ENHERTU 100mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Enhertu 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält100 mg Trastuzumab deruxtecan. Nach der Rekonstitution enthält eine Durchstechflasche mit 5 ml

Lösung 20 mg/ml Trastuzumab deruxtecan (siehe Abschnitt 6.6).

Trastuzumab deruxtecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (AWK), das einen humanisiertenmonoklonalen Anti-HER2-IgG1-Antikörper (mAb) mit der gleichen Aminosäurensequenz wie

Trastuzumab enthält, welcher in Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) gebildetwird und über einen Tetrapeptid-basierten abspaltbaren Linker kovalent an DXd, ein Exatecan-Derivatund Topoisomerase-I-Inhibitor, gebunden ist. An jedes Antikörpermolekül sind ungefähr8 Deruxtecan-Moleküle gebunden.

Dieses Arzneimittel enthält 1,50 mg Polysorbat 80 (E 433) pro 100-mg-Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis gelblich weißes lyophilisiertes Pulver.

HER2-positiver Brustkrebs

Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mitinoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die bereits mindestens eine gegen

HER2 gerichtete Vorbehandlung erhalten haben.

HER2-low und HER2-ultralow Brustkrebs

Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mitinoperablem oder metastasiertem

* Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-low oder HER2-ultralow Brustkrebs, die mindestenseine endokrine Therapie in der metastasierten Situation erhalten haben und die für eineendokrine Therapie als nächste Therapielinie nicht in Frage kommen (siehe Abschnitte 4.2und 5.1).

* HER2-low Brustkrebs, die bereits eine Chemotherapie in der metastasierten Situation erhaltenhaben oder bei denen während oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der adjuvanten

Chemotherapie ein Rezidiv aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.2).

Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mitfortgeschrittenem NSCLC, deren Tumoren eine aktivierende HER2(ERBB2)-Mutation aufweisen unddie nach einer platinbasierten Chemotherapie mit oder ohne Immuntherapie eine systemische Therapiebenötigen.

Magenkrebs

Enhertu wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mitfortgeschrittenem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen

Übergangs (GEJ), die bereits ein vorhergehendes Trastuzumab-basiertes Therapieschema erhaltenhaben.

Enhertu muss von einem Arzt verordnet und unter der Aufsicht eines Arztes angewendet werden, der

Erfahrung mit der Anwendung von Krebsmedikamenten hat. Zur Vermeidung von Arzneimittelfehlernist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu überprüfen und sicherzustellen, dass daszubereitete und angewendete Arzneimittel tatsächlich Enhertu (Trastuzumab deruxtecan) ist und nicht

Trastuzumab oder Trastuzumab emtansin.

Enhertu darf nicht durch Trastuzumab oder Trastuzumab emtansin ersetzt werden.

Auswahl der Patienten

HER2-positiver Brustkrebs

Patienten, die mit Trastuzumab deruxtecan gegen Brustkrebs behandelt werden, müssen einendokumentierten HER2-positiven Tumorstatus aufweisen, definiert entweder immunhistochemisch(IHC) durch einen Wert von 3+ oder durch ein Verhältnis von ≥ 2,0 durch In-situ-Hybridisierung(ISH) oder durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), ermittelt mit einem In-vitro-

Diagnostik (IVD)-Medizinprodukt mit CE-Kennzeichnung. Wenn kein IVD-Medizinprodukt mit CE-

Kennzeichnung verfügbar ist, muss der HER2-Status durch einen alternativen validierten Testermittelt werden.

HER2-low oder HER2-ultralow Brustkrebs

Patienten, die mit Trastuzumab deruxtecan behandelt werden, müssen einen dokumentierten HER2-low Tumorstatus aufweisen, definiert durch einen Wert von IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-. oder einen

HER2-ultralow Tumorstatus, definiert als IHC 0 mit Membranfärbung (IHC > 0 < 1+), ermittelt miteinem In-vitro-Diagnostik (IVD)-Medizinprodukt mit CE-Kennzeichnung. Wenn kein IVD-

Medizinprodukt mit CE-Kennzeichnung verfügbar ist, muss der HER2-Status durch einen alternativenvalidierten Test ermittelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

NSCLC

Patienten, die mit Trastuzumab deruxtecan gegen ein fortgeschrittenes NSCLC behandelt werden,müssen eine aktivierende HER2 (ERBB2)-Mutation aufweisen, die durch ein In-vitro-

Diagnostik (IVD)-Medizinprodukt mit CE-Kennzeichnung nachgewiesen wird. Wenn kein IVD-

Medizinprodukt mit CE-Kennzeichnung verfügbar ist, muss der HER2-Status durch einen alternativenvalidierten Test ermittelt werden.

Magenkrebs

Patienten, die mit Trastuzumab deruxtecan gegen ein Karzinom des Magens oder desgastroösophagealen Übergangs behandelt werden, müssen einen dokumentierten HER2-positiven

Tumorstatus aufweisen, definiert entweder immunhistochemisch (IHC) durch einen Wert von 3+ oderdurch ein Verhältnis von ≥ 2 durch In-situ-Hybridisierung (ISH) oder durch Fluoreszenz-in-situ-

Hybridisierung (FISH), ermittelt mit einem In-vitro-Diagnostik (IVD)-Medizinprodukt mit CE-

Kennzeichnung. Wenn kein IVD-Medizinprodukt mit CE-Kennzeichnung verfügbar ist, muss der

HER2-Status durch einen alternativen validierten Test ermittelt werden.

Die empfohlene Dosis Enhertu beträgt 5,4 mg/kg Körpergewicht und wird als intravenöse Infusioneinmal alle 3 Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum

Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.

NSCLC

Die empfohlene Dosis Enhertu beträgt 5,4 mg/kg Körpergewicht und wird als intravenöse Infusioneinmal alle 3 Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum

Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.

Magenkrebs

Die empfohlene Dosis Enhertu beträgt 6,4 mg/kg Körpergewicht und wird als intravenöse Infusioneinmal alle 3 Wochen (21-tägiger Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum

Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.

Die Initialdosis ist als 90-minütige intravenöse Infusion zu geben. Wenn die vorausgegangene

Infusion gut vertragen wurde, können die nachfolgenden Dosen von Enhertu als 30-minütige

Infusionen gegeben werden.

Wenn der Patient infusionsbedingte Symptome zeigt, muss die Infusionsgeschwindigkeit von Enhertugesenkt oder die Infusion unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.8). Bei schweren Reaktionen auf die

Infusion ist Enhertu dauerhaft abzusetzen.

Prämedikation

Enhertu ist emetogen (siehe Abschnitt 4.8); dies schließt auch verzögerte Übelkeit und/oderverzögertes Erbrechen ein. Vor jeder Dosis Enhertu sollten die Patienten daher als Prämedikation ein

Kombinationsschema mit zwei oder drei Arzneimitteln (z. B. Dexamethason mit entweder einem 5-

HT3-Rezeptorantagonist und/oder einem NK1-Rezeptorantagonist sowie andere Arzneimittel je nach

Indikation) erhalten, um Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen.

Gemäß den in Tabelle 1 und 2 aufgeführten Leitlinien kann die Behandlung von Nebenwirkungen einevorübergehende Behandlungsunterbrechung, eine Dosisreduktion oder den Abbruch der Behandlungmit Enhertu erfordern.

Die Dosis von Enhertu darf nach einer Dosisreduktion nicht wieder erhöht werden.

Tabelle 1: Dosisreduktionsschema

Dosisreduktionsschema Brustkrebs und NSCLC Magenkrebs

Empfohlene Initialdosis 5,4 mg/kg 6,4 mg/kg

Erste Dosisreduktion 4,4 mg/kg 5,4 mg/kg

Zweite Dosisreduktion 3,2 mg/kg 4,4 mg/kg

Bedarf für eine weitere Behandlungsabbruch Behandlungsabbruch

Tabelle 2: Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Nebenwirkung Schweregrad Anpassung der Behandlung

Interstitielle Asymptomatische ILD/Pneumonitis Unterbrechung der Enhertu-

Lungenerkrankung (Grad 1) Behandlung bis zur Rückbildung zu(ILD, interstitial Grad 0, dann:lung disease)/ * bei Rückbildung innerhalb von

Pneumonitis 28 Tagen oder weniger nach dem

Datum des erstmaligen

Auftretens, Dosis beibehalten.

* bei Rückbildung innerhalb vonmehr als 28 Tagen nach dem

Datum des erstmaligen

Auftretens, Dosis um eine Stufereduzieren (siehe Tabelle 1).

* sobald Verdacht auf eine

ILD/Pneumonitis besteht,

Corticosteroidbehandlung in

Erwägung ziehen (siehe

Abschnitt 4.4).

Symptomatische ILD/Pneumonitis * Enhertu dauerhaft absetzen.(Grad 2 oder höher) * Bei Verdacht auf eine

ILD/Pneumonitis, umgehend eine

Corticosteroidbehandlungeinleiten (siehe Abschnitt 4.4).

Neutropenie Grad 3 (weniger als 1,0-0,5 × 109/l) * Enhertu bis zur Rückbildung zu

Grad 2 oder niedrigerunterbrechen, dann Dosisbeibehalten.

Grad 4 (weniger als 0,5 × 109/l) * Enhertu bis zur Rückbildung zu

Grad 2 oder niedrigerunterbrechen.

* Dosis um eine Stufe reduzieren(siehe Tabelle 1).

Febrile Absolute Neutrophilenzahl von * Enhertu bis zur Rückbildung

Neutropenie weniger als 1,0 × 109/l und unterbrechen.

Körpertemperatur über 38,3 °C oder * Dosis um eine Stufe reduzierenmehr als eine Stunde andauernder (siehe Tabelle 1).

Anstieg der Körpertemperatur auf38 °C oder höher

Abnahme der LVEF über 45 % und absolute * Fortsetzung der Enhertu-linksventrikulären Abnahme gegenüber dem Behandlung.

Ejektionsfraktion Ausgangswert von 10 % bis 20 %(LVEF)

LVEF Und die absolute * Fortsetzung der Enhertu-40 % bis 45 % Abnahme Behandlung.

gegenüber dem * Erneute Beurteilung der LVEF

Ausgangswert innerhalb von 3 Wochen.beträgt weniger als10 %

Nebenwirkung Schweregrad Anpassung der Behandlung

Und die absolute * Enhertu-Behandlung unterbrechen.

Abnahme * Erneute Beurteilung der LVEFgegenüber dem innerhalb von 3 Wochen.

Ausgangswert * Wenn sich die Abnahme der LVEFbeträgt 10 % bis nicht auf einen Wert erholt, der20 % höchstens 10 % vom Ausgangswertabweicht, Enhertu dauerhaftabsetzen.

* Wenn sich die Abnahme der LVEFauf einen Wert erholt, derhöchstens 10 % vom Ausgangswertabweicht, Enhertu-Behandlung mitder gleichen Dosis fortsetzen.

LVEF weniger als 40 % oder die * Enhertu-Behandlung unterbrechen.absolute Abnahme gegenüber dem * Erneute Beurteilung der LVEF

Ausgangswert ist größer als 20 % innerhalb von 3 Wochen.

* Bei Bestätigung einer LVEF vonweniger als 40 % oder einerabsoluten Abnahme gegenüberdem Ausgangswert von mehr als20 %, Enhertu dauerhaft absetzen.

Symptomatische kongestive * Enhertu dauerhaft absetzen.

Herzinsuffizienz (CHF, congestiveheart failure)

Toxizitätsgrade gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine

Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen) des National Cancer Institute Version 5.0,

NCI-CTCAE V.5.0).

Wenn eine vorgesehene Dosis verspätet angewendet oder versäumt wird, sollte sie sobald wie möglichgegeben werden, ohne den nächsten geplanten Behandlungszyklus abzuwarten. Der Behandlungsplanmuss entsprechend angepasst werden, um einen 3-Wochen-Abstand zwischen den Dosen aufrecht zuerhalten. Die Infusion muss mit der Dosis und der Infusionsgeschwindigkeit durchgeführt werden, dieder Patient bei der letzten Infusion vertragen hat.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine Dosisanpassung von Enhertu erforderlich. Für

Patienten ≥ 75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor.

Bei Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥ 60 und < 90 ml/min) oder mäßig (ClCr ≥ 30und < 60 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2). Die potenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit starkeingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz kann nicht bestimmt werden, daeine stark eingeschränkte Nierenfunktion ein Ausschlusskriterium bei klinischen Studien war. Bei

Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine höhere Inzidenz von

ILD/Pneumonitis von Grad 1 und 2 festgestellt, was zu einem Anstieg von Therapieabbrüchen führte.

Bei Patienten mit zu Beginn mäßig eingeschränkter Nierenfunktion, die Enhertu 6,4 mg/kg erhielten,wurden häufiger schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet als bei solchen mit normaler

Nierenfunktion. Patienten mit mäßig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sind sorgfältig auf

Nebenwirkungen, einschließlich ILD/Pneumonitis, zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x oberer Normwert [ULN, upper limit of normal],unabhängig vom Aspartat-Transaminase [AST]-Wert, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Diepotenzielle Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin> 1,5 x ULN, unabhängig vom AST-Wert, kann aufgrund begrenzter Daten nicht bestimmt werden.

Diese Patienten sind daher sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enhertu bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Enhertu ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es muss von einem Arzt oder medizinischem

Fachpersonal rekonstituiert und verdünnt und als intravenöse Infusion gegeben werden. Enhertu darfnicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Zur Vermeidung von Arzneimittelfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zuüberprüfen und sicherzustellen, dass das zubereitete und angewendete Arzneimittel tatsächlich

Enhertu (Trastuzumab deruxtecan) ist und nicht Trastuzumab oder Trastuzumab emtansin.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) und/oder Pneumonitis unter

Enhertu vor (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden tödliche Verläufe beobachtet. Den Patienten ist zu raten,

Husten, Dyspnoe, Fieber und/oder neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome unverzüglichzu melden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von ILD/Pneumonitis zu überwachen.

Anzeichen von ILD/Pneumonitis müssen umgehend untersucht werden. Bei Patienten mit Verdachtauf ILD/Pneumonitis ist eine Röntgenuntersuchung, vorzugsweise eine Computertomographie (CT),durchzuführen. Die Konsultation eines Pneumologen sollte in Betracht gezogen werden. Beiasymptomatischer ILD/Pneumonitis (Grad 1) sollte eine Corticosteroidbehandlung in Betrachtgezogen werden (z. B. ≥ 0,5 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung). Enhertumuss bis zur Erholung auf Grad 0 abgesetzt werden und kann anschließend gemäß den Anweisungenin Tabelle 2 wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei symptomatischer

ILD/Pneumonitis (Grad 2 oder höher) ist umgehend eine Corticosteroidbehandlung zu beginnen (z. B.≥ 1 mg/kg/Tag Prednisolon oder eine gleichwertige Behandlung). Diese Behandlung ist fürmindestens 14 Tage fortzusetzen. Anschließend ist die Corticosteroidbehandlung über mindestens4 Wochen allmählich auszuschleichen. Enhertu muss bei Patienten, bei denen eine symptomatische(Grad 2 oder höher) ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, dauerhaft abgesetzt werden (siehe

Abschnitt 4.2). Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis oder Patienten mit mäßigeroder schwerer Nierenfunktionsstörung können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer

ILD/Pneumonitis haben und sollten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Fälle von Neutropenie, einschließlich febriler Neutropenie mit tödlichem Ausgang, wurden inklinischen Studien mit Enhertu berichtet. Vor Beginn der Behandlung mit Enhertu und vor jeder

Dosis, sowie wenn klinisch angezeigt, muss ein großes Blutbild erstellt werden. Je nach Schweregradder Neutropenie kann Enhertu eine Dosisunterbrechung oder -reduktion erforderlich machen (siehe

Abschnitt 4.2).

Unter Anti-HER2-Therapien wurde eine Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)beobachtet.

Vor Beginn der Enhertu-Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung solltenje nach klinischer Indikation Standarduntersuchungen der Herzfunktion (Echokardiogramm oder ein

MUGA [multigated acquisition] Scan) zur Beurteilung der LVEF durchgeführt werden. Eine

Abnahme der LVEF soll durch eine Behandlungsunterbrechung unter Kontrolle gebracht werden. Bei

Bestätigung einer LVEF von weniger als 40 % oder einer absoluten Abnahme gegenüber dem

Ausgangswert von mehr als 20 % ist Enhertu dauerhaft abzusetzen. Enhertu muss bei Patienten mitsymptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 2 in

Abschnitt 4.2).

Enhertu kann Schäden bei Feten verursachen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird.

Aus Berichten nach der Markteinführung geht hervor, dass die Anwendung von Trastuzumab, einem

HER2-Rezeptor Antagonisten, während der Schwangerschaft zu Fällen von Oligohydramnions führte,die sich als lebensbedrohliche Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Tod des Neugeborenenmanifestierten. Ausgehend von Erkenntnissen bei Tieren und aufgrund des Wirkungsmechanismuskann DXd, die Topoisomerase-I-Inhibitor-Komponente von Enhertu, auch zu einer Schädigung des

Embryos/Fetus führen, wenn es einer schwangeren Frau gegeben wird (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Enhertu-Behandlung der

Schwangerschaftsstatus überprüft werden. Die Patientin muss über die potenziellen Risiken für den

Fetus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung undfür mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis von Enhertu eine zuverlässige

Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen

Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit Enhertu und für mindestens 4 Monate nach derletzten Dosis von Enhertu eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden (siehe

Abschnitt 4.6).

Es liegen nur begrenzte Daten zu Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion vor und keine

Daten zu Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion. Da die Metabolisierung in der Leber unddie Ausscheidung über die Galle die Haupteliminationswege des Topoisomerase-I-Inhibitors DXdsind, muss Enhertu bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsichtangewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Die gemeinsame Anwendung mit Ritonavir, einem Inhibitor von OATP1B, CYP3A und P-gp, odermit Itraconazol, einem starken CYP3A- und P-gp-Inhibitor, führte zu keinem klinisch bedeutsamen(ungefähr 10-20 %) Anstieg der Expositionen gegenüber Trastuzumab deruxtecan oder desfreigesetzten Topoisomerase-I-Inhibitors DXd. Bei gleichzeitiger Anwendung von Trastuzumabderuxtecan mit Arzneimitteln, die CYP3A- oder OATP1B-Inhibitoren oder P-gp-Transporter sind, istkeine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Enhertu-Behandlung der

Schwangerschaftsstatus überprüft werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Enhertu-Behandlung und für mindestens 7 Monatenach der letzten Dosis eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Enhertu-Behandlung und fürmindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethodeanwenden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Enhertu bei Schwangeren vor. Als HER2-

Rezeptor-Antagonist kann Trastuzumab jedoch Schäden bei Feten verursachen, wenn es bei einerschwangeren Frau angewendet wird. Aus Berichten nach der Markteinführung geht hervor, dass die

Anwendung von Trastuzumab während der Schwangerschaft zu Fällen von Oligohydramnions führte,die sich manchmal als lebensbedrohliche Lungenhypoplasie, Skelettanomalien und Tod des

Neugeborenen manifestierten. Ausgehend von Erkenntnissen bei Tieren und aufgrund des

Wirkungsmechanismus ist zu erwarten, dass DXd, die Topoisomerase-I-Inhibitor-Komponente von

Enhertu, auch zu einer Schädigung des Embryos/Fetus führen kann, wenn es einer schwangeren Fraugegeben wird (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Enhertu bei Schwangeren wird nicht empfohlen, und Patientinnen müssen überdie potenziellen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden, bevor sie schwanger werden. Frauen, dieschwanger werden, müssen sofort ihren Arzt kontaktieren. Wenn eine Frau während der Behandlungmit Enhertu oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Dosis von Enhertu schwanger wird, wirdeine strenge Überwachung empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab deruxtecan in die Muttermilch ausgeschieden wird. Humanes

IgG geht in die Muttermilch über und das Potenzial für eine Resorption und schwerwiegende

Nebenwirkungen beim Kind ist nicht bekannt. Daher dürfen Frauen während der Enhertu-Behandlungund für 7 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen. Es muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei sollsowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Behandlung mit Enhertu für die

Frau berücksichtigt werden.

Es wurden keine speziellen Studien zur Fertilität mit Trastuzumab deruxtecan durchgeführt. Aus

Ergebnissen von Toxizitätsstudien an Tieren geht hervor, dass Enhertu die männliche

Fortpflanzungsfunktion und Fertilität beeinträchtigen kann. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumabderuxtecan oder seine Metabolite in der Samenflüssigkeit auftreten. Vor Beginn der Behandlung sindmännliche Patienten darauf hinzuweisen, sich bezüglich der Spermakonservierung beraten zu lassen.

Männliche Patienten dürfen während des gesamten Behandlungszeitraums und für mindestens4 Monate nach der letzten Dosis von Enhertu kein Sperma spenden oder konservieren lassen.

Enhertu hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Patienten müssen angewiesen werden, beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von

Maschinen Vorsicht walten zu lassen, wenn sie während der Behandlung mit Enhertu an

Ermüdung/Fatigue, Kopfschmerz oder Schwindelgefühl leiden (siehe Abschnitt 4.8).

Enhertu 5,4 mg/kg

Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde im Hinblick auf Patienten ausgewertet, die in klinischen

Studien mindestens eine Dosis Enhertu von 5,4 mg/kg (n = 2 335) bei verschiedenen Tumorartenerhielten. Die mediane Behandlungsdauer in dieser gepoolten Gruppe betrug 9,0 Monate (Bereich:0,7 bis 45,1 Monate).

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (71,1 %), Ermüdung/Fatigue(55,3 %), Erbrechen(37,3 %), Alopezie (36,1 %), Anämie (35,9 %), Neutropenie (35,1 %), Obstipation (31,7 %)verminderter Appetit (30,6 %), Diarrhö (30,1 %), Transaminasen erhöht (26,6 %), Schmerzen des

Muskel- und Skelettsystems (23,6 %), Thrombozytopenie (23,1 %) und Leukopenie (21,5 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäß den Common Terminology Criteriafor Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen) des National

Cancer Institute (NCI-CTCAE, V 5.0) waren Neutropenie (18,0 %), Anämie (10,5 %),

Ermüdung/Fatigue (7,8 %), Leukopenie (6,0 %), Thrombozytopenie (5,4 %), Übelkeit (4,9 %),

Lymphopenie (3,9 %), Hypokaliämie (3,8 %), Transaminasen erhöht (3,5 %), Diarrhö (2,5 %),

Erbrechen (2,4 %), verminderter Appetit (1,8 %), Pneumonie (1,3 %) und verminderte

Ejektionsfraktion (1,0 %). Nebenwirkungen von Grad 5 traten bei 1,4 % der Patienten auf, darunterauch ILD/Pneumonitis (1,1 %).

Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 32,6 % der mit Enhertubehandelten Patienten auf. Die häufigsten mit einer Behandlungsunterbrechung verbundenen

Nebenwirkungen waren Neutropenie (12,4 %), Ermüdung/Fatigue (4,7 %), Anämie (4,6 %),

Leukopenie (3,2 %), Infektionen der oberen Atemwege (3,0 %) und ILD/Pneumonitis (2,6 %),

Thrombozytopenie (2,4 %) und Pneumonie (2,0 %). Zu Dosisreduktionen kam es bei 20,3 % der mit

Enhertu behandelten Patienten. Die häufigsten mit einer Dosisreduktion verbundenen

Nebenwirkungen waren Ermüdung/Fatigue (5,1 %), Übelkeit (4,8 %), Neutropenie (3,5 %) und

Thrombozytopenie (2.3 %). Zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen kam es bei11,7 % der mit Enhertu behandelten Patienten. Die häufigste mit einem dauerhaften Absetzen der

Behandlung verbundene Nebenwirkung war eine ILD/Pneumonitis (8,4 %).

Enhertu 6,4 mg/kg

Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde im Hinblick auf Patienten ausgewertet, die in klinischen

Studien mindestens eine Dosis Enhertu von 6,4 mg/kg (n = 1 133) bei verschiedenen Tumorartenerhielten. Die mediane Behandlungsdauer in dieser gepoolten Gruppe betrug 5,1 Monate (Bereich:0,4 bis 41,0 Monate).

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (64,3 %), Ermüdung/Fatigue (57,3 %), Anämie(47,9 %), verminderter Appetit (46,8 %), Neutropenie (45,9 %), Erbrechen (34,7 %), Diarrhö(33,0 %), Thrombozytopenie (32,9 %), Leukopenie (31,2 %), Alopezie (29,0 %), Obstipation(28,2 %), und erhöhte Transaminasen (26,4 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäß den Common Terminology Criteriafor Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen) des National

Cancer Institute waren Neutropenie (28,4 %), Anämie (22,8 %), Leukopenie (12,3 %),

Thrombozytopenie (10,8 %), Ermüdung/Fatigue (8,6 %), Hypokaliämie (5,8 %), Panzytopenie(5,6 %), Übelkeit (5,6 %), Lymphopenie (5,5 %), verminderter Appetit (5,3 %), erhöhte

Transaminasen (3,6 %), Pneumonie (3,0 %), febrile Neutropenie (2,6 %), Erbrechen (2,6 %), Diarrhö(1,9 %), Gewichtsverlust (1,7 %), Abdominalschmerzen (1,5 %), alkalische Phosphatase im Bluterhöht (1,2 %), Bilirubin im Blut erhöht (1,2 %) interstitielle Lungenerkrankung (ILD, 1,1 %) undverminderte Ejektionsfraktion (1,1 %). Nebenwirkungen von Grad 5 traten bei 2,2 % der Patientenauf, darunter auch ILD (1,6 %).

Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 40,7 % der mit Enhertubehandelten Patienten auf. Die häufigsten mit einer Behandlungsunterbrechung verbundenen

Nebenwirkungen waren Neutropenie (14,7 %), Anämie (8,5 %), Ermüdung/Fatigue (6,0 %), ILD(4,7 %), Leukopenie (3,9 %), Pneumonie (3,3 %), Thrombozytopenie (3,2 %), verminderter Appetit(2,7 %), Infektionen der oberen Atemwege (2,6 %). Zu Dosisreduktionen kam es bei 29,1 % der mit

Enhertu behandelten Patienten. Die häufigsten mit einer Dosisreduktion verbundenen

Nebenwirkungen waren Ermüdung/Fatigue (8,4 %), Neutropenie (6,4 %), Übelkeit (5,6 %),verminderter Appetit (4,1 %) und Thrombozytopenie (3,8 %). Zu einem Behandlungsabbruchaufgrund von Nebenwirkungen kam es bei 13,8 % der mit Enhertu behandelten Patienten. Diehäufigste mit einem dauerhaften Absetzen der Behandlung verbundene Nebenwirkung war eine ILD(10,1 %).

19,2 % der Patienten mit Magenkrebs, die mit Enhertu 6,4 mg/kg behandelt wurden (n = 546),erhielten innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Anämie oder Thrombozytopenie eine Transfusion.

Die Transfusion erfolgte meist aufgrund von Anämie.

Tabelle 3 zeigt die Nebenwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien mindestens eine Dosisvon Enhertu erhielten. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC, systemorgan class) und Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert:sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100; <1/10); gelegentlich (≥1/1 000; <1/100); selten (≥1/10 000;<1/1 000); sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit 5,4 mg/kg und 6,4 mg/kg Trastuzumabderuxtecan wegen unterschiedlicher Tumorarten behandelt wurden

Systemorganklasse 5,4 mg/kg 6,4 mg/kg

Häufigkeitskategorie Nebenwirkung Nebenwirkung

Sehr häufig Infektion der oberen Infektion der oberen

Atemwegea Atemwegea

Häufig Pneumonie Pneumonie

Sehr häufig Anämieb, Neutropeniec, Anämieb, Neutropeniec,

Thrombozytopenied, Thrombozytopenied,

Leukopeniee Leukopeniee, Lymphopenief

Häufig Lymphopenief, febrile Febrile Neutropenie,

Neutropenie, Panzytopenieg Panzytopenieg

Sehr häufig Hypokaliämieh, verminderter Hypokaliämieh, verminderter

Appetit Appetit

Systemorganklasse 5,4 mg/kg 6,4 mg/kg

Häufigkeitskategorie Nebenwirkung Nebenwirkung

Häufig Dehydratation Dehydratation

Sehr häufig Kopfschmerzi,

Häufig Schwindelgefühl, Dysgeusie Schwindelgefühl,

Kopfschmerzi, Dysgeusie

Häufig Trockenes Auge, Trockenes Auge,verschwommenes Sehenj verschwommenes Sehenj

Sehr häufig Interstitielle Interstitielle

Lungenerkrankungk, Husten Lungenerkrankungk, Husten

Häufig Dyspnoe, Epistaxis Dyspnoe, Epistaxis

Sehr häufig Übelkeit, Erbrechen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö,

Obstipation, Diarrhö, Obstipation,

Abdominalschmerzl, Abdominalschmerzl,

Stomatitism, Dyspepsie Stomatitism

Häufig Abdominale Distension, Dyspepsie, abdominale

Gastritis, Flatulenz Distension, Gastritis, Flatulenz

Sehr häufig Transaminasen erhöhtn Transaminasen erhöhtn

Sehr häufig Alopezie Alopezie

Häufig Ausschlago, Pruritus, Ausschlago, Pruritus,

Hauthyperpigmentierungp Hauthyperpigmentierungp

Sehr häufig Schmerzen des Muskel- und Schmerzen des Muskel- und

Skelettsystemsq Skelettsystemsq

Sehr häufig Ermüdung/Fatiguer, Fieber Ermüdung/Fatiguer, Fieber,peripheres Ödem

Häufig Peripheres Ödem

Untersuchungen

Sehr häufig Ejektionsfraktion verminderts, Ejektionsfraktion verminderts,

Gewicht vermindert Gewicht vermindert

Häufig Alkalische Phosphatase im Blut Alkalische Phosphatase imerhöht, Bilirubin im Blut Blut erhöht, Bilirubin im Bluterhöhtt, Kreatinin im Blut erhöhtt, Kreatinin im Bluterhöht erhöht

Systemorganklasse 5,4 mg/kg 6,4 mg/kg

Häufigkeitskategorie Nebenwirkung Nebenwirkung

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig Reaktionen im Zusammenhangmit einer Infusionu

Gelegentlich Reaktionen im Zusammenhangmit einer Infusionua Umfasst Influenza, grippeartige Erkrankung, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Sinusitis, Rhinitis, Laryngitis und

Infektion der oberen Atemwege.

b Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrigt und

Hämatokrit erniedrigt. Umfasst für alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg Anämie, Hämoglobin erniedrigt, Hämatokriterniedrigt und Erythrozytenzahl erniedrigt.

c Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt.d Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl erniedrigt.e Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt.f Umfasst Lymphopenie und Lymphozytenzahl erniedrigt.g Panzytopenie wurde definiert als Erfüllung aller 3 der folgenden Kriterien bei einem Patienten:

Hämoglobinwert < 100 g/l und CTCAE-Grad 2 oder höher, Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l und CTCAE-

Grad 1 oder höher und Thrombozytenzahl < 100 x 109/l und nicht fehlender CTCAE-Grad basierend auf demgleichen Entnahmedatum der Laborprobe und/oder dem bevorzugten Begriff Panzytopenie.

h Umfasst Hypokaliämie und Kalium im Blut vermindert.i Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg Kopfschmerz, Sinus-Kopfschmerz und Migräne. Umfasst für alle

Tumorarten bei 6,4 mg/kg Kopfschmerz und Migräne.j Umfasst verschwommenes Sehen und Visusbeeinträchtigung.k Für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg umfasst interstitielle Lungenerkrankung Ereignisse, die der ILD zugeordnetwurden: akutes Atemversagen (n = 2), Alveolitis (n = 2), Bronchiektasie (n = 1), Krankheitsprogression(n = 1), Pneumonitis durch Überempfindlichkeit (n = 1), idiopathische interstitielle Pneumonie (n = 1),interstitielle Lungenerkrankung (n = 109), Infektion der unteren Atemwege (n = 1), Lungenerkrankung (n = 1),

Lungeninfiltration (n = 1), Opazität der Lunge (n = 4), Lymphangitis (n = 1), organisierende Pneumonie(n = 9), Pneumonie (n = 9), bakterielle Pneumonie (n = 2), fungale Pneumonie (n = 1), Pneumonitis (n = 136),

Lungenfibrose (n = 2), pulmonale Masse (n = 1), Lungentoxizität (n = 3), strahlenbedingte Pneumonitis(n = 4), Atemversagen (n = 5). Für alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg umfasst interstitielle Lungenerkrankung

Ereignisse, die der ILD zugeordnet wurden: Alveolitis (n = 1), interstitielle Lungenerkrankung (n = 68),

Opazität der Lunge (n = 2), organisierende Pneumonie (n = 4), Pneumonie (n = 1), Pneumonitis (n = 98),

Lungentoxizität (n = 1), strahlenbedingte Pneumonitis (n = 1) und Atemversagen (n = 5).

l Umfasst abdominale Beschwerden, Schmerzen im Gastrointestinaltrakt, Abdominalschmerz,

Unterbauchschmerzen und Oberbauchschmerzen.

m Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg Stomatitis, aphthöses Ulkus, Mundulzeration, Erosion der

Mundschleimhaut und Mundschleimhauteffloreszenz. Umfasst für alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg Stomatitis,aphthöses Ulkus und Mundulzeration.

n Umfasst Transaminasen erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-

Glutamyltransferase erhöht, Leberfunktion anomal, Leberfunktionstest anomal, Leberfunktionstest erhöht und

Hypertransaminasämie.

o Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg Ausschlag, pustulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag,papulöser Ausschlag, makulöser Ausschlag und juckender Ausschlag. Umfasst für alle Tumorarten bei6,4 mg/kg Ausschlag, pustulöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und juckender

Ausschlag.

p Umfasst alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg Hauthyperpigmentierung, Hautverfärbung und Pigmentierungsstörung.

Umfasst für alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg Hauthyperpigmentierung und Pigmentierungsstörung.

q Umfasst Rückenschmerzen, Myalgie, Extremitätenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems,

Muskelspasmen, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, die Skelettmuskulatur betreffende Brustschmerzenund Gliederbeschwerden.

r Umfasst Asthenie, Ermüdung/Fatigue, Unwohlsein und Lethargie.s Für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg, Ejektionsfraktion vermindert umfasst Laborparameter zur Abnahme der

LVEF (n = 312) und/oder die bevorzugten Begriffe Ejektionsfraktion vermindert (n = 99), Herzinsuffizienz(n = 5), akute Herzinsuffizienz (n = 1), chronische Herzinsuffizienz (n = 1), ), kongestive Herzinsuffizienz(n = 1) und linksventrikuläre Dysfunktion (n = 3). Für alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg, Ejektionsfraktionvermindert umfasst Laborparameter zur Abnahme der LVEF (n = 125) und/oder die bevorzugten Begriffe

Ejektionsfraktion vermindert (n = 20) und linksventrikuläre Dysfunktion (n = 1), Herzinsuffizienz (n = 2),akute Herzinsuffizienz (n = 1) und kongestive Herzinsuffizienz (n = 1).

t Umfasst für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg Bilirubin im Blut erhöht, Hyperbilirubinämie, konjugiertes

Bilirubin erhöht und unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht. Umfasst für alle Tumorarten bei 6,4 mg/kg

Bilirubin im Blut erhöht, Hyperbilirubinämie und konjugiertes Bilirubin erhöht.

u Für alle Tumorarten bei 5,4 mg/kg, Fälle von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion umfassen

Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (n = 23) und Überempfindlichkeit (n = 2). Für alle Tumorartenbei 6,4 mg/kg, Fälle von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion umfassen Reaktion im

Zusammenhang mit einer Infusion (n = 6) und Überempfindlichkeit (n = 1). Alle Fälle von Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion waren von Grad 1 und Grad 2.

Von den Patienten, die in klinischen Studien mit 5,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden undverschiedene Tumorarten aufwiesen (n = 2 335), berichtete der Prüfarzt bei 13,3 % der Patienten über

ILD, Pneumonitis, organisierende Pneumonie und akute interstitielle Pneumonitis. Eine

ILD/Pneumonitis wurde bei 12,2 % der Patienten durch eine Beurteilung bestätigt und führte bei8,4 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung und bei 2,6 % der Patienten zu einer

Unterbrechung der Behandlung. Die meisten Fälle von ILD/Pneumonitis waren Grad 1 (2,9 %) und

Grad 2 (7,5 %). Fälle von Grad 3 traten bei 0,7 % auf und es kam kein Fall von Grad 4 vor. Ereignissedes Grades 5 (tödlich) traten bei 1,1 % der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftretenbetrug 5,5 Monate (Bereich: -0,3 bis 31,5), einschließlich zwei Patienten, bei denen die ILD bereits alsbestehend eingestuft wurden. Bei 30,8 % der Patienten mit bestätigter ILD/Pneumonitis wurde nacheiner medianen Nachbeobachtungsdauer von bis zu 280 Tagen keine Genesung gemeldet (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Unter den Patienten, die in klinischen Studien mit 6,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden undverschiedene Tumorarten aufwiesen (n = 1 133), meldete der Prüfarzt bei 16,9 % der Patienten eine

ILD, Pneumonitis, organisierende Pneumonie und eine akute interstitielle Pneumonitis. Die

ILD/Pneumonitis wurde bei 15,4 % der Patienten durch eine Beurteilung bestätigt und führte bei10,1 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung und bei 4,7 % der Patienten zu einer

Unterbrechung der Behandlung. Die meisten Fälle von ILD/Pneumonitis waren Grad 1 (4,1 %) und

Grad 2 (8,6 %). Fälle von Grad 3 traten bei 1,1 % der Patienten auf und es gab einen Fall von Grad 4.

Ereignisse von Grad 5 (tödlich) traten bei 1,6 % der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten

Auftreten betrug 4,1 Monate (Bereich: -0,5 bis 21,0), einschließlich zwei Patienten, bei denen die ILDbereits als bestehend eingestuft wurden. Bei 37,4 % der Patienten mit bestätigter ILD/Pneumonitiswurde nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von bis zu 251 Tagen keine Genesung gemeldet(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Unter den Patienten, die in klinischen Studien mit 5,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden undverschiedene Tumorarten aufwiesen (n = 2 335), wurde bei 35,1 % der Patienten über eine

Neutropenie berichtet und 18,0 % hatten Ereignisse von Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten betrug 42 Tage (Bereich: 1 Tag bis 31,9 Monate) und die mediane Dauer des ersten

Ereignisses betrug 21 Tage (Bereich: 1 Tag bis 17,1 Monate). Über febrile Neutropenie wurde bei1,0 % der Patienten berichtet und < 0,1 % waren Grad 5 (siehe Abschnitt 4.2).

Unter den Patienten, die in klinischen Studien mit 6,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden undverschiedene Tumorarten aufwiesen (n = 1 133), wurde bei 45,9 % der Patienten über eine

Neutropenie berichtet und 28,4 % hatten Ereignisse von Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum

Auftreten betrug 16 Tage (Bereich 1 Tag bis 24,8 Monate) und die mediane Dauer des ersten

Ereignisses betrug 9 Tage (Bereich: 1 Tag bis 17,2 Monate). Über febrile Neutropenie wurde bei2,6 % der Patienten berichtet und 0,1 % waren Grad 5 (siehe Abschnitt 4.2).

Unter den Patienten, die in klinischen Studien mit 5,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden undverschiedene Tumorarten aufwiesen (n = 2 335), wurde bei 108 Patienten (4,6 %) über eine Abnahmeder LVEF berichtet, darunter 14 (0,6 %) mit Grad 1, 80 (3,4 %) mit Grad 2 und 13 (0,6 %) mit Grad 3und 1 (< 0,1 %) mit Grad 4. Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-Abnahme auf der Grundlage von

Laborparametern (Echokardiogramm oder MUGA-Scan) betrug 296/2 075 (14,3 %) bei Grad 2 und15/2 075 (0,7 %) bei Grad 3. Die Behandlung mit Enhertu wurde bei Patienten mit einer LVEF vonweniger als 50 % vor Beginn der Behandlung nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Eine linksventrikuläre Dysfunktion führte bei 27/2 335 Patienten (1,2 %) zur

Behandlungsunterbrechung. Die mediane Zeit bis zu einer LVEF schwerster Ausprägung betrug4,8 Monate und die mediane Zeit bis zur Erholung (≥ 90 % Baseline) von der schwersten LEFV betrug6,3 Monate.

Unter den Patienten, die in klinischen Studien mit 6,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden undverschiedene Tumorarten aufwiesen (n = 1 133), wurde bei 23 Patienten (2,0 %) über eine Abnahmeder LVEF berichtet, darunter 1 (0,1 %) mit Grad 1, 16 (1,4 %) mit Grad 2 und 6 (0,5 %) mit Grad 3.

Die beobachtete Häufigkeit der LVEF-Abnahme auf der Grundlage von Laborparametern(Echokardiogramm oder MUGA-Scan) betrug 114/953 (12,0 %) bei Grad 2 und 11/953 (1,2 %) bei

Grad 3.

Die linksventrikuläre Dysfunktion führte bei 6/1 133 Patienten (0,5 %) zu einer Unterbrechung der

Behandlung. Die mediane Zeit bis zu einer LVEF schwerster Ausprägung betrug 5,5 Monate und diemediane Zeit bis zur Erholung (≥ 90 % Baseline) von der schwersten LEFV betrug 2,8 Monate.

Unter den Patienten, die in klinischen Studien mit 5,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden undverschiedene Tumorarten aufwiesen (n = 2 335), wurde bei 25 Patienten (1,1 %) über Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion berichtet, die größtenteils Schweregrad 1 oder 2 erreichten. Fünfder Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (0,2 %) führten zu einer Unterbrechung der

Behandlung und1 Ereignis (< 0,1 %) zum endgültigen Absetzen der Behandlung.

Unter den Patienten, die in klinischen Studien mit 6,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden undverschiedene Tumorarten aufwiesen (n = 1 133), wurde bei 7 Patienten (0,6 %) über Reaktionen im

Zusammenhang mit einer Infusion berichtet, alle mit Schweregrad 1 oder 2. Es wurden keine

Ereignisse von Schweregrad 3 gemeldet. Eine Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (0,1 %)führte zu einer Unterbrechung der Behandlung, aber kein Ereignis zum endgültigen Absetzen der

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität. Über die inklinischen Studien untersuchten 5,4 mg/kg- und 6,4 mg/kg-Dosen hinweg entwickelten 2,2 %(70/3 124) der auswertbaren Patienten nach der Behandlung mit Enhertu Antikörper gegen

Trastuzumab deruxtecan. Die Inzidenz von während der Behandlung auftretenden neutralisierenden

Antikörpern gegen Trastuzumab deruxtecan betrug 0,1 % (3/3 124). Die Entwicklung von Antikörpernhatte keinen offenkundigen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Sicherheit und/oder Wirksamkeit von

Enhertu.

Die Sicherheit bei dieser Patientengruppe wurde nicht untersucht.

Unter den Patienten, die in klinischen Studien mit 5,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden undverschiedene Tumorarten aufwiesen (n = 2 335), waren 28,9 % 65 Jahre oder älter und 6,3 % 75 Jahreoder älter. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter wurde eine höhere Inzidenz (48,4 %) von

Nebenwirkungen des Grades 3-4 im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren (43,2 %) beobachtet, waszu mehr Behandlungsabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen führte. Die Inzidenz von tödlichen

Nebenwirkungen lag bei Patienten ab 65 Jahren bei 2,4 % und bei Patienten unter 65 Jahren bei 1 %.

Von den 1 133 Patienten, die in klinischen Studien mit 6,4 mg/kg Enhertu behandelt wurden undverschiedene Tumorarten aufwiesen, waren 39,6 % 65 Jahre oder älter und 7,9 % 75 Jahre oder älter.

Die Inzidenz von Nebenwirkungen des Grades 3-4, die bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älterbeobachtet wurden, betrug 60,8 %, und 61,1 % bei jüngeren Patienten. Bei Patienten im Alter von75 Jahren oder älter wurde eine höhere Inzidenz (64,4 %) von Nebenwirkungen des Grades 3-4 im

Vergleich zu Patienten unter 75 Jahren (60,7 %) beobachtet. Bei Patienten im Alter von 75 Jahren oderälter war die Inzidenz von schwerwiegenden Nebenwirkungen (34,4 %) und tödlichen Ereignissen(4,4 %) höher als bei Patienten unter 75 Jahren (21,2 % bzw. 1,6 %). Es liegen begrenzte Daten zur

Ermittlung der Sicherheit bei Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter vor.

In klinischen Studien wurden zwischen Patienten unterschiedlicher ethnischer Gruppen keinerelevanten Unterschiede in Bezug auf die Exposition oder Wirksamkeit beobachtet. Bei asiatischen

Patienten, die 6,4 mg/kg Enhertu erhielten, war die Inzidenz (≥ 10 % Unterschied) von Neutropenie(58,3 % vs. 29,4 %), Anämie (55,2 % vs. 38,3 %), Leukopenie (46,7 % vs. 10,5 %) und

Thrombozytopenie (43,1 % vs. 19,3 %) höher als bei nicht asiatischen Patienten. Von den asiatischen

Patienten erlitten 3,4 % innerhalb von 14 Tagen nach dem Beginn der Thrombozytopenie eine

Blutung, verglichen mit 0,8 % der nicht asiatischen Patienten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die maximal verträgliche Dosis von Trastuzumab deruxtecan ist noch nicht ermittelt worden. Inklinischen Studien wurden keine Einzeldosen über 8,0 mg/kg getestet. Im Falle einer Überdosierungmüssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwachtwerden und es muss eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, HER2 (Humaner epidermaler

Wachstumsfaktor-Rezeptor 2)-Inhibitoren, ATC-Code: L01FD04

Enhertu, Trastuzumab deruxtecan, ist ein gegen HER2 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat.

Der Antikörper ist ein humanisierter Anti-HER2-IgG1-Antikörper, der an Deruxtecan gebunden ist,das aus einem abspaltbaren Linker auf Tetrapeptidbasis und dem Topoisomerase-I-Inhibitor (DXd)besteht. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat ist im Plasma stabil. Die Funktion des Antikörperanteilsbesteht darin, an HER2 zu binden, das auf der Oberfläche bestimmter Tumorzellen exprimiert wird.

Nach der Bindung kommt es zu einer Internalisierung des Trastuzumab deruxtecan-Komplexes undzur Abspaltung des Linkers in der Zelle durch lysosomale Enzyme, die in Krebszellen hochreguliertwerden. Nach der Freisetzung verursacht das membrangängige DXd DNA-Schäden und führt durch

Apoptose zum Tod der Tumorzelle. DXd, ein Exatecan-Derivat, ist etwa 10-mal wirksamer als deraktive Metabolit von Irinotecan SN-38.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass der Antikörperanteil von Trastuzumab deruxtecan, der diegleiche Aminosäuresequenz wie Trastuzumab aufweist, auch an FcγRIIIa und das Komplement C1qbindet. Der Antikörper vermittelt antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) inmenschlichen Brustkrebszellen, die HER2 überexprimieren. Darüber hinaus hemmt der Antikörper die

Signalübertragung über den Phosphatidylinositol-3-Kinase-Weg (PI3-K) in menschlichen

Brustkrebszellen, die HER2 überexprimieren.

HER2-positiver Brustkrebs

DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurde in der Studie DESTINY-Breast03 untersucht,einer multizentrischen, offenen, aktiv kontrollierten, randomisierten, zweiarmigen Phase-3-Studie, ander Patient(inn)en mit HER2-positivem, inoperablem oder metastasierendem Brustkrebs teilnahmen,die zuvor eine Trastuzumab- und Taxan-Therapie zur Behandlung der metastasierenden Erkrankungerhalten hatten oder bei denen die Krankheit während oder innerhalb von sechs Monaten nach

Abschluss der adjuvanten Therapie wieder aufgetreten war.

Die archivierten Brustkrebsproben mussten eine HER2-Positivität aufweisen, die definiert war als

HER2 IHC 3+ oder -ISH-Positivität. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer

Vorgeschichte mit ILD/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer

ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit unbehandelten und symptomatischen Hirnmetastasen,

Patienten mit einer klinisch signifikanten Herzerkrankung in der Vorgeschichte sowie Patienten miteiner früheren Behandlung mit einem Anti-HER2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat wegen

Metastasierung. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit entweder5,4 mg/kg Enhertu (N = 261) oder 3,6 mg/kg Trastuzumab emtansin (N = 263) zugewiesen, daseinmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht wurde. Die Randomisierung erfolgtestratifiziert nach Hormonrezeptorstatus, vorheriger Behandlung mit Pertuzumab und Vorgeschichtemit viszeralen Erkrankungen. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, zum Tod,zum Widerruf der Einwilligung oder zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität durchgeführt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-freesurvival), welches durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR, blindedindependent central review) gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST-

Kriterien V1.1) bewertet wurde. Das Gesamtüberleben (OS, overall survival) war ein wichtigersekundärer Wirksamkeitsendpunkt. Weitere sekundäre Endpunkte waren das PFS nach Einschätzungdes Prüfarztes, die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) und die Dauerdes Ansprechens (DOR, duration of response).

Die demografischen Daten und die Ausgangsmerkmale der Erkrankung der Patienten waren zwischenden Behandlungsarmen ausgeglichen. Die demografischen und krankheitsbezogenen Ausgangsdatender 524 randomisierten Patienten waren: medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 20 bis 83); 65 Jahre oderälter (20,2 %); weiblich (99,6 %); asiatisch (59,9 %), weißhäutig (27,3 %), dunkelhäutig oderafroamerikanisch (3,6 %); Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus 0 (62,8 %)oder 1 (36,8 %); Hormonrezeptorstatus (positiv: 51,9 %); Vorliegen einer viszeralen Erkrankung(73,3 %); Vorliegen von Hirnmetastasen zu Studienbeginn (15,6 %); und 48,3 % der Patienten hatteneine vorherige systemische Behandlung wegen Metastasierung erhalten. Der Prozentsatz von

Patienten, die keine vorherige Behandlung wegen Metastasierung erhalten hatten, betrug 9,5 %. Der

Anteil von Patienten, die zuvor mit Pertuzumab behandelt worden waren, betrug 61,1 %.

Bei der vorab festgelegten Zwischenanalyse für das PFS auf der Grundlage von 245 Ereignissen (73 %der für die endgültige Analyse geplanten Gesamtereignisse) zeigte die Studie eine statistischsignifikante Verbesserung des PFS gemäß BICR bei Patienten, die auf eine Behandlung mit Enhertuim Vergleich zu Trastuzumab emtansin randomisiert wurden. Das PFS nach BICR-Daten aus derprimären Analyse (Datenstichtag 21. Mai 2021) sowie aktualisierte Ergebnisse für OS, ORR und DORvom Datenstichtag 25. Juli 2022 sind in Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast03

Wirksamkeitsparameter Enhertu Trastuzumab emtansin

N = 261 N = 263

Progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß BICRa

Anzahl der Ereignisse (%) 87 (33,3) 158 (60,1)

Median, Monate (95-%-KI) NR (18,5; NE) 6,8 (5,6; 8,2)

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,28 (0,22; 0,37)p-Wert p < 0,000001†

Gesamtüberleben (OS)b

Anzahl der Ereignisse (%) 72 (27,6) 97 (36,9)

Median, Monate (95-%-KI) NR (40,5; NE) NR (34,0; NE)

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,64 (0,47; 0,87)p-Wertc p = 0,0037

PFS gemäß BICR (aktualisiert)b

Anzahl der Ereignisse (%) 117 (44,8) 171 (65,0)

Median, Monate (95-%-KI) 28,8 (22,4; 37,9) 6,8 (5,6; 8,2)

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,33 (0,26, 0,43)

Bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) gemäß BICRbn (%) 205 (78,5) 92 (35,0)95-%-KI (73,1; 83,4) (29,2; 41,1)

Vollständiges Ansprechen n (%) 55 (21,1) 25 (9,5)

Teilweises Ansprechen n (%) 150 (57,5) 67 (25,5)

Dauer des Ansprechens gemäß BICRb

Median, Monate (95-%-KI) 36,6 (22,4; NE) 23,8 (12,6; 34,7)

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht einschätzbar; NR = nicht erreicht (not reached)†angegeben mit 6 Dezimalstellena Datenstichtag 21. Mai 2021b Datenstichtag 25. Juli 2022 für die im Voraus geplante OS-Zwischenanalysec Der p-Wert basiert auf einem stratifizierten Log-Rank-Test; die Wirksamkeitsgrenze von 0,013 wurdeüberschritten.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Datenstichtag 25. Juli 2022)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens gemäß BICR(Datenstichtag 25. Juli 2022)

Innerhalb der vorab festgelegten Subgruppen wurden ähnliche Ergebnisse für das PFS beobachtet,unter anderem in den nach Vorbehandlung mit Pertuzumab, Hormonrezeptorstatus und Vorliegeneiner viszeralen Erkrankung definierten Subgruppen.

DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurde in der Studie DESTINY-Breast02 untersucht,einer randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv kontrollierten Phase-3-Studie, an der Patientenmit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs teilnahmen, die gegenüber einervorherigen T-DM1-Therapie resistent oder refraktär waren. Die archivierten Brustkrebsprobenmussten HER2-positiv sein, das definiert war als HER2 IHC 3+ oder ISH-positiv. Von der Studieausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorgeschichte mit ILD/Pneumonitis, die eine

Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mitunbehandelten und symptomatischen Hirnmetastasen sowie Patienten mit einer klinisch signifikanten

Herzerkrankung in der Vorgeschichte. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert einer

Behandlung mit entweder 5,4 mg/kg Enhertu (N = 406), verabreicht als intravenöse Infusion alle drei

Wochen, oder einer Behandlung nach Wahl des Arztes (N=202, Trastuzumab plus Capecitabin oder

Lapatinib plus Capecitabin) zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach

Hormonrezeptorstatus, Vorbehandlung mit Pertuzumab und Vorgeschichte mit viszeralen

Erkrankungen. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bis zum Tod, bis zur

Rücknahme der Einwilligung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität durchgeführt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), welches durch eineverblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) gemäß den RECIST-Kriterien V1.1 bewertetwurde. Das Gesamtüberleben (OS) war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt. Weiteresekundäre Endpunkte waren das PFS nach Einschätzung des Prüfarztes, die bestätigte objektive

Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DOR).

Die demografischen Daten und die Ausgangsmerkmale der Erkrankung der Patienten waren zwischenden Behandlungsarmen ausgeglichen. Die Ausgangsdaten der 608 randomisierten Patienten waren:medianes Alter 54 Jahre (Bereich: 22 bis 88); weiblich (99,2 %); weißhäutig (63,2 %), asiatisch(29,3 %), dunkelhäutig oder afroamerikanisch (2,8 %); Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

Leistungsstatus 0 (57,4 %) oder 1 (42,4 %); Hormonrezeptorstatus (positiv: 58,6 %); Vorliegen einerviszeralen Metastasierung (78,3 %); Vorliegen von Hirnmetastasen zu Studienbeginn (18,1 %); und4,9 % der Patienten hatten eine vorherige systemische Behandlung wegen Metastasierung erhalten.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 und in den Abbildungen 3 und 4 zusammengefasst.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast02

Enhertu Behandlung nach Wahl des

Wirksamkeitsparameter Arztes

N = 406 N = 202

PFS gemäß BICR

Anzahl der Ereignisse (%) 200 (49,3) 125 (61,9)

Median, Monate (95-%-KI) 17,8 (14,3; 20,8) 6,9 (5,5; 8,4)

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,36 (0,28; 0,45)p-Wert p < 0,000001†

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl der Ereignisse (%) 143 (35,2) 86 (42,6)

Median, Monate (95-%-KI) 39,2 (32,7; NE) 26,5 (21,0; NE)

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,66 (0,50; 0,86)p-Werta p = 0,0021

PFS gemäß Beurteilung des Prüfers

Anzahl der Ereignisse (%) 206 (50,7) 152 (75,2)

Median, Monate (95-%-KI) 16,7 (14,3; 19,6) 5,5 (4,4; 7,0)

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,28 (0,23; 0,35)

Bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) gemäß BICRn (%) 283 (69,7) 59 (29,2)95-%-KI (65,0; 74,1) (23,0; 36,0)

Vollständiges Ansprechen n (%) 57 (14,0) 10 (5,0)

Teilweises Ansprechen n (%) 226 (55,7) 49 (24,3)

Ansprechdauer gemäß BICR

Median, Monate (95-%-KI) 19,6 (15,9; NE) 8,3 (5,8; 9,5)

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht einschätzbar† angegeben mit 6 Dezimalstellena Der p-Wert basiert auf einem stratifizierten Log-Rank-Test; die Wirksamkeitsgrenze von 0,004 wurdeüberschritten.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens gemäß BICR

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens

DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurde in der Studie DESTINY-Breast01 untersucht,einer multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studie der Phase II. In die Studie wurden

Patienten mit HER2-positivem, inoperablem und/oder metastasiertem Brustkrebs aufgenommen, diezuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Behandlungsschemata erhalten hatten, darunter

Trastuzumab emtansin (100 %), Trastuzumab (100 %) und Pertuzumab (65,8 %). Es musstenarchivierte Proben des Brusttumors zum Nachweis einer HER2-Positivität, definiert als HER2 IHC 3+oder ISH-positiv, vorliegen. Die Studie schloss Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelter

ILD oder ILD beim Screening, Patienten mit unbehandelten oder symptomatischen Hirnmetastasensowie Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen aus. Dieaufgenommenen Patienten wiesen mindestens eine messbare Läsion gemäß den RECIST-Kriterien

V 1.1 auf. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 5,4 mg/kg einmal alle drei Wochen bis zum

Fortschreiten der Krankheit, zum Tod, zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreten einerinakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeit war diebestätigte objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) gemäß den RECIST-Kriterien V 1.1in der Intent-to-treat(ITT)-Population, die durch eine unabhängige zentrale Überprüfung (ICR,independent central review) bewertet wurde. Der sekundäre Endpunkt zur Messung der Wirksamkeitwar die Ansprechdauer (DOR, duration of response).

Bei den 184 Patienten, die in die Studie DESTINY-Breast01 aufgenommen wurden, lagen zu

Studienbeginn folgende demographische und Krankheitsmerkmale vor: medianes Alter 55 Jahre(Bereich: 28 bis 96 Jahre); 65 Jahre oder älter (23,9 %); weiblich (100 %); weißhäutig (54,9 %),asiatisch (38,0 %), dunkelhäutig oder afroamerikanisch (2,2 %); ECOG-Leistungsstatus (ECOG,

Eastern Cooperative Oncology Group) 0 (55,4 %) oder 1 (44,0 %); Hormonrezeptorstatus (positiv:52,7 %); bestehende viszerale Erkrankung (91,8 %); vorbehandelte und stabile Hirnmetastasen(13,0 %); mediane Anzahl von Vorbehandlungen bei Metastasierung: 5 (Bereich: 2 bis 17); Summeder einzelnen Durchmesser der Zielläsionen (< 5 cm: 42,4 %, ≥ 5 cm: 50,0 %).

Eine frühere Analyse (mediane Dauer der Nachbeobachtung 11,1 Monate [Bereich: 0,7 bis19,9 Monate]) zeigte eine bestätigte objektive Ansprechrate von 60,9 % (95-%-KI: 53,4; 68,0), wobei6,0 % ein vollständiges und 54,9 % ein partielles Ansprechen zeigten; 36,4 % hatten eine stabile

Erkrankung, 1,6 % eine fortschreitende Erkrankung und 1,1 % waren nicht auswertbar. Die mediane

Ansprechdauer zu diesem Zeitpunkt betrug 14,8 Monate (95-%-KI: 13,8; 16,9), wobei 81,3 % der

Responder eine Ansprechdauer von ≥ 6 Monaten hatten (95-%-KI: 71,9; 87,8). Die

Wirksamkeitsergebnisse zum Zeitpunkt eines aktualisierten Datenstichtags (Cutoff) mit einermedianen Nachbeobachtungsdauer von 20,5 Monaten (Bereich: 0,7 bis 31,4 Monate) sind in Tabelle 6dargestellt.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast01 (Intent-to-treat-Analyse-Set)

DESTINY-Breast01

N = 184

Bestätigte objektive Ansprechrate (95-%-KI)*† 61,4 % (54,0; 68,5)

Vollremission (CR, complete response) 6,5 %

Teilremission (PR, partial response) 54,9 %

Ansprechdauer‡

Median, Monate (95-%-KI) 20,8 (15,0; NE)% mit Ansprechdauer ≥ 6 Monate (95-%-KI)§ 81,5 % (72,2; 88,0)

ORR 95-%-KI berechnet nach der Clopper-Pearson-Methode

KI = Konfidenzintervall95-%-KI berechnet nach der Brookmeyer-Crowley-Methode

*Ein bestätigtes Ansprechen (nach verblindeter, unabhängiger, zentraler Überprüfung) war definiert als einaufgezeichnetes Ansprechen von CR/PR, bestätigt durch wiederholte Bildgebung mindestens 4 Wochen nachdem Besuchstermin, bei dem das Ansprechen erstmals festgestellt wurde.†Von den 184 Patienten hatten 35,9 % eine stabile Erkrankung, 1,6 % eine fortschreitende Erkrankung und 1,1 %waren nicht auswertbar.‡Umfasst 73 Patienten mit zensierten Daten§Basiert auf einer Kaplan-Meier-Schätzung

NE = nicht erreicht

Eine einheitliche Anti-Tumor-Aktivität wurde in den vorab festgelegten Subgruppen beobachtet, dieauf der Grundlage einer Vorbehandlung mit Pertuzumab und des Hormonrezeptorstatus vorabfestgelegt wurden.

HER2-low und HER2-ultralow Brustkrebs

DESTINY-Breast06 (NCT04494425)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurde in der Studie DESTINY-Breast06, einerrandomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie, untersucht. Hierzu wurden 866erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem HR+-Brustkrebs mit HER2-low-(IHC 1+ oder IHC 2+/ISH-) oder HER2-ultralow-Expression, bestimmt mit dem

PATHWAY/VENTANA Anti-HER2/neu (4B5)-Test mit Auswertung in einem Zentrallabor,randomisiert. HER2-ultralow (IHC 0 mit Membranfärbung, beschrieben als IHC > 0 < 1+ in der

Studie) ist definiert als schwache HER2-Teilfärbung der Membran bei höchstens 10 % der

Tumorzellen. In Frage kamen Patienten mit Krankheitsprogression unter (a) mindestens 2 endokrinen

Therapielinien im metastasierten Setting oder (b) einer endokrinen Therapielinie im metastasierten

Setting und nachgewiesener Krankheitsprogression innerhalb von 24 Monaten nach dem Beginn eineradjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der endokrinen

Erstlinientherapie in Kombination mit einem CDK-4/6-Inhibitor im metastasierten Setting. Patientenmit vorausgegangener Chemotherapie im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting kamen für die

Teilnahme in Frage, wenn sie ein krankheitsfreies Intervall von mehr als 12 Monaten aufwiesen. Vonder Studie ausgeschlossen waren Patienten mit vorausgegangener Chemotherapie bei fortgeschritteneroder metastasierter Erkrankung, Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine

Steroidbehandlung erforderte, oder ILD/Pneumonitis zum Zeitpunkt des Screenings, unkontrolliertenoder signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, unbehandelten und symptomatischen

Hirnmetastasen oder einem ECOG-Leistungsstatus > 1.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit entweder Enhertu 5,4 mg/kg (N = 436)als intravenöse Infusion alle drei Wochen oder mit einer Monotherapie mit einem

Chemotherapeutikum nach Wahl des Arztes (N = 430, Capecitabin 60 %, Nab-Paclitaxel 24 % oder

Paclitaxel 16 %) zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorausgegangener

Anwendung von CDK4/6-Inhibitoren (ja oder nein), vorausgegangener Anwendung von Taxanen imnicht metastasierten Setting (ja oder nein) und nach HER2-IHC-Status der Tumorproben (IHC2+/ISH-, IHC 1+, IHC > 0 < 1+). Die Behandlung mit Enhertu wurde bis zum Fortschreiten der

Erkrankung, bis zum Tod, bis zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreten einer nichtakzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit

HER2-low Brustkrebs, beurteilt mittels BICR auf der Grundlage von RECIST V1.1. Diemaßgeblichen sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren das PFS, beurteilt mittels BICR auf der

Grundlage von RECIST V1.1. in der Gesamtpopulation (HER2-low und HER2-ultralow), das

Gesamtüberleben (OS) bei HER2-low-Patienten und das Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation.

ORR und DOR waren sekundäre Endpunkte.

Die demographischen Daten und die Ausgangsmerkmale des Tumors der Gesamtpopulation warenzwischen beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Das mediane Alter der 866 randomisierten

Patienten betrug 57 Jahre (Bereich: 28 bis 87); 31 % waren 65 Jahre oder älter; 99,9 % warenweiblich; 53 % waren weißhäutig, 35 % waren Asiaten und 1 % waren dunkelhäutig oder Afro-

Amerikaner. Die Patienten hatten zu Therapiebeginn einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (59 %) oder1 (39 %); 18 % waren IHC > 0 < 1+; 55 % waren IHC 1+; 27 % waren IHC 2+/ISH-; 67 % hatten

Lebermetastasen; 32 % hatten Lungenmetastasen, 8 % hatten Hirnmetastasen und 3 % hatten nur

Knochenmetastasen. Die Patienten hatten im Median 2 frühere endokrine Therapielinien immetastasierten Setting (Bereich: 1 bis 5), wobei 17 % 1 und 68 % 2 frühere Therapien erhalten hatten.89 % der Patienten hatten eine frühere endokrine Therapie in Kombination mit einer CDK4/6-

Inhibitor-Therapie im metastasierten Setting erhalten, 47 % hatten zuvor eine Anthrazyklin-Therapieerhalten und 41 % zuvor eine Taxan-Therapie im nicht-metastasierten Setting.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 7 und in den Abbildungen 5 und 6 zusammengefasst.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast06

HER2-low Kohorte Gesamtpopulation

Wirksamkeits- (HER2-low und HER2-ultralow)parameter Enhertu Chemotherapie Enhertu Chemotherapie(N = 359) (N = 354) (N = 436) (N = 430)

Progressionsfreies Überleben gemäß BICR

Anzahl der

Ereignisse (%) 225 (62,7) 232 (65,5) 269 (61,7) 271 (63,0)

Median, Monate 13,2 (11,4;(95-%-KI) 15,2) 8,1 (7,0; 9,0) 13,2 (12,0;15,2) 8,1 (7,0; 9,0)

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,62 (0,52; 0,75) 0,64 (0,54; 0,76)p-Wert < 0,0001 < 0,0001

Gesamtüberleben*

Anzahl der

Ereignisse (%) 136 (37,9) 146 (41,2) 161 (36,9) 174 (40,5)

Median, Monate 28,9 (25,7; 28,9 (26,4;(95-%-KI) 33,7) 27,1 (23,5; 29,9) 32,7) 27,4 (23,9; 29,9)

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,83 (0,66; 1,05) 0,81 (0,66; 1,01)

Bestätigte objektive Ansprechrate gemäß BICR†n (%) 203 (56,5) 114 (32,2) 250 (57,3) 134 (31,2)95-%-KI 51,2; 61,7 27,4; 37,3 52,5; 62,0 26,8; 35,8

Ansprechdauer gemäß BICR†

Median, Monate 14,1 (11,8;(95-%-KI) 15,9) 8,6 (6,7; 11,3) 14,3 (12,5;15,9) 8,6 (6,9; 11,5)

Daten-Stichtag: 18. März 2024

KI = Konfidenzintervall

* Erste geplante Zwischenanalyse† Die Ergebnisse wurden nicht auf Typ-1-Fehler überprüft und sollten deskriptiv interpretiert werden.

Bei mehreren vordefinierten Subgruppen war ein einheitlicher Nutzen in Bezug auf das PFS zubeobachten. Dies schloss auch die HER2-Expression (IHC > 0 < 1+, IHC 1+, IHC 2+/ISH-), einefrühere CDK4/6-Inhibitor-Therapie, eine frühere Taxan-Therapie im nicht-metastasierten Setting (jaoder nein) und die Anzahl der früheren endokrinen Therapielinien im metastasierten Setting ein.

In der HER2-ultralow-Subgruppe (n = 152) betrug das mediane PFS von Patienten, die in den

Enhertu-Arm randomisiert wurden (N = 76), 13,2 Monate (95-%-KI: 9,8; 17,3 ) bzw. 8,3 Monate (95-%-KI: 5,8; 15,2) bei Patienten, die in den Chemotherapie-Arm randomisiert wurden; das Hazard Ratiobetrug 0,78 (95-%-KI: 0,50; 1,21). Das mediane OS von Patienten, die in den Enhertu-Armrandomisiert wurden, betrug 29,5 Monate (95-%-KI: 27,9; nicht schätzbar) und das von den in den

Chemotherapie-Arm randomisierten Patienten 27,4 Monate (95-%-KI: 19,4; nicht schätzbar); das

Hazard Ratio betrug 0,75 (95-%-KI: 0,43; 1,29). Die bestätigte objektive Ansprechrate betrug 61,8 %(95-%-KI: 50,0; 72,8) bei Patienten, die zu Enhertu randomisiert wurden, bzw. 26,3 % (95-%-KI:16,9; 37,7) bei Patienten, die zur Chemotherapie randomisiert wurden. Die mediane Ansprechdauerlag bei Patienten, die zu Enhertu randomisiert wurden, bei 14,3 Monaten (95-%-KI: 9,2; 20,7) bzw.bei 14.1 Monaten (95-%-KI: 5,9; nicht schätzbar) bei Patienten, die zur Chemotherapie randomisiertwurden.

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (Gesamtpopulation)

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Gesamtpopulation)

DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in Studie DESTINY-Breast04 untersucht. Dabeihandelte es sich um eine randomisierte, offene multizentrische Phase-3-Studie, in die 557 erwachsene

Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-low Brustkrebs aufgenommen wurden. Die

Studie umfasste 2 Kohorten: 494 Patienten mit positivem Hormonrezeptorstatus (HR+) und63 Patienten mit negativem Hormonrezeptorstatus (HR-). HER2-low war definiert als IHC 1+(definiert als schwache Teilfärbung der Membran bei mehr als 10 % der Krebszellen) oder

IHC 2+/ISH-, bestimmt mit dem PATHWAY/VENTANA Anti-HER2/neu (4B5) Test mit

Auswertung in einem Zentrallabor. Die Patienten mussten bereits eine Chemotherapie immetastasierten Setting erhalten haben oder während der adjuvanten Chemotherapie oder innerhalb von6 Monaten nach deren Abschluss ein Rezidiv entwickelt haben. Laut Einschlusskriterien mussten

Patienten mit HR+ Status zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens eine endokrine Therapieerhalten haben und für eine weitere endokrine Therapie ungeeignet sein. Die Patienten wurden im

Verhältnis 2:1 zu einer Behandlung mit entweder Enhertu 5,4 mg/kg (N = 373) als intravenöse

Infusion alle drei Wochen oder mit einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (N = 184, Eribulin51,1 %, Capecitabin 20,1 %, Gemcitabin 10,3 %, Nab-Paclitaxel 10,3 % oder Paclitaxel 8,2 %)randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach HER2-IHC-Status der Tumorproben (IHC 1+oder IHC 2+/ISH-), Anzahl der früheren Chemotherapielinien im metastasierten Setting (1 oder 2) und

HR-Status/früherer CDK4/6i-Therapie (HR+ mit früherer CDK4/6-Inhibitor-Therapie, HR+ ohnefrühere CDK4/6-Inhibitor-Therapie oder HR-). Die Behandlung wurde bis zum Progress der

Erkrankung, bis zum Tod, Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen

Toxizität angewendet. Die Studie schloss Patienten aus, die eine Vorgeschichte von ILD/Pneumonitismit Bedarf für eine Steroid-Behandlung aufwiesen oder beim Screening eine ILD/Pneumonitis undeine klinisch signifikante Herzerkrankung zeigten. Auch Patienten mit unbehandelten odersymptomatischen Hirnmetastasen oder einem ECOG-Leistungsstatus > 1 waren ausgeschlossen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit

HR+ Brustkrebs, beurteilt mittels BICR auf der Grundlage von RECIST V1.1. Die maßgeblichensekundären Wirksamkeitsendpunkte waren das PFS, beurteilt mittels BICR auf der Grundlage von

RECIST V1.1. in der Gesamtpopulation (alle randomisierten HR+- und HR- -Patienten), das

Gesamtüberleben (OS) bei HR+ -Patienten und das Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation. ORR,

DOR und die von den Patienten berichteten Behandlungsergebnisse (PROs) waren sekundäre

Endpunkte.

Die demographischen Daten und die Ausgangsmerkmale des Tumors waren zwischen beiden

Behandlungsarmen vergleichbar. Das mediane Alter der 557 randomisierten Patienten betrug 57 Jahre(Bereich: 28 bis 81); 23,5 % waren 65 Jahre oder älter; 99,6 % waren weiblich und 0,4 % warenmännlich; 47,9 % waren weißhäutig, 40,0 % waren Asiaten und 1,8 % dunkelhäutig oder Afro-

Amerikaner. Die Patienten hatten zu Therapiebeginn einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (54,8 %)oder 1 (45,2 %); 57,6 % waren IHC 1+; 42,4 % waren IHC 2+/ISH-; 88,7 % waren HR+ und 11,3 %waren HR-; 69,8 % hatten Lebermetastasen; 32,9 % hatten Lungenmetastasen und 5,7 % hatten

Hirnmetastasen. Der prozentuale Anteil von Patienten mit früherer Anthrazyklin-Anwendung im

Rahmen einer (neo)adjuvanten Behandlung betrug 46,3 % bzw. 19,4 % bei lokal fortgeschrittener

Erkrankung und/oder Metastasen. Patienten mit Metastasen hatten im Median 3 frühere systemische

Therapielinien (Bereich: 1 bis 9), wobei 57,6 % 1 und 40,9 % 2 frühere Chemotherapie-Schemataerhalten hatten. 3,9 % zeigten eine frühe Progression (Progression während der neo/adjuvanten

Therapie). Bei HR+ -Patienten lag die mediane Anzahl früherer endokriner Therapielinien bei 2(Bereich: 0 bis 9) und 70 % hatten zuvor eine Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor erhalten.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 und in den Abbildungen 7 und 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Breast04

HR+-Kohorte Gesamtpopulation

Wirksamkeits (HR+- und HR- -Kohorte)

- parameter Enhertu Chemotherapie Enhertu Chemotherapie(N = 331) (N = 163) (N = 373) (N = 184)

Gesamtüberleben

Anzahl der

Ereignisse (%) 126 (38,1) 73 (44,8) 149 (39,9) 90 (48,9)

Median,

Monate (95- 23,9 (20,8; 24,8) 17,5 (15,2; 22,4) 23,4 (20,0; 24,8) 16,8 (14,5; 20,0)%-KI)

Hazard Ratio(95-%-KI) 0,64 (0,48; 0,86) 0,64 (0,49; 0,84)p-Wert 0,0028 0,001

Progressionsfreies Überleben gemäß BICR

Anzahl der

Ereignisse (%) 211 (63,7) 110 (67,5) 243 (65,1) 127 (69,0)

Median,

Monate (95- 10,1 (9,5; 11,5) 5,4 (4,4; 7,1) 9,9 (9,0; 11,3) 5,1 (4,2; 6,8)%-KI)

Hazard Ratio(95-%-KI) 0,51 (0,40; 0,64) 0,50 (0,40; 0,63)p-Wert < 0,0001 < 0,0001

Bestätigte objektive Ansprechrate gemäß BICR*n (%) 175 (52,6) 27 (16,3) 195 (52,3) 30 (16,3)95-%-KI 47,0; 58,0 11,0; 22,8 47,1; 57,4 11,3; 22,5

Vollständiges

Ansprechen n 12 (3,6) 1 (0,6) 13 (3,5) 2 (1,1)(%)

Teilweises

Ansprechen n 164 (49,2) 26 (15,7) 183 (49,1) 28 (15,2)(%)

Ansprechdauer gemäß BICR*

Median,

Monate (95- 10,7 (8,5; 13,7) 6,8 (6,5; 9,9) 10,7 (8,5; 13,2) 6,8 (6,0; 9,9)%-KI)

KI = Konfidenzintervall

*Basierend auf Daten des elektronischen Prüfbogens für die HR+-Kohorte: N = 333 für den Enhertu-Arm und

N = 166 für den Chemotherapie-Arm.

Bei den vordefinierten Subgruppen war ein einheitlicher Nutzen in Bezug auf das OS und das PFS zubeobachten. Dies schloss auch den HR-Status, eine frühere CDK4/6i-Behandlung, die Anzahl derfrüheren Chemotherapien sowie den IHC 1+- und IHC 2+/ISH- -Status ein. In der HR- -Subgruppebetrug das mediane OS von Patienten, die in den Enhertu-Arm randomisiert wurden, 18,2 Monate (95-%-KI: 13,6, nicht schätzbar), verglichen mit 8,3 Monaten (95-%-KI: 5,6; 20,6) bei Patienten, die inden Chemotherapie-Arm randomisiert wurden; das Hazard Ratio betrug 0,48 (95-%-KI: 0,24; 0,95).

Das mediane PFS von Patienten, die in den Enhertu-Arm randomisiert wurden, betrug 8,5 Monate (95-%-KI: 4,3; 11,7) und das von in den Chemotherapie-Arm randomisierten Patienten 2,9 Monate (95-%-

KI: 1,4; 5,1); das Hazard Ratio betrug 0,46 (95-%-KI: 0,24; 0,89).

Bei einer aktualisierten deskriptiven Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von32 Monaten stimmten die Verbesserungen beim OS mit denen der primären Analyse überein. Das HRbetrug in der Gesamtpopulation 0,69 (95-%-KI: 0,55; 0,86) bei einem medianen OS von 22,9 Monaten(95-%-KI: 21,2; 24,5) im Enhertu-Arm gegenüber 16,8 Monaten (95-%-KI: 14,1; 19,5) im

Chemotherapie-Arm. Die Kaplan-Meier-Kurve für die aktualisierte Analyse des OS ist in Abbildung 7dargestellt.

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Gesamtpopulation) (aktualisierte

Analyse)

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens gemäß BICR(Gesamtpopulation)

NSCLC

DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurde in der Studie DESTINY-Lung02 untersucht, einerrandomisierten Phase-II-Studie, in der zwei Dosisstufen untersucht wurden. Die Zuweisung der

Behandlungsdosis erfolgte für Patienten und Prüfer verblindet. An der Studie nahmen erwachsene

Patienten mit metastasiertem HER2-mutiertem NSCLC teil, die mindestens eine platinhaltige

Chemotherapie erhalten hatten. Der Nachweis einer aktivierenden HER2(ERBB2)-Mutation wurdevon lokalen Laboren prospektiv im Tumorgewebe mit einem validierten Test wie Next Generation

Sequencing, Polymerase-Kettenreaktion oder Massenspektrometrie erbracht. Die Patienten wurden im

Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten alle 3 Wochen Enhertu 5,4 mg/kg bzw. 6,4 mg/kg. Die

Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorheriger Behandlung gegen den programmed cell deathreceptor-1 (PD-1) und/oder programmed cell death ligand 1 (PD-L1) (ja oder nein). Die Behandlungwurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, bis zum Tod, zum Widerruf der Einwilligung oder biszum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität durchgeführt. Von der Studie ausgeschlossen wurden

Patienten mit einer ILD/Pneumonitis in der Vorgeschichte, die eine Behandlung mit Steroidenerforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening sowie mit einer klinisch bedeutenden

Herzerkrankung. Ausgeschlossen wurden auch Patienten mit unbehandelten und symptomatischen

Hirnmetastasen oder einem ECOG-Performance-Status > 1.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte ORR, welche im Rahmen einer BICR gemäßden RECIST-Kriterien V1.1 beurteilt wurde. Der sekundäre Endpunkt war die DOR.

Die demografischen und Krankheitsmerkmale bei Baseline der 102 Patienten, die in den Arm mit5,4 mg/kg aufgenommen wurden, waren: medianes Alter 59,4 Jahre (Bereich: 31 bis 84); weiblich(63,7 %); Asiaten (63,7 %), weißhäutig (22,5 %) oder andere Ethnizität (13,7 %); ECOG-

Leistungsstatus 0 (28,4 %) oder 1 (71,6 %); 97,1 % hatten eine Mutation in der ERBB2-

Kinasedomäne, 2,9 % in der extrazellulären Domäne; 96,1 % hatten eine HER2-Mutation in Exon 19oder Exon 20; 34,3 % hatten stabile Hirnmetastasen; 46,1 % waren ehemalige Raucher, keiner waraktueller Raucher; 21,6 % hatten eine vorherige Lungenresektion. Bei den Metastasen hatten 32,4 %mehr als zwei vorherige systemische Therapien, 100 % erhielten eine platinbasierte Therapie, 73,5 %eine Anti-PD-1/PD-L1-Therapie und 50,0 % eine vorherige Behandlung mit einer Kombination aus

Platin- und Anti-PD-1/PD-L1-Therapie.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Die mediane Dauer der

Nachbeobachtung betrug 11,5 Monate (Datenstichtag: 23. Dezember 2022).

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Lung02

DESTINY-Lung02

Wirksamkeitsparameter 5,4 mg/kg

N = 102

Bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) gemäß BICRn (%) 50 (49,0)(95-%-KI)* (39,0; 59,1)

Vollständiges Ansprechen (CR) n (%) 1 (1,0)

Teilweises Ansprechen (PR) n (%) 49 (48,0)

Ansprechdauer

Median, Monate (95-%-KI) † 16,8 (6,4; NE)

* 95-%-KI berechnet nach der Clopper-Pearson-Methode

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht einschätzbar† 95-%-KI berechnet nach der Brookmeyer-Crowley-Methode

Magenkrebs

DESTINY-Gastric04 (NCT04704934)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Gastric04 untersucht,einer randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv kontrollierten Studie der Phase III. An der

Studie nahmen erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem

HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) teil, beidenen es unter oder nach einem Trastuzumab-basierten Behandlungsschema zum Fortschreiten der

Erkrankung gekommen war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit entweder

Enhertu (N = 246) oder Ramucirumab plus Paclitaxel (N = 248) zugewiesen. Die Randomisierungerfolgte stratifiziert nach HER2-Status (IHC 3+ oder IHC 2+/ISH-positiv), geographischer Region(Asien [ohne Festlandchina] versus Westeuropa versus Festlandchina/Rest der Welt) und nach der Zeitbis zur Progression unter der Erstlinientherapie (< 6 Monate oder ≥ 6 Monate). Die Tumorprobenmussten einen lokal oder zentral bestätigten positiven HER2-Status aufweisen, der definiert war als

IHC 3+ oder IHC2+/ISH-positiv. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer

Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer

ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten

Herzerkrankungen und Patienten mit aktiven Hirnmetastasen. Die Behandlung wurde bis zum

Fortschreiten der Krankheit, zum Tod oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizitätdurchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Das PFS, diebestätigte ORR und die DOR waren sekundäre Endpunkte.

Die demographischen Merkmale und die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren zwischen den

Behandlungsarmen vergleichbar. Bei den 494 Patienten, die in die Studie DESTINY-Gastric04aufgenommen wurden, betrug das mediane Alter 63,7 Jahre (Bereich: 21,1 bis 87,0); 79,4 % warenmännlich, 49,8 % waren weißhäutig, 40,1 % waren asiatisch und 0,4 % waren dunkelhäutig oderafroamerikanisch. Die Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (37,4 %) oder 1 (61,9 %);61,1 % hatten ein Adenokarzinom des Magens und 38,9 % ein Adenokarzinom des GEJ; 84 % waren

IHC 3+ und 16 % waren IHC 2+/ISH-positiv, 70 % der Patienten hatten zwei oder mehr Metastasen,61,7 % hatten Lebermetastasen, 6,9 % hatten Hirnmetastasen, und 15,6 % der Patienten hatten zuvoreine Immuntherapie erhalten.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 10 und Abbildung 9 zusammengefasst.

Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Gastric04

Ramucirumab plus

Wirksamkeitsparameter Enhertu

N = 246 Paclitaxel

N = 248

Gesamtüberleben (OS)

Anzahl der Ereignisse (%) 124 (50,4) 142 (57,3)

Median, Monate (95 %-KI) 14,7 (12,1; 16,6) 11,4 (9,9; 15,5)

Hazard Ratio (95 %-KI)* 0,70 (0,55; 0,90)p-Wert† p = 0,0044

Progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß Prüfarztbeurteilung

Anzahl der Ereignisse (%) 166 (67,5) 156 (62,9)

Median, Monate (95 %-KI) 6,7 (5,6; 7,1) 5,6 (4,9; 5,8)

Hazard Ratio (95 %-KI)* 0,74 (0,59; 0,92)p-Wert† p = 0,0074

Bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) gemäß Prüfarztbeurteilung††n (%) 104 (44,3) 69 (29,1)95 %-KI (37,8; 50,9) (23,4; 35,3)p-Wert§ p = 0,0006

Vollständiges Ansprechen n (%) 7 (3,0) 3 (1,3)

Teilweises Ansprechen n (%) 97 (41,3) 66 (27,8)

Ramucirumab plus

Wirksamkeitsparameter Enhertu

N = 246 Paclitaxel

N = 248

Ansprechdauer (DOR) gemäß Prüfarztbeurteilung

Median, Monate (95 %-KI) 7,4 (5,7; 10,1) 5,3 (4,1; 5,7)

KI = Konfidenzintervall

*Zweiseitiger p-Wert basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test und einem stratifizierten Proportional-

Hazards-Modell nach Cox, angepasst an IRT Stratifizierungsfaktoren: HER2-Status (IHC 3+ oder

IHC 2+/ISH+).†Basierend auf einem Long-Rank-Test, stratifiziert nach HER2-Status (IHC3+ oder IHC2+/ISH+)††ORR-auswertbare Patienten sind diejenigen, die mindestens 77 Tage (d. h. 2 × 6 Wochen - 1 Woche) vor dem

DCO-Datum der Zwischenanalyse randomisiert wurden. Die bestätigte ORR wird unter Verwendung dergeeigneten Patienten als Nenner berechnet: Enhertu = 235, Ramucirumab plus Paclitaxel = 237§Der p-Wert für den Unterschied der ORR basiert auf dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, angepasst um den

Stratifizierungsfaktor: HER2-Status (IHC 3+ oder IHC 2+/ISH+).

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (vollständiges Analyseset)

DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Gastric02 untersucht,einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie der Phase II, die an Prüfzentren in Europa und den

Vereinigten Staaten durchgeführt wurde. Die Studie schloss Patienten mit lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs(GEJ) ein, bei denen es nach einem früheren Trastuzumab-basierten Behandlungsschema zu einem

Fortschreiten der Erkrankung gekommen war. Die Patienten mussten einen zentral bestätigtenpositiven HER2-Status aufweisen, der definiert war als IHC 3+ oder IHC2+/ISH-positiv. Von der

Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die eine

Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim Screening, Patienten mit einer

Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen und Patienten mit aktiven

Hirnmetastasen. Enhertu wurde als intravenöse Infusion mit 6,4 mg/kg einmal alle drei Wochen biszum Fortschreiten der Krankheit, zum Tod, zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Auftreteneiner inakzeptablen Toxizität angewendet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte

ORR, welche durch eine ICR gemäß den RECIST-Kriterien V1.1 bewertet wurde. Sekundäre

Endpunkte waren die DOR und das OS.

Bei den 79 Patienten, die in die Studie DESTINY-Gastric02 aufgenommen wurden, lagen zu

Studienbeginn folgende demographische und Krankheitsmerkmale vor: medianes Alter 61 Jahre(Bereich: 20 bis 78); 72 % waren männlich; 87 % waren weißhäutig, 5,0 % waren asiatisch und 1,0 %waren dunkelhäutig oder afroamerikanisch. Die Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0(37 %) oder 1 (63 %); 34 % hatten ein Adenokarzinom des Magens und 66 % ein Adenokarzinom des

GEJ; 86 % waren IHC 3+ und 13 % waren IHC 2+/ISH-positiv und 63 % hatten Lebermetastasen.

Die Wirksamkeitsergebnisse für die ORR und DOR sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse der Studie DESTINY-Gastric02 (vollständiges Analyseset*)

Wirksamkeitsparameter DESTINY-Gastric02

N = 79

Daten-Stichtag 08. November 2021

Bestätigte objektive Ansprechrate†% (95-%-KI)‡ 41,8 (30,8; 53,4)

Vollständiges Ansprechen n (%) 4 (5,1)

Teilweises Ansprechen n (%) 29 (36,7)

Ansprechdauer

Median§, Monate (95-%-KI)¶ 8,1 (5,9; NE)

NE = nicht einschätzbar

*Schließt alle Patienten ein, die mindestens eine Dosis Enhertu erhalten haben†Bewertet durch unabhängige zentrale Überprüfung‡Berechnet nach der Clopper-Pearson-Methode§Basiert auf einer Kaplan-Meier-Schätzung¶Berechnet nach der Brookmeyer-Crowley-Methode

DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enhertu wurden in der Studie DESTINY-Gastric01 untersucht,einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie der Phase II, die an Prüfzentren in Japan und

Südkorea durchgeführt wurde. Diese ergänzende Studie schloss erwachsene Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder desgastroösophagealen Übergangs (GEJ) ein, bei denen es nach mindestens zwei früheren

Behandlungsschemata, einschließlich Trastuzumab, einem Fluoropyrimidin und einem Platinderivat,zu einem Fortschreiten der Erkrankung gekommen war. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1randomisiert einer Behandlung mit entweder Enhertu (N = 126) oder einer Chemotherapie nach Wahldes Arztes - entweder Irinotecan (N = 55) oder Paclitaxel (N = 7) - zugewiesen. Die Tumorprobenmussten einen zentral bestätigten positiven HER2-Status aufweisen, der definiert war als IHC 3+ oder

IHC 2+/ISH-positiv. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorgeschichte mit

ILD/Pneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder mit einer ILD/Pneumonitis beim

Screening, Patienten mit einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten Herzerkrankungen und

Patienten mit aktiven Hirnmetastasen. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit,zum Tod, zum Widerruf der Einwilligung oder zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizitätdurchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die unbestätigte objektive Ansprechrate (ORR,objective response rate), welche durch eine ICR gemäß den RECIST-Kriterien V1.1 bewertet wurde.

Das Gesamtüberleben (OS, overall survival), das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-freesurvival), die Dauer des Ansprechens (DOR, duration of response) und die bestätigte objektive

Ansprechrate (ORR, overall response rate) waren sekundäre Endpunkte.

Die demographischen und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den

Behandlungsarmen vergleichbar. Unter den 188 Patienten betrug das mediane Alter 66 Jahre (Spanne:28 bis 82); 76 % waren männlich; 100 % waren asiatisch. Die Patienten hatten einen ECOG-

Leistungsstatus von 0 (49 %) oder 1 (51 %); 87 % hatten ein Adenokarzinom des Magens und 13 %ein Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (GEJ), 76 % waren IHC 3+ und 23 % waren

IHC 2+/ISH-positiv; 54 % hatten Lebermetastasen; 29 % hatten Lungenmetastasen; die Summe dereinzelnen Durchmesser der Zielläsionen betrug < 5 cm bei 47 %, ≥ 5 bis < 10 cm bei 30 % und≥ 10 cm bei 17 %; 55 % hatten zwei und 45 % hatten drei oder mehr frühere Behandlungsschemata inder lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Situation erhalten.

Die Wirksamkeitsergebnisse (Datenstichtag: 03. Juni 2020) für Enhertu (n = 126) im Vergleich zur

Chemotherapie nach Wahl des Arztes (n = 62) waren eine bestätigte ORR von 39,7 % (95-%-KI: 31,1;48,8) vs. 11,3 % (95-%-KI: 4,7; 21,9). Die Rate des vollständigen Ansprechens lag bei 7,9 % vs. 0 %und die Rate des teilweisen Ansprechens bei 31,7 % vs. 11,3 %. Weitere Wirksamkeitsergebnisse für

Enhertu im Vergleich zur Chemotherapie nach Wahl des Arztes waren eine mediane DOR von12,5 Monaten (95-%-KI: 5,6; NE) vs. 3,9 Monate (95-%-KI: 3,0; 4,9). Das mediane PFS betrug5,6 Monate (95-%-KI: 4,3; 6,9) vs. 3,5 Monate (95-%-KI: 2,0; 4,3; Hazard Ratio = 0,47 [95-%-KI:0,31; 0,71]). Eine OS-Analyse, die nach einer vorab festgelegten Zahl von 133 Todesfällendurchgeführt wurde, zeigte für die Behandlung mit Enhertu einen Überlebensvorteil gegenüber der

Gruppe, die die Behandlung nach Wahl des Arztes erhielt (Hazard Ratio = 0,60). Das mediane OSbetrug 12,5 Monate (95-%-KI: 10,3; 15,2) in der Enhertu-Gruppe und 8,9 Monate (95-%-KI: 6,4;10,4) in der nach Wahl des Arztes behandelten Gruppe.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet Brustkrebs,

NSCLC und Magenkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere

Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestensjährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Trastuzumab deruxtecan wird intravenös angewendet. Es wurden keine Studien mit anderen

Anwendungsarten durchgeführt.

Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Verteilungsvolumen deszentralen Kompartiments (Vc) von Trastuzumab deruxtecan und dem Topoisomerase I-Inhibitor DXdauf 2,68 l bzw. 28,0 l geschätzt.

In vitro lag die mittlere Proteinbindung von DXd in Humanplasma bei etwa 97 %.

In vitro betrug das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von DXd etwa 0,6.

Trastuzumab deruxtecan wird in der Tumorzelle durch lysosomale Enzyme gespalten, wodurch DXdfreigesetzt wird.

Es ist zu erwarten, dass der humanisierte monoklonale HER2-IgG1-Antikörper über katabole

Vorgänge auf die gleiche Weise wie endogenes IgG zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebautwird.

In-vitro-Studien zur Metabolisierung an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass DXdhauptsächlich durch CYP3A4 über oxidative Vorgänge verstoffwechselt wird.

Nach intravenöser Anwendung von Trastuzumab deruxtecan bei Patienten mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, HER2-low Brustkrebs oder NSCLC mit HER2-Mutation wurde in derpopulationspharmakokinetischen Analyse eine Clearance von Trastuzumab deruxtecan von 0,4 l/Tagerrechnet; die Clearance von DXd betrug 18,4 l/Std. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem odermetastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des GEJ war die Clearance von Trastuzumabderuxtecan um etwa 20 % höher als bei Patienten mit metastasiertem HER2-postitivem Brustkrebs. In

Zyklus 3 betrug die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Trastuzumab deruxtecan undfreigesetztem DXd etwa 7 Tage. Es wurde eine mäßige Akkumulation (etwa 35 % in Zyklus 3 im

Vergleich zu Zyklus 1) von Trastuzumab deruxtecan beobachtet.

Nach intravenöser Anwendung von DXd bei Ratten stellten die Fäzes über die Gallenwege den

Hauptausscheidungsweg dar. DXd war die am häufigsten vorkommende Komponente in Urin, Fäzesund Galle. Nach einmaliger intravenöser Anwendung von Trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) bei

Affen war freigesetztes unverändertes DXd die in Urin und Fäzes am häufigsten vorkommende

Komponente. Die Ausscheidung von DXd wurde beim Menschen nicht untersucht.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass DXd wesentliche CYP450-Enzyme wie CYP1A2, 2B6, 2C8,2C9, 2C19, 2D6 und 3A nicht hemmt. In-vitro-Studien weisen ferner darauf hin, dass DXd keine

Hemmwirkung auf OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B1-, OATP1B3-, MATE1-, MATE2-K-,

P-gp-, BCRP- oder BSEP-Transporter ausübt.

In vitro war DXd ein Substrat von P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 und BCRP.

Bei Arzneimitteln, die eine Hemmwirkung auf MATE2-K-, MRP1-, P-gp-, OATP1B- oder BCRP-

Transporter ausüben, werden keine bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen erwartet (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei intravenöser Anwendung stieg die Exposition von Trastuzumab deruxtecan und freigesetztem

DXd im Dosisbereich von 3,2 mg/kg bis 8,0 mg/kg (etwa das 0,6- bis 1,5-Fache der empfohlenen

Dosis) mit geringer bis mäßiger interindividueller Variabilität dosisproportional an. Ausgehend voneiner populationspharmakokinetischen Analyse lag die interindividuelle Variabilität der Eliminationund Clearance von Trastuzumab deruxtecan bzw. DXd bei 24 % bzw. 28 % und beim zentralen

Verteilungsvolumen bei 16 % bzw. 55 %. Die interindividuelle Variabilität der AUC-Werte (Flächeunter der Serum-Konzentrations-Zeitkurve) von Trastuzumab deruxtecan bzw. DXd betrug etwa 8 %bzw. 14 %.

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Alter (20 - 96 Jahre), Abstammung,ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die

Exposition gegenüber Trastuzumab deruxtecan oder freigesetztem DXd hatten.

Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Alter (Bereich: 20-96 Jahre) keinen

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab deruxtecan hatte.

Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Nierenfunktion durchgeführt. Laut einerpopulationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [ClCr] ≥ 60und < 90 ml/min) oder mäßig (ClCr ≥ 30 und < 60 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion(Schätzung nach Cockcroft-Gault) wurde die Pharmakokinetik von freigesetztem DXd durch eineleichte oder mäßige Einschränkung der Nierenfunktion im Vergleich zu einer normalen

Nierenfunktion (ClCr ≥ 90 ml/min) nicht beeinflusst.

Es wurde keine spezielle Studie zur eingeschränkten Leberfunktion durchgeführt. Laut einerpopulationspharmakokinetischen Analyse sind die Auswirkungen von Veränderungen auf die

Pharmakokinetik von Trastuzumab deruxtecan bei Patienten mit Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN,unabhängig vom AST-Wert, klinisch nicht von Bedeutung. Es liegen nur begrenzte Daten für

Patienten mit Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 x ULN, unabhängig vom AST-Wert, vor, um

Schlussfolgerungen ziehen zu können, und es sind keine Daten zu Patienten mit Gesamtbilirubin> 3 x ULN, unabhängig vom AST-Wert, verfügbar (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Trastuzumab deruxtecan bei

Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Bei Expositionen gegenüber dem Topoisomerase-I-Inhibitor (DXd) unterhalb der klinischen

Plasmaexposition wurden bei Tieren nach Verabreichung von Trastuzumab deruxtecan Toxizitäten inlymphatischen und hämatopoetischen Organen, Darm, Niere, Lunge, Hoden und Haut beobachtet. Beidiesen Tieren waren die Expositionen gegenüber dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (AWK) ähnlichoder lagen über der klinischen Plasmaexposition.

DXd erwies sich sowohl in einem In-vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Test bei Ratten als auch ineinem In-vitro-Aberrationstest mit Lungenchromosomen des chinesischen Hamsters als klastogen undwar in einem In-vitro-Rückmutationstest an Bakterien nicht mutagen.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Trastuzumab deruxtecan durchgeführt.

Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien mit Trastuzumab deruxtecan durchgeführt. Ausgehendvon den Ergebnissen allgemeiner Toxizitätsstudien an Tieren kann Trastuzumab deruxtecan diemännliche Fortpflanzungsfunktion und Fertilität beeinträchtigen.

Es wurden keine Studien zur Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität mit Trastuzumab deruxtecanan Tieren durchgeführt. Ausgehend von den Ergebnissen allgemeiner Toxizitätsstudien an Tierenwaren Trastuzumab deruxtecan und DXd toxisch für Zellen mit schneller Zellteilung(lymphatische/hämatopoetische Organe, Darm oder Hoden), und DXd war genotoxisch, was auf ein

Potenzial für Embryotoxizität und Teratogenität schließen lässt.

L-Histidin

L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80 (E 433)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter

Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Zur Rekonstitution oder Verdünnung darf keine Natriumchloridlösung für Infusionen verwendetwerden, da sie zur Partikelbildung führen kann.

4 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für bis zu 48 Stunden bei2 ºC bis 8 ºC nachgewiesen.

Vom mikrobiologischen Standpunkt aus betrachtet, sollte die Lösung sofort verwendet werden. Wirddie rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet, unterliegen Aufbewahrungsdauer und -bedingungender gebrauchsfertigen Lösung vor der Anwendung der Verantwortung des Anwenders und betragennormalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 ºC bis 8 ºC, es sei denn, die Rekonstitution erfolgteunter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung sofort zu verwenden. Wird die Lösung nicht sofortverwendet, kann die rekonstituierte, in Infusionsbeuteln mit 5%iger Glukoselösung verdünnte Lösunglichtgeschützt für bis zu 4 Stunden (einschließlich Zubereitung und Infusion) bei Raumtemperatur(≤ 30 ºC) oder für bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 ºC bis 8 ºC aufbewahrt werden.

Im Kühlschrank lagern (2 ºC - 8 ºC).

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

Enhertu wird in 10-ml-Durchstechflaschen aus braunem Borosilikatglas Typ 1 geliefert, die mit einemmit Fluorharz laminierten Butylkautschuk-Stopfen und einer gelben Flip-off-Bördelkappe aus

Polypropylen/Aluminium verschlossen sind.

Jede Schachtel enthält 1 Durchstechflasche.

Zur Vermeidung von Arzneimittelfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zuüberprüfen und sicherzustellen, dass das zubereitete und angewendete Arzneimittel tatsächlich

Enhertu (Trastuzumab deruxtecan) ist und nicht Trastuzumab oder Trastuzumab emtansin.

Es sollten geeignete Verfahren für die Zubereitung von chemotherapeutischen Arzneimittelnangewendet werden. Bei den folgenden Rekonstitutions- und Verdünnungsverfahren muss einegeeignete aseptische Technik angewendet werden.

* Unmittelbar vor der Verdünnung rekonstituieren.

* Für eine volle Dosis kann mehr als eine Durchstechflasche erforderlich sein. Berechnen Sie die

Dosis (mg), das erforderliche Gesamtvolumen der rekonstituierten Enhertu-Lösung und diebenötigte Anzahl Durchstechflaschen mit Enhertu (siehe Abschnitt 4.2).

* Rekonstituieren Sie jede 100-mg-Durchstechflasche mithilfe einer sterilen Spritze, indem Sielangsam 5 ml Wasser für Injektionszwecke in jede Durchstechflasche injizieren, um eine

Endkonzentration von 20 mg/ml zu erhalten.

* Schwenken Sie die Durchstechflasche behutsam, bis sich der Inhalt vollständig aufgelöst hat.

Nicht schütteln.

* Vom mikrobiologischen Standpunkt aus betrachtet, sollte die Lösung sofort verwendet werden.

Für den Fall, dass die Lösung nicht sofort verwendet wird, wurde die chemische undphysikalische Stabilität während des Gebrauchs für bis zu 48 Stunden bei 2 ºC bis 8 ºCnachgewiesen. Die rekonstituierten Enhertu-Durchstechflaschen lichtgeschützt im Kühlschrankbei 2 ºC bis 8 ºC aufbewahren. Nicht einfrieren.

* Das rekonstituierte Arzneimittel enthält kein Konservierungsmittel und ist nur für deneinmaligen Gebrauch bestimmt.

* Die berechnete Menge aus der/den Durchstechflasche(n) in eine sterile Spritze aufziehen. Dierekonstituierte Lösung auf Partikel und Verfärbung kontrollieren. Die Lösung muss klar undfarblos bis hellgelb sein. Nicht verwenden, wenn sichtbare Partikel vorhanden sind oder wenndie Lösung trüb oder verfärbt ist.

* Das berechnete Volumen rekonstituiertes Enhertu in einem Infusionsbeutel verdünnen, der100 ml 5%ige Glukoselösung zur Infusion enthält. Keine Natriumchloridlösung verwenden(siehe Abschnitt 6.2). Ein Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid oder Polyolefin (Copolymer aus

Ethylen und Polypropylen) wird empfohlen.

* Den Infusionsbeutel vorsichtig umdrehen, damit sich die Lösung gut mischen kann. Nichtschütteln.

* Den Infusionsbeutel zum Schutz vor Licht abdecken.

* Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, kann der Beutel lichtgeschützt bei

Raumtemperatur (≤ 30 ºC) für bis zu 4 Stunden, einschließlich Zubereitung und Infusion, oderfür bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 ºC bis 8 ºC aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.

* Alle in der Durchstechflasche verbliebenen, nicht verwendeten Reste der Lösung sind zuentsorgen.

* Wenn die zubereitete Infusionslösung gekühlt (2 ºC bis 8 ºC) gelagert wurde, wird empfohlen,die Lösung vor der Anwendung lichtgeschützt stehen zu lassen, bis sie Raumtemperaturangenommen hat.

* Enhertu ist als intravenöse Infusion nur über ein Infusionsbesteck mit einem 0,20 μm oder0,22 μm In-line Filter aus Polyethersulfon (PES) oder Polysulfon (PSU) zu geben.

* Die Initialdosis ist als 90-minütige intravenöse Infusion zu geben. Wenn die vorausgegangene

Infusion gut vertragen wurde, können die nachfolgenden Dosen von Enhertu als 30-minütige

Infusionen gegeben werden. Nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion anwenden (siehe

Abschnitt 4.2).

* Den Infusionsbeutel zum Schutz vor Licht abdecken.

* Enhertu nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder andere Arzneimittel nicht über denselbenintravenösen Zugang geben.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstraße 4881379 München

Deutschland

EU/1/20/1508/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Januar 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. Oktober 2024

{TT. Monat JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.