durchstechflasche entsorgen, wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder Partikel enthält.

* Die Durchstechflasche nicht schütteln.

* Das basierend auf dem Körpergewicht des Patienten erforderliche Volumen Evinacumab ausder/den Durchstechflasche(n) aufziehen und für die Infusion in einen Beutel mit Natriumchlorid9 mg/ml (0,9 %) oder Dextrose 50 mg/ml (5%) für Infusionszwecke überführen. Die verdünnte

Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen.

* Bei Patienten mit einem Gewicht ab 45 kg sollte der Beutel für die intravenöse

Infusion ein maximales Volumen von 250 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder

Dextrose 50 mg/ml (5 %) enthalten.

* Bei Patienten mit einem Gewicht von 26 kg bis 44 kg sollte der Beutel für dieintravenöse Infusion ein maximales Volumen von 150 ml Natriumchlorid 9 mg/ml(0,9 %) oder Dextrose 50 mg/ml (5 %) enthalten.

* Bei Patienten mit einem Gewicht von 3 kg bis 25 kg sollte der Beutel für dieintravenöse Infusion ein maximales Volumen von 5 ml/kg enthalten. Dasentsprechende Volumen für Patienten mit einem Gewicht von 3 kg bis 25 kg solltezwischen 15 ml und 125 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Dextrose 50 mg/mlbetragen und mit einer maximalen Infusionsrate von 5 ml/kg/Stunde verabreichtwerden.

* Die Lösung nicht einfrieren oder schütteln.

* Nicht verwendete Restmengen in der Durchstechflasche entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Ultragenyx Germany GmbH

Rahel-Hirsch-Str. 1010557 Berlin

Deutschland

EU/1/21/1551/001

EU/1/21/1551/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Juni 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.