Packungsbeilage EPYSQLI 300mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Angewendet bei: komplementvermittelte Erkrankungen
Art der Anwendung: Infusion
Substanz: Eculizumab (monoklonaler Antikörper)
ATC: L04AJ01 (Antineoplastische und Immunmodulierende Mittel | Immunsuppressiva | Komplementinhibitoren)
Risiko einer schweren allergischen Reaktion. Suchen Sie bei schweren Symptomen sofort medizinische Hilfe.
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Während der Stillzeit nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Eculizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der zur Behandlung seltener Erkrankungen wie paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) und atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom (aHUS) eingesetzt wird. Es wirkt, indem es das Komplement C5 hemmt und so die Zerstörung von Blutzellen und Geweben verhindert.
Das Medikament wird intravenös verabreicht, wie vom Arzt verordnet, und erfordert eine sorgfältige Überwachung auf Nebenwirkungen.
Nebenwirkungen können Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Atemwegsinfektionen oder Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen. In seltenen Fällen können schwere Infektionen wie Meningitis auftreten.
Eculizumab wird nicht für Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber diesem Medikament oder ohne Meningokokkenimpfung empfohlen.
Allgemeine Daten zu EPYSQLI 300mg
- Substanz: Eculizumab
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-12-2025
- Produktcode: W71446001
- Konzentration: 300mg
- Darreichungsform: Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
- Menge: 1
- Produktart: Generikum
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Verfügbare Konzentrationen für Eculizumab
- 10mg/ml
- 300mg
Packungsbeilage EPYSQLI 300mg
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels EPYSQLI 300mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Epysqli 300mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Durchstechflasche mit 30 ml enthält 300 mg Eculizumab (10 mg/ml).
Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 5mg/ml.
Eculizumab ist ein humanisierter monoklonaler (IgG2/4κ)Antikörper, der durch rekombinante DNA-
Technologie aus einer Ovarialzelllinie des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird.
Vollständige Auflistung aller Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Klare, farblose Lösung, pH-Wert 7,0.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Epysqli wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit
- Paroxysmaler Nächtlicher Hämoglobinurie (PNH)
Der klinische Nutzen ist bei Patienten mit Hämolyse, zusammen mit einem oder mehrerenklinischen Symptomen als Hinweis auf eine hohe Krankheitsaktivität, nachgewiesen,unabhängig von der Transfusionshistorie (siehe Abschnitt 5.1)
- Atypischem Hämolytisch-Urämischen Syndrom (aHUS) (siehe Abschnitt 5.1)
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Epysqli muss von einer medizinischen Fachkraft und unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung inder Behandlung von Patienten mit hämatologischen oder renalen Erkrankungen verabreicht werden.
Für Patienten, welche die Infusionen im Krankenhaus bzw. in der ambulanten ärztlichen Versorgunggut vertragen haben, kann eine Heiminfusion in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung darüber,ob ein Patient Heiminfusionen erhalten kann, sollte nach entsprechender Prüfung auf Empfehlung desbehandelnden Arztes erfolgen. Heiminfusionen müssen von einer qualifizierten medizinischen
Fachkraft verabreicht werden.
DosierungParoxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH) bei Erwachsenen
Das Dosierungsschema zur Behandlung der PNH bei Erwachsenen (≥18 Jahre) besteht aus einer 4-wöchigen Induktionsphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschließt:
* Induktionsphase: 600 mg Epysqli als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten± 10 Minuten) einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen verabreicht wird
* Erhaltungsphase: 900 mg Epysqli als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten± 10 Minuten) in Woche 5 verabreicht wird, gefolgt von 900 mg Epysqli als intravenöse
Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) alle 14 ± 2 Tage verabreicht wird(siehe Abschnitt 5.1)
Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom (aHUS) bei Erwachsenen
Das Dosierungsschema zur Behandlung von aHUS bei Erwachsenen (≥ 18 Jahre) besteht aus einer 4-wöchigen Induktionsphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschließt:
* Induktionsphase: 900 mg Epysqli als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten± 10 Minuten) einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen verabreicht wird.
* Erhaltungsphase: 1 200 mg Epysqli als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten(35 Minuten ± 10 Minuten) in Woche 5 verabreicht wird, gefolgt von 1 200 mg Epysqli alsintravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) alle 14 ± 2 Tageverabreicht wird (siehe Abschnitt 5.1)
Kinder und Jugendliche mit PNH oder aHUS
Kinder und Jugendliche mit PNH oder aHUS und einem Körpergewicht von 40 kg und darüberwerden mit der Dosierung für Erwachsene behandelt.
Bei Kindern und Jugendlichen mit PNH oder aHUS und einem Körpergewicht von unter 40 kg wird
Epysqli folgendermaßen dosiert:
Körpergewicht Induktionsphase Erhaltungsphasedes Patienten30 bis < 40 kg 600 mg wöchentlich in 900 mg in Woche 3; dann 900 mg alle 2 Wochenden ersten 2 Wochen20 bis < 30 kg 600 mg wöchentlich in 600 mg in Woche 3; dann 600 mg alle 2 Wochenden ersten 2 Wochen10 bis < 20 kg 600 mg als Einmaldosis 300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 2 Wochenin Woche 15 bis < 10 kg 300 mg als Einmaldosis 300 mg in Woche 2; dann 300 mg alle 3 Wochenin Woche 1
Epysqli wurde bei Patienten mit PNH, die weniger als 40 kg wiegen, nicht untersucht. Die Dosierungfür Epysqli bei Kindern und Jugendlichen mit PNH und einem Körpergewicht unter 40 kg entsprichtder gewichtsbasierten Dosierungsempfehlung für Kinder und Jugendliche mit aHUS. Auf der
Grundlage der pharmakokinetischen (PK)/pharmakodynamischen (PD) Daten, die bei mit Eculizumabbehandelten Patienten mit aHUS oder PNH vorliegen, wird erwartet, dass dieses körpergewichtsbasierte
Dosierungsschema bei Kindern und Jugendlichen zu einem ähnlichen Wirksamkeits- und
Sicherheitsprofil wie bei Erwachsenen führt.
Bei gleichzeitiger Plasmapherese (PP), gleichzeitigem Plasmaaustausch (PE) oder Infusion mit Fresh
Frozen Plasma (PI) ist eine zusätzliche Gabe von Epysqli erforderlich, wie unten beschrieben:
Art der Letzte Epysqli- Zusätzliche Epysqli-Dosis Zeitpunkt der
Plasmaintervention Dosis nach jeder Intervention mit zusätzlichen Epysqli-
PP/PE/PI Dosis
Plasmapherese oder 300 mg 300 mg nach jeder Innerhalb von
Plasmaaustausch Plasmapherese- oder 60 Minuten nach jeder
Plasmaaustausch-Sitzung Plasmapherese- oder≥ 600 mg 600 mg nach jeder Plasmaaustausch-
Plasmapherese- oder Sitzung
Plasmaaustausch-Sitzung
Infusion mit Fresh Frozen ≥ 300 mg 300 mg pro Fresh Frozen 60 Minuten vor jeder
Plasma Plasma-Infusion Fresh Frozen Plasma-
Infusion
Abkürzungen: PP/PE/PI = Plasmapherese/Plasmaaustausch/Plasmainfusion
Bei gleichzeitiger Behandlung mit intravenösem Immunglobulin (IVIg) ist eine zusätzliche Gabe von
Epysqli erforderlich, wie unten beschrieben (siehe Abschnitt 4.5):
Letzte Epysqli-Dosis Zusätzliche Epysqli-Dosis Zeitpunkt der zusätzlichen Epysqli-
Dosis≥ 900 mg 600 mg pro IVIg-Zyklus So bald wie möglich nach dem IVIg-≤ 600 mg 300 mg pro IVIg-Zyklus Zyklus
Abkürzung: IVIg = intravenöses Immunglobulin
Überwachung der BehandlungPatienten mit aHUS sollen hinsichtlich der Anzeichen und Symptome einer thrombotischen
Mikroangiopathie (TMA) überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4 Labormedizinische Überwachungbei aHUS).
Die Epysqli-Behandlung ist als lebenslange Behandlung empfohlen, es sei denn, ein Absetzen von
Epysqli ist aus medizinischen Gründen indiziert (siehe Abschnitt 4.4).
Spezielle PatientengruppenÄltere Menschen
Epysqli kann Patienten im Alter von 65 Jahren und älter verabreicht werden. Es gibt keine Hinweise,die darauf hindeuten, dass besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Behandlung älterer Menschenerforderlich sind. Die Erfahrungen mit Eculizumab in dieser Patientenpopulation sind jedoch nochbegrenzt.
NierenfunktionsstörungFür Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe
Abschnitt 5.1).
LeberfunktionsstörungDie Sicherheit und Wirksamkeit von Eculizumab wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nichtuntersucht.
Art der AnwendungEpysqli sollte nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden. Epysqli sollte nurals intravenöse Infusion verabreicht werden, wie nachstehend beschrieben.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Die verdünnte Epysqli-Lösung soll als intravenöse Infusion über 25-45 Minuten (35 Minuten ±10 Minuten) bei erwachsenen und 1-4 Stunden bei pädiatrischen Patienten im Alter unter 18 Jahrenmittels Schwerkraftinfusion, mit einer Spritzenpumpe oder einer Infusionspumpe verabreicht werden.
Die Patienten sollten nach der Infusion eine Stunde lang überwacht werden. Falls während der
Verabreichung von Epysqli eine Nebenwirkung auftritt, kann die Infusion nach Ermessen des Arztesverlangsamt oder abgesetzt werden. Wenn die Infusion verlangsamt wird, darf die
Gesamtinfusionsdauer bei Erwachsenen zwei Stunden und bei pädiatrischen Patienten im Alter unter18 Jahren vier Stunden nicht überschreiten.
Es liegen begrenzte unterstützende Sicherheitsdaten zu Infusionen im häuslichen Umfeld vor.
Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen im häuslichen Umfeld, wie z. B. die Verfügbarkeit einer
Notfallversorgung bei Infusionsreaktionen oder Anaphylaxie, werden empfohlen.
Infusionsreaktionen werden in den Abschnitten 4.4 und 4.8 der Fachinformation beschrieben.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen CHO-Zellprodukte oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.
Die Therapie mit Eculizumab darf nicht eingeleitet werden bei Patienten (siehe Abschnitt 4.4):
- mit nicht ausgeheilter Infektion mit Neisseria meningitidis- ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis, es sei denn, sie erhalten bis zwei
Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des
Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.
Es wird nicht damit gerechnet, dass sich Eculizumab bei PNH-Patienten auf die aplastische
Komponente der Anämie auswirkt.
MeningokokkeninfektionAufgrund seines Wirkmechanismus erhöht Eculizumab die Anfälligkeit des Patienten für eine
Meningokokkeninfektion (Neisseria meningitidis). Eine Meningokokkenerkrankung kann durchjedwede Serogruppe auftreten. Zur Verringerung des Infektionsrisikos müssen alle Patientenmindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von Eculizumab geimpft werden, es sei denn, das Risikoeiner Verzögerung der Eculizumab-Therapie überwiegt das Risiko einer Meningokokkeninfektion.
Patienten, die eine Behandlung mit Eculizumab früher als 2 Wochen nach einer tetravalenten
Meningokokkenimpfung beginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete
Antibiotikaprophylaxe erhalten. Impfstoffe gegen alle verfügbaren Serogruppen einschließlich A, C,
Y, W 135 und B werden empfohlen, um Infektionen mit den häufig pathogenen Meningokokken
Serogruppen zu verhindern. Die Patienten müssen gemäß den nationalen Impfempfehlungen geimpftund nachgeimpft werden.
Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mitkomplementvermittelten Erkrankungen, einschließlich PNH und aHUS, die Anzeichen und Symptomeder Grunderkrankung verstärken, wie z. B. Hämolyse (PNH) oder TMA (aHUS). Daher sollten die
Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwachtwerden.
Eine Impfung ist unter Umständen nicht ausreichend, um eine Meningokokkeninfektion zuverhindern. Die offiziellen Empfehlungen zur indikationsgerechten Anwendung von Antibiotikasollten berücksichtigt werden. Es wurde über Fälle von schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden
Meningokokkeninfektionen bei mit Eculizumab behandelten Patienten berichtet. Sepsis ist einehäufige Form einer Meningokokkeninfektion bei Patienten, die mit Eculizumab behandelt werden(siehe Abschnitt 4.8). Alle Patienten sollten auf Frühzeichen einer Meningokokkeninfektionüberwacht, bei Infektionsverdacht sofort untersucht und, falls erforderlich, mit geeigneten Antibiotikabehandelt werden. Die Patienten sollten über diese Anzeichen und Symptome sowie über dieeinzuleitenden Schritte für eine sofortige ärztliche Behandlung informiert werden. Behandelnde Ärztemüssen mit den Patienten über Nutzen und Risiken der Eculizumab-Behandlung sprechen und ihneneinen Patienten-Leitfaden und die Patientenkarte aushändigen (Beschreibung siehe Packungsbeilage).
Andere systemische InfektionenAufgrund seines Wirkungsmechanismus sollte die Therapie mit Eculizumab bei Patienten mit aktivensystemischen Infektionen mit Vorsicht durchgeführt werden. Patienten könnten eine erhöhte
Anfälligkeit gegenüber Infektionen, insbesondere mit Neisseria und bekapselten Bakterien, aufweisen.
Es wurden schwerwiegende Infektionen mit Neisseria-Arten (außer Neisseria meningitidis)einschließlich disseminierter Gonokokkeninfektionen berichtet. Die Patienten sollen auf die Hinweisein der Packungsbeilage aufmerksam gemacht werden, um ihr Bewusstsein für möglicheschwerwiegende Infektionen und deren Anzeichen und Symptome zu schärfen. Ärzte sollen die
Patienten dahingehend beraten, wie man einer Gonorrhoe vorbeugen kann.
InfusionsreaktionenDie Verabreichung von Eculizumab kann zu Infusionsreaktionen oder Immunogenität führen, dieallergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie)verursachen könnten. In klinischen Studien mit dem Vergleichsarzneimittel kam es bei 1 (0,9 %)
Patienten mit refraktärer generalisierter Myasthenia gravis (gMG) zu einer Infusionsreaktion, die das
Absetzen von Eculizumab erforderte. Bei keinem PNH- oder aHUS-Patienten kam es zu einer
Infusionsreaktion, die das Absetzen von Eculizumab erforderte. Bei allen Patientenmit schweren
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion soll die Verabreichung von Eculizumabunterbrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.
ImmunogenitätWährend der Behandlung mit Eculizumab können sich Antikörper gegen Eculizumab entwickeln. Eswar keine Korrelation von Antikörperentwicklung und klinischem Ansprechen oder unerwünschten
Ereignissen zu beobachten.
ImmunisierungVor Beginn der Therapie mit Eculizumab wird empfohlen, dass die Patienten die gemäß den geltenden
Impfrichtlinien empfohlenen Impfungen erhalten. Darüber hinaus müssen alle Patienten mindestens2 Wochen vor der Verabreichung von Eculizumab gegen Meningokokkeninfektionen geimpft werden,es sei denn, das Risiko, das mit einer Verzögerung der Eculizumab-Therapie verbunden wäre, wiegtschwerer als das Risiko einer Meningokokkeninfektion. Patienten, die eine Behandlung mit
Eculizumab früher als 2 Wochen nach einer tetravalenten Meningokokkenimpfung beginnen, müssenbis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Impfstoffe gegen alleverfügbaren Serogruppen einschließlich A, C, Y, W 135 und B werden empfohlen, um Infektionen mitden häufig pathogenen Meningokokken-Serogruppen zu verhindern. Die Patienten müssen gemäß dengeltenden nationalen Impfempfehlungen geimpft und nachgeimpft werden (siehe Abschnitt
Meningokokkeninfektion).
Patienten unter 18 Jahren müssen gegen Haemophilus influenzae und Pneumokokken geimpft werden.
Dabei müssen die nationalen Impfempfehlungen für die jeweiligen Altersgruppen strikt eingehaltenwerden.
Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mitkomplementvermittelten Erkrankungen, einschließlich PNH und aHUS, die Anzeichen und Symptomeder Grunderkrankung verstärken, wie z. B. Hämolyse (PNH) oder TMA (aHUS). Daher sollten die
Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf Krankheitssymptome überwachtwerden.
Therapie mit AntikoagulanzienDie Behandlung mit Eculizumab sollte die Therapie mit Antikoagulanzien nicht verändern.
Labormedizinische Überwachung bei PNHDie PNH-Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer intravaskulären Hämolyse,einschließlich der Laktatdehydrogenase (LDH)-Serumspiegel, überwacht werden. Mit Eculizumabbehandelte PNH-Patienten sollten ebenfalls durch Messung der Serum-LDH-Spiegel auf eineintravaskuläre Hämolyse überwacht werden. Gegebenenfalls kann eine Dosisanpassung innerhalb desempfohlenen Dosierungsschemas von 14+/-2 Tagen während der Erhaltungsphase (bis zu alle12 Tage) erforderlich sein.
Labormedizinische Überwachung bei aHUSaHUS-Patienten, die mit Eculizumab behandelt werden, sollten durch Messung der Thrombozytenzahl,der Serum-LDH-Spiegel und der Serum-Kreatinin-Spiegel auf Anzeichen einer thrombotischen
Mikroangiopathie überwacht werden. Gegebenenfalls kann während der Erhaltungsphase eine
Dosisanpassung innerhalb des empfohlenen Dosierungsschemas von 14+/-2 Tagen (bis zu alle12 Tage) erforderlich sein.
Behandlungsabbruch bei PNHWenn PNH- Patienten die Behandlung mit Eculizumab abbrechen, sollen sie engmaschig auf
Anzeichen und Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse überwacht werden. Eine schwere
Hämolyse ist durch Serum-LDH-Werte über dem Ausgangswert zusammen mit Folgendem erkennbar:absolute Abnahme der Größe des PNH-Klons um mehr als 25 % (nicht eingerechnet
Verdünnungseffekte aufgrund von Transfusionen) in einer Woche oder weniger; ein Hämoglobin-
Spiegel von < 5 g/dl oder eine Abnahme von > 4 g/dl in einer Woche oder weniger; Angina pectoris;
Veränderung des Geisteszustandes; Anstieg des Serum-Kreatinin-Spiegels um 50 % oder Thrombose.
Überwachen Sie jeden Patienten, der Eculizumab absetzt für mindestens 8 Wochen, um eine schwere
Hämolyse oder andere Reaktionen zu erkennen.
Wenn nach dem Absetzen von Eculizumab eine schwere Hämolyse auftritt, ziehen Sie folgende
Verfahren/Therapien in Erwägung: Bluttransfusion (Erythrozytenkonzentrat) oder
Austauschtransfusion, falls mittels Durchflusszytometrie festgestellt wird, dass die PNH-Erythrozyten>50 % der Gesamt-Erythrozyten ausmachen; Antikoagulanzien; Kortikosteroide oder erneute
Anwendung von Eculizumab. In klinischen PNH-Studien brachen 16 Patienten die Behandlung mit
Eculizumab ab. Eine schwere Hämolyse wurde nicht beobachtet.
Behandlungsabbruch bei aHUSKomplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) wurden bei einigen Patientenfrühestens nach 4 bis zu 127 Wochen nach Unterbrechung der Eculizumab-Therapie beobachtet. Eine
Unterbrechung der Therapie sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn diese medizinisch begründetist.
In klinischen Studien bei aHUS unterbrachen 61 Patienten (21 pädiatrische Patienten) die Behandlungmit Eculizumab, mit einer anschließenden Folgeüberwachung von im Median 24 Wochen.
Bei 12 Patienten konnten 15 schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA)nach Behandlungsabbruch beobachtet werden. Bei weiteren 2 Patienten, die eine geringere Dosierungaußerhalb des zugelassenen Dosierungsschemas erhielten (siehe Abschnitt 4.2), traten 2 schwere TMA
Komplikationen auf. Schwere TMA-Komplikationen traten bei Patienten unabhängig davon auf, obsie eine identifizierte genetische Mutation, hoch riskante Polymorphismen oder Autoantikörper,aufwiesen. Bei diesen Patienten traten weitere schwerwiegende medizinische Komplikationen auf,darunter eine starke Verschlechterung der Nierenfunktion, krankheitsbedingte
Krankenhauseinweisungen und das Fortschreiten der Erkrankung bis zum terminalen Nierenversagenmit Dialysepflicht. Trotz Wiederaufnahme der Eculizumab-Therapie nach der Unterbrechung kam esbei einem Patienten zum terminalen Nierenversagen.
Wenn aHUS-Patienten die Behandlung mit Eculizumab abbrechen, sollen sie engmaschig auf
Anzeichen und Symptome von schweren Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathieüberwacht werden. Die Überwachung kann zur Prognose oder Verhütung von schweren
Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie bei aHUS Patienten nach Absetzen von
Eculizumab nicht ausreichend sein.
Schwere Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie nach Absetzen sind zu erkennen (i)am Auftreten einer Kombination von zwei oder wiederholter Messung eines der folgenden Parameter:
Verringerung der Thrombozytenzahl um ≥ 25 % im Vergleich zum Ausgangswert vor der
Eculizumab- Behandlung oder zur maximalen Thrombozytenzahl während der Eculizumab-
Behandlung; Anstieg des Serum-Kreatinins um ≥ 25 % im Vergleich zum Ausgangswert vor der
Eculizumab-Behandlung oder zum Tiefstwert (Nadir) während der Eculizumab-Behandlung; Anstiegder Serum-LDH um ≥ 25 % im Vergleich zum Ausgangswert vor der Eculizumab-Behandlung oderzum Tiefstwert (Nadir) während der Eculizumab-Behandlung oder (ii) am Auftreten eines derfolgenden Anzeichen/Symptome: Veränderung des Geisteszustands oder Krampfanfälle; Anginapectoris oder Dyspnoe oder Thrombose.
Wenn nach dem Absetzen von Eculizumab schwere Komplikationen einer thrombotischen
Mikroangiopathie auftreten, sollten eine Fortsetzung der Eculizumab-Behandlung, unterstützende
Maßnahmen durch Plasmaaustausch/Plasmainfusion oder geeignete organspezifische supportive
Maßnahmen wie eine Dialyse zur Unterstützung der Nierenfunktion, eine mechanische Beatmung zur
Unterstützung der Atemfunktion oder eine Behandlung mit Antikoagulanzien in Betracht gezogenwerden.
Schulungsmaterial
Alle Ärzte, die beabsichtigen, Eculizumab zu verschreiben, müssen mit dem Leitfaden für Ärztevertraut sein. Die Ärzte müssen den Nutzen und die Risiken einer Eculizumab-Behandlung mit den
Patienten besprechen und ihnen den Leitfaden für Patienten und die Patientenkarte aushändigen.
Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie bei Fieber, Kopfschmerzen in Verbindung mit
Fieber und/oder Nackensteifigkeit oder Lichtempfindlichkeit umgehend ärztliche Hilfe in Anspruchnehmen sollten wenden müssen, da diese Anzeichen für eine Meningokokkeninfektion sein können.
Sonstige Bestandteile mit bekannter WirkungNatrium
Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung, enthält dieses Arzneimittel0,47 g Natrium pro 240 ml bei maximaler Dosierung, entsprechend 23,4 % der von der WHO füreinen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %) Injektionslösung, enthält dieses
Arzneimittel 0,26 g Natrium pro 240 ml bei maximaler Dosierung, entsprechend 12,8 % der von der
WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g.
Polysorbat 80
Dieses Arzneimittel enthält 6,6 mg Polysorbat 80 pro Durchstechflasche (30-ml-Durchstechflasche).
Dies entspricht 0,66 mg/kg oder weniger bei der Höchstdosis für erwachsene Patienten undpädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 10 kg und 1,32 mg/kg oder weniger beider Höchstdosis für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von 5 bis < 10 kg. Polysorbatekönnen allergische Reaktionen hervorrufen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Aufgrund derpotenziellen Hemmwirkung von Eculizumab auf die komplementabhängige Zytotoxizität von
Rituximab kann Eculizumab die erwarteten pharmakodynamischen Wirkungen von Rituximabmindern.
Es wurde gezeigt, dass Plasmaaustausch (PE), Plasmapherese (PP), Infusion von Fresh Frozen Plasma(PI) und intravenösem Immunglobulin (IVIg) die Eculizumab-Serumspiegel senken. In diesen Fällenist eine zusätzliche Dosis Eculizumab erforderlich. Hinweise zur gleichzeitigen Behandlung mit PE,
PP, PI oder IVIg finden Sie in Abschnitt 4.2.
Die gleichzeitige Anwendung von Eculizumab mit intravenösem Immunglobulin (IVIg) kann zu einer
Reduzierung der Wirksamkeit von Eculizumab führen. Es ist genau auf eine verminderte Wirksamkeitvon Eculizumab zu achten.
Die gleichzeitige Anwendung von Eculizumab mit neonatalen Fc-Rezeptorblockern (FcRn) kann diesystemische Exposition verringern und die Wirksamkeit von Eculizumab reduzieren. Es ist genau aufeine verminderte Wirksamkeit von Eculizumab zu achten.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode zur
Verhinderung einer Schwangerschaft während der Behandlung und mindestens 5 Monate nach derletzten Eculizumab-Dosis in Betracht gezogen werden.
SchwangerschaftEs liegen keine gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor, die mit Eculizumab behandeltwurden. Daten zu einer begrenzten Anzahl von Schwangerschaften, die Eculizumab ausgesetzt waren(Ergebnisse von weniger als 300 Schwangerschaften) deuten darauf hin, dass kein erhöhtes Risiko fürfetale Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität besteht. Aufgrund des Fehlens gutkontrollierter Studien bestehen jedoch Unsicherheiten. Daher wird, vor Beginn und während der
Behandlung mit Eculizumab bei Schwangeren eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse empfohlen.
Sollte diese Behandlung während einer Schwangerschaft für notwendig erachtet werden, wird eineenge Überwachung von Mutter und Fetus entsprechend den lokalen Leitlinien empfohlen.
Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren mit Eculizumab durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).
Humanes IgG passiert bekanntlich die Plazentaschranke und demzufolge kann Eculizumab potenzielleine terminale Komplementinhibition im fetalen Kreislauf verursachen. Deshalb sollte Eculizumabeiner Schwangeren nur dann gegeben werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
StillzeitEs sind keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder zu erwarten, da aus den verfügbarenbegrenzten Daten hervorgeht, dass Eculizumab nicht in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der
Einschränkungen der verfügbaren Daten sollte jedoch der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und
Gesundheit des Kindes zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter für Eculizumab undpotenziellen unerwünschten Ereignissen beim gestillten Kind durch Eculizumab oder die
Grunderkrankung der Mutter in Betracht gezogen werden.
FertilitätEs wurden keine spezifischen Studien zur Fertilität mit Eculizumab durchgeführt.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Eculizumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Unterstützende Sicherheitsdaten wurden in 33 abgeschlossenen klinischen Studien erhoben, in denen1 555 Patienten mit komplement-vermittelten Erkrankungen, einschließlich PNH, aHUS, gMG und
Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD), mit Eculizumab behandelt wurden. Diehäufigste Nebenwirkung war Kopfschmerz (trat am häufigsten in der Induktionsphase der Behandlungauf). Die schwerwiegendste Nebenwirkung war Meningokokken-Infektion.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenTabelle 1 enthält Nebenwirkungen aus Spontanberichten und abgeschlossenen klinischen Studien mit
Eculizumab, einschließlich Studien bei PNH, aHUS, refraktärer gMG und NMOSD. Sehr häufige(≥ 1/10), häufige (≥ 1/100, < 1/10), gelegentliche (≥ 1/1 000, < 1/100), seltene (≥ 1/10 000, < 1/1 000)oder unbekannte (kann anhand der verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden) Nebenwirkungenvon Eculizumab sind geordnet nach Organklassen und bevorzugter Bezeichnung aufgeführt. Die
Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmender Schwere gelistet.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die aus den klinischen Studien mit Eculizumab, einschließlich PNH,aHUS, refraktärer gMG, NMOSD und seit der Markteinführung berichtet wurden
MedDRA Sehr Häufig Gelegentlich Selten Unbekannt
Systemorgan- häufig (≥1/100 bis (≥1/1 000 bis (≥1/10000 to (kann anhandklasse (≥1/10) <1/10) <1/100) <1/1000) der verfügbaren
Daten nichteingeschätztwerden)
Infektionen und Pneumonie, Meningokokk Aspergillusinfeparasitäre Infektion der en-Infektionb, ktionc, Arthritis
Erkrankungen oberen Sepsis, bakteriellc,
Atemwege, septischer Gonokokken-
Bronchitis, Schock, Infektion des
Nasopharyngi Peritonitis, Urogenitaltraktstis, Harnwegs- Infektion der ,infektion, unteren Haemophilus-oraler Herpes Atemwege, Infektion,
Pilzinfektion, Impetigo
Virusinfektion, Abszessa,
Zellulitis,
Influenza,
Gastrointestinalinfektion,
Zystitis,
MedDRA Sehr Häufig Gelegentlich Selten Unbekannt
Systemorgan- häufig (≥1/100 bis (≥1/1 000 bis (≥1/10000 to (kann anhandklasse (≥1/10) <1/10) <1/100) <1/1000) der verfügbaren
Daten nichteingeschätztwerden)
Infektion,
Sinusitis,
Gingivitis
Gutartige, bösartigesbösartige und Melanom,nicht Myelodysplastisspezifizierte ches Syndrom
Neubildungen(einschl. Zystenund Polypen)
Erkrankungen Leukopenie, Thrombozytop Hämolyse*,des Blutes und Anämie enie, anomalerdes Lymphopenie Gerinnungsfakt
Lymphsystems or,
Erythrozyten-agglutination,
KoagulopathieErkrankungen Anaphylaktiscdes he Reaktion,
Immunsystems Überempfindlichkeit
Endokrine Grave-
Erkrankungen Krankheit
Stoffwechsel- Appetitund vermindert
Ernährungsstörun-gen
Psychiatrische Schlaflosigkei Depression, Abnorme
Erkrankungen t Angst, Träume
Stimmungs-schwankungen.
Schlafstörung
Erkrankungen Kopf- Schwindel Parästhesie,des schmerz Tremor,
Nervensystems en Dysgeusie,
Synkope
Augenerkranku Verschwomm Bindehautreizungen enes Sehen ng
Erkrankungen Tinnitus,des Ohres und Vertigodes Labyrinths
Herzerkrankung Palpitationen
MedDRA Sehr Häufig Gelegentlich Selten Unbekannt
Systemorgan- häufig (≥1/100 bis (≥1/1 000 bis (≥1/10000 to (kann anhandklasse (≥1/10) <1/10) <1/100) <1/1000) der verfügbaren
Daten nichteingeschätztwerden)
Gefäßerkrankun Hypertonie Akzelerierte Hämatomgen Hypertonie,
Hypotonie,
Hitzewallungen,
Venenerkrankung
Erkrankungen Husten, Dyspnoe,der Atemwege, Schmerzen im Epistaxis,des Brustraums Oropharynx Rachenreizungund ,
Mediastinums Nasenverstopfung,
Rhinorrhoe
Erkrankungen Diarrhö, Obstipation, Gastroösophagedes Erbrechen, Dyspepsie, ale
Gastrointestinal- Übelkeit, Bauch Refluxkrankheittrakts Abdominal- aufgetrieben ,schmerz Zahnfleischschmerz
Leber- und Alanin- Ikterus Leberverletzung
Gallenerkranku Aminotransfer dngen ase erhöht,
Aspartat-
Aminotransferase erhöht,
Gamma-
Glutamyltransferase erhöht
Erkrankungen Ausschlag, Urtikaria, Hautdepigmentider Haut und Pruritus, Erythem, erungdes Alopezie Petechien,
Unterhautgeweb Hyperhidrosis,es trockene Haut,
Dermatitis
Skelettmuskulat Arthralgie, Muskelspasmen Trismus,ur-, Myalgie, , Gelenkschwellu
Bindegewebs- Schmerzen in Knochenschme ngund Knochen- einer rzen,erkrankungen Extremität Rückenschmerzen,
Nackenschmerzen,
Erkrankungen Nierenfunktioder Nieren und ns-störung,
Harnwege Dysurie,
Hämaturie
MedDRA Sehr Häufig Gelegentlich Selten Unbekannt
Systemorgan- häufig (≥1/100 bis (≥1/1 000 bis (≥1/10000 to (kann anhandklasse (≥1/10) <1/10) <1/100) <1/1000) der verfügbaren
Daten nichteingeschätztwerden)
Erkrankungen Spontane Menstruelleder Peniserektion Erkrankung
Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
Allgemeine Fieber, Ödeme, Extravasat,
Erkrankungen Ermüdung/Fat Brustkorbbesc Parästhesie anund igue, hwerden, der
Beschwerden am grippeähnlich Asthenie, Infusionsstelle,
Verabreichungs e Erkrankung Brustkorbsch Wärmegefühlort merz,
Schmerzen ander
Infusionsstelle, Schüttelfrost
MedDRA Sehr Häufig Gelegentlich Selten Unbekannt
Systemorgan- häufig (≥1/100 bis (≥1/1 000 bis (≥1/10000 to (kann anhandklasse (≥1/10) <1/10) <1/100) <1/1000) der verfügbaren
Daten nichteingeschätztwerden)
Untersuchungen Hämatokrit Coombs Testerniedrigt, positivc
Hämoglobinerniedrigt
Verletzung, Reaktion im
Vergiftung und Zusammenhadurch Eingriffe ng mit einerbedingte Infusion
Komplikationen
Einbezogene Studien: Asthma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), Dermatomyositis(C99-006), refraktäre gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), Neuromyelitis-optica-
Spektrumerkrankungen (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), Psoriasis(C99-007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002).
MedDRA Version 264.1.
*Siehe Abschnitt 'Beschreibung einzelner Nebenwirkungen“.a Abszess umfasst die folgende Gruppe von Preferred Terms (PTs): Abszess Gliedmaße, Kolonabszess,
Nierenabszess, subkutaner Abszess, Zahnabszess, Leberabszess, perirektaler Abszess, Rektalabszess.b Meningokokken-Infektion umfasst die folgende Gruppe von Preferred Terms (PT)[Bevorzugte Begriffe]:
Meningokokken-Infektion, Meningokokken-Sepsis, Meningokokken-Meningitis, Neisseria-Infektion.c In Berichten nach der Markteinführung identifizierte Nebenwirkungend Die Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nach der Markteinführung nicht abgeschätzt werden.
Beschreibung einzelner NebenwirkungenDie schwerwiegendste Nebenwirkung in allen klinischen Studien war das Auftreten einer
Meningokokken-Sepsis, welche eine häufige Form einer Meningokokkeninfektion bei Patienten ist,die mit Eculizumab behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Andere Fälle von Neisseria-Arten wurden berichtet, einschließlich Sepsis durch Neisseriagonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, und unspezifizierten Neisseria spp.
Bei Patienten wurden Antikörper gegen Eculizumab nachgewiesen. Wie bei allen Proteinen bestehtein Potenzial für Immunogenität.
Nach ausgesetzten oder verspäteten Eculizumab-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung der
PNH wurden Fälle von Hämolysen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Nach ausgesetzten oder verspäteten Eculizumab-Gaben in klinischen Studien zur Behandlung desaHUS wurden Fälle von Komplikationen einer thrombotischen Mikroangiopathie berichtet.
Kinder und JugendlicheBei pädiatrischen PNH- Patienten (Alter 11 bis unter 18 Jahre), die an der pädiatrischen PNH-Studie
M07-005 eilgenommen hatten, erschien das Sicherheitsprofil vergleichbar mit dem beobachteten
Sicherheitsprofil bei erwachsenen PNH-Patienten. Die häufigste Nebenwirkung bei Kindern und
Jugendlichen war Kopfschmerz.
Bei pädiatrischen aHUS-Patienten (Alter 2 Monate bis unter 18 Jahre), die an den aHUS-Studien C08-002, C08-003, C09-001r und C10-003 teilgenommen hatten, erschien das Sicherheitsprofilvergleichbar mit dem beobachteten Sicherheitsprofil bei erwachsenen aHUS-Patienten. Die
Sicherheitsprofile der verschiedenen pädiatrischen Altersgruppen erscheinen vergleichbar.
Andere spezielle PatientengruppenÄltere Patienten
In der Eculizumab-Studie wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit zwischenälteren (≥65 Jahre) und jüngeren (<65 Jahre) Patienten mit refraktärer gMG berichtet (siehe
Abschnitt 5.1).
Patienten mit anderen Erkrankungen
Sicherheitsdaten aus anderen klinischen StudienUnterstützende Sicherheitsdaten wurden in 12 abgeschlossenen klinischen Studien erhoben, in denen934 Patienten mit anderen Erkrankungen als PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD mit
Eculizumab behandelt wurden. Bei einem ungeimpften Patienten mit idiopathischer membranöser
Glomerulonephropathie trat eine Meningokokken-Meningitis auf. Die bei Patienten mit anderen
Erkrankungen als PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD gemeldeten Nebenwirkungen warenähnlich denen bei Patienten mit PNH, aHUS, refraktärer gMG oder NMOSD (siehe Tabelle 1 oben).
Aus diesen klinischen Studien gingen keine spezifischen Nebenwirkungen hervor.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
In keiner der klinischen Studien wurden Fälle von Überdosierung berichtet.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Komplementinhibitoren, ATC-Code: L04AJ01
Eculizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG2/4k-Antikörper, der an das humane
Komplementprotein C5 bindet und die Aktivierung des terminalen Komplements hemmt. Der
Eculizumab-Antikörper enthält humane konstante Regionen und murine Komplementarität-bestimmende Regionen (CDR), die auf die variablen Regionen der leichten und schweren Ketten deshumanen Gerüsts (Framework) aufgesetzt sind. Eculizumab besteht aus zwei schweren Ketten mit448 Aminosäuren und zwei leichten Ketten mit 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht vonca. 148 kDa.
Epysqli wird in einer CHO-Zelllinie hergestellt und wird durch Affinitäts- und
Ionenaustauschchromatographie gereinigt. Der Herstellungsprozess des Wirkstoffs umfasst ebenfallsspezifische Virusinaktivierungs- und -abreicherungsschritte.
Epysqli ist ein Biosimilar, also ein Nachfolgemittel eines bereits vorhandenen biologischen
Arzneimittels. Epysqli ist ein biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der
Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.
WirkmechanismusEculizumab, der Wirkstoff in Epysqli, ist ein terminaler Komplementinhibitor, der spezifisch und mithoher Affinität an das Komplementprotein C5 bindet und dadurch dessen Spaltung in die Fragmente
C5a und C5b blockiert und die Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b-9 verhindert.
Eculizumab erhält die frühen Komponenten der Komplementaktivierung, die von wesentlicher
Bedeutung für die Opsonisierung von Mikroorganismen und die Elimination (Clearance) von
Immunkomplexen sind.
Bei PNH-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die darausresultierende komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse durch die Behandlung mit Eculizumabblockiert.
Bei den meisten PNH-Patienten reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa35 Mikrogramm/ml für eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen komplementvermitteltenintravaskulären Hämolyse aus.
Die dauerhafte Anwendung von Eculizumab bei PNH führte zu einer raschen und nachhaltigen
Verringerung der komplementvermittelten hämolytischen Aktivität.
Bei a HUS-Patienten werden die unkontrollierte terminale Komplementaktivierung und die darausresultierende komplementvermittelte thrombotische Mikroangiopathie durch die Behandlung mit
Eculizumab blockiert.
Alle Patienten, die nach dem empfohlenen Dosierungsschema mit Eculizumab behandelt wurden,erreichten eine rasche und anhaltende Abnahme der terminalen Komplementaktivität. Bei allen aHUS-
Patienten reichen Eculizumab-Serumkonzentrationen von etwa 50 - 100 Mikrogramm/ml für einepraktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität aus.
Die dauerhafte Anwendung von Eculizumab bei aHUS führte zu einer raschen und nachhaltigen
Verringerung der komplementvermittelten thrombotischen Mikroangiopathie.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitParoxysmale Nächtliche Hämoglobinurie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eculizumab bei PNH-Patienten mit Hämolyse wurden in einer26-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie (C04-001) untersucht.
PNH-Patienten wurden ebenfalls in einer 52-wöchigen einarmigen Studie (C04-002) sowie in einer
Langzeit-Verlängerungsstudie (E05-001) mit Eculizumab behandelt. Die Patienten erhielten vor der
Verabreichung von Eculizumab eine Meningokokkenimpfung. In allen Studien betrug die
Eculizumab-Dosis 600 mg Studienmedikament alle 7 ± 2 Tage über 4 Wochen, gefolgt von 900 mg7 ± 2 Tage später und anschließend 900 mg alle 14 ± 2 Tage für die Dauer der Studie. Eculizumabwurde als intravenöse Infusion über 25 bis 45 Minuten (35 Minuten ± 10 Minuten) verabreicht.
Zusätzlich wurde ein nicht-interventionelles Beobachtungsregister (M07-001) bei PNH-Patienteninitiiert, um den natürlichen Verlauf der PNH bei unbehandelten Patienten, sowie die klinischen
Ergebnisse unter Eculizumab-Therapie zu charakterisieren.
In die Studie C04-001 (TRIUMPH) wurden PNH-Patienten mit mindestens 4 Transfusionen in denvorangegangenen 12 Monaten, einem mittels Durchflusszytometrie bestätigten Anteil von mindestens10 % PNH-Zellen und einer Thrombozytenzahl von mindestens 100 000/Mikroliter entwederrandomisiert einer Eculizumab- (n = 43) oder Placebo-Behandlung (n = 44) zugeordnet. Vor der
Randomisierung durchliefen alle Patienten eine anfängliche Beobachtungsphase, um den Bedarf an
Erythrozytentransfusion zu bestätigen und die Hämoglobinkonzentration (den 'Sollwert“) zuermitteln, der die Hämoglobolinstabilisierung und die Transfusionsergebnisse jedes Patientendefinieren würde. Der Hämoglobinsollwert war bei Patienten mit Symptomen ≤ 9g/dl und bei
Patienten ohne Symptome ≤ 7g/dl. Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren eine Stabilisierung der
Hämoglobinkonzentration (Patienten, die eine über dem Hämoglobinsollwert liegende
Hämoglobinkonzentration aufrechterhielten und keine Erythrozytentransfusion während des gesamten26-wöchigen Zeitraums benötigten) und der Bedarf an Bluttransfusion. Ermüdung/Fatigue undgesundheitsbezogene Lebensqualität waren relevante sekundäre Endpunkte. Die Hämolyse wurdehauptsächlich durch Messung der LDH-Spiegel im Serum überwacht, der Anteil der PNH-
Erythrozyten wurde mittels Durchflusszytometrie kontrolliert. Patienten, die Antikoagulantien undsystemische Kortikosteroide zu Beginn erhielten, setzten die Einnahme dieser Medikamente fort. Diewichtigsten Ausgangsparameter waren ausgeglichen (siehe Tabelle 2).
In der nicht-kontrollierten Studie C04-002 (SHEPHERD) erhielten PNH-Patienten mit mindestenseiner Transfusion in den vorausgegangenen 24 Monaten und mindestens30 000 Thrombozyten/Mikroliter Eculizumab über einen 52-wöchigen Zeitraum. Zu den
Begleittherapien gehörten Antithrombotika bei 63 % der Patienten und systemische Kortikosteroidebei 40 % der Patienten. Die Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Demografische Patientendaten und -parameter in den Studien C04-001 und C04-002
C04-001 C04-002
Parameter Placebo Eculizumab Eculizumab
N = 44 N = 43 N = 97
Mittleres Alter (SD) 38,4 (13,4) 42,1 (15,5) 41,1 (14,4)
Geschlecht - weiblich (%) 29 (65,9) 23 (53,5) 49 (50,5)
Aplastische Anämie oder MDS in der
Anamnese (%) 12 (27,3) 8 (18,7) 29 (29,9)
Begleittherapie mit Antikoagulantien (%) 20 (45,5) 24 (55,8) 59 (61)
Begleittherapie mit
Steroiden/Immunsuppressiva (%) 16 (36,4) 14 (32,6) 46 (47,4)
Behandlungsabbruch 10 2 1
Erythrozytenkonzentrate in denvorangegangenen 12 Monaten (Median 17,0 (13,5/25,0) 18,0(12,0/24,0) 8,0 (4,0/24,0)(Q1/Q3))
Mittlerer Hb-Spiegel (g/dl) am Sollwert 7,7 (0,75) 7,8 (0,79) n.a.(SD)
Prätherapeutische LDH-Spiegel (Median, 2.234,5 2.032,0 2.051,0
U/l)
Freies Hämoglobin zu Beginn der Studie 46,2 40,5 34,9(Median, mg/dl)
In der Studie TRIUMPH war die Hämolyse bei den mit Eculizumab behandelten Patienten signifikantverringert (p < 0,001), was Besserungen der Anämie bewirkte, die sich durch erhöhte
Hämoglobinstabilisierung und verminderten Bedarf an Erythrozyten-Transfusionen im Vergleich zuden mit Placebo behandelten Patienten äußerten (siehe Tabelle 3). Diese Auswirkungen konnten beiden Patienten innerhalb jeder der drei vor der Studie festgelegten Straten bezüglich Erythrozyten-
Transfusionen (4-14 Einheiten; 15-25 Einheiten;>25 Einheiten) festgestellt werden. Nach 3 Wochen
Behandlung mit Eculizumab berichteten die Patienten geringere Fatigue und eine verbessertegesundheitsbezogene Lebensqualität. Aufgrund des Stichprobenumfangs und der Dauer der Studiekonnten die Wirkungen von Eculizumab auf thrombotische Ereignisse nicht ermittelt werden. In der
SHEPHERD-Studie beendeten 96 der 97 aufgenommenen Patienten die Studie (ein Patient starb nacheinem thrombotischen Ereignis). Die Reduktion intravaskulärer Hämolyse, die anhand der LDH-
Spiegel im Serum gemessen wurde, hielt während des Behandlungszeitraums an und führte zu einererhöhten Transfusionsvermeidung, einem verringerten Bedarf an Erythrozyten-Transfusion und zugeringerer Fatigue (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den Studien C04-001 und C04-002
C04-001 C04-002*
Placebo Eculizumab Eculizumab
N = 44 N = 43 p-Wert N = 97 p-Wert
Prozentualer Anteil von
Patienten mit stabilisierten
Hämoglobinspiegeln am Ende 0 49 < 0,001 n.a.
der Studie
Transfundierte Erythrozyten-konserven während der 10 0 < 0,001 0 < 0,001
Behandlung (Median)
Vermeidung von
Transfusionen während der 0 51 < 0,001 51 < 0,001
Behandlung (%)
LDH-Spiegel am Ende der
Studie (Median, U/l) 2 167 239 < 0,001 269 < 0,001
LDH-AUC am Ende der
Studie (Median, U/l x Tag) 411 822 58 587 < 0,001 -632 264 < 0,001
Freies Hämoglobin am Endeder Studie (Median, mg/dl) 62 5 < 0,001 5 < 0,001
FACIT-Fatigue (Effektgröße) 1,12 < 0,001 1,14 < 0,001
* Die Ergebnisse aus der Studie C04-002 beziehen sich auf Vergleiche vor und nach der Behandlung
Von den 195 Patienten aus den Studien C04-001, C04-002 und anderen anfänglichen Studien wurdendie mit Eculizumab behandelten PNH-Patienten in eine Langzeit-Verlängerungsstudie (E05-001)eingeschlossen. Bei allen Patienten wurde die Reduktion der intravaskulären Hämolyse während dergesamten Dauer der Eculizumab -Exposition von 10 bis zu 54 Monaten aufrechterhalten. Unter der
Behandlung mit Eculizumab traten weniger thrombotische Ereignisse auf als während desselben
Zeitraums vor der Behandlung.
Dieses Ergebnis wurde jedoch in nicht-kontrollierten klinischen Studien festgestellt.
Das PNH Register (M07-001) wurde genutzt, um die Wirksamkeit von Eculizumab bei PNH-Patientenohne Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten in der Historie zu beurteilen. Diese Patienten hatteneine hohe Krankheitsaktivität, die durch eine erhöhte Hämolyse (LDH ≥ 1,5 x ONW) und das
Vorhandensein eines oder mehrerer der damit verbundenen klinischen Symptome definiert ist:
Fatigue, Hämoglobinurie, abdominelle Schmerzen, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), Anämie (Hämoglobin< 100 g/l), schwere unerwünschte vaskuläre Ereignisse (einschließlich Thrombosen), Dysphagie odererektile Dysfunktion.
Im PNH-Register wurde bei mit Eculizumab behandelten Patienten eine Reduktion der Hämolyse undder damit verbundenen Symptome beobachtet. Nach 6 Monaten hatten die mit Eculizumabbehandelten Patienten ohne Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten in der Historie signifikant(p < 0,001) reduzierte LDH-Spiegel (medianer LDH-Spiegel von 305 U/l; Tabelle 4). Weiterhinerfuhren 74 % der mit Eculizumab behandelten Patienten ohne Transfusionshistorie klinisch relevante
Verbesserungen im FACIT-Fatigue Score (d. h. Erhöhung um 4 oder mehr Punkte) und 84 % im
EORTC Fatigue Score (d.h. Abnahme um 10 oder mehr Punkte).
Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit (LDH-Spiegel und FACIT-Fatigue) bei PNH-Patientenohne Transfusionshistorie im M07-001)
M07-001
Parameter Eculizumab
Keine Transfusion
LDH Spiegel zu Beginn der Studie N = 43(Median, U/l) 1 447
LDH Spiegel nach 6 Monaten N = 36(Median, U/l) 305
FACIT-Fatigue Score zu Beginn der
Studie N = 25(Median) 32
FACIT-Fatigue Score der letzten N = 31verfügbaren Auswertung (Median) 44
FACIT-Fatigue wird auf einer Skala von 0-52 ermittelt, wobei höhere Werte auf weniger Fatigue hinweisen
Atypisches Hämolytisch-Urämisches SyndromDie Wirksamkeit von Eculizumab bei der Behandlung des aHUS wurde aus den Daten von100 Patienten in vier prospektiven kontrollierten klinischen Studien, drei bei erwachsenen undjugendlichen Patienten (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004) und einer bei pädiatrischen undjugendlichen Patienten (C10- 003) sowie bei 30 Patienten in einer retrospektiven Studie (C09-001r)ermittelt.
Bei Studie C08-002A/B handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, offene Studie, in die
Patienten in der Frühphase eines aHUS mit Anzeichen einer klinisch manifestierten thrombotischen
Mikroangiopathie (Thrombozytenzahl von ≤ 150x109/l trotz Plasmaaustausch/Plasmainfusion und
LDH und Serum-Kreatinin oberhalb der oberen Grenze des Normalbereichs) eingeschlossen wurden.
Bei Studie C08-003A/B handelte es sich um eine prospektive, kontrollierte, offene Studie, in die
Patienten mit länger bestehendem aHUS ohne offensichtliche Hinweise auf eine klinisch manifestiertethrombotische Mikroangiopathie eingeschlossen wurden. Diese Patienten hatten über längere Zeit
Plasmaaustausch/Plasmainfusionen (PA/PI) erhalten (≥ 1 PA/PI-Sitzung alle zwei Wochen und nichtmehr als 3 PA/PI-Sitzungen/Woche über mindestens 8 Wochen vor der ersten Dosis). Die Patientenwurden in beiden prospektiven Studien über 26 Wochen mit Eculizumab behandelt. Die meistendieser Patienten wurden in eine offene Verlängerungsstudie aufgenommen. Alle Patienten, die in diebeiden prospektiven Studien aufgenommen wurden, hatten einen ADAMTS-13-Wert über 5 %.
Vor Therapieeinleitung mit Eculizumab wurden die Patienten gegen Meningokokken geimpft odererhielten eine geeignete Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach der Impfung. In allen Studienbetrug die Eculizumab-Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen mit aHUS 900 mg alle 7 ± 2 Tageüber 4 Wochen, gefolgt von 1 200 mg 7 ± 2 Tage später, dann 1 200 mg alle 14 ± 2 Tage über diegesamte Studiendauer. Eculizumab wurde als intravenöse Infusion über 35 Minuten verabreicht. Das
Dosierungsschema bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht unter 40 kg wurdemithilfe einer pharmakokinetischen Simulation festgelegt, mit der die empfohlene Dosis und das
Dosierungsschema auf Basis des Körpergewichts ermittelt wurde (siehe Abschnitt 4.2).
Zu den primären Endpunkten gehörte in Studie C08-002A/B die Änderung der Thrombozytenzahlgegenüber dem Ausgangswert und in Studie C08-003A/B die Abwesenheit von Ereignissen einerthrombotischen Mikroangiopathie (TMA). Weitere Endpunkte waren TMA-Interventionsrate,
Normalisierung hämatologischer Parameter, vollständiges Ansprechen der TMA, Änderungen der
LDH, Nierenfunktion und Lebensqualität. Die Abwesenheit von TMA- Ereignissen war definiert als
Abwesenheit folgender Ereignisse über mindestens 12 Wochen: Abnahme der Thrombozytenzahl um> 25 % gegenüber dem Ausgangswert, Plasmaaustausch/
Plasmainfusion und neu eingeleitete Dialyse. TMA-Interventionen waren definiert als
Plasmaaustausch/Plasmainfusion und neu eingeleitete Dialyse. Die Normalisierung hämatologischer
Parameter war definiert als Normalisierung der Thrombozytenzahl und der LDH-Spiegel während ≥ 2aufeinanderfolgender Messungen während ≥ 4 Wochen. Das vollständige Ansprechen der TMA wardefiniert als Normalisierung hämatologischer Parameter und anhaltende Abnahme des
Serumkreatinins um ≥ 25 % in ≥ 2 aufeinanderfolgenden Messungen über ≥ 4 Wochen.
Die Ausgangsparameter sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Demografische Patientendaten und -parameter in den Studien C08-002A/B und C08-003A/B
Parameter C08-002A/B C08-003A/B
Eculizumab Eculizumab
N = 17 N = 20
Zeit von der Erstdiagnose bis zum Screening in Monaten, 10 (0,26; 236) 48 (0,66; 286)
Median (min/max)
Zeit von der klinischen Manifestierung der bestehenden < 1 (< 1; 4) 9 (1; 45)
TMA bis zum Screening in Monaten, Median (min/max)
Anzahl der Sitzungen für 17 (2; 37) 62 (20; 230)
Plasmaaustausch/Plasmainfusion zur Behandlung einerbestehenden TMA, Median (min/max)
Anzahl der Sitzungen für Plasmaaustausch/Plasmainfusion 6 (0; 7) 2 (1; 3)innerhalb 7 Tagen vor der ersten Eculizumab-
Verabreichung, Median(min/max)
Thrombozytenzahl, Ausgangswert (×109/l), Mittelwert 109 (32) 228 (78)(SD)
LDH Ausgangswert (U/l), Mittelwert (SD) 323 (138) 223 (70)
Patienten ohne identifizierte Mutation, n (%) 4 (24) 6 (30)
Patienten in der aHUS-Studie C08-002A/B wurden mindestens 26 Wochen mit Eculizumab behandelt.
Nach Abschluss der initialen 26-wöchigen Behandlungsphase führten die meisten Patienten die
Behandlung mit Eculizumab im Rahmen einer Verlängerungsstudie fort. In der aHUS-Studie C08-002A/B betrug die mediane Behandlungsdauer mit Eculizumab annähernd 100 Wochen (Spanne:2-145 Wochen).
Nach Beginn der Eculizumab-Behandlung waren eine Abnahme der terminalen Komplementaktivitätsowie ein Anstieg der Thrombozytenzahlen im Vergleich zu den Ausgangswerten zu beobachten. Die
Abnahme der terminalen Komplementaktivität war bei allen Patienten nach Beginn der Eculizumab-
Behandlung zu beobachten. Daten zur Wirksamkeit bei aHUS in Studie C08-002A/B sind in Tabelle 6zusammengefasst. Alle Werte der Wirksamkeitsendpunkte verbesserten sich über die
Behandlungsdauer von 2 Jahren oder blieben unverändert. Bei allen Patienten mit vollständigem
TMA-Ansprechen wurde dieses aufrechterhalten. Bei einer Behandlung von länger als 26 Wochenwurde bei 2 weiteren Patienten ein vollständiges und anhaltendes TMA-Ansprechen durch Senkungder LDH auf Normalwerte (bei einem Patienten) und durch Abnahme des Serumkreatinins (bei2 Patienten) erreicht. Unter Behandlung mit Eculizumab verbesserte sich die Nierenfunktionanhaltend, gemessen als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR). Vier der 5 Patienten, die zu
Studienbeginn dialysepflichtig waren, konnten die Dialyse für die Dauer der Eculizumab-Behandlungunterbrechen. Ein Patient benötigte eine neue Dialyse. Die Patienten berichteten über eine
Verbesserung ihrer gesundheitsbezogenen Lebensqualität (QoL).
In der aHUS-Studie C08-002A/B zeigten Patienten mit und ohne identifizierte Mutationen in Genen,die Proteine für komplement-regulierende Faktoren kodieren, ein vergleichbares Ansprechen auf
Eculizumab.
Patienten in der aHUS-Studie C08-003A/B wurden mindestens 26 Wochen mit Eculizumab behandelt.
Nach Abschluss der initialen 26-wöchigen Behandlungsphase führten die meisten Patienten die
Behandlung mit Eculizumab im Rahmen einer Verlängerungsstudie fort. In der aHUS-Studie C08-003A/B betrug die mediane Behandlungsdauer mit Eculizumab annähernd 114 Wochen (Spanne:26-129 Wochen). Daten zur Wirksamkeit bei aHUS in Studie C08-003A/B sind in Tabelle 6zusammengefasst.
In der aHUS-Studie C08-003A/B zeigten Patienten mit und ohne identifizierte Mutationen in Genen,die Proteine für komplement-regulierende Faktoren kodieren, ein vergleichbares Ansprechen auf
Eculizumab. Bei allen Patienten wurde nach Beginn der Behandlung mit Eculizumab eine Abnahmeder terminalen Komplementaktivität beobachtet. Alle Werte der Wirksamkeitsendpunkte verbessertensich über die Behandlungsdauer von 2 Jahren oder blieben unverändert. Bei allen Patienten mitvollständigem TMA-Ansprechen wurde dieses aufrechterhalten. Bei einer Behandlung von länger als26 Wochen wurde bei 6 weiteren Patienten ein vollständiges und anhaltendes TMA-Ansprechen durch
Abnahme des Serumkreatinins erreicht. Kein Patient benötigte eine neue Dialyse. Die Nierenfunktion,gemessen als mediane eGFR, verbesserte sich unter der Behandlung mit Eculizumab.
Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den prospektiven aHUS-Studien C08-002A/B und
C08-003A/B
C08-002A/B C08-003A/B
N = 17 N = 20
Nach 26 Nach 2 Jahren1 Nach 26 Nach 2 Jahren1
Wochen Wochen
Normalisierung der
Thrombozytenzahl 14 (82) 15 (88) 18 (90) 18 (90)
Alle Patienten, n (%) (95 %-KI) (57 -96) (64-99) (68-99) (68-99)
Patienten mit abnormem 13/15 (87) 13/15 (87) 1/3/(33) 1/3/(33)
Ausgangswert, n/n (%)
Abwesenheit von TMA-Ereignissen, 15 (88) 15 (88) 16 (80) 19 (95)n (%) (95 % KI) (64-99) (64-99) (56-94) (75-99)
Tägliche TMA Interventionsrate
- prä-Eculizumab Median 0,88 0,88 0,23 0,23(min/max) (0,04/1,59) (0,04/1,59) (0,05/1,09) (0,05/1,09)
- unter Eculizumab Median 0 (0/0,31) 0 (0/0,31) 0 0(min/max)p-Wert p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001
CKD Verbesserung um ≥ 1 Stadium 10 (59) 12 (71) 7 (35) 12 (60)n (%) (95 %-KI) (33-82) (44-90) (15-59) (36-81)eGFR Veränderung ml/min/1,73 m2: 20 (-1;98) 28 (3;82) 5 (-1;20) 11 (-42;30)
Median (Spanne)eGFR Veränderung 8 (47) 10 (59) 1 (5) 8 (40)≥ 15 ml/min/1,73 m2; n (%) (95 %-KI) (23-72) (33-82) (0-25) (19-64)
Veränderung des Hb > 20 g/l, 11 (65) 13 (76) 9 (45) 13 (65)n (%) (95 %-KI) (38-86)2 (50-93) (23-68)3 (41-85)
Normalisierung der hämatologischen 13 (76) 15 (88) 18 (90) 18 (90)
Parameter, n (%) (95 %-KI) (50-93) (64-99) (68-99) (68-99)
Vollständiges Ansprechen der TMA, 11 (65) 13(76) 5 (25) 11(55)n (%) (95 %-KI) (38-86) (50-93) (9-49) (32-77)1 Bei Cut-off (20.April 2012)2 Studie C008-002: 3 Patienten erhielten Erythropoese stimulierende Substanzen, die nach Beginn der
Behandlung mit Eculizumab abgesetzt wurden.3 Studie C008-003: 8 Patienten erhielten Erythropoese stimulierende Substanzen, die bei 3 Patienten während der
Behandlung mit Eculizumab abgesetzt wurden.
In die aHUS-Studie C10-004 wurden 41 Patienten mit Anzeichen einer thrombotischen
Mikroangiopathie eingeschlossen. Um die Einschlusskriterien zu erfüllen, mussten die Patienten eine
Thrombozytenzahl unterhalb des niedrigsten Werts des Normalbereichs (NB), Anzeichen einer
Hämolyse wie Erhöhung der Serum-LDH, und ein Serumkreatinin über dem obersten Wert des
Normalbereichs haben, ohne chronisch dialysepflichtig zu sein. Das mediane Patientenalter war 35(Spanne: 18-80 Jahre). Alle in die aHUS-Studie C10-004 eingeschlossenen Patienten hatten eine
ADAMTS-13-Aktivität über 5 %. 51 % der Patienten hatten eine nachgewiesene Mutation eines
Komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt 35 Patienten erhielten
Plasmaaustausch/Plasmainfusion vor der Behandlung mit Eculizumab. In Tabelle 7 sind die
Ausgangsparameter der wichtigsten klinischen und krankheitsbezogenen Charakteristika der
Patienten, die in die aHUS-Studie C10-004 aufgenommen wurden, zusammengefasst.
Tabelle 7: Ausgangsparameter der Patienten, die in die aHUS-Studie C10-004 aufgenommenwurden
Parameter aHUS-Studie C10-004
N = 41
Zeit von der aHUS-Diagnosestellung bis zur ersten 0,79 (0,03; 311)
Dosis der Studienmedikation (Monate), Median (min;max)
Zeit von der klinischen Manifestierung der 0,52 (0,03; 19)bestehenden TMA bis zur ersten Dosis der
Studienmedikation (Monate), Median (min; max)
Thrombozytenzahl, Ausgangswert (x 109/l), Median 125 (16; 332)(min; max)
LDH, Ausgangswert (E/l), Median (Spanne) 375 (131; 3318)eGFR, Ausgangswert (ml/min/1,73 m²), Median 10 (6; 53)(min; max)
Die Patienten der aHUS-Studie C10-004 erhielten Eculizumab über einen Zeitraum von mindestens26 Wochen. Nach Beendigung der initialen 26-wöchigen Behandlungsphase entschieden sich diemeisten Patienten für die Fortsetzung der Langzeitbehandlung.
Nach Behandlungsbeginn mit Eculizumab wurden eine Reduktion der terminalen Komplementaktivitätund eine Zunahme der Thrombozytenzahl im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Eculizumabreduzierte die Anzeichen der komplement-vermittelten TMA-Aktivität, wie durch eine Zunahme dermittleren Thrombozytenzahl von Studienbeginn bis 26 Wochen danach gezeigt wurde. In der aHUS-
Studie C10-004 stieg der Mittelwert der Thrombozytenzahl (± SD) innerhalb einer Woche von119 ± 66 x 109/l zu Studienbeginn auf 200 ± 84 x 109/l; diese Wirkung hielt 26 Wochen an (der
Mittelwert der Thrombozytenzahl (± SD) nach 26 Wochen lag bei 252 ± 70 x 109/l). Die
Nierenfunktion, durch die eGFR ermittelt, verbesserte sich während der Behandlung mit Eculizumab.20 der 24 Patienten, die zu Anfang dialysepflichtig waren, konnten die Dialyse während der
Behandlung mit Eculizumab absetzen. In Tabelle 8 sind die Ergebnisse der Wirksamkeit aus deraHUS-Studie C10-004 zusammengefasst.
Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der prospektiven aHUS Studie C10-004aHUS-Studie C10-004 (N = 41)
Wirksamkeitsparameter nach 26 Wochen
Änderung der Thrombozytenzahl nach 26 Wochen (109/l) 111 (-122; 362)
Normalisierung hämatologischer Parameter, n (%) 36 (88)
Mediane Dauer der Normalisierung hämatologischer Parameter,
Wochen (Spanne)1 46 (10; 74)
Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%) 23 (56)
Mediane Dauer bis zum vollständigen TMA-Ansprechen, 42 (6; 74)
Wochen (Spanne)1
Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%) 95 %KI 37 (90)77; 97
Tägliche TMA Interventionsrate, Median (Spanne)vor Eculizumab-Behandlung 0,63 (0; 1,38)unter Eculizumab-Behandlung 0 (0; 0,58)1 Bei Cut-off (4. September 2012), bei medianer Dauer der Eculizumab-Therapie von 50 Wochen (Spanne: 13 bis86 Wochen).
Eine Langzeitbehandlung mit Eculizumab (Median 52 Wochen, Bereich 15 bis 126 Wochen) war miteinem erhöhten Anteil von klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei erwachsenen aHUS-Patientenverbunden. Als die Eculizumab-Therapie länger als 26 Wochen beibehalten wurde, erreichten 3weitere Patienten (63 % der Patienten insgesamt) ein vollständiges TMA-Ansprechen und 4 weitere
Patienten (98 % der Patienten insgesamt) erreichten eine Normalisierung der hämatologischen
Parameter. Bei der letzten Auswertung erreichten 25 der 41 Patienten (61 %) eine Verbesserung dereGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m² im Vergleich zum Ausgangswert.
Kinder und JugendlicheParoxysmale Nächtliche Hämoglobinurie
In der Studie M07-005 wurden insgesamt 7 pädiatrische Patienten mit PNH mit einem medianen
Körpergewicht von 57,2 kg (Spanne 48,6 bis 69,8 kg) und im Alter von 11 bis 17 Jahren (medianes
Alter: 15,6 Jahre) mit Eculizumab behandelt.
Die Behandlung mit Eculizumab entsprechend dem Dosierungsschema für Kinder und Jugendlicheführte zu einer Verminderung der intravaskulären Hämolyse, gemessen anhand des Serum-LDH
Spiegels. Die Behandlung führte auch zu einer deutlichen Reduktion oder Elimination des Bedarfes an
Bluttransfusionen und tendenziell zu einer generellen Verbesserung des Allgemeinzustandes. Die
Wirksamkeit einer Behandlung mit Eculizumab bei pädiatrischen Patienten mit PNH scheint mit der
Wirksamkeit bei Erwachsenen mit PNH übereinzustimmen, die in den Zulassungsstudien (C04-001und C04-002) behandelt wurden (Tabelle 3 und 9).
Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit PNH in Studie M07-005p-Wert
Mittelwert Wilcoxon- t-Test für(SD) Vorzeichen- verbundene
Rang-Test Stichproben
Veränderung LDH-Wert nach 12 Wochen -771 (914) 0,0156 0,0336gegenüber dem Ausgangswert (U/l)
LDH-AUC -60 634 0,0156 0,0350(U/l x Tag) (72 916)
Veränderung freies Hämoglobin im
Plasma nach 12 Wochen gegenüber dem -10.3 (21,13) 0,2188 0,1232
Ausgangswert (mg/dl)
Veränderung Typ III Erythrozyten-
Klongröße gegenüber dem Ausgangswert 1,80 (358,1)(Prozentanteil veränderter Zellen)
Veränderung der Lebensqualität nach 12
Wochen gegenüber dem Ausgangswert(PedsQLTM4.0; krankheitsunspezifischer 10,5 (6,66) 0,1250 0,0256
Fragebogen) (Patienten)
Veränderung der Lebensqualität nach 12
Wochen gegenüber dem Ausgangswert(PedsQLTM4.0; krankheitsunspezifischer 11,3 (8,5) 0,2500 0,0737
Fragebogen ) (Eltern)
Veränderung des mehrdimensionalen
Parameters “Fatigue” nach 12 Wochengegenüber dem Ausgangswert 0,8 (21,39) 0,6250 0,4687(PedsQLTM4.0;) (Patienten)
Veränderung des mehrdimensionalen
Parameters “Fatigue” nach 12 Wochengegenüber dem Ausgangswert 5,5 (0,71) 0,5000 0,0289(PedsQLTM4.0;) (Eltern)
Atypisches Hämolytisch-Urämisches SyndromIn Studie C09-001r wurden insgesamt 15 pädiatrische Patienten (Alter 2 Monate bis 12 Jahre) mit
Eculizumab behandelt. Von diesen Patienten hatten 47 % eine nachgewiesene Mutation eineskomplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Die mediane Zeit von der aHUS- Diagnosebis zur ersten Dosis von Eculizumab betrug 14 Monate (Spanne < 1 bis 110 Monate). Die mediane
Zeit von der Manifestation der bestehenden thrombotischen Mikroangiopathie bis zur ersten Dosis von
Eculizumab betrug 1 Monat (Spanne < 1 bis 16 Monate). Die mediane Dauer der Eculizumab-
Behandlung betrug in der Gruppe der Patienten unter 2 Jahren 16 Wochen (Spanne 4 bis 70 Wochen; n= 5) und in der Gruppe der 2- bis < 12-jährigen Patienten 31 Wochen (Spanne 19-63 Wochen; n = 10).
Insgesamt erscheinen die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei diesen pädiatrischen Patienten konsistent mitden Ergebnissen der Patienten in den aHUS Pivot-Studien C008-002 und C008-003 (Tabelle 6). Keinerder pädiatrischen Patienten benötigte während der Behandlung mit Eculizumab eine neue Dialyse.
Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen aHUS-Patienten in Studie C09-001r
Wirksamkeits-Parameter < 2 Jahre 2 bis < 12 Jahre < 12 Jahre(n = 5) (n = 10) (n = 15)
Patienten mit Normalisierung der 4 (80) 10 (100) 14 (93)
Thrombozytenzahl, n (%)
Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%) 2 (40) 5 (50) 7 (50)
Tägliche TMA Interventionsrate Median(Spanne)
* vor-Eculizumab, Median 1 (0/2) < 1 (0,07/1.46) < 1 (0/2)
* unter Eculizumab, Median < 1 (0/< 1) 0 (0/< 1) 0 (0/< 1)
Patienten mit eGFR Veränderung 2 (40) 6 (60) 8 (53)≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%)
Bei pädiatrischen Patienten mit einer kürzeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen
Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor der Eculizumab-Behandlung wurdeneine Kontrolle der TMA und eine Verbesserung der Nierenfunktion unter der Eculizumab-Behandlungerreicht (Tabelle 10).
Bei pädiatrischen Patienten mit einer längeren Dauer einer bestehenden schweren klinischen
Manifestation der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) vor der Eculizumab-Behandlung wurdeeine Kontrolle der TMA unter Eculizumab-Behandlung erreicht. Die Nierenfunktion verbesserte sichjedoch auf Grund der bereits bestehenden irreversiblen Nierenschädigung nicht (Tabelle 11).
Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten in Studie C09-001r in
Bezug auf die Dauer der aktuellen schweren klinischen Manifestation einer thrombotischen
Mikroangiopathie (TMA)
Dauer der aktuellen schweren klinischen
Manifestation einer TMA< 2 Monate (N = 10) > 2 Monate (N = 5)(%) (%)
Patienten mit Normalisierung der Thrombozytenzahl, n 9 (90) 5 (100)(%)
Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%) 8 (80) 3 (60)
Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%) 7 (70) 0
Patienten mit eGFR Veränderung 7 (70) 0*≥ 15 ml/min/1,73 m2, n (%)
*Ein Patient erreichte eine Verbesserung der eGFR nach Nierentransplantation
Insgesamt erhielten 22 pädiatrische und jugendliche Patienten (im Alter von 5 Monaten bis 17 Jahren)
Eculizumab der aHUS-Studie C10-003.
In der Studie C10-003 mussten Patienten eine Thrombozytenzahl unterhalb des niedrigsten Werts des
Normalbereichs (NB), Anzeichen einer Hämolyse wie Erhöhung der Serum-LDH über dem obersten
Wert des Normalbereichs und einen Serumkreatininspiegel von ≥ 97 Perzentil für das jeweilige Alterhaben ohne chronisch dialysepflichtig zu sein. Das mittlere Patientenalter betrug 6,5 Jahre (Spanne:5 Monate bis 17 Jahre). Die Patienten in der aHUS-Studie C10-003 hatten eine ADAMTS-13-
Aktivität über 5 %. 50 % der Patienten hatten eine nachgewiesene Mutation eines komplement-regulierenden Faktors oder Autoantikörper. Insgesamt 10 Patienten erhielten
Plasmaaustausch/Plasmainfusion vor der Behandlung mit Eculizumab. In Tabelle 12 sind die
Ausgangswerte der wichtigsten klinischen und krankheitsbezogenen Parameter der Patienten, die indie aHUS-Studie C-10-003 aufgenommen wurden, zusammengefasst.
Tabelle 12: Ausgangsparameter der Kinder und jugendlichen Patienten, die in die aHUS-Studie
C10-003 aufgenommen wurden
Parameter 1 Monat bis < 12 Jahre Alle Patienten (N = 22)
N = 18
Zeit von der aHUS-Diagnosestellung biszur ersten Dosis der Studienmedikation 0,51 (0,03; 58) 0,56 (0,03; 191)(Monate), Median (min; max)
Zeit von der Manifestierung der bestehenden
TMA bis zur ersten Dosis der 0,23 (0,03; 4) 0,20 (0,03; 4)
Studienmedikation in (Monate),
Median (min; max)
Thrombozytenzahl, Ausgangswert (x 109/l), 110 (19; 146) 91 (19; 146)
Median (min; max)
LDH, Ausgangswert (E/l), Median (Spanne) 1 510 (282; 7 164) 1 244 (282; 7 164)eGFR, Ausgangswert (ml/min/1,73 m²), 22 (10; 105) 22 (10; 105)
Median (min; max)
Die Patienten in der aHUS-Studie C10-003 erhielten Eculizumab über einen Zeitraum von mindestens26 Wochen. Nach Beendigung der initialen 26-wöchigen Behandlungsperiode entschieden sich diemeisten Patienten für die Fortsetzung der Langzeitbehandlung. Nach Behandlungsbeginn mit
Eculizumab wurde bei allen Patienten eine Reduktion der terminalen Komplementaktivität beobachtet.
Eculizumab reduzierte die Anzeichen der komplement-vermittelten TMA-Aktivität, wie durch eine
Zunahme des Mittelwerts der Thrombozytenzahl von Studienbeginn bis 26 Wochen danach gezeigtwurde. Der Mittelwert der Thrombozytenzahl (± SD) stieg innerhalb einer Woche von 88 + 42 x 109/lzu Studienbeginn auf 281 + 123 x 109/l; diese Wirkung hielt 26 Wochen an (der Mittelwert der
Thrombozytenzahl (± SD) nach 26 Wochen lag bei 293 + 106 x 109/l). Die Nierenfunktion, wie durchdie eGFR ermittelt, verbesserte sich während der Eculizumab-Behandlung. Neun der 11 Patienten, diezu Anfang dialysepflichtig waren, waren nach Tag 15 der Studie unter Eculizumab-Therapie nichtmehr auf eine Dialyse angewiesen. Das Ansprechen auf die Eculizumab-Behandlung war vergleichbarbei allen Altersgruppen ab 5 Monaten bis 17 Jahren. In der aHUS-Studie C10-003 war das Ansprechenauf die Eculizumab-Behandlung vergleichbar bei Patienten mit und ohne nachgewiesene Mutationen in
Genen, die für komplement-regulierende Faktorproteine oder Autoantikörper gegen Faktor Hkodieren.
In Tabelle 13 sind die Ergebnisse der Wirksamkeit in der aHUS-Studie C10-003 zusammengefasst.
Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit der prospektiven aHUS Studie C10-0031 Monat bis < 12 Jahre Alle Patienten (N =
Wirksamkeitsparameter (N = 18) 22)nach 26 Wochen nach 26 Wochen
Vollständige Normalisierung hämatologischer
Parameter, N (%) 14 (78) 18 (82)
Mediane Dauer der vollständigen Normalisierung 35 (13; 78) 35 (13; 78)hämatologischer Parameter, Wochen (Spanne)1
Vollständiges Ansprechen der TMA, n (%) Mediane 11 (61) 14 (64)
Dauer bis zum vollständigen TMA- Ansprechen, 40 (13; 78) 37 (13; 78)
Wochen (Spanne)1
Abwesenheit von TMA-Ereignissen, n (%) (95%KI) 17 (94) 21 (96)
N. z. 77; 97
Tägliche TMA Interventionsrate, Median (Spanne)vor Eculizumab-Behandlung, Median N. z. 0,4 (0; 1,7)unter Eculizumab-Behandlung, Median N. z. 0 (0; 1,01)eGFR Verbesserung ≥ 15ml/min/1,73 m2, n (%) 16 (89) 19 (86)eGFR Veränderung (≥ 15 ml/min/1,73 m2) nach 64 (0; 146) 58 (0; 146)26 Wochen, Median (Spanne)
CKD Verbesserung um ≥ 1 Stadium, n (%) 14/16 (88) 17/20 (85)
Patienten ohne Bedarffür Plasmaaustausch/Plasmainfusion, n (%) für eine 16 (89) 20 (91)neue Dialyse, n (%) 18 (100) 22 (100)(95 %-KI) N. z. 85; 1001 Bei Cut-off (12. Oktober 2012), bei medianer Dauer der Eculizumab-Therapie von 44 Wochen (Spanne: 1 Dosisbis 88 Wochen).
Eine Langzeitbehandlung mit Eculizumab (Median 55 Wochen, im Bereich von einem Tag bis107 Wochen) war mit einem erhöhten Anteil von klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei Kindernund jugendlichen aHUS Patienten verbunden. Wenn die Eculizumab-Therapie länger als 26 Wochenbeibehalten wurde, erreichte 1 weiterer Patient (68 % der Patienten insgesamt) ein vollständiges TMA-
Ansprechen. Weitere 2 Patienten (91 % der Patienten insgesamt) erreichten eine Normalisierung derhämatologischen Parameter. Bei der letzten Auswertung erreichten 19 der 22 Patienten (86 %) eine
Verbesserung der eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m² im Vergleich zum Ausgangswert. Kein Patient benötigteerneut eine Dialyse unter Eculizumab.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Pharmakokinetik und Wirkstoffmetabolismus
BiotransformationHumane Antikörper werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems endozytotisch abgebaut.
Eculizumab enthält nur natürlich vorkommende Aminosäuren und hat keine bekannten aktiven
Metabolite. Humane Antikörper werden überwiegend durch lysosomale Enzyme zu kleinen Peptidenund Aminosäuren katabolisiert.
EliminationEs wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der hepatischen, renalen, pulmonalen odergastrointestinalen Ausscheidungs-/Eliminationswege für Eculizumab durchgeführt. Von gesunden
Nieren werden Antikörper nicht ausgeschieden. Sie sind wegen ihrer Größe von der Filtrationausgeschlossen.
Pharmakokinetische ParameterBei 40 Patienten mit PNH wurden die pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachdosierungmittels eines Ein-Kompartiment-Modells untersucht. Die mittlere Clearance betrug 0,31 ±0,12 ml/h/kg, das mittlere Verteilungsvolumen 110,3 ± 17,9 ml/kg und die mittlere
Eliminationshalbwertszeit 11,3 ± 3,4 Tage. Der Steady-State wird bei Anwendung des
Dosierungsschemas für erwachsene PNH-Patienten nach 4 Wochen erreicht.
Bei PNH-Patienten korreliert die pharmakodynamische Aktivität direkt mit den Eculizumab-
Serumkonzentrationen, und die Aufrechterhaltung von Talspiegeln über ≥ 35 Mikrogramm/ml führtbei den meisten PNH-Patienten zur praktisch vollständigen Blockade der hämolytischen Aktivität.
Eine zweite populationspharmakokinetische Studie mit einem Standard-Ein-Kompartimentmodellwurde auf Basis der pharmakokinetischen Daten nach Mehrfachdosis bei 37 aHUS-Patientendurchgeführt, die im Rahmen der Studien C08-002A/B und C08-003A/B mit der empfohlenen
Eculizumab-Dosis behandelt wurden. In diesem Modell lagen die Eculizumab-Clearance bei einemtypischen aHUS-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg bei 0,0139 l/Std und das
Verteilungsvolumen bei 5,6 l. Die Eliminations-Halbwertszeit betrug 297 Stunden (annähernd12,4 Tage).
Das populationspharmakokinetische-Modell der zweiten pharmakokinetischen Studie wurde auf diepharmakokinetischen Daten nach Mehrfachdosis von 22 pädiatrischen aHUS-Patienten angewendet,die im Rahmen der aHUS- Studie C10-003 mit den empfohlenen Eculizumab-Dosen behandeltwurden. Die Clearance und das Verteilungsvolumen von Eculizumab sind abhängig vom
Körpergewicht, welches die Grundlage für ein kategorisches gewichtsbezogenes Dosierungsschemabei pädiatrischen Patienten bildet (siehe Abschnitt 4.2). Die Clearance- Werte für Eculizumab bei denpädiatrischen aHUS-Patienten lagen bei 10,4; 5,3 und 2,2 ml/Std. jeweils bei einem Körpergewichtvon 70, 30 und 10 kg; das jeweils entsprechende Verteilungsvolumen lag bei 5,23; 2,76 und 1,2 l. Diejeweils zugehörige Eliminations-Halbwertszeit blieb nahezu unverändert zwischen 349 und378 Stunden (annähernd 14,5 bis 15,8 Tage).
Clearance und Halbwertszeit von Eculizumab wurden darüber hinaus im Rahmen von
Plasmaaustausch- Maßnahmen untersucht. Plasmaaustausch führte nach einer einstündigen
Intervention zu einer annähernd 50%igen Abnahme der Eculizumab-Konzentrationen. Die
Eliminations-Halbwertszeit von Eculizumab war auf 52,4 Stunden verringert.
Bei aHUS-Patienten wird eine zusätzliche Gabe von Eculizumab empfohlen, wenn sie eine
Plasmainfusion oder einen Plasmaaustausch erhalten (siehe Abschnitt 4.2).
Alle aHUS-Patienten, die nach dem empfohlenen Dosierungsschema mit Eculizumab behandeltwurden, erreichten eine rasche und anhaltende Abnahme der terminalen Komplementaktivität.
Bei aHUS-Patienten korreliert die pharmakodynamische Wirkung direkt mit den Eculizumab-
Serumkonzentrationen. Das Aufrechterhalten von Talspiegeln von etwa 50-100 Mikrogramm/ml reichtfür eine praktisch vollständige Hemmung der terminalen Komplementaktivität bei allen aHUS-
Patienten aus.
Die PK-Parameter in den Patientengruppen mit PNH und aHUS stimmen überein.
Die durch freie C5-Konzentrationen von < 0,5 Mikrogramm/ml gemessene pharmakodynamische
Aktivität korreliert mit einer im Wesentlichen vollständigen Blockade der terminalen
Komplementaktivität bei Patienten mit PNH und aHUS.
Spezielle PatientengruppenEs wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Eculizumab beispeziellen Patientenpopulationen durchgeführt, die nach Geschlecht, ethnischer Abstammung, Alter(geriatrische Patienten) oder Vorliegen einer Nieren- oder Leberfunktionsstörung identifiziert wurden.
Die Populations-PK-Analyse (PopPK-Analyse) von Daten aus Studien bei Patienten mit PNH undaHUS ergab, dass Geschlecht, ethnische Abstammung, Alter (geriatrisch) oder das Vorliegen einer
Nieren- oder Leberfunktionsstörung die PK von Eculizumab nicht beeinflussen.
Kinder und JugendlicheDie Pharmakokinetik von Eculizumab wurde in der Studie M07-005 bei pädiatrischen Patienten mit
PNH (Alter 11 bis unter 18 Jahre), in den Studien C08-002, C08-003, C09-001r und C10-003 beipädiatrischen Patienten mit aHUS (Alter 2 Monate bis unter 18 Jahre) untersucht. Die Populations-
PK-Analyse zeigte, dass das Körpergewicht bei PHN und aHUS, ein signifikanter Einflussfaktor war,der eine auf dem Körpergewicht basierende Dosierung bei pädiatrischen Patienten erforderte.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Die Spezifität von Eculizumab für C5 in Humanserum wurde in zwei In-vitro-Studien beurteilt.
Die Gewebe-Kreuzreaktivität von Eculizumab wurde beurteilt, indem die Bindung an eine Serie von38 menschlichen Geweben untersucht wurde. Die C5-Expression in der in dieser Studie untersuchten
Serie von menschlichen Geweben stimmt mit den Daten über die C5-Expression in veröffentlichten
Berichten überein, wonach C5 in der glatten Muskulatur, der quergestreiften Muskulatur und im
Epithel der proximalen Nierentubuli auftrat. Es war keine unerwartete Gewebe-Kreuzreaktivität zubeobachten.
Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren mit Eculizumab durchgeführt, weil bei nicht-menschlichen Spezies keine pharmakologische Aktivität vorliegt.
In einer 26-wöchigen Toxizitätsstudie an Mäusen mit einem Ersatzantikörper gegen murines C5beeinflusste die Behandlung keinen der untersuchten Toxizitätsparameter. Die hämolytische Aktivitätwurde im Verlauf der Studie sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Mäusen wirksamblockiert.
In reproduktionstoxikologischen Studien an Mäusen mit einem Ersatzantikörper zur Hemmung derterminalen Komplementaktivierung, der zur Beurteilung der Sicherheit einer C5-Blockade im
Hinblick auf die Reproduktion verwendet wurde, wurden keine eindeutigen behandlungsbedingten
Wirkungen oder unerwünschten Wirkungen beobachtet. Diese Studien umfassten eine Beurteilung der
Fertilität und frühembryonalen Entwicklung, der Entwicklungstoxizität sowie der prä- und postnatalen
Entwicklung.
Bei Exposition des Muttertiers gegenüber dem Antikörper während der Organbildung wurden zwei
Fälle von Retinadysplasie und ein Fall von Nabelbruch unter 230 Nachkommen beobachtet, deren
Muttertiere einer höheren Antikörperdosis (etwa das 4-fache der maximalen empfohlenen humanen
Eculizumab-Dosis, auf der Basis eines Körpergewichtsvergleichs) ausgesetzt waren; eine Expositiongegenüber dem Antikörper bewirkte jedoch keinen Anstieg von Fehlgeburten oder neonataler
Todesfälle.
Es wurden keine Tierstudien zur Bewertung des genotoxischen und karzinogenen Potenzials von
Eculizumab durchgeführt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat
Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat
Trehalose-Dihydrat
Polysorbat 80 (E 433)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Haltbarkeit
Vor der Verdünnung3 Jahre bei 2 °C - 8 °C.
Epysqli kann bei einer Temperatur von bis zu maximal 30 °C für einen einmaligen Zeitraum von biszu 2 Monaten gelagert werden, jedoch nicht länger als bis zum ursprünglichen Verfalldatum. Nachdieser Zeit kann das Arzneimittel wieder im Kühlschrank gelagert werden.
Nach der Verdünnung
Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität der verdünnten Lösung ist für jedes
Verdünnungsmittel wie folgt nachgewiesen:
* Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung, Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %)
Injektionslösung als Verdünnungsmittel: 3 Monate bei 2 °C - 8 °C und danach bis zu72 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C);
* 5 % Glucose in Wasser als Verdünnungsmittel: 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C und bei
Raumtemperatur (bis zu 30 °C) nach der Entnahme aus dem Kühlschrank.
Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die Infusionslösung sofort verabreicht werden. Wirdsie nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen der gebrauchsfertigen
Infusionslösung vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweisenicht länger als 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unterkontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 ºC).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen bei bis zu 30 °C vor der Verdünnung des Arzneimittels siehe
Abschnitt 6.3.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
30 ml Konzentrat in einer Durchstechflasche (Glas-Typ-I) mit Stopfen (beschichtetes Chlorbutyl-
Gummi) und eine Versiegelung (Aluminium) mit Abreißkappe (Polypropylen).
Packungsgröße: 1 Durchstechflasche
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Die Epysqli-Lösung soll vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung überprüft werden.
Nicht verwenden, wenn Anzeichen von Partikeln oder Verfärbungen vorhanden sind.
Hinweise:Die Rekonstitution und Verdünnung sollten, insbesondere in Bezug auf Asepsis, entsprechend den
Regeln der guten fachlichen Praxis durchgeführt werden.
Die gesamte Menge Epysqli aus der(den) Durchstechflasche(n) in eine sterile Spritze aufziehen.
Die empfohlene Dosis in einen Infusionsbeutel überführen.
Epysqli durch Zugabe von Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung, Natriumchlorid4,5 mg/ml (0,45 %) Injektionslösung oder 5 % Glucose in Wasser als Verdünnungsmittel zum
Infusionsbeutel auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnen.
Das Endvolumen einer verdünnten Lösung mit 5 mg/ml beträgt 60 ml für 300 mg Dosen,120 ml für 600 mg Dosen, 180 ml für 900 mg Dosen und 240 ml für 1 200 mg Dosen. Die Lösungmuss klar und farblos sein.
Den Infusionsbeutel mit der verdünnten Lösung leicht hin und her bewegen, um sicherzustellen, dassdas Arzneimittel und das Verdünnungsmittel gut vermischt werden.
Die verdünnte Lösung vor der Verabreichung an der Umgebungsluft auf Raumtemperatur (bis zu30 °C) erwärmen lassen.
Nicht verbrauchter Inhalt der Durchstechflasche muss verworfen werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.