ESBRIET 267mg kapseln merkblatt medikamente

Esbriet 267 mg Hartkapseln

Jede Kapsel enthält 267 mg Pirfenidon.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel (Kapsel).

Steckkapseln mit weiß- bis cremefarben-opakem Unterteil und weiß- bis cremefarben-opakem

Oberteil, die mit 'PFD 267 mg“ in brauner Druckfarbe bedruckt sind und ein weißes bis blassgelbes

Pulver enthalten.

Esbriet wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von idiopathischer pulmonaler Fibrose(IPF).

Die Behandlung mit Esbriet sollte von einem Facharzt, der Erfahrung in der Diagnose und

Behandlung von IPF besitzt, eingeleitet und überwacht werden.

Nach Beginn der Behandlung sollte die Dosis über einen Zeitraum von 14 Tagen wie folgt auf dieempfohlene Tagesdosis von neun Kapseln pro Tag titriert werden:

* Tage 1 bis 7: eine Kapsel, dreimal täglich (801 mg/Tag)

* Tage 8 bis 14: zwei Kapseln, dreimal täglich (1 602 mg/Tag)

* Ab Tag 15: drei Kapseln, dreimal täglich (2 403 mg/Tag)

Die empfohlene tägliche Erhaltungsdosis von Esbriet beträgt drei 267-mg-Kapseln dreimal täglichzusammen mit Nahrung, entsprechend einer Gesamtdosis von 2 403 mg/Tag.

Dosen über 2 403 mg/Tag werden für keinen Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.9).

Patienten, die die Behandlung mit Esbriet an 14 Tagen in Folge oder länger versäumen, sollten die

Therapie mit der anfänglichen zweiwöchigen Titrationsphase bis zur empfohlenen Tagesdosis neubeginnen.

Bei Behandlungsunterbrechungen von weniger als 14 Tagen in Folge kann die Einnahme in dervorherigen empfohlenen Tagesdosis ohne Titration fortgesetzt werden.

Dosisanpassungen und andere Erwägungen zur sicheren Anwendung

Gastrointestinale Ereignisse: Patienten, die die Therapie wegen gastrointestinaler Nebenwirkungennicht vertragen, sollten daran erinnert werden, das Arzneimittel zusammen mit Nahrung einzunehmen.

Falls die Symptome persistieren, kann die Dosis von Pirfenidon auf 1 - 2 Kapseln (267 mg - 534 mg)zwei- bis dreimal täglich zusammen mit Nahrung reduziert und anschließend wieder bis zurempfohlenen Tagesdosis gesteigert werden, soweit verträglich. Wenn die Symptome anhalten, könnendie Patienten angewiesen werden, die Behandlung für ein bis zwei Wochen zu unterbrechen, damit die

Symptome abklingen können.

Photosensibilitätsreaktion oder Hautausschlag: Patienten, bei denen eine leichte bis mittelschwere

Photosensibilitätsreaktion oder ein Hautausschlag auftritt, sollten daran erinnert werden, täglich ein

Sonnenschutzmittel auf die Haut aufzutragen und Sonnenbestrahlung zu meiden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Dosis von Pirfenidon kann auf 3 Kapseln/Tag (1 Kapsel dreimal täglich) reduziert werden. Wennder Hautausschlag länger als 7 Tage anhält, sollte Esbriet für 15 Tage abgesetzt und anschließend wiein der Dosistitrationsphase wieder nach und nach auf die empfohlene Tagesdosis gesteigert werden.

Patienten mit schwerer Photosensibilitätsreaktion bzw. schwerem Hautausschlag müssen angewiesenwerden, die Einnahme abzubrechen und ärztlichen Rat einzuholen (siehe Abschnitt 4.4). Sobald der

Hautausschlag abgeklungen ist, kann die Therapie mit Esbriet nach Ermessen des Arztes neubegonnen und bis zur empfohlenen Tagesdosis gesteigert werden.

Leberfunktion: Im Falle eines erheblichen Anstiegs der Alanin- und/oder Aspartataminotransferase(ALT/AST) mit oder ohne Bilirubinanstieg sollte die Dosis von Pirfenidon gemäß den Richtlinien in

Abschnitt 4.4 angepasst oder die Behandlung abgesetzt werden.

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) istkeine Dosisanpassung erforderlich. Da die Plasmaspiegel von Pirfenidon jedoch bei manchen

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung erhöht sein können, ist bei der

Behandlung dieser Patientengruppe mit Esbriet Vorsicht geboten. Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung oder terminaler Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Esbriet behandelt werden(siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Esbriet sollbei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance 30 - 50 ml/min) mit

Vorsicht angewendet werden. Die Therapie mit Esbriet darf bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) oder dialysepflichtiger terminaler

Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Es gibt im Anwendungsgebiet IPF keinen relevanten Nutzen von Esbriet bei Kindern und

Jugendlichen.

Esbriet ist zum Einnehmen. Die Kapseln sollen als Ganzes mit etwas Wasser geschluckt undzusammen mit Nahrung eingenommen werden, um die Möglichkeit des Auftretens von Übelkeit und

Schwindel zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Vorgeschichte eines Angioödems bei Pirfenidon-Einnahme (siehe Abschnitt 4.4).

* Gleichzeitige Anwendung von Fluvoxamin (siehe Abschnitt 4.5).

* Schwere Leberfunktionsstörung oder terminale Leberinsuffizienz (siehe Abschnitte 4.2 und4.4).

* Schwere Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) oder dialysepflichtigeterminale Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei mit Esbriet behandelten Patienten wurden häufig erhöhte Transaminasen berichtet. Vor Beginn der

Behandlung mit Esbriet müssen Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) durchgeführt werden.

Die Tests sollten in den ersten 6 Monaten der Therapie einmal monatlich und danach alle 3 Monatewiederholt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn es bei einem Patienten nach Beginn der Therapie mit Esbriet zu einem Anstieg der

Transaminasen von > 3 bis < 5 x ULN ohne Bilirubinanstieg und ohne Symptome oder Anzeichen vonarzneimittelinduzierten Leberschäden kommt, sollten andere Ursachen ausgeschlossen und der Patientengmaschig überwacht werden. Das Absetzen anderer Arzneimittel, die mit einer Lebertoxizität in

Verbindung stehen, ist in Erwägung zu ziehen. Falls klinisch angemessen, sollte die Dosis von Esbrietreduziert oder die Therapie unterbrochen werden. Sobald die Ergebnisse der Leberfunktionstestswieder im Normalbereich sind, kann Esbriet wieder schrittweise auf die empfohlene Tagesdosisgesteigert werden, soweit verträglich.

Arzneimittelinduzierte Leberschäden (drug-induced liver injury)

Gelegentlich waren Anstiege von AST und ALT mit einem gleichzeitigen Bilirubinanstieg verbunden.

Nach der Markteinführung wurden Fälle schwerer arzneimittelinduzierter Leberschäden berichtet,einschließlich Einzelfälle mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die Symptome berichten, die auf Leberschäden hinweisen, darunter Ermüdung(Fatigue), Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Gelbsucht, müssenumgehend eine klinische Bewertung sowie Leberfunktionstests durchgeführt werden (zusätzlich zuden empfohlenen regelmäßigen Leberfunktionstests).

Bei einem Anstieg der Transaminasen von > 3 bis < 5 x ULN, einhergehend mit Hyperbilirubinämieoder klinischen Anzeichen oder Symptomen, die auf Leberschäden hinweisen, sollte Esbriet dauerhaftabgesetzt und kein erneuter Therapieversuch mit Esbriet bei dem Patienten durchgeführt werden.

Bei einem Anstieg der Transaminasen auf ≥ 5 x ULN sollte Esbriet dauerhaft abgesetzt und keinerneuter Therapieversuch mit Esbriet bei dem Patienten durchgeführt werden.

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) war die Expositiongegenüber Pirfenidon um 60 % erhöht. Deshalb sollte Esbriet bei Patienten mit bestehender leichterbis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) in Anbetracht dermöglicherweise erhöhten Pirfenidon-Exposition mit Vorsicht angewendet werden. Die Patientensollten engmaschig auf Anzeichen für toxische Wirkungen überwacht werden, besonders wenn siegleichzeitig einen bekannten CYP1A2-Inhibitor einnehmen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). Esbrietwurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Esbriet darf bei Patientenmit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Photosensibilitätsreaktion und Hautausschlag

Während der Behandlung mit Esbriet sollte der Aufenthalt im direkten Sonnenlicht (und auch im

Solarium) vermieden oder auf ein Minimum beschränkt werden. Die Patienten sollten angewiesenwerden, täglich ein Sonnenschutzmittel zu verwenden, vor Sonnenlicht schützende Kleidung zu tragenund andere photosensibilisierende Arzneimittel zu meiden. Außerdem sollten die Patienten dazuangehalten werden, ihren Arzt zu informieren, wenn Symptome einer Photosensibilitätsreaktion oder

Hautausschläge auftreten. Schwere Photosensibilitätsreaktionen treten nur gelegentlich auf. Beileichten bis schweren Photosensibilitätsreaktionen oder Hautausschlägen können Dosisanpassungenoder ein vorübergehendes Absetzen der Behandlung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelwirkung mit

Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können,wurden nach der Markteinführung in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Esbriet berichtet.

Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, ist die Behandlung mit

Esbriet umgehend abzubrechen. Wenn der Patient unter Anwendung von Esbriet ein SJS, eine TENoder DRESS entwickelt hat, darf die Behandlung mit Esbriet nicht wieder aufgenommen werden undsollte dauerhaft abgesetzt werden.

Angioödem/Anaphylaxie

Fälle von Angioödemen (manche davon schwerwiegend), wie Schwellung von Gesicht, Lippenund/oder Zunge, die mit Schwierigkeiten beim Atmen oder pfeifenden Atemgeräuschen einhergehenkönnen, wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Esbriet nach der Marktzulassung erfasst.

Des Weiteren gab es Berichte über anaphylaktische Reaktionen. Deshalb sollten Patienten, die nachder Einnahme von Esbriet Anzeichen oder Symptome eines Angioödems oder von schwerenallergischen Reaktionen entwickeln, die Behandlung sofort abbrechen. Patienten mit einem

Angioödem oder mit schweren allergischen Reaktionen sollten nach derzeitigem Therapiestandardbehandelt werden. Esbriet darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Angioödem oder von

Überempfindlichkeit, die durch die Einnahme von Esbriet ausgelöst wurden, nicht angewendet werden(siehe Abschnitt 4.3).

Schwindel

Bei Patienten unter Esbriet wurden Schwindelanfälle beobachtet. Deshalb sollten die Patienten wissen,wie sie auf dieses Arzneimittel reagieren, bevor sie Tätigkeiten ausüben, die geistige Wachheit oder

Koordinationsfähigkeit erfordern (siehe Abschnitt 4.7). In klinischen Studien hatten die meisten

Patienten, bei denen Schwindel auftrat, nur ein einziges Ereignis, und die meisten Ereignisse klangennach einer medianen Dauer von 22 Tagen ab. Falls der Schwindel sich nicht bessert oder schlimmerwird, kann eine Dosisanpassung oder sogar das Absetzen von Esbriet angezeigt sein.

Ermüdung (Fatigue)

Bei Patienten unter Esbriet wurde Ermüdung (Fatigue) beobachtet. Deshalb sollten die Patientenwissen, wie sie auf dieses Arzneimittel reagieren, bevor sie Tätigkeiten ausüben, die geistige Wachheitoder Koordinationsfähigkeit erfordern (siehe Abschnitt 4.7).

Gewichtsverlust

Bei Patienten unter Esbriet wurde Gewichtsverlust beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb sollte derbehandelnde Arzt das Körpergewicht des Patienten überwachen und den Patienten gegebenenfalls zueiner höheren Kalorienaufnahme anhalten, falls der Gewichtsverlust als klinisch relevant eingeschätztwird.

Bei Patienten, die mit Esbriet behandelt wurden, wurde Hyponatriämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Da die Symptome einer Hyponatriämie sehr schwach und durch das gleichzeitige Vorhandensein von

Begleiterkrankungen überdeckt sein können, wird eine regelmäßige Überwachung der relevanten

Laborparameter empfohlen, insbesondere bei Vorliegen evokativer Anzeichen und Symptome wie

Übelkeit, Kopfschmerzen oder Schwindelgefühl.

Esbriet enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Pirfenidon wird zu etwa 70 % - 80 % durch CYP1A2 metabolisiert und zu einem geringen Anteil auchdurch andere CYP-Isoenzyme wie CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1.

Der Konsum von Grapefruitsaft führt zur Hemmung von CYP1A2 und sollte während der Behandlungmit Pirfenidon vermieden werden.

Fluvoxamin und CYP1A2-Inhibitoren

In einer Phase-1-Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Esbriet und Fluvoxamin (ein starker

CYP1A2-Inhibitor, der auch andere CYP-Isoenzyme [CYP2C9, 2C19 und 2D6] hemmt) bei

Nichtrauchern zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Pirfenidon um das Vierfache.

Esbriet ist kontraindiziert bei Patienten, die gleichzeitig Fluvoxamin anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund der verringerten Clearance von Pirfenidon sollte Fluvoxamin vor Beginn der Therapie mit

Esbriet abgesetzt und während der Therapie mit Esbriet vermieden werden. Andere Arzneimittel, diesowohl CYP1A2 als auch eines oder mehrere weitere CYP-Isoenzyme hemmen, die am Stoffwechselvon Pirfenidon beteiligt sind (z. B. CYP2C9, 2C19 und 2D6), sollten während der Behandlung mit

Pirfenidon vermieden werden.

In-vitro- und In-vivo-Extrapolierungen zeigen, dass starke und selektive CYP1A2-Inhibitoren (z. B.

Enoxacin) das Potenzial haben, die Pirfenidon-Exposition um etwa das Zwei- bis Vierfache zuerhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Esbriet mit einem starken und selektiven CYP1A2-

Inhibitor nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Pirfenidon auf 801 mg täglich reduziertwerden (eine Kapsel, dreimal täglich). Patienten sollten hinsichtlich Nebenwirkungen, die im

Zusammenhang mit der Behandlung mit Esbriet auftreten, sorgfältig überwacht werden. Wenn nötig,sollte Esbriet abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die gemeinsame Anwendung von Esbriet und 750 mg Ciprofloxacin (ein moderater CYP1A2-

Hemmer) erhöhte die Pirfenidon-Exposition um 81 %. Wenn die Einnahme von Ciprofloxacin in einer

Dosierung von zweimal täglich 750 mg nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Pirfenidonauf 1 602 mg täglich reduziert werden (zwei Kapseln, dreimal täglich). Esbriet sollte mit Vorsichtangewendet werden, wenn Ciprofloxacin in einer Dosierung von 250 mg oder 500 mg einmal oderzweimal täglich angewendet wird.

Esbriet sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die mit anderen mittelstarken CYP1A2-

Inhibitoren (z. B. Amiodaron, Propafenon) behandelt werden.

Besondere Vorsicht ist auch geboten, wenn CYP1A2-Inhibitoren zusammen mit potenten Inhibitoreneines oder mehrerer weiterer CYP-Isoenzyme, die am Stoffwechsel von Pirfenidon beteiligt sind, wieetwa CYP2C9 (z. B. Amiodaron, Fluconazol), 2C19 (z. B. Chloramphenicol) und 2D6 (z. B.

Fluoxetin, Paroxetin), angewendet werden.

Rauchen und CYP1A2-Induktoren

In einer Phase-1-Interaktionsstudie wurde die Wirkung des Rauchens (CYP1A2-Induktor) auf die

Pharmakokinetik von Pirfenidon untersucht. Die Exposition gegenüber Pirfenidon war bei Rauchernum 50 % reduziert gegenüber Nichtrauchern. Das Rauchen kann die Produktion von Leberenzymeninduzieren und so die Ausscheidung von Arzneimitteln steigern und die Exposition gegenüber diesen

Arzneimitteln verringern. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP1A2-Induktoren einschließlichdes Rauchens sollte während der Therapie mit Esbriet aufgrund des beobachteten Zusammenhangszwischen dem Rauchen und dessen Potenzial, CYP1A2 zu induzieren, vermieden werden. Die

Patienten sollten dazu angehalten werden, keine starken CYP1A2-Induktoren anzuwenden und vorund während der Behandlung mit Pirfenidon nicht zu rauchen.

Im Falle von mäßigen CYP1A2-Induktoren (z. B. Omeprazol) kann die gleichzeitige Anwendungtheoretisch zu einer Verringerung der Plasmaspiegel von Pirfenidon führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die als potente Induktoren sowohl von CYP1A2 alsauch anderer CYP-Isoenzyme wirken, die am Stoffwechsel von Pirfenidon beteiligt sind (z. B.

Rifampicin), kann zu einer erheblichen Senkung der Pirfenidon-Plasmaspiegel führen. Diese

Arzneimittel sollten, soweit möglich, vermieden werden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Esbriet bei Schwangeren vor.

Beim Tier sind Pirfenidon und/oder seine Metaboliten plazentagängig und können im Fruchtwasserkumulieren.

Nach hohen Dosen (≥ 1 000 mg/kg/Tag) kam es bei Ratten zu verlängerter Tragzeit und verminderter

Lebensfähigkeit der Föten.

Als Vorsichtsmaßnahme soll eine Anwendung von Esbriet während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Pirfenidon oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur

Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Pirfenidon und/oder seine

Metaboliten in die Milch übergehen und dort akkumulieren können (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risikofür das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Esbrietzu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der

Therapie mit Esbriet für die Frau zu berücksichtigen.

In präklinischen Studien wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3).

Esbriet kann Schwindel und Ermüdung (Fatigue) verursachen, was mäßigen Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben kann. Die Patientensollten deshalb beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein,wenn sie diese Symptome wahrnehmen.

Die am häufigsten angegebenen Nebenwirkungen in den klinischen Studien mit Esbriet in einer Dosisvon 2 403 mg/Tag verglichen mit Placebo waren Übelkeit (32,4 % vs. 12,2 %), Hautausschlag (26,2 %vs. 7,7 %), Durchfall (18,8 % vs. 14,4 %), Ermüdung (Fatigue) (18,5 % vs. 10,4 %), Dyspepsie(16,1 % vs. 5,0 %), verminderter Appetit (20,7 % vs. 8,0 %), Kopfschmerzen (10,1 % vs. 7,7 %) und

Photosensibilitätsreaktion (9,3 % vs. 1,1 %).

Die Sicherheit von Esbriet wurde in klinischen Studien mit 1 650 Probanden und Patienten untersucht.

Mehr als 170 Patienten wurden in offenen Studien über mehr als 5 Jahre und manche bis zu 10 Jahreuntersucht.

Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen, die in drei gepoolten zulassungsentscheidenden Phase-3-Studienmit einer Häufigkeit von ≥ 2 % bei 623 Patienten berichtet wurden, die Esbriet in der empfohlenen

Dosierung von 2 403 mg/Tag erhielten. Nebenwirkungen, die nach Markteinführung auftraten, sindebenfalls in Tabelle 1 gelistet. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen aufgelistet, undinnerhalb jeder Häufigkeitsgruppe [sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar)] werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und MedDRA-Häufigkeit

Sehr häufig Infektion der oberen Atemwege

Häufig Harnwegsinfektion

Gelegentlich Agranulozytose1

Gelegentlich Angioödem1

Nicht bekannt Anaphylaxie1

Sehr häufig Gewichtsabnahme, verminderter Appetit

Gelegentlich Hyponatriämie1

Sehr häufig Insomnie

Sehr häufig Kopfschmerzen, Schwindel

Häufig Somnolenz, Dysgeusie, Lethargie

Häufig Hitzewallung

Sehr häufig Dyspnoe, Husten

Häufig Husten mit Auswurf

Sehr häufig Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall, gastroösophageale Refluxkrankheit,

Erbrechen, Obstipation

Häufig Bauchblähung, abdominale Beschwerden, Bauchschmerzen,

Oberbauchschmerzen, Magenbeschwerden, Gastritis, Flatulenz

Häufig ALT-Anstieg, AST-Anstieg, Gamma-Glutamyltransferase-Anstieg

Gelegentlich Anstieg des Gesamtbilirubin-Serumspiegels in Verbindung mit einem

ALT- und AST-Anstieg1, arzneimittelinduzierte Leberschäden2

Tabelle 1: Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und MedDRA-Häufigkeit

Sehr häufig Hautausschlag

Häufig Photosensibilitätsreaktion, Juckreiz, Erythem, trockene Haut,erythematöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag, pruritischer

Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom1, toxische epidermale Nekrolyse1,

Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen(DRESS)1

Sehr häufig Arthralgie

Häufig Myalgie

Sehr häufig Ermüdung (Fatigue)

Häufig Asthenie, nichtkardiale Thoraxschmerzen

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig Sonnenbrand1 Beobachtet nach Markteinführung (siehe Abschnitt 4.4)2 Nach der Markteinführung wurden Fälle schwerer arzneimittelinduzierter Leberschäden berichtet,einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Expositionsbereinigte Analysen von gepoolten klinischen Studien bei IPF bestätigten, dass das

Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Esbriet bei IPF-Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung(n = 366) mit dem bei IPF-Patienten mit nicht fortgeschrittener Erkrankung (n = 942) übereinstimmt.

Verminderter Appetit

Während der zulassungsrelevanten klinischen Studien waren Fälle von vermindertem Appetit leichtbeherrschbar und im Allgemeinen nicht mit signifikanten Folgeerscheinungen verbunden.

Gelegentlich waren Fälle von vermindertem Appetit mit einem signifikanten Gewichtsverlustverbunden und erforderten eine medizinische Intervention.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Gesunden erwachsenen

Probanden wurden im Verlauf einer 12-tägigen Dosiseskalationszeit mehrfache Dosen von Pirfenidonbis zu einer Gesamtdosis von 4 806 mg/Tag in Form von sechs 267-mg-Kapseln dreimal täglichverabreicht. Die unerwünschten Reaktionen waren leicht, vorübergehend und entsprachen den amhäufigsten beobachteten Nebenwirkungen von Pirfenidon.

Bei Verdacht auf Überdosierung sollten unterstützende medizinische Maßnahmen eingeleitet, die

Vitalzeichen überwacht und der klinische Zustand des Patienten sorgfältig beobachtet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, andere Immunsuppressiva, ATC-Code:

L04AX05.

Der Wirkmechanismus von Pirfenidon ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Die vorliegenden Datendeuten jedoch darauf hin, dass Pirfenidon in verschiedenen In-vitro-Systemen und Tiermodellen der

Lungenfibrose (bleomycin- und transplantationsinduzierte Fibrose) sowohl antifibrotische als auchantiinflammatorische Eigenschaften entfaltet.

IPF ist eine chronische fibrotische und entzündliche Lungenerkrankung unter dem Einfluss der

Synthese und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, darunter Tumornekrosefaktor-alpha(TNF-α) und Interleukin-1-beta (IL-1β). Es wurde gezeigt, dass Pirfenidon die Akkumulation von

Entzündungszellen als Reaktion auf verschiedene Reize reduziert.

Pirfenidon dämpft die Fibroblastenproliferation, die Produktion von fibroseassoziierten Proteinen und

Zytokinen und die erhöhte Biosynthese und Ansammlung von extrazellulärer Matrix als Reaktion auf

Zytokin-Wachstumsfaktoren wie zum Beispiel den transformierenden Wachstumsfaktor-beta (TGF-β)und den Plättchenwachstumsfaktor (PDGF).

Die klinische Wirksamkeit von Esbriet wurde in vier multizentrischen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-3-Studien bei Patienten mit IPF untersucht. Drei der Phase-3-Studien(PIPF-004, PIPF-006 und PIPF-016) waren international, und eine (SP3) wurde in Japan durchgeführt.

In den Studien PIPF-004 und PIPF-006 wurde die Behandlung mit Esbriet 2 403 mg/Tag mit Placeboverglichen. Die Studien waren nahezu identisch im Design, abgesehen von wenigen Merkmalen, wieetwa einer intermediären Dosisgruppe (1 197 mg/Tag) in PIPF-004. In beiden Studien erfolgte die

Behandlung dreimal täglich über mindestens 72 Wochen. Der primäre Endpunkt war in beiden Studiendie Veränderung der forcierten Vitalkapazität (FVC) in Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen im

Vergleich zum Ausgangswert. In der kombinierten Population der Studien PIPF-004 und PIPF-006,die mit der Dosis von 2 403 mg/Tag behandelt wurde und insgesamt 692 Patienten umfasste, betrugder mediane Ausgangswert der FVC in Prozent des Sollwertes 73,9 % in der Esbriet-Gruppe und72,0 % in der Placebo-Gruppe (Bereich: 50 - 123 % bzw. 48 - 138 %) und der mediane Ausgangswertder Kohlenstoffmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO) in Prozent des Sollwertes 45,1 % in der Esbriet-

Gruppe und 45,6 % in der Placebo-Gruppe (Bereich: 25 - 81 % bzw. 21 - 94 %). In der Studie PIPF-004 hatten 2,4 % in der Esbriet-Gruppe und 2,1 % in der Placebo-Gruppe eine FVC in Prozent des

Sollwertes von unter 50 % und/oder eine DLCO in Prozent des Sollwertes von unter 35 % als

Ausgangswert. In der Studie PIPF-006 hatten 1,0 % in der Esbriet-Gruppe und 1,4 % in der Placebo-

Gruppe eine FVC in Prozent des Sollwertes von unter 50 % und/oder eine DLCO in Prozent des

Sollwertes von unter 35 % als Ausgangswert.

In der Studie PIPF-004 war die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes nach 72-wöchiger

Behandlung bei den Patienten unter Esbriet (n = 174) signifikant geringer als bei den Patienten unter

Placebo (n = 174; p = 0,001, Rang-ANCOVA). Auch nach 24 Wochen (p = 0,014), 36 Wochen(p < 0,001), 48 Wochen (p < 0,001) und 60 Wochen (p < 0,001) verringerte die Behandlung mit

Esbriet signifikant die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes verglichen mit dem

Ausgangswert. Eine Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes von ≥ 10 % (ein Schwellenwert fürein erhöhtes Mortalitätsrisiko bei IPF) wurde nach 72 Wochen bei 20 % der Patienten unter Esbrietund bei 35 % unter Placebo beobachtet (Tabelle 2).

Tabelle 2: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in

Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen in der Studie

PIPF-004

Pirfenidon2 403 mg/Tag Placebo(n = 174) (n = 174)

Abnahme von ≥ 10 %, Tod oder 35 (20 %) 60 (34 %)

Lungentransplantation

Abnahme von weniger als 10 % 97 (56 %) 90 (52 %)

Keine Abnahme (FVC-Änderung > 0 %) 42 (24 %) 24 (14 %)

Obwohl nach 72 Wochen kein Unterschied zwischen den Patienten unter Esbriet und den Patientenunter Placebo in der Veränderung der Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT) gegenüber dem

Ausgangswert bestand (vorgegebene Analyse mittels Rang-ANCOVA), zeigten in einer Ad-hoc-

Analyse nur 37 % der mit Esbriet behandelten Patienten eine Abnahme der 6MWT-Gehstrecke von≥ 50 m, verglichen mit 47 % der Patienten unter Placebo in PIPF-004.

In der Studie PIPF-006 verringerte die Behandlung mit Esbriet (n = 171) verglichen mit Placebo(n = 173) nach 72 Wochen nicht die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes (p = 0,501). Die

Behandlung mit Esbriet verringerte jedoch nach 24 Wochen (p < 0,001), 36 Wochen (p = 0,011) und48 Wochen (p = 0,005) die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes, verglichen mit dem

Ausgangswert. Nach 72 Wochen wurde bei 23 % der Patienten unter Esbriet und bei 27 % unter

Placebo eine Abnahme der FVC von ≥ 10 % beobachtet (Tabelle 3).

Tabelle 3: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in

Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen in der Studie

PIPF-006

Pirfenidon2 403 mg/Tag Placebo(n = 171) (n = 173)

Abnahme von ≥ 10 %, Tod oder 39 (23 %) 46 (27 %)

Lungentransplantation

Abnahme von weniger als 10 % 88 (52 %) 89 (51 %)

Keine Abnahme (FVC-Veränderung > 0 %) 44 (26 %) 38 (22 %)

Die Abnahme der 6MWT-Gehstrecke nach 72 Wochen war in Studie PIPF-006 signifikant geringerals unter Placebo (p < 0,001, Rang-ANCOVA). Auch in einer Ad-hoc-Analyse zeigten nur 33 % dermit Esbriet behandelten Patienten eine Abnahme der 6MWT-Gehstrecke von ≥ 50 m, verglichen mit47 % der Patienten unter Placebo in PIPF-006.

In einer gepoolten Überlebensanalyse für die Studien PIPF-004 und PIPF-006 lag die Mortalitätsratein der Gruppe mit Esbriet 2 403 mg/Tag bei 7,8 %, verglichen mit 9,8 % in der Placebogruppe (HR0,77 [95-%-KI; 0,47 - 1,28]).

In der Studie PIPF-016 wurde die Behandlung mit Esbriet 2 403 mg/Tag mit Placebo verglichen. Die

Behandlung erfolgte dreimal täglich über 52 Wochen. Der primäre Endpunkt war die Veränderung derforcierten Vitalkapazität (FVC) in Prozent des Sollwertes nach 52 Wochen im Vergleich zum

Ausgangswert. Bei insgesamt 555 Patienten betrug die mediane FVC in Prozent des Sollwertes 68 %(Bereich: 48 % - 91 %) und die CO-Diffusionskapazität (DLCO) 42 % (Bereich: 27 % - 170 %) als

Ausgangswert. Zwei Prozent der Patienten wiesen als Ausgangswert eine FVC unter 50 % des

Sollwertes und 21 % der Patienten eine DLCO unter 35 % des Sollwertes auf.

In der Studie PIPF-016 war die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52-wöchiger

Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert bei den Patienten unter Esbriet (n = 278) signifikantgeringer als bei den Patienten unter Placebo (n = 277; p < 0,000001, Rang-ANCOVA). Auch nach13 Wochen (p < 0,000001), 26 Wochen (p < 0,000001) und 39 Wochen (p = 0,000002) verringerte die

Behandlung mit Esbriet signifikant die Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes verglichen mitdem Ausgangswert. Eine Abnahme der FVC in Prozent des Sollwertes von ≥ 10 % vom Ausgangswertoder Tod wurden nach 52 Wochen bei 17 % der Patienten unter Esbriet und bei 32 % unter Placebobeobachtet (Tabelle 4).

Tabelle 4: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in

Prozent des Sollwertes nach 52 Wochen in der Studie

PIPF-016

Pirfenidon2 403 mg/Tag Placebo(n = 278) (n = 277)

Abnahme von ≥ 10 %, Tod 46 (17 %) 88 (32 %)

Abnahme von weniger als 10 % 169 (61 %) 162 (58 %)

Keine Abnahme (FVC-Veränderung > 0 %) 63 (23 %) 27 (10 %)

Die Abnahme der 6MWT-Gehstrecke nach 52 Wochen war in der Studie PIPF-016 signifikantgeringer bei Patienten unter Esbriet, verglichen mit Placebo (p = 0,036, Rang-ANCOVA); 26 % dermit Esbriet behandelten Patienten zeigten eine Abnahme der 6MWT-Gehstrecke von ≥ 50 m,verglichen mit 36 % der Patienten unter Placebo.

In einer präspezifizierten, gepoolten Überlebensanalyse für die Studien PIPF-016, PIPF-004 und

PIPF-006 in Monat 12 war die Gesamt-Mortalitätsrate in der Gruppe mit Esbriet 2 403 mg/Tag (3,5 %,22 von 623 Patienten) signifikant niedriger im Vergleich zur Placebogruppe (6,7 %, 42 von624 Patienten), was zu einer Verringerung des Gesamt-Mortalitätsrisikos um 48 % in den ersten12 Monaten führte (HR 0,52 [95-%-KI; 0,31 - 0,87], p = 0,0107, Log-Rank-Test).

Die Studie (SP3) bei Patienten in Japan verglich Pirfenidon 1 800 mg/Tag (auf gewichtsnormalisierter

Basis vergleichbar mit 2 403 mg/Tag in den amerikanischen und europäischen Populationen von

PIPF-004/006) mit Placebo (n = 110 bzw. n = 109). Die Behandlung mit Pirfenidon reduziertesignifikant die mittlere Abnahme der Vitalkapazität (VC) nach 52 Wochen (primärer Endpunkt)verglichen mit Placebo (-0,09 ± 0,02 l vs. -0,16 ± 0,02 l, p = 0,042).

IPF-Patienten mit fortgeschrittener Beeinträchtigung der Lungenfunktion

In gepoolten Post-hoc-Analysen der Studien PIPF-004, PIPF-006 und PIPF-016 betrug die jährliche

Abnahme der FVC bei Patienten, die Esbriet erhielten (n = 90), im Vergleich zu Patienten, die Placeboerhielten (n = 80), in der Population mit fortgeschrittenem IPF (n = 170) mit FVC < 50 % und/oder

DLco < 35 % als Ausgangswert -150,9 ml bzw. -277,6 ml.

In der Studie MA29957, einer unterstützenden 52-wöchigen multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie der Phase IIb bei IPF-Patienten mitfortgeschrittener Beeinträchtigung der Lungenfunktion (DLco < 40 % des Sollwerts) und hohem

Risiko einer pulmonalen Hypertonie vom Grad 3, wiesen 89 Patienten, die eine Esbriet Monotherapieerhielten, in der Post-hoc-Analyse der gepoolten Phase-III-Studien PIPF-004, PIPF-006 und PIPF-016einen ähnlichen Rückgang der FVC auf.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Esbriet eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei IPF gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Einnahme von Esbriet Kapseln zusammen mit Nahrung führt im Vergleich zum Nüchternzustandzu einer hohen Reduktion von Cmax (um 50 %) und einer geringeren Wirkung auf die AUC. Nachoraler Anwendung einer Einzeldosis von 801 mg bei gesunden älteren erwachsenen Probanden(50 - 66 Jahre) im satten Zustand verlangsamte sich die Resorptionsgeschwindigkeit von Pirfenidon,während die AUC im satten Zustand etwa 80 % - 85 % der im Nüchternzustand gemessenen AUCbetrug. Im nüchternen Zustand wurde bei Vergleich einer 801-mg-Tablette mit drei 267-mg-Kapseln

Bioäquivalenz gezeigt. Nach Nahrungsaufnahme erfüllte die 801-mg-Tablette verglichen mit den

Kapseln die Bioäquivalenzkriterien hinsichtlich der AUC-Werte, während die 90-%-

Konfidenzintervalle für Cmax (108,26 % - 125,60 %) die obere Grenze des Standard-Bioäquivalenz-

Bereichs leicht überschritten (90 % KI: 80,00 % - 125,00 %). Die Wirkung von Nahrung auf die orale

Pirfenidon-AUC war zwischen den Tabletten- und Kapsel-Formulierungen konsistent. Im Vergleichzum nüchternen Zustand reduzierte die Einnahme jeder Formulierung zusammen mit Nahrung die

Pirfenidon-Cmax, wobei Esbriet Tabletten die Cmax geringfügig weniger (um 40 %) reduzierten als

Esbriet Kapseln (um 50 %). Bei satten Probanden wurde eine geringere Inzidenz von Nebenwirkungen(Übelkeit und Schwindel) als in der nüchternen Gruppe beobachtet. Deshalb wird empfohlen, Esbrietzusammen mit Nahrung einzunehmen, um die Inzidenz von Übelkeit und Schwindel zu verringern.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Pirfenidon bei Menschen wurde nicht bestimmt.

Pirfenidon bindet an menschliche Plasmaproteine, vor allem an Serumalbumin. Die mittlere

Gesamtbindungsrate lag bei den in klinischen Studien beobachteten Konzentrationen (1 µg/ml bis100 µg/ml) bei 50 % - 58 %. Das orale mittlere apparente Verteilungsvolumen im Steady State beträgtetwa 70 l, was darauf hindeutet, dass die Verteilung von Pirfenidon in das Gewebe gering ist.

Pirfenidon wird zu etwa 70 % - 80 % durch CYP1A2 metabolisiert und zu einem geringen Anteil auchdurch andere CYP-Isoenzyme wie CYP2C9, 2C19, 2D6 und 2E1. In-vitro-Daten weisen auf einegewisse pharmakologisch relevante Aktivität des Hauptmetaboliten (5-Carboxy-Pirfenidon) bei

Konzentrationen hin, die über die maximalen Plasmakonzentrationen bei Patienten mit IPFhinausgehen. Dies könnte bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, bei denen die

Plasma-Exposition von 5-Carboxy-Pirfenidon erhöht ist, klinisch relevant werden.

Die orale Clearance von Pirfenidon scheint schwach sättigbar zu sein. In einer Dosisfindungsstudiemit mehreren Dosen bei gesunden älteren Erwachsenen, die Dosen im Bereich von 267 mg bis1 335 mg dreimal täglich erhielten, nahm die mittlere Clearance oberhalb einer Dosis von 801 mgdreimal täglich um ca. 25 % ab. Nach einer Einzeldosisgabe von Pirfenidon an gesunde ältere

Erwachsene betrug die mittlere apparente terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 2,4 Stunden. Ca.80 % einer oral angewendeten Dosis von Pirfenidon werden innerhalb von 24 Stunden nach der Gabeim Urin ausgeschieden. Pirfenidon wird zum größten Teil in Form des Metaboliten 5-Carboxy-

Pirfenidon (> 95 % der wiedergefundenen Menge) ausgeschieden, und weniger als 1 % wird alsunverändertes Pirfenidon im Urin ausgeschieden.

Die Pharmakokinetik von Pirfenidon und des Metaboliten 5-Carboxy-Pirfenidon bei Patienten mitmittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde mit der bei Probanden mitnormaler Leberfunktion verglichen. Die Ergebnisse zeigten bei Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung nach einer Einzeldosis von 801 mg Pirfenidon (3 x 267-mg-Kapsel) einemittlere Zunahme der Pirfenidon-Exposition von 60 %. Pirfenidon sollte bei Patienten mit leichter bismittelschwerer Leberfunktionsstörung vorsichtig angewendet werden, und die Patienten solltenengmaschig auf Anzeichen für toxische Wirkungen überwacht werden, besonders wenn siegleichzeitig einen bekannten CYP1A2-Inhibitor einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Esbriet istbei schwerer Leberfunktionsstörung und terminaler Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.3).

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pirfenidon zwischen

Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz und Probanden mit normaler Nierenfunktionbeobachtet. Der Wirkstoff wird überwiegend zu 5-Carboxy-Pirfenidon verstoffwechselt. Der

Mittelwert (Standardabweichung, SD) der AUC0-∞ von 5-Carboxy-Pirfenidon war in den Gruppen mitmittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung mit 100 (26,3) mg*h/l bzw. 168 (67,4) mg*h/lsignifikant höher (p = 0,009 bzw. p < 0,0001) als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion(28,7 [4,99] mg*h/l).

Gruppe mit AUC0-∞ (mg*h/l)

Nieren- Statistikinsuffizienz Pirfenidon 5-Carboxy-Pirfenidon

Normal Mittelwert (SD) 42,6 (17,9) 28,7 (4,99)n = 6 Median (25. - 75.) 42,0 (33,1 - 55,6) 30,8 (24,1 - 32,1)a

Leicht Mittelwert (SD) 59,1 (21,5) 49,3 (14,6)n = 6 Median (25. - 75.) 51,6 (43,7 - 80,3) 43,0 (38,8 - 56,8)b

Mittelschwer Mittelwert (SD) 63,5 (19,5) 100 (26,3)n = 6 Median (25. - 75.) 66,7 (47,7 - 76,7) 96,3 (75,2 - 123)c

Schwer Mittelwert (SD) 46,7 (10,9) 168 (67,4)n = 6 Median (25. - 75.) 49,4 (40,7 - 55,8) 150 (123 - 248)

AUC0-∞ = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (Area under the concentration-time curve) vom

Zeitpunkt null bis unendlich.a p-Wert versus Normal = 1,00 (paarweiser Bonferroni-Vergleich)b p-Wert versus Normal = 0,009 (paarweiser Bonferroni-Vergleich)c p-Wert versus Normal < 0,0001 (paarweiser Bonferroni-Vergleich)

Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung erhöht sich die Exposition gegenüber5-Carboxy-Pirfenidon mindestens um das 3,5-Fache. Bei Patienten mit mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung kann eine klinisch relevante pharmakodynamische Aktivität nichtausgeschlossen werden. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung, die mit Pirfenidonbehandelt werden, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Pirfenidon soll bei Patienten mitmittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Die Anwendung von

Pirfenidon ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance < 30 ml/min)oder dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Populationspharmakokinetische Analysen von vier Studien bei gesunden Probanden oder Patientenmit Niereninsuffizienz und einer Studie bei Patienten mit IPF zeigten keine klinisch relevante

Wirkung des Alters, des Geschlechts oder der Körpergröße auf die Pharmakokinetik von Pirfenidon.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurde bei Mäusen, Ratten und Hunden ein erhöhtes

Lebergewicht beobachtet, das häufig mit einer zentrilobulären Hypertrophie der Leber einherging.

Diese Veränderungen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel. In Karzinogenitätsstudien an

Ratten und Mäusen wurde eine erhöhte Inzidenz von Lebertumoren beobachtet. Diese Leberbefundesind vereinbar mit einer Induktion mikrosomaler Leberenzyme, einer Wirkung, die bei Patienten unter

Behandlung mit Esbriet nicht beobachtet wurde. Diese Befunde werden als nicht relevant für

Menschen eingestuft.

Eine statistisch signifikante Zunahme von Uterustumoren wurde bei weiblichen Ratten beobachtet,denen 1 500 mg/kg/Tag, das 37-Fache der Humandosis von 2 403 mg/Tag, verabreicht wurde. Die

Ergebnisse mechanistischer Studien zeigen, dass das Auftreten von Uterustumoren wahrscheinlich miteinem chronischen dopaminvermittelten Ungleichgewicht von Geschlechtshormonen zusammenhängt,bei dem ein speziesspezifischer endokriner Mechanismus, der Menschen fehlt, eine Rolle spielt.

Reproduktionstoxikologische Studien ergaben keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche undweibliche Fertilität oder die postnatale Entwicklung der Nachkommen bei Ratten, und es gab keine

Hinweise auf eine Teratogenität bei Ratten (1 000 mg/kg/Tag) oder Kaninchen (300 mg/kg/Tag).

Beim Tier sind Pirfenidon und/oder seine Metaboliten plazentagängig und können im Fruchtwasserakkumulieren. Bei hohen Dosen (≥ 450 mg/kg/Tag) zeigten Ratten einen verlängerten Östruszyklusund eine hohe Inzidenz unregelmäßiger Zyklen. Nach hohen Dosen (≥ 1 000 mg/kg/Tag) kam es bei

Ratten zu verlängerter Tragzeit und verminderter Lebensfähigkeit der Föten. Studien bei laktierenden

Ratten zeigen, dass Pirfenidon und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen und dortakkumulieren können.

Pirfenidon zeigte in einer Reihe von Standardtests keine Anzeichen für eine mutagene odergenotoxische Aktivität und war bei Prüfung unter UV-Exposition nicht mutagen. In einem

Photoklastogenitätstest an Lungenzellen chinesischer Hamster war Pirfenidon bei Prüfung unter UV-

Exposition positiv.

Bei Meerschweinchen wurden nach oraler Verabreichung von Pirfenidon unter Exposition gegenüber

UVA/UVB-Licht Phototoxizität und -irritation festgestellt. Der Schweregrad der phototoxischen

Läsionen wurde durch Auftragen eines Sonnenschutzmittels auf ein Minimum reduziert.

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Povidon

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Druckfarben

Braune Druckfarben S-1-16530 oder 03A2 mit den Bestandteilen:

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Ammoniumhydroxid

Nicht zutreffend.

4 Jahre für Blisterpackung.3 Jahre für Flaschen.

Nicht über 30 °C lagern.

Packungsgrößen2-Wochen-Starterpackung7 PVC/PE/PCTFE-Aluminiumfolien-Blisterstreifen mit jeweils 3 Kapseln (Dosis für Woche 1),abgepackt zusammen mit 7 PVC/PE/PCTFE-Aluminiumfolien-Blisterstreifen mit jeweils 6 Kapseln(Dosis für Woche 2). Jede Packung enthält insgesamt 63 Kapseln.

4-Wochen-Packung zur Erhaltungsbehandlung14 PVC/PE/PCTFE-Aluminiumfolien-Blisterstreifen zu je 18 Kapseln (Zwei-Tages-Vorrat); jede

Packung enthält 14 x 18 Kapseln in perforierten PVC/PE/PCTFE-Aluminiumfolien-Blisterstreifen,insgesamt 252 Kapseln.

Weiße 250-ml-HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss; enthält 270 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Straße 179639 Grenzach-Wyhlen

Deutschland

EU/1/11/667/001

EU/1/11/667/002

EU/1/11/667/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Februar 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. September 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.