Merkblatt ENWYLMA 120mg 70mg / ml injektionslösung

Enwylma 120 mg Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 120 mg Denosumab in 1,7 ml Lösung (70 mg/ml).

Denosumab ist ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der mittels rekombinanter

DNA-Technologie in einer Säugetierzelllinie (Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters)hergestellt wird.

Jede Durchstechflasche enthält 78 mg Sorbitol (E 420) und 0,17 mg Polysorbat 20 (E 432)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare, farblose bis schwach gelbe Lösung, die Spuren durchsichtiger bis weißer proteinartiger Partikelenthalten kann.

Prävention skelettbezogener Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens,

Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mitfortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall (siehe Abschnitt 5.1).

Behandlung von Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des

Knochens, die nicht resezierbar sind oder bei denen eine operative Resektion wahrscheinlich zu einerschweren Morbidität führt.

Enwylma ist unter der Verantwortung von medizinischem Fachpersonal anzuwenden.

Ergänzend müssen alle Patienten täglich mindestens 500 mg Calcium und 400 IE Vitamin Derhalten, außer bei bestehender Hyperkalzämie (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit Enwylma behandelt werden, sollten die Packungsbeilage und die

Patientenerinnerungskarte ausgehändigt bekommen.

Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Erwachsenen mitfortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg. Diese wird einmal alle 4 Wochen als einzelne subkutane

Injektion in den Oberschenkel, die Bauchregion oder den Oberarm angewendet.

Riesenzelltumoren des Knochens

Die empfohlene Dosis von Enwylma beträgt 120 mg. Diese wird einmal alle 4 Wochen und inzusätzlichen Dosen von 120 mg an den Tagen 8 und 15 des ersten Behandlungsmonats alseinzelne subkutane Injektion in den Oberschenkel, die Bauchregion oder den Oberarmangewendet.

Patienten in der Phase-II-Studie, bei denen eine komplette Resektion der Riesenzelltumoren des

Knochens durchgeführt wurde, erhielten eine zusätzliche 6-monatige Behandlung nach der

Operation entsprechend dem Studienprotokoll.

Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens sollten regelmäßig daraufhin untersucht werden, obsie weiterhin von der Behandlung profitieren. Bei Patienten, deren Erkrankung mit Denosumabbeherrscht wird, wurde die Auswirkung einer Unterbrechung oder eines Abbruchs der Therapienicht untersucht. Allerdings weisen limitierte Daten bei diesen Patienten nicht auf einen Rebound-

Effekt nach Abbruch der Behandlung hin.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitte 4.4 für Empfehlungen bezüglich der Überwachung von Calcium, pct. 4.8 und 5.2).

Beeinträchtigung der Leber

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab wurden bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab wurden, mit Ausnahme von skelettalausgereiften Jugendlichen (im Alter von 12-17 Jahren) mit Riesenzelltumoren des Knochens,nicht bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) nachgewiesen.

Enwylma wird, mit Ausnahme von skelettal ausgereiften Jugendlichen (im Alter von 12-17 Jahren) mit Riesenzelltumoren des Knochens, nicht für die Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen (< 18 Jahre) empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung von skelettal ausgereiften Jugendlichen mit Riesenzelltumoren des Knochens, dienicht resezierbar sind oder bei denen eine operative Resektion wahrscheinlich zu einer schweren

Morbidität führt: Die Dosierung entspricht derjenigen für Erwachsene.

In tierexperimentellen Studien wurde eine Inhibition des RANK/RANK-Liganden (RANKL) miteiner Hemmung des Knochenwachstums und mit einem Fehlen des Zahndurchbruchs in

Verbindung gebracht, wobei diese Veränderungen nach Beenden der RANKL-Inhibition teilweisereversibel waren (siehe Abschnitt 5.3).

Zur subkutanen Anwendung.

Enwylma 120 mg/1,7 ml Lösung in einer Durchstechflasche zum Einmalgebrauch:

Die Anwendung der Durchstechflasche (120 mg/1,7 ml) darf nur von medizinischem Fachpersonaldurchgeführt werden.

Für Anleitungen zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwere, unbehandelte Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht verheilte Läsionen aus Zahnoperationen oder Operationen im Mundbereich.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Ergänzung mit Calcium und Vitamin D

Eine Ergänzung mit Calcium und Vitamin D ist, außer bei bestehender Hyperkalzämie, bei allen

Patienten erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Hypokalzämie

Eine bestehende Hypokalzämie muss vor Beginn der Denosumab-Therapie korrigiert werden.

Während der Denosumab-Therapie kann Hypokalzämie zu jeder Zeit auftreten. Eine Kontrolle der

Calciumspiegel ist (1.) vor der Denosumab-Anfangsdosis, (2.) innerhalb von 2 Wochen nach der

Anfangsdosis, (3.) wenn verdächtige Symptome einer Hypokalzämie auftreten (siehe Abschnitt 4.8zu Symptomen), durchzuführen. Zusätzliche Kontrollen des Calciumspiegels sollten bei Patientenmit Risikofaktoren für eine Hypokalzämie während der Therapie oder sofern sie anderweitigaufgrund des klinischen Zustandes des Patienten indiziert sind, erwogen werden.

Patienten sollten dazu aufgefordert werden, Symptome, die auf eine Hypokalzämie hinweisen, zuberichten. Wenn während der Behandlung mit Denosumab eine Hypokalzämie auftritt, können einezusätzliche Calciumergänzung sowie zusätzliche Kontrollen erforderlich werden.

Nach Markteinführung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie (einschließlich Fällemit tödlichem Ausgang) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle traten in den ersten

Wochen nach Therapiebeginn auf, sie können jedoch auch später auftreten.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder beidialysepflichtigen Patienten besteht ein höheres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln. Das

Risiko, eine Hypokalzämie und einen begleitenden Parathormon-Anstieg zu entwickeln, erhöhtsich mit steigendem Grad der Nierenfunktionsstörung. Eine regelmäßige Kontrolle der

Calciumspiegel ist bei diesen Patienten besonders wichtig.

Kieferosteonekrose (osteonecrosis of the jaw, ONJ)

ONJ wurde häufig bei Patienten berichtet, die mit Denosumab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Der Beginn der Behandlung/eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nichtverheilten offenen Weichteilläsionen im Mundraum verschoben werden. Eine zahnärztliche

Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und einer individuellen Nutzen-Risiko-

Bewertung wird vor der Behandlung mit Denosumab empfohlen.

Die folgenden Risikofaktoren sollten bei der Einschätzung des Risikos des Patienten für die

Entwicklung von ONJ berücksichtigt werden:

* Wirksamkeit des Arzneimittels, das die Knochenresorption inhibiert (höheres Risiko beihochwirksamen Präparaten), Art der Anwendung (höheres Risiko für parenterale

Anwendung) und kumulative Dosis einer Therapie zur Behandlung der

Knochenresorption.

* Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen), Rauchen.

* Begleittherapien: Corticosteroide, Chemotherapie, Angiogeneseinhibitoren, Bestrahlungim Kopf-Hals-Bereich.

* Schlechte Mundhygiene, Erkrankung des Zahnfleisches, schlecht passende

Zahnprothesen, vorbestehende Zahnerkrankung, invasive Zahnbehandlungen (z. B.

Zahnextraktionen).

Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, eine gute Mundhygiene einzuhalten, zahnärztliche

Routineuntersuchungen durchführen zu lassen und unverzüglich jegliche Symptome im Mundraumwie Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen oder nicht heilende wunde Stellen oder

Ausfluss während der Behandlung mit Denosumab zu berichten. Während der Behandlung sollteninvasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung und nicht zeitnah zur

Denosumab-Anwendung durchgeführt werden.

Der Behandlungsplan der Patienten, die eine ONJ entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeitzwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen mit Erfahrung mit

ONJ erstellt werden. Bis zum Rückgang des Zustandes und zur Abschwächung der dazubeitragenden Risikofaktoren sollte, falls möglich, eine vorübergehende Unterbrechung der

Behandlung mit Denosumab erwogen werden.

Osteonekrose des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Denosumab wurde über Osteonekrose des äußeren Gehörgangs berichtet.

Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Osteonekrose des äußeren Gehörgangs zählen die

Anwendung von Steroiden und Chemotherapie und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B.

Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Osteonekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei

Patienten in Betracht gezogen werden, die Denosumab erhalten und mit Ohrsymptomen,einschließlich chronischer Ohrinfektionen, vorstellig werden.

Atypische Femurfrakturen

Über atypische Femurfrakturen wurde bei Patienten berichtet, die Denosumab erhielten (siehe

Abschnitt 4.8). Atypische Femurfrakturen können in subtrochantären und diaphysären Bereichendes Femurs nach geringem oder ohne Trauma auftreten. Spezifische radiologische Befundekennzeichnen diese Ereignisse. Über atypische Femurfrakturen wurde ebenfalls bei Patienten mitbestimmten Begleiterkrankungen (z. B. Vitamin-D-Mangel, Rheumatoide Arthritis,

Hypophosphatasie) und bei der Anwendung bestimmter Wirkstoffe (z. B. Bisphosphonate,

Glukokortikoide, Protonenpumpen- Inhibitoren) berichtet. Diese Ereignisse sind auch ohneantiresorptive Therapie aufgetreten. Vergleichbare Frakturen, über die im Zusammenhang mit

Bisphosphonaten berichtet wurde, sind häufig bilateral; daher sollte bei Patienten, die unter

Behandlung mit Denosumab eine Femurschaftfraktur erlitten haben, der kontralaterale Femuruntersucht werden. Abhängig von einer Patientenbeurteilung, die auf einer individuellen Nutzen-

Risiko-Einschätzung basiert, sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur ein

Abbruch der Denosumab-Therapie erwogen werden. Während der Behandlung mit Denosumabsollten die Patienten angewiesen werden, neu auftretende oder ungewöhnliche Oberschenkel-,

Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Patienten mit solchen Symptomen sollten auf eineunvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Hyperkalzämie nach Behandlungsende bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens und bei

Patienten mit Skelettwachstum

Eine klinisch signifikante Hyperkalzämie mit erforderlichem Krankenhausaufenthalt und akuter

Nierenschädigung als Komplikation wurde Wochen bis Monate nach Behandlungsende bei mit

Denosumab behandelten Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens berichtet.

Nach Behandlungsende sind Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperkalzämie zuüberwachen, und eine regelmäßige Überprüfung des Serumcalciumspiegels ist in Betracht zuziehen. Zudem muss die Notwendigkeit einer Ergänzung mit Calcium und Vitamin D neu bewertetwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Denosumab wird nicht für Patienten empfohlen, bei denen sich das Skelett im Wachstum befindet(siehe Abschnitt 4.2). Eine klinisch signifikante Hyperkalzämie wurde auch bei dieser

Patientengruppe Wochen bis Monate nach Behandlungsende berichtet.

Sonstige

Patienten, die mit Denosumab behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit anderen

Denosumab-enthaltenden Arzneimitteln (für Osteoporose-Indikationen) behandeltwerden.

Patienten, die mit Denosumab behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit

Bisphosphonaten behandelt werden.

Malignität bei Riesenzelltumoren des Knochens oder Progression zu einer metastasierten

Erkrankung ist ein seltenes Ereignis und ein bekanntes Risiko bei Patienten mit Riesenzelltumorendes Knochens. Patienten sollten hinsichtlich radiologischer Anzeichen von Malignität, neuer

Strahlendurchlässigkeit oder Osteolyse überwacht werden. Vorliegende klinische Daten weisennicht auf ein erhöhtes Risiko einer Malignität bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochenshin, die mit Denosumab behandelt wurden.

Dieses Arzneimittel enthält 0,17 mg Polysorbat 20 (E 432) pro Durchstechflasche. Polysorbate könnenallergische Reaktionen hervorrufen. In diesem Zusammenhang ist an Patienten mit bekannten

Allergien zu denken.

Dieses Arzneimittel enthält 78 mg Sorbitol (E420) pro Durchstechflasche, entsprechend der 120-mg-Dosis. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger

Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zuberücksichtigen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 120-mg-Dosis, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In klinischen Studien wurde Denosumab in Kombination mit üblichen Antitumor-Behandlungenund bei Patienten, die vorher Bisphosphonate erhalten hatten, angewendet. Es gab keine klinischrelevanten Änderungen in den minimalen Serumkonzentrationen und der Pharmakodynamik von

Denosumab (N-Telopeptid im Urin (uNTx/Cr), adjustiert nach Kreatinin) durch begleitende

Chemotherapie und/oder Hormontherapie oder durch vorherige intravenöse Bisphosphonat-

Exposition.

Bisher liegt keine oder nur eine begrenzte Datenmenge zur Anwendung von Denosumabbei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität(siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Enwylma während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen

Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen. Frauen sollten daraufhingewiesen werden, während und für mindestens 5 Monate nach der Denosumab-Behandlungnicht schwanger zu werden. Jegliche Wirkung von Denosumab ist während des zweiten unddritten Trimesters der Schwangerschaft wahrscheinlich größer, da monoklonale Antikörper auflineare Weise durch die Plazenta transportiert werden, während die Schwangerschaft fortschreitet.

Die höchste Menge wird während des dritten Trimesters transferiert.

Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Studien mit Knockout-Mäusen weisendarauf hin, dass das Fehlen von RANKL während der Schwangerschaft die Reifung der

Brustdrüsen und damit die Milchproduktion nach der Geburt beeinträchtigen kann (siehe

Abschnitt 5.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zuunterbrechen ist oder ob auf die Enwylma-Behandlung verzichtet werden soll. Dabei sind sowohlder Nutzen des Stillens für das Neugeborene/Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frauzu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Denosumab auf die Fortpflanzungsfähigkeit des

Menschen vor. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf direkte oder indirekte schädigende

Wirkungen in Hinsicht auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin (siehe Abschnitt 5.3).

Enwylma hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Das Gesamtsicherheitsprofil stimmt in allen zugelassenen Anwendungsgebieten von Denosumabüberein.

Über Hypokalzämie wurde sehr häufig nach Denosumab-Anwendung berichtet, meistensinnerhalb der ersten beiden Wochen. Eine Hypokalzämie kann schwer und symptomatisch sein(siehe Abschnitt 4.8 - Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen). Die Abnahmen des

Serumcalciums konnten im Allgemeinen mit einer Calcium- und Vitamin D-Ergänzungangemessen behandelt werden. Die häufigsten Nebenwirkungen von Denosumab sindmuskuloskelettale Schmerzen. Fälle von Kieferosteonekrose (siehe Abschnitt 4.4 und

Abschnitt 4.8 - Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen) wurden häufig bei

Patienten, die Denosumab anwenden, beobachtet.

Die folgende Konvention wurde, basierend auf den Inzidenzraten in vier klinischen Studien der

Phase III, zwei der Phase II und der Erfahrung nach Markteinführung, für die Klassifikation der

Nebenwirkungen verwendet (siehe Tabelle 1): sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe und Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und

Knochenbefall, Multiplem Myelom oder mit Riesenzelltumoren des Knochens berichtetwurden

Systemorganklassen gemäß Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen

MedDRA

Gutartige, bösartige und nicht Häufig Neues primäres Malignom1spezifizierte Neubildungen(einschl. Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Selten Arzneimittelüberempfindlichkeit1

Immunsystems Selten Anaphylaktische Reaktion1

Stoffwechsel- und Sehr häufig Hypokalzämie1, 2

Ernährungsstörungen Häufig Hypophosphatämie

Gelegentlich Hyperkalzämie nach

Behandlungsende bei Patientenmit Riesenzelltumoren des

Knochens3

Erkrankungen der Atemwege, Sehr häufig Dyspnoedes Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhö

Gastrointestinaltrakts Häufig Zahnextraktion

Erkrankungen der Haut und des Häufig Hyperhidrose

Unterhautgewebes Gelegentlich Lichenoide

Arzneimittelexantheme1

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Schmerzen des Muskel- und

Bindegewebs- und Skelettsystems1

Knochenerkrankungen Häufig Kieferosteonekrose1

Gelegentlich Atypische Femurfraktur1

Nicht bekannt Osteonekrose des äußeren

Gehörgangs3, 41 Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“2 Siehe Abschnitt 'Andere spezielle Populationen“3 Siehe Abschnitt 4.44 Klasseneffekt

Hypokalzämie

Eine höhere Inzidenz von Hypokalzämie wurde in klinischen Studien zur Prävention von SRE bei

Patienten, die mit Denosumab behandelt wurden, im Vergleich zu Zoledronsäure beobachtet.

Die höchste Inzidenz von Hypokalzämie wurde in einer Phase-III-Studie bei Patienten mit

Multiplem Myelom beobachtet. Hypokalzämie wurde bei 16,9 % der Patienten, die mit Denosumabbehandelt wurden, und bei 12,4 % der Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden,berichtet. Ein Absinken der Serumcalciumspiegel Grad 3 trat bei 1,4 % der mit Denosumabbehandelten Patienten und bei 0,6 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten auf. Ein

Absinken der Serumcalciumspiegel Grad 4 trat bei 0,4 % der mit Denosumab behandelten

Patienten und bei 0,1 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten auf.

In drei aktiv-kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen

Krebserkrankungen und Knochenbefall wurde bei 9,6 % der mit Denosumab und bei 5,0 % der mit

Zoledronsäure behandelten Patienten über Hypokalzämie berichtet.

Ein Absinken der Serumcalciumspiegel Grad 3 trat bei 2,5 % der mit Denosumab und 1,2 % dermit Zoledronsäure behandelten Patienten auf. Ein Absinken der Serumcalciumspiegel Grad 4trat bei 0,6 % der mit Denosumab und 0,2 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten auf(siehe Abschnitt 4.4).

In zwei einarmigen klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit Riesenzelltumoren des

Knochens wurde bei 5,7 % der Patienten über Hypokalzämie berichtet. Keines der unerwünschten

Ereignisse wurde als schwerwiegend eingestuft.

Nach Markteinführung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie (einschließlich Fällemit tödlichem Ausgang) berichtet, wobei die Mehrzahl der Fälle in den ersten Wochen nach

Therapiebeginn auftrat. Beispiele klinischer Manifestationen schwerer symptomatischer

Hypokalzämie schlossen QT-Intervallverlängerungen, Tetanie, Krampfanfälle und verändertenmentalen Status (einschließlich Koma) ein (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien schlossendie Symptome einer Hypokalzämie Parästhesien oder Muskelsteifheit, Zuckungen, Spasmen und

Muskelkrämpfe ein.

Kieferosteonekrose (ONJ)

Die Inzidenz von ONJ war in klinischen Studien bei längerer Expositionsdauer höher. ONJ wurdeauch nach dem Ende der Behandlung mit Denosumab diagnostiziert, wobei die Mehrheit der Fälleinnerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis auftrat. Patienten mit einer Vorgeschichte einer

ONJ oder Osteomyelitis des Kiefers, bestehendem Zahn- oder Kieferbefund, der eine Operationim Mundbereich erfordert, nicht verheilten operativen Zahn-/Mundeingriffen oder jedwedemgeplanten invasiven zahnärztlichen Eingriff waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen.

Eine höhere Inzidenz von ONJ wurde in klinischen Studien zur Prävention von SRE bei Patienten,die mit Denosumab behandelt wurden, im Vergleich zu Zoledronsäure beobachtet. Die höchste

Inzidenz von ONJ wurde in einer Phase-III-Studie bei Patienten mit Multiplem Myelombeobachtet. In der doppelt verblindeten Behandlungsphase dieser Studie wurde ONJ bei 5,9 % der

Patienten, die mit Denosumab behandelt wurden (mediane Exposition von 19,4 Monaten; Bereich1-52), und bei 3,2 % der Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden, bestätigt. Bei

Beendigung der doppelt verblindeten Behandlungsphase dieser Studie lag die nach Patientenjahrenadjustierte Inzidenz einer bestätigten ONJ in der Denosumab-Gruppe (mediane Exposition von19,4 Monaten; Bereich: 1-52) bei 2,0 pro 100 Patientenjahre während des ersten

Behandlungsjahres, bei 5,0 im zweiten Jahr und danach bei 4,5. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten einer ONJ lag bei 18,7 Monaten (Bereich: 1-44).

In den primären Behandlungsphasen von drei aktiv-kontrollierten klinischen Studien der Phase IIIbei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall wurde ONJ bei 1,8 %der mit Denosumab (mediane Exposition von 12,0 Monaten; Bereich: 0,1- 40,5) und 1,3 % der mit

Zoledronsäure behandelten Patienten bestätigt. Die klinischen Charakteristika dieser Fälle waren inden Behandlungsgruppen ähnlich. Unter den Patienten mit bestätigter ONJ hatten die meisten(81 % in beiden Behandlungsgruppen) eine Vorgeschichte von Zahnextraktion, schlechter

Mundhygiene und/oder Verwendung von Zahnersatz. Die meisten Patienten erhielten eine

Chemotherapie oder hatten eine erhalten.

Die Studien bei Patienten mit Mamma- oder Prostatakarzinom schlossen eine verlängerte

Behandlungsphase mit Denosumab ein (mediane Gesamtexposition von 14,9 Monaten; Bereich: 0,1-67,2). Eine ONJ wurde bei 6,9 % der Patienten mit Mamma- und Prostatakarzinom während derverlängerten Behandlungsphase bestätigt.

Die nach Patientenjahren adjustierte Gesamtinzidenz einer bestätigten ONJ lag bei 1,1 pro100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, bei 3,7 im zweiten Jahr und danachbei 4,6. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer ONJ betrug 20,6 Monate (Bereich: 4- 53).

In einer nicht randomisierten, retrospektiven Beobachtungsstudie bei 2 877 mit Denosumab oder

Zoledronsäure behandelten Krebspatienten in Schweden, Dänemark und Norwegen lag der 5-

Jahres- Inzidenzanteil medizinisch bestätigter ONJ bei 5,7 % (95%-KI: 4,4; 7,3; mittlere

Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten [Bereich: 0,2-60]) in der mit Denosumab behandelten

Patientenkohorte und bei 1,4 % (95%-KI: 0,8; 2,3; mittlere Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten[Bereich: 0,1-60]) in der mit Zoledronsäure behandelten Patientenkohorte. Der 5-Jahres-

Inzidenzanteil von ONJ bei Patienten, die von Zoledronsäure auf Denosumab wechselten, lag bei6,6 % (95%-KI: 4,2; 10,0; mittlere Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten [Bereich: 0,2-60]).

In einer Studie der Phase III bei Patienten mit nicht metastasiertem Prostatakarzinom (einer

Patientenpopulation, für die Denosumab nicht indiziert ist) und mit längerer

Behandlungsexposition von bis zu 7 Jahren lag die nach Patientenjahren adjustierte Inzidenz einerbestätigten ONJ bei 1,1 pro 100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, bei 3,0 imzweiten Jahr und danach bei 7,1.

In einer offenen, klinischen Langzeitstudie der Phase II bei Patienten mit Riesenzelltumoren des

Knochens (Studie 6, siehe Abschnitt 5.1) wurde eine ONJ bei 6,8 % der Patienten, darunter beieinem Jugendlichen, bestätigt (mediane Anzahl von 34 Dosen; Bereich: 4-116). Am Ende der

Studie betrug die mediane Dauer der Studienteilnahme, einschließlich der Nachbeobachtungsphasezur Beurteilung der Sicherheit, 60,9 Monate (Bereich: 0-112,6). Die nach Patientenjahrenadjustierte Inzidenz einer bestätigten ONJ lag bei insgesamt 1,5 pro 100 Patientenjahre (0,2 pro100 Patientenjahre während des ersten Behandlungsjahres, 1,5 im zweiten Jahr, 1,8 im dritten Jahr,2,1 im vierten Jahr, 1,4 im fünften Jahr und danach 2,2). Die mediane Zeit bis zu einer ONJ betrug41 Monate (Bereich: 11-96).

Studie 7 wurde durchgeführt, um Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens (GCTB, giantcell tumour of bone), die in Studie 6 behandelt wurden, für weitere 5 Jahre oder längernachzuverfolgen. ONJ wurde bei 6 der 51 Patienten (11,8 %), die einer mittleren Gesamtdosis von42 Dosen Denosumab exponiert waren, berichtet. Drei dieser ONJ-Fälle wurden ärztlich bestätigt.

Arzneimittelbedingte Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die Denosumab erhielten, über Ereignisse von

Überempfindlichkeit, einschließlich seltener Fälle von anaphylaktischen Reaktionen, berichtet.

Atypische Femurfrakturen

Insgesamt wurde im klinischen Studienprogramm bei Patienten, die mit Denosumab behandelt wurden,gelegentlich über atypische Femurfrakturen berichtet, wobei sich das Risiko bei längerer

Behandlungsdauer erhöhte. Ereignisse traten während der Behandlung und bis zu 9 Monate nach

Behandlungsende auf (siehe Abschnitt 4.4).

Im klinischen Studienprogramm für GCTB wurde bei Patienten, die mit Denosumab behandeltwurden, häufig über atypische Femurfrakturen (AFF) berichtet. In Studie 6 bei Patienten mit

Riesenzelltumoren des Knochens betrug die Inzidenz bestätigter AFF 0,95 % (5/526). In der

Folgestudie 7 lag die Inzidenz bestätigter AFF bei mit Denosumab behandelten Patienten bei3,9 % (2/51).

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems

Muskuloskelettale Schmerzen, einschließlich schwerer Fälle, wurden nach Markteinführung bei

Patienten berichtet, die mit Denosumab behandelt wurden. In klinischen Studien tratenmuskuloskelettale Schmerzen sehr häufig sowohl in den Denosumab- als auch in den

Zoledronsäure- Behandlungsgruppen auf. Muskuloskelettale Schmerzen, die zum Abbruch der

Studienbehandlung führten, traten selten auf.

Neues primäres Malignom

In den primären doppelblinden Behandlungsphasen von vier aktiv-kontrollierten klinischen

Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefallwurde über neue primäre Malignome berichtet bei 54/3 691 (1,5 %) der Patienten, die mit

Denosumab behandelt wurden (mediane Exposition von 13,8 Monaten; Bereich: 1,0-51,7), undbei 33/3 688 (0,9 %) der Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden (mediane Expositionvon 12,9 Monaten; Bereich: 1,0-50,8).

Die kumulative Inzidenz nach einem Jahr betrug 1,1 % für Denosumab und 0,6 % für Zoledronsäure.

Es war für einzelne oder Gruppen von Krebserkrankungen kein behandlungsbedingtes Muster zuerkennen.

In Studie 6 lag bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens die Inzidenz des Auftretensneuer Malignome, einschließlich maligner Erkrankungen des Knochens und außerhalb des

Knochens, bei 3,8 % (20/526). In der Folgestudie 7 lag die Inzidenz bei mit Denosumabbehandelten Patienten bei 11,8 % (6/51).

Lichenoide Arzneimittelexantheme

Lichenoide Arzneimittelexantheme (z. B. Lichen planus-artige Reaktionen) wurden bei Patientennach Markteinführung berichtet.

Denosumab wurde in einer offenen Studie untersucht, in die 28 skelettal ausgereifte

Jugendliche mit Riesenzelltumoren des Knochens eingeschlossen wurden. Basierend aufdiesen limitierten Daten schien das Profil der unerwünschten Ereignisse mit dem der

Erwachsenen vergleichbar zu sein.

Eine klinisch signifikante Hyperkalzämie nach Behandlungsende wurde nach Markteinführung bei

Kindern und Jugendlichen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Andere spezielle Populationen

In einer klinischen Studie bei Patienten ohne fortgeschrittene Krebserkrankung mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patientenlag ein höheres Risiko vor, eine Hypokalzämie zu entwickeln, wenn keine Calciumergänzungerfolgte. Das Risiko, eine Hypokalzämie während der Denosumab-Behandlung zu entwickeln,erhöht sich mit steigendem Grad der Nierenfunktionsstörung. In einer klinischen Studie bei

Patienten ohne fortgeschrittene Krebserkrankung entwickelten 19 % der Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und 63 % der dialysepflichtigen

Patienten eine Hypokalzämie trotz Calciumergänzung. Die Gesamtinzidenz einer klinischsignifikanten Hypokalzämie lag bei 9 %.

Begleitende Erhöhungen der Parathormonspiegel wurden ebenfalls bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung oder bei dialysepflichtigen Patienten beobachtet, die Denosumaberhielten. Die Überwachung der Calciumspiegel sowie eine adäquate Einnahme von Calciumund Vitamin D sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung besonders wichtig (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkungüber das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine Erfahrung mit Überdosierung in klinischen Studien. Denosumab wurde in klinischen

Studien in Dosierungen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen und 120 mg einmal wöchentlich über3 Wochen angewendet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen - Andere Mittelmit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation, ATC-Code: M05BX04

Enwylma ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlicheneinem bereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den

Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

RANKL tritt als Transmembranprotein oder lösliches Protein auf. RANKL ist essenziell für die

Bildung, die Funktion und das Überleben von Osteoklasten, dem einzigen Zelltyp, der für die

Knochenresorption verantwortlich ist. Erhöhte Osteoklastenaktivität, stimuliert durch RANKL, istein Schlüsselmediator des Knochenabbaus bei Knochenmetastasen und Multiplem Myelom.

Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und

Spezifität an RANKL bindet. Dadurch wird die RANKL/RANK-Interaktion verhindert, woraussich eine reduzierte Anzahl und Funktion von Osteoklasten ergibt. Infolgedessen werden die

Knochenresorption und die Tumor-induzierte Knochenzerstörung vermindert.

Riesenzelltumoren des Knochens charakterisieren sich durch neoplastische Stromazellen, die den

RANK-Liganden exprimieren, und Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen, die RANK exprimieren.

Denosumab bindet bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens an den RANK-Ligandenund reduziert oder eliminiert signifikant Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen. Folglich wird die

Osteolyse reduziert und proliferatives Tumorstroma durch nicht-proliferativen, differenzierten,dicht gewobenen neuen Knochen ersetzt.

In klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und

Knochenbefall führten subkutane (s.c.) Dosen von Denosumab, angewendet entweder alle4 Wochen (Q4W) oder alle 12 Wochen, zu einer schnellen Reduktion von

Knochenresorptionsmarkern (uNTx/Cr, Serum-CTx) mit medianen Reduktionen von ungefähr80 % für uNTx/Cr innerhalb von 1 Woche, unabhängig von einer vorausgehenden

Bisphosphonat-Therapie oder uNTx/Cr-Werten zu Studienbeginn. In den klinischen Studien der

Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall hielt diemediane Senkung von uNTx/Cr von ungefähr 80 % über 49 Wochen der Denosumab-Behandlung(120 mg alle 4 Wochen) an.

Während der Behandlung mit Denosumab können sich Antikörper gegen Denosumabentwickeln. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Antikörperbildung undder Pharmakokinetik, dem klinischen Ansprechen oder Nebenwirkungen beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 120 mg Denosumab s.c. alle 4 Wochen oder 4 mg Zoledronsäure(dosisangepasst bei reduzierter Nierenfunktion) i.v. alle 4 Wochen wurden in drei randomisierten,doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studien bei i.v.-Bisphosphonat-naiven Patienten mitfortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall verglichen: Erwachsene mit

Mammakarzinom (Studie 1), anderen soliden Tumoren oder Multiplem Myelom (Studie 2) undkastrationsresistentem Prostatakarzinom (Studie 3). Innerhalb dieser aktiv-kontrollierten klinischen

Studien wurde die Sicherheit bei 5 931 Patienten untersucht. Patienten mit einer Vorgeschichte von

ONJ oder Osteomyelitis im Kieferbereich, bestehendem Zahn- oder Kieferbefund, der eine Operationim Mundbereich erfordert, nicht verheilter Zahn-/Mundoperation oder jedwedem geplanten invasivenzahnärztlichen Eingriff waren für den Einschluss in diese Studien nicht geeignet. Die primären undsekundären Endpunkte untersuchten das Auftreten von ein oder mehreren skelettbezogenen

Komplikationen (SREs, skeletal related events). In Studien, die die Überlegenheit von Denosumabgegenüber Zoledronsäure zeigten, wurde Patienten Denosumab unverblindet in einer vorabfestgelegten, 2 Jahre dauernden Extensionsbehandlungsphase angeboten. Ein SRE wurde wie folgtdefiniert: pathologische Fraktur (vertebral oder nicht-vertebral), Bestrahlung des Knochens(einschließlich der Anwendung von Radioisotopen), operative Eingriffe am Knochen oder

Rückenmarkkompression.

Denosumab reduzierte bei Patienten mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren das Risiko,ein SRE sowie multiple SREs (erstes und folgende) zu entwickeln (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen

Krebserkrankungen und Knochenbefall

Studie 1 Studie 2 Studie 3 Fortgeschrittene

Mammakarzinom Andere solide Prostatakarzinom Krebserkrankungen

Tumoren** oder kombiniert

Multiples Myelom

Denosumab Zoledron- Denosumab Zoledron- Denosumab Zoledron- Denosumab Zoledron-säure säure säure säure

N 1 026 1 020 886 890 950 951 2 862 2 861

Erstes SRE

Mediane Zeit NR 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4(Monate)

Differenz der NA 4,2 3,5 8,2medianen Zeit(Monate)

HR (95%-KI) 0,82 (0,71; 0,95)/18 0,84 (0,71; 0,98)/16 0,82 (0,71; 0,95)/18 0,83 (0,76; 0,90)/17/ RRR (%)

Nicht- < 0,0001†/0,0101† 0,0007†/0,0619† 0,0002†/0,0085† < 0,0001/< 0,0001

Unterlegenheit/

Überlegenheitp-Werte

Anteil an 30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8

Patienten (%)

Erstes und folgendes SRE*

Mittelwert 0,46 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57

Anzahl/Patient

Rate Ratio 0,77 (0,66; 0,89)/23 0,90 (0,77; 1,04)/10 0,82 (0,71; 0,94)/18 0,82 (0,75; 0,89)/18(95%-KI) /

RRR (%)

Überlegenheit 0,0012† 0,1447† 0,0085† < 0,0001p-Wert

SMR pro Jahr 0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81

Erstes SRE oder erste HCM

Mediane Zeit NR 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4(Monate)

HR (95%-KI) 0,82 (0,70; 0,95)/18 0,83 (0,71; 0,97)/17 0,83 (0,72; 0,96)/17 0,83 (0,76; 0,90)/17/ RRR (%)

Studie 1 Studie 2 Studie 3 Fortgeschrittene

Mammakarzinom Andere solide Prostatakarzinom Krebserkrankungen

Tumoren** oder kombiniert

Multiples Myelom

Überlegenheit 0,0074 0,0215 0,0134 < 0,0001p-Wert

Denosumab Zoledron- Denosumab Zoledron- Denosumab Zoledron- Denosumab Zoledron-säure säure säure säure

N 1 026 1 020 886 890 950 951 2 862 2 861

Erste Bestrahlung des Knochens

Mediane Zeit NR NR NR NR NR 28,6 NR 33,2(Monate)

HR (95%-KI) 0,74 (0,59; 0,94)/26 0,78 (0,63; 0,97)/22 0,78 (0,66; 0,94)/22 0,77 (0,69; 0,87)/23/ RRR (%)

Überlegenheit 0,0121 0,0256 0,0071 < 0,0001p-Wert

NR = nicht erreicht (not reached); NA = nicht verfügbar (not available); HCM = Tumor-Hyperkalzämie(hypercalcaemia of malignancy); SMR = skelettale Morbiditätsrate; HR = Hazard Ratio; RRR = Relative

Risikoreduktion. †Adjustierte p-Werte sind für Studien 1, 2 und 3 dargestellt (Endpunkte erstes SRE und erstes undfolgende SRE); *Alle skelettalen Ereignisse über die Zeit gewertet; nur Ereignisse, die ≥ 21 Tage nach demvorausgegangenen Ereignis auftraten, wurden gezählt.

** Einschließlich NSCLC, Nierenzellkarzinom, kolorektales Karzinom, kleinzelliges Bronchialkarzinom,

Blasenkarzinom, Kopf-Hals-Tumoren, GI/Urogenitalkarzinom und andere, ausgenommen Mamma- und

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zum Auftreten des ersten SRE in der Studie

Studie 1* Studie 2* Studie 3*

Dmab (n = 1 026) Dmab (n = 886) Dmab (n = 950)1,0 ZS (n = 1 020) ZS (n = 890) ZS (n = 951)0,80,60,40,20,0

Dmab1 026 697 514 306 99 4 886 387 202 96 28 0 950 582 361 168 70 18

ZS 1 020 676 498 296 94 2 890 376 194 86 20 2 951 544 299 140 64 220 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30

Studienmonat

Dmab = Denosumab 120 mg Q4W

ZS = Zoledronsäure 4 mg Q4Wn = Anzahl der randomisierten Patienten

* = Statistisch signifikant für Überlegenheit; ** = Statistisch signifikant für Nicht-Unterlegenheit

Fortschreiten der Erkrankung und Gesamtüberleben bei Knochenmetastasen von soliden Tumoren

Das Fortschreiten der Erkrankung war in allen drei Studien und in der planmäßigen,kombinierten Analyse aller drei Studien zwischen Denosumab und Zoledronsäure vergleichbar.

In Studien 1, 2 und 3 war das Gesamtüberleben zwischen Denosumab und Zoledronsäure bei

Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall vergleichbar:

Patientinnen mit Mammakarzinom (Hazard Ratio und 95%-KI betrugen 0,95 [0,81; 1,11]),

Patienten mit Prostatakarzinom (Hazard Ratio und 95%-KI betrugen 1,03 [0,91; 1,17]) und

Patienten mit anderen soliden Tumoren oder Multiplem Myelom (Hazard Ratio und 95%-KIbetrugen 0,95 [0,83; 1,08]). Eine Post-hoc-Analyse von Studie 2 (Patienten mit anderen soliden

Tumoren oder Multiplem Myelom) untersuchte das Gesamtüberleben für die 3 für die

Anteil der Patienten ohne SRE

GRH0447 v2

Stratifikation verwendeten Tumorentitäten (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Multiples

Myelom und andere). Das Gesamtüberleben war länger für Denosumab bei nicht-kleinzelligem

Bronchialkarzinom (Hazard Ratio [95%-KI] von 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), länger für

Zoledronsäure bei Multiplem Myelom (Hazard Ratio [95%-KI] von 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180)und vergleichbar zwischen Denosumab und Zoledronsäure bei anderen Tumorentitäten (Hazard

Ratio [95%-KI] von 1,08 [0,90; 1,30]; n = 894). Diese Studie war nicht kontrolliert in Bezug aufprognostische Faktoren und anti-neoplastische Behandlungen. In einer planmäßigenkombinierten Analyse der Studien 1, 2 und 3 war das Gesamtüberleben zwischen Denosumabund Zoledronsäure vergleichbar (Hazard Ratio und 95%-KI betrugen 0,99 [0,91; 1,07]).

Wirkung auf Schmerzen

Die Zeit bis zur Linderung von Schmerzen (d. h. Abnahme um ≥ 2 Punkte des BPI-SF Worst

Pain Score seit Studienbeginn) war zwischen Denosumab und Zoledronsäure in jeder Studie undin den integrierten Analysen vergleichbar. In einer Post-hoc-Analyse des kombinierten

Datensatzes war die mediane Zeit bis zur Verschlimmerung von Schmerzen (> 4 Punkte im

Worst Pain Score) bei Patienten mit mäßigem oder keinem Schmerz zu Studienbeginn bei

Denosumab im Vergleich zu Zoledronsäure verzögert (198 versus 143 Tage) (p = 0,0002).

Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit Multiplem Myelom

Denosumab wurde in einer internationalen, randomisierten (1:1), doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie untersucht, in der Denosumab bei Patienten mit neu diagnostiziertem

Multiplem Myelom mit Zoledronsäure verglichen wurde; Studie 4.

In diese Studie wurden 1 718 Patienten mit Multiplem Myelom und mindestens einer

Knochenläsion randomisiert, um 120 mg Denosumab subkutan alle 4 Wochen (Q4W) oder 4 mg

Zoledronsäure intravenös (i.v.) alle 4 Wochen (dosisadjustiert nach Nierenfunktion) zu erhalten.

Primärer Zielparameter war der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zurersten während der Studie aufgetretenen skelettbezogenen Komplikation (SRE) gegenüber

Zoledronsäure. Sekundäre Zielparameter schlossen Überlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zumersten SRE, Überlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zum ersten und folgenden SRE sowie

Gesamtüberleben ein. Ein SRE wurde wie folgt definiert: pathologische Fraktur (vertebral odernicht-vertebral), Bestrahlung des Knochens (einschließlich der Anwendung von Radioisotopen),chirurgische Eingriffe am Knochen oder Rückenmarkkompression.

Über beide Studienarme hinweg waren 54,5 % der Patienten für eine autologe PBSZ-

Transplantation vorgesehen. 95,8 % der Patienten erhielten als Erstlinientherapie einen neuartigen,gegen das Myelom gerichteten Wirkstoff bzw. planten dessen Anwendung (neuartige

Behandlungen schlossen Bortezomib, Lenalidomid oder Thalidomid ein). 60,7 % der Patientenhatten ein vorhergehendes SRE. Über beide Studienarme hinweg lag die Anzahl der Patienten mit

Stadium I, Stadium II und Stadium III nach ISS bei Diagnose bei 32,4 %, 38,2 % bzw. 29,3 %.

Die mediane Zahl der angewendeten Dosen lag für Denosumab bei 16 und für Zoledronsäurebei 15.

Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie 4 sind in Abbildung 2 und Tabelle 3 dargestellt.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum ersten während der Studieaufgetretenen SRE bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom

Denosumab 120 mg Q4W (n = 859)

Zoledronsäure 4 mg Q4W (n = 859)1,00,80,60,40,20,0

Denosumab 120 mg Q4W 859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22

Zoledronsäure 4 mg Q4W 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31 180 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Studienmonatn = Anzahl der randomisierten Patienten

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit von Denosumab verglichen mit Zoledronsäure bei

Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom

Denosumab Zoledronsäure(n = 859) (n = 859)

Erstes SRE

Anzahl von Patienten mit SREs (%) 376 (43,8) 383 (44,6)

Mediane Zeit bis zum SRE (Monate) 22,8 (14,7; n. b.) 23,98 (16,56; 33,31)

Hazard Ratio (95%-KI) 0,98 (0,85; 1,14)

Erstes und folgendes SRE

Mittlere Anzahl an Ereignissen/Patient 0,66 0,66

Rate Ratio (95%-KI) 1,01 (0,89; 1,15)

Skelettale Morbiditätsrate pro Jahr 0,61 0,62

Erstes SRE oder erste HCM

Mediane Zeit (Monate) 22,14 (14,26; n. b.) 21,32 (13,86; 29,7)

Hazard Ratio (95%-KI) 0,98 (0,85; 1,12)

Erste Bestrahlung des Knochens

Hazard Ratio (95%-KI) 0,78 (0,53; 1,14)

Gesamtüberleben

Hazard Ratio (95%-KI) 0,90 (0,70; 1,16)n. b. = nicht bestimmbar

HCM = Tumor-Hyperkalzämie (hypercalcaemia of malignancy)

Anteil der Patienten ohne SRE

GRH0466v3

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit

Riesenzelltumoren des Knochens

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab wurden in zwei offenen, einarmigen Studiender Phase II (Studien 5 und 6) untersucht, die 554 Patienten mit Riesenzelltumoren des

Knochens einschlossen, welche entweder nicht resezierbar waren oder bei denen eine Operationzu einer schweren Morbidität geführt hätte, sowie in einer prospektiven, multizentrischen,offenen Phase-IV-Studie (Studie 7), in der die Langzeitsicherheit für Patienten, die die Studie 6abgeschlossen hatten, beurteilt wurde. Die Patienten erhielten 120 mg Denosumab subkutan alle4 Wochen mit einer Aufsättigungsdosis von 120 mg an den Tagen 8 und 15. Patienten, die die

Behandlung mit Denosumab abbrachen, wurden anschließend in die Nachbeobachtungsphase zur

Beurteilung der Sicherheit für mindestens 60 Monate aufgenommen. Eine erneute Behandlungmit Denosumab während der Nachbeobachtungsphase zur Beurteilung der Sicherheit war bei

Patienten erlaubt, die anfänglich auf die Behandlung mit Denosumab angesprochen hatten (z. B.bei einem Rezidiv).

Studie 5 schloss 37 erwachsene Patienten mit histologisch bestätigten nicht-resezierbaren oderrezidivierten Riesenzelltumoren des Knochens ein. Der Hauptergebnisparameter der Studie war die

Ansprechrate, definiert entweder als Elimination von Riesenzellen um mindestens 90 % gegenüberdem Ausgangsbefund (oder komplette Elimination von Riesenzellen in Fällen, in denen

Riesenzellen < 5 % der Tumorzellen ausmachten) oder ein durch radiologische Messungenbestätigtes Fehlen einer Progression der Zielläsion in Fällen, bei denen kein histopathologischer

Befund vorlag. Von den 35 in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossenen Patienten zeigten 85,7 %(95%-KI: 69,7; 95,2) ein Ansprechen auf die Denosumab-Behandlung. Alle 20 Patienten (100 %)mit einer histologischen Auswertung erfüllten die Ansprechkriterien. Bei den verbleibenden15 Patienten zeigte sich bei 10 (67 %) keine Progression der Targetläsion in den radiologischen

Untersuchungen.

Studie 6 schloss 535 Erwachsene oder skelettal ausgereifte Jugendliche mit Riesenzelltumoren des

Knochens ein. Von diesen Patienten waren 28 im Alter von 12-17 Jahren. Die Patienten wurdeneiner von drei Kohorten zugewiesen: Kohorte 1 umfasste Patienten mit operativ nichttherapierbarer Erkrankung (z. B. sakrale, spinale oder multiple Läsionen, einschließlich

Lungenmetastasen); Kohorte 2 umfasste Patienten mit operativ therapierbarer Erkrankung, derengeplante Operation zu einer schweren Morbidität geführt hätte (z. B. Gelenkresektion,

Gliedmaßenamputation oder Hemipelvektomie); Kohorte 3 umfasste Patienten, die zuvor an

Studie 5 teilgenommen hatten und in diese Studie übernommen wurden. Das Hauptziel war die

Beurteilung des Sicherheitsprofils von Denosumab bei Patienten mit Riesenzelltumoren des

Knochens. Zu den sekundären Ergebnisparametern der Studie zählten die Zeit bis zur

Krankheitsprogression (basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes) für Kohorte 1 und der

Anteil der Patienten ohne jegliche Operation zum Monat 6 für Kohorte 2.

In Kohorte 1 hatten bei der abschließenden Analyse 28 von den 260 behandelten Patienten(10,8 %) eine Krankheitsprogression. In Kohorte 2 hatten sich 219 der 238 (92,0 %; 95%-KI:87,8 %, 95,1 %) auswertbaren Patienten, die mit Denosumab behandelt wurden, bis Monat 6 keiner

Operation unterzogen. Von den 239 Patienten in Kohorte 2, deren Zielläsionen bei Studienbeginnoder während der Studie nicht in der Lunge oder im Weichteilgewebe lokalisiert waren, konnte beiinsgesamt 82 Patienten (34,3 %) eine Operation während der Studie vermieden werden. Insgesamtwaren die Wirksamkeitsergebnisse bei skelettal ausgereiften Jugendlichen ähnlich wie bei

Erwachsenen.

An Studie 7 nahmen 85 erwachsene Patienten teil, die zuvor in die Studie 6 aufgenommen wurdenund diese abgeschlossen hatten. Es war den Patienten möglich, die Denosumab-Behandlung für

GCTB zu erhalten, und alle Patienten wurden 5 Jahre lang nachbeobachtet.

Das Hauptziel war die Beurteilung des Langzeitsicherheitsprofils von Denosumab bei Patientenmit Riesenzelltumoren des Knochens.

Wirkung auf Schmerzen

In der abschließenden Analyse der kombinierten Kohorten 1 und 2 wurde bei 30,8 % der

Risikopatienten (d. h. denjenigen, die zu Studienbeginn einen Worst Pain Score von ≥ 2 hatten)innerhalb von 1 Behandlungswoche und bei ≥ 50 % in Woche 5 eine klinisch bedeutsame

Reduktion des schlimmsten Schmerzes (d. h. Abnahme um ≥ 2 Punkte seit Studienbeginn)berichtet. Diese Verbesserungen des Schmerzes blieben bei allen nachfolgenden Untersuchungenerhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Denosumab eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Präventionskelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit Knochenmetastasen und in der pädiatrischen

Altersklasse unter 12 Jahren bei der Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

In Studie 6 wurde Denosumab in einer Gruppe von 28 jugendlichen Patienten (im Alter von13-17 Jahren) mit Riesenzelltumoren des Knochens untersucht, die eine Ausreifung des Skeletts- definiert über mindestens einen ausgereiften langen Knochen (z. B. geschlossene epiphysäre

Wachstumsfuge des Humerus) und ein Körpergewicht ≥ 45 kg - erreicht hatten. Bei einemjugendlichen Patienten mit operativ nicht therapierbarer Erkrankung (n = 14) kam es währendder anfänglichen Behandlung zu einem Rezidiv. Dreizehn der 14 Patienten mit operativtherapierbarer Erkrankung, deren geplante Operation zu einer schweren Morbidität geführt hätte,hatten sich bis Monat 6 keiner Operation unterzogen.

Nach subkutaner Anwendung betrug die Bioverfügbarkeit 62 %.

Denosumab ist als natives Immunglobulin ausschließlich aus Aminosäuren und Kohlenhydratenaufgebaut, und es ist unwahrscheinlich, dass es über den Mechanismus des hepatischen

Metabolismus ausgeschieden wird. Es ist zu erwarten, dass die Metabolisierung und Eliminationdem Weg des Abbaus von Immunglobulinen folgen und in der Degradierung zu kleinen Peptidenund einzelnen Aminosäuren resultieren.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung, die wiederholte Dosierungen von 120 mgalle 4 Wochen erhielten, wurde eine ungefähr 2-fache Akkumulation der Denosumab-

Serumkonzentrationen beobachtet. Ein Steady-State wurde nach 6 Monaten erreicht, was derzeitunabhängigen Pharmakokinetik entsprach. Bei Patienten mit Multiplem Myelom, die 120 mgalle 4 Wochen erhielten, variierten die medianen Talspiegel zwischen den Monaten 6 und 12 umweniger als 8 %. Bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens, die 120 mg alle 4 Wochenmit einer Aufsättigungsdosis an den Tagen 8 und 15 erhielten, wurde ein Steady-State innerhalbdes ersten Monats der Behandlung erreicht. Zwischen Woche 9 und 49 variierten die medianen

Talspiegel um weniger als 9 %. Bei Patienten, die die Anwendung von 120 mg alle 4 Wochenabgebrochen haben, betrug die mittlere Halbwertszeit 28 Tage (Bereich 14 bis 55 Tage).

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse ergab keine Hinweise auf klinisch signifikante

Änderungen der systemischen Exposition von Denosumab im Steady-State in Bezug auf Alter(18 bis 87 Jahre), ethnische Zugehörigkeit (Schwarze, Hispanos, Asiaten und Kaukasier wurdenuntersucht), Geschlecht, Entität solider Tumoren oder Patienten mit Multiplem Myelom. Einsteigendes Körpergewicht war mit einer verminderten systemischen Exposition assoziiert, undumgekehrt. Die Änderungen wurden nicht als klinisch relevant angesehen, da auf

Knochenumsatzmarkern basierende pharmakodynamische Wirkungen über einen breiten

Körpergewichtsbereich konsistent waren.

Denosumab zeigte eine nicht-lineare Pharmakokinetik mit Dosen über einen breiten

Dosierungsbereich, jedoch annähernd dosisproportionale Anstiege nach Exposition mit Dosenvon 60 mg (oder 1 mg/kg) und höher. Die Nicht-Linearität resultiert wahrscheinlich aus einembei niedrigen Konzentrationen wichtigen sättigbaren zielstruktur-vermittelten Eliminationsweg.

In Studien mit Denosumab (60 mg, n = 55 und 120 mg, n = 32) bei Patienten ohne fortgeschrittene

Krebserkrankung, aber mit unterschiedlichen Graden der Nierenfunktion, einschließlichdialysepflichtiger Patienten, hatte der Grad der Nierenfunktionsstörung keine Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Denosumab. Daher ist eine Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungennicht notwendig. Es ist keine Überwachung der Nierenfunktion bei der Denosumab-Anwendungerforderlich.

Beeinträchtigung der Leber

Es wurde keine spezifische Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Im

Allgemeinen werden monoklonale Antikörper nicht über den Mechanismus des hepatischen

Metabolismus eliminiert. Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Leberfunktionsstörung die

Pharmakokinetik von Denosumab beeinflusst.

Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit oder Wirksamkeit zwischengeriatrischen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet. Kontrollierte klinische Studien mit

Denosumab bei Patienten im Alter von über 65 Jahren mit fortgeschrittenen Krebserkrankungenund Knochenbefall zeigten eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit bei älteren und beijüngeren Patienten. Es ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich.

Bei skelettal ausgereiften Jugendlichen (im Alter von 12-17 Jahren) mit Riesenzelltumoren des

Knochens, die 120 mg alle 4 Wochen mit einer Aufsättigungsdosis an den Tagen 8 und 15erhielten, war die Pharmakokinetik von Denosumab ähnlich, wie sie bei erwachsenen Patientenmit Riesenzelltumoren des Knochens beobachtet wurde.

Da die biologische Aktivität von Denosumab bei Tieren spezifisch für nicht-menschliche Primaten ist,wurde die Untersuchung von genetisch veränderten ('Knockout“) Mäusen oder die Anwendung vonanderen biologischen Inhibitoren des RANK/RANKL-Signalwegs, wie OPG-Fc und RANK-Fc,verwendet, um die pharmakodynamischen Eigenschaften von Denosumab in Nagetiermodellen zuevaluieren.

In Mausmodellen zu Knochenmetastasen von Östrogenrezeptor-positivem und -negativemmenschlichem Mammakarzinom, Prostatakarzinom und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinomreduzierte OPG-Fc osteolytische, osteoblastische und osteolytische/osteoblastische Läsionen,verzögerte die Entstehung von de novo-Knochenmetastasen und reduzierte das Tumorwachstumim Skelett. Wenn OPG-Fc in diesen Modellen mit Hormontherapie (Tamoxifen) oder

Chemotherapie (Docetaxel) kombiniert wurde, gab es eine additive Hemmung von

Tumorwachstum im Skelett bei Mamma-, Prostata- oder Bronchialkarzinom. In einem

Mausmodell zur Tumorinduktion in der Brustdrüse reduzierte RANK-Fc die hormoninduzierte

Proliferation des Brustdrüsenepithels und verzögerte die Tumorentstehung.

Standardtests zur Untersuchung des genotoxischen Potenzials von Denosumab wurden nichtdurchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Bedingt durch seine

Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Denosumab ein genotoxisches Potenzialbesitzt.

Das karzinogene Potenzial von Denosumab wurde nicht in tierexperimentellen Langzeitstudienuntersucht.

In Studien zur Toxizität mit einmaliger oder wiederholter Anwendung bei Javaneraffen hatten

Denosumab-Dosierungen, die in einer 2,7- bis 15-fach höheren systemischen Exposition im

Vergleich zur empfohlenen humantherapeutischen Dosis resultierten, keinen Einfluss auf diekardiovaskuläre Physiologie, die männliche oder die weibliche Fertilität und verursachten keinespezifischen Toxizitäten an Zielorganen.

In einer Studie mit Javaneraffen, die im Zeitraum, der dem ersten Trimester einer Schwangerschaftentspricht, mit Denosumab behandelt wurden, verursachten Denosumab-Dosierungen, die in einer9-mal höheren systemischen Exposition im Vergleich zur empfohlenen humantherapeutischen Dosisresultierten, keine Toxizität im Muttertier oder Schädigung des Fötus während einer Periode, die demersten Trimester entsprach, wobei fetale Lymphknoten nicht untersucht wurden.

In einer anderen Studie mit Javaneraffen, bei denen Denosumab während der gesamten Trächtigkeitin Dosierungen angewendet wurde, die hinsichtlich der systemischen Exposition um das 12-Facheüber der humantherapeutischen Dosis lagen, kam es vermehrt zu Totgeburten und postnataler

Mortalität, abnormem Knochenwachstum, welches in einer reduzierten Knochenstärke, reduzierter

Hämatopoese und Zahnfehlstellung resultierte, Fehlen von peripheren Lymphknoten sowieverringertem Wachstum der Neugeborenen. Es wurde kein NOAEL (no observed adverse effectlevel - Dosis ohne beobachtete schädigende Wirkung) für den Einfluss auf die Reproduktionermittelt. Sechs Monate nach der Geburt regenerierten sich die Knochenveränderungen, und eszeigte sich keine Wirkung auf den Zahndurchbruch. Allerdings blieb die Wirkung auf die

Lymphknoten und die Zahnfehlstellung bestehen, und in einem Tier wurde eine minimale bismäßige Mineralisierung in mehreren Geweben beobachtet (Zusammenhang mit der Behandlungungewiss). Es zeigte sich kein Hinweis auf eine Schädigung des Muttertieres vor der Geburt;schädliche Wirkungen auf das Muttertier traten während der Geburt selten auf. Die Entwicklungder mütterlichen Milchdrüsen verlief normal.

In präklinischen Studien zur Knochenqualität bei Affen unter Langzeitbehandlung mit Denosumabging eine Reduktion des Knochenumsatzes mit einer Verbesserung der Knochenstärke und mitnormaler Knochenhistologie einher.

In transgenen männlichen Mäusen, die humane RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren('Knockin-Mäuse“) und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte

Denosumab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-

Kallus. Die biomechanische Stärke war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.

Knockout-Mäuse ohne RANK oder RANKL zeigten in präklinischen Studien eine fehlende

Milchproduktion aufgrund einer Hemmung der Brustdrüsenreifung (lobulo-alveoläre

Drüsenentwicklung während der Schwangerschaft) und eine Beeinträchtigung der

Lymphknotenbildung. Neonatale RANK/RANKL-Knockout-Mäuse zeigten ein reduziertes

Körpergewicht, reduziertes Knochenwachstum, veränderte Wachstumsfugen und ein Fehlen des

Zahndurchbruchs. Reduziertes Knochenwachstum, veränderte Wachstumsfugen und eine

Beeinträchtigung des Zahndurchbruchs wurden ebenfalls in Studien bei neonatalen Rattenbeobachtet, denen RANKL-Inhibitoren verabreicht wurden. Diese Veränderungen waren nach

Absetzen des RANKL-Inhibitors partiell reversibel. Adoleszente Primaten, die im Vergleich zurklinischen Exposition mit 2,7- und 15-fachen Dosen (10 und 50 mg/kg Dosis) von Denosumabbehandelt wurden, zeigten abnorme Wachstumsfugen. Daher könnte die Behandlung mit

Denosumab bei Kindern mit offenen Wachstumsfugen zu einem beeinträchtigten

Knochenwachstum und zu einer Hemmung des Zahndurchbruchs führen.

Essigsäure 99 %*

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)*

Sorbitol (E 420)

Polysorbat 20 (E432)

Wasser für Injektionszwecke

* Der Acetatpuffer wird durch Mischen von Essigsäure mit Natriumhydroxid gebildet.

Lösung mit einem pH-Wert zwischen 5,0 und 5,5.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Enwylma kann nach der Entnahme aus dem Kühlschrank in der Originalverpackung bei

Raumtemperatur (bis zu 25 °C) bis zu 30 Tage aufbewahrt werden. Es muss innerhalb dieser 30-

Tage-Frist verwendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche(n) im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

1,7 ml Lösung in einer Durchstechflasche zum Einmalgebrauch (2R Klarglas Typ I ) miteinem Stopfen (Fluoropolymer-beschichtetes Elastomer) und einem Siegel (Aluminium) mit

Kunststoffschnappdeckel.

Packungsgrößen: 1 oder 3 Durchstechflaschen.

zur Handhabung

* Vor der Anwendung sollte die Lösung optisch kontrolliert werden. Die Lösung kann Spurendurchsichtiger bis weißer Proteinpartikel enthalten. Injizieren Sie die Lösung nicht, falls sietrübe oder verfärbt ist.

* Nicht schütteln.

* Um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden, soll die Durchstechflasche vorder Injektion Raumtemperatur (bis zu 25 °C) annehmen und die Injektion langsamerfolgen.

* Der gesamte Inhalt der Durchstechflasche soll injiziert werden.

* Für die Anwendung von Denosumab eine 27-Gauge-Nadel empfohlen.

* Die Durchstechflasche soll nicht erneut angestochen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Zentiva k.s.

U Kabelovny 130102 37 Prag 10

Tschechische Republik

EU/1/25/1944/001

EU/1/25/1944/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Juni 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.