ENHERTU 100mg pulbere pentru concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Enhertu 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un flacon de pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă conține trastuzumab deruxtecan 100 mg. După reconstituire, un flacon de 5 ml de soluție conține trastuzumab deruxtecan 20 mg/ml (vezi pct. 6.6).

Trastuzumab deruxtecan este un conjugat anticorp-medicament (CAM) care conține un anticorp monoclonal IgG1 anti-HER2 umanizat (AcM) cu aceeași secvență de aminoacizi ca trastuzumabul, produs din celule mamifere (celule ovariene de hamster chinezesc), legat covalent de DXd, un derivat al exatecanului și un inhibitor al topoizomerazei I, prin intermediul unei legături scindabile pe bază de tetrapeptide. Aproximativ 8 molecule de deruxtecan sunt atașate la fiecare moleculă de anticorp.

Fiecare flacon de 100 mg conține 1,5 mg de polisorbat 80 (E433).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Pulbere liofilizată de culoare albă până la alb-gălbuie.

Cancer mamar

Cancer mamar HER2 pozitiv

Enhertu în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat HER2 pozitiv, cărora li s-au administrat anterior una sau mai multe scheme de tratament anti-HER2.

Cancer mamar cu HER2 scăzut și cu HER2 ultrascăzut

Enhertu în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu

* cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu receptor hormonal (RH) pozitiv, HER2 scăzut sau

HER2 ultrascăzut, cărora li s-a administrat cel puțin o terapie endocrină în contextul metastazelor și care nu sunt considerați eligibili pentru terapia endocrină ca linie următoare de tratament (vezi pct. 4.2 și 5.1).

* cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu HER2 scăzut, cărora li s-a administrat anterior chimioterapie în contextul metastazelor sau au manifestat recidiva bolii pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante (vezi pct. 4.2).

Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)

Enhertu în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu NSCLC avansat ale căror tumori prezintă o mutație activatoare a HER2 (ERBB2) și care necesită terapie sistemică după chimioterapie pe bază de platină, cu sau fără imunoterapie.

Cancer gastric

Enhertu în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene (JGE) HER2 pozitiv, avansat, cărora li s-a administrat o schemă de tratament anterioară pe bază de trastuzumab.

Enhertu trebuie prescris de către un medic și administrat sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. În scopul prevenirii erorilor de medicație, este important să se verifice etichetele flaconului, pentru a se asigura faptul că medicamentul care urmează să fie pregătit și administrat este Enhertu (trastuzumab deruxtecan) și nu trastuzumab sau trastuzumab emtanzină.

Enhertu nu trebuie înlocuit cu trastuzumab sau cu trastuzumab emtanzină.

Alegerea pacienților

Cancer mamar HER2 pozitiv

Pacienții cărora li se administrează tratament cu trastuzumab deruxtecan pentru cancer mamar trebuie să aibă un status documentat de tumoră HER2 pozitivă, definit printr-un scor de 3 + prin diagnostic imunohistochimic (IHC) sau printr-un raport ≥ 2 prin hibridizare in situ (HIS) sau prin hibridizare cu fluorescență in situ (HFIS) evaluat cu un dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (DIV) cu marcajul CE. Dacă nu este disponibil un dispozitiv pentru DIV cu marcajul CE, statusul HER2 trebuie evaluat prin intermediul unui test alternativ validat.

Cancer mamar cu HER2 scăzut și cu HER2 ultrascăzut

Pacienții cărora li se administrează tratament cu trastuzumab deruxtecan trebuie să aibă un status documentat de tumoră cu HER2 scăzut, definit printr-un scor IHC +1 sau IHC 2+/ISH-, sau cu status de tumoră cu HER2 ultrascăzut, descris ca IHC 0 cu colorație de membrană (IHC >0<1+), evaluat cu un dispozitiv medical pentru DIV cu marcajul CE. Dacă nu este disponibil un dispozitiv pentru DIV cu marcajul CE, statusul HER2 trebuie evaluat prin intermediul unui test alternativ validat (vezi pct. 5.1).

NSCLC

Pacienții tratați cu trastuzumab deruxtecan pentru NSCLC avansat trebuie să prezinte o mutație activatoare a HER2 (ERBB2) detectată de un dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (DIV) cu marcajul CE. Dacă un DIV cu marcajul CE nu este disponibil, statusul mutației HER2 trebuie evaluat prin intermediul unui test alternativ validat.

Cancer gastric

Pacienții cărora li se administrează tratament cu trastuzumab deruxtecan pentru cancer gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene trebuie să aibă un status documentat de tumoră HER2 pozitivă, definit printr-un scor de 3 + prin diagnostic imunohistochimic (IHC) sau printr-un raport ≥ 2 prin hibridizare in situ (HIS) sau prin hibridizare cu fluorescență in situ (HFIS) evaluat cu un dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (DIV) cu marcajul CE. Dacă nu este disponibil un dispozitiv pentru DIV cu marcajul CE, statusul HER2 trebuie evaluat prin intermediul unui test alternativ validat.

Cancer mamar

Doza recomandată de Enhertu este de 5,4 mg/kg greutate corporală administrată sub forma unei perfuzii intravenoase o dată la interval de 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile), până la progresia bolii sau la apariția toxicității inacceptabile.

NSCLC

Doza recomandată de Enhertu este 5,4 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă o dată la fiecare 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile) până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile.

Cancer gastric

Doza recomandată de Enhertu este de 6,4 mg/kg greutate corporală administrată sub forma unei perfuzii intravenoase o dată la fiecare 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile), până la progresia bolii sau la apariția toxicității inacceptabile.

Doza inițială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată, dozele ulterioare de Enhertu pot fi administrate ca perfuzii cu durata de 30 minute.

Viteza de perfuzie a Enhertu trebuie redusă sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul manifestă simptome asociate perfuziei (vezi pct. 4.8). Administrarea de Enhertu trebuie oprită definitiv în cazul apariției reacțiilor severe asociate perfuziei.

Enhertu este emetogen (vezi pct. 4.8), ceea ce include greață și/sau vărsături tardive. Înainte de fiecare doză de Enhertu, pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu o schemă terapeutică ce asociază două sau trei medicamente (de exemplu, dexametazonă cu un antagonist al receptorului 5-

HT3 și/sau cu un antagonist al receptorului NK1, precum și cu alte medicamente, după cum este indicat) pentru prevenirea stărilor de greață și vărsăturilor induse de chimioterapie.

Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate necesita întreruperea temporară a terapiei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu Enhertu, conform îndrumărilor furnizate în Tabelele 1 și 2.

Doza de Enhertu nu trebuie crescută din nou, după ce s-a efectuat o reducere a dozei.

Tabelul 1: Programul de reducere a dozei

Programul de reducere a dozei Cancer mamar și NSCLC Cancer gastric

Doza inițială recomandată 5,4 mg/kg corp 6,4 mg/kg corp

Prima reducere a dozei 4,4 mg/kg corp 5,4 mg/kg corp

A doua reducere a dozei 3,2 mg/kg corp 4,4 mg/kg corp

Necesitate de reducere suplimentară a Se va opri tratamentul Se va opri tratamentul dozei

Tabelul 2: Modificările dozei în contextul reacțiilor adverse

Reacție adversă Severitate Modificarea tratamentului

Boală pulmonară BPI/pneumonită asimptomatică * Se întrerupe administrarea Enhertu interstițială (Gradul 1) până la rezolvarea la Gradul 0, (BPI)/pneumonită apoi:

* dacă se rezolvă în 28 de zile sau mai puțin de la data debutului, se menține doza.

* dacă se rezolvă în mai mult de 28 de zile de la data debutului, se reduce doza cu un nivel (vezi

Tabelul 1).

* se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi, imediat ce se suspicionează BPI/pneumonită (vezi pct. 4.4).

BPI/pneumonită simptomatică * Se va opri definitiv administrarea (Gradul 2 sau peste) Enhertu. * Se va începe cu promptitudine tratamentul cu corticosteroizi, imediat ce se suspicionează

BPI/pneumonită (vezi pct. 4.4).

Neutropenie Gradul 3 (sub 1,0-0,5 × 109/l) * Se va întrerupe administrarea

Enhertu până la rezolvarea la

Gradul 2 sau mai puțin, apoi se va menține doza.

Gradul 4 (sub 0,5 × 109/l) * Se va întrerupe administrarea

Enhertu până la rezolvarea la

Gradul 2 sau mai puțin.

* Se va reduce doza cu un nivel (vezi Tabelul 1).

Neutropenie febrilă Număr absolut de neutrofile mai * Se va întrerupe administrarea mic de 1,0 × 109/l și temperatură Enhertu până la rezolvare. mai mare de 38,3 °C sau * Se va reduce doza cu un nivel temperatură susținută de 38 °C sau (vezi Tabelul 1). mai mare, timp de peste o oră.

Fracție de ejecție a FEVS mai mare de 45% și * Se va continua tratamentul cu ventriculului stâng scăderea absolută față de valoarea Enhertu. (FEVS) scăzută inițială este cuprinsă între 10% și 20%

FEVS Și scăderea * Se va continua tratamentul cu cuprinsă absolută față de Enhertu. între 40% și valoarea inițială * Se va repeta evaluarea FEVS în 45% este mai mică de decurs de 3 săptămâni.

10%

Și scăderea * Se va întrerupe administrarea absolută față de Enhertu. valoarea inițială * Se va repeta evaluarea FEVS în este cuprinsă între decurs de 3 săptămâni. 10% și 20% * Dacă FEVS nu s-a recuperat la o scădere mai mică de 10% față de valoarea inițială, se va opri definitiv administrarea Enhertu.

* Dacă FEVS se recuperează la o scădere mai mică de 10% față de valoarea inițială, se va relua

Reacție adversă Severitate Modificarea tratamentului tratamentul cu Enhertu la aceeași doză.

FEVS este mai mică de 40% sau * Se va întrerupe administrarea scăderea absolută față de valoarea Enhertu. inițială este mai mare de 20% * Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni.

* Dacă FEVS este mai mică de 40% sau dacă scăderea absolută față de valoarea inițială mai mare de 20% se confirmă, se va opri definitiv administrarea Enhertu.

Insuficiență cardiacă congestivă * Se va opri definitiv administrarea (ICC) simptomatică Enhertu.

Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile terminologice comune pentru evenimentele adverse ale Institutului Național de Cancer, versiunea 5.0 (National Cancer Institute Common

Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v.5.0)

Doză întârziată sau omisă

Dacă doza planificată este întârziată sau omisă, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, fără a se aștepta până la următorul ciclu planificat. Schema terapeutică trebuie ajustată pentru a menține un interval de 3 săptămâni între administrarea dozelor. Perfuzia trebuie administrată la doza și cu viteza pe care pacientul le-a tolerat la cea mai recentă perfuzie.

Nu este necesară ajustarea dozei de Enhertu la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste. Sunt disponibile date limitate la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei [ClCr] ≥ 60 și < 90 ml/minut) sau moderată (ClCr ≥ 30 și < 60 ml/minut) (vezi pct. 5.2). Posibila necesitate de a ajusta doza la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal nu poate fi stabilită, întrucât insuficiența renală severă a fost un criteriu de excludere în studiile clinice.

O incidență mai mare a BPI de gradul 1 și 2/pneumonită care a dus la creșterea cazurilor de întrerupere a tratamentului a fost observată la pacienții cu insuficiență renală moderată. La pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă la momentul inițial cărora li s-a administrat Enhertu 6,4 mg/kg corp, s-a observat o incidență mai mare a reacțiilor adverse comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă trebuie monitorizați cu atenție pentru identificarea reacțiilor adverse, inclusiv BPI/pneumonită (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu bilirubinemie totală ≤ 1,5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN), indiferent de valoarea serică a aspartat transaminazei (AST). Posibila necesitate de a ajusta doza la pacienții cu bilirubinemie totală > 1,5 ori LSVN, indiferent de valoarea serică a AST, nu poate fi stabilită, din cauza datelor limitate; prin urmare, acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Siguranța și eficacitatea Enhertu la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Enhertu este destinat administrării intravenoase. Trebuie reconstituit și diluat de către un profesionist din domeniul sănătății și administrat sub formă de perfuzie intravenoasă. Enhertu nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

În scopul prevenirii erorilor de medicație, este important să se verifice etichetele flaconului, pentru a se asigura faptul că medicamentul care urmează să fie pregătit și administrat este Enhertu (trastuzumab deruxtecan) și nu trastuzumab sau trastuzumab emtanzină.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială (BPI) și/sau pneumonită la utilizarea Enhertu (vezi pct. 4.8). Au fost observate rezultate letale. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat tusea, dispneea, febra și/sau orice simptome respiratorii noi sau agravate. Pacienții trebuie monitorizați pentru semnele și simptomele de BPI/pneumonită. Dovezile de BPI/pneumonită trebuie investigate cu promptitudine. Pacienții cu suspiciune de BPI/pneumonită trebuie evaluați prin imagistică radiologică, preferabil folosind scanarea prin tomografie computerizată (CT). Trebuie avută în vedere consultarea unui medic pneumolog. Pentru BPI/pneumonită asimptomatică (Gradul 1), se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 0,5 mg/kg corp și zi sau echivalent).

Tratamentul cu Enhertu trebuie sistat până la recuperarea la Gradul 0 și poate fi reluat conform instrucțiunilor din Tabelul 2 (vezi pct. 4.2). Pentru BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste), se va începe cu promptitudine tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 1 mg/kg corp și zi sau echivalent) și se va continua timp de cel puțin 14 zile, după care se reduce treptat timp de cel puțin 4 săptămâni. Tratamentul cu Enhertu trebuie oprit definitiv la pacienții care sunt diagnosticați cu

BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste) (vezi pct. 4.2). Pacienții cu istoric de

BPI/pneumonită sau pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă pot fi expuși unui risc crescut de a dezvolta BPI/pneumonită și trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.2).

În studiile clinice cu Enhertu au fost raportate cazuri de neutropenie, inclusiv neutropenie febrilă cu evoluție letală. Hemoleucograma completă trebuie monitorizată înainte de începerea tratamentului cu

Enhertu și înainte de administrarea fiecărei doze, precum și conform indicațiilor clinice. În funcție de severitatea neutropeniei, poate fi necesară întreruperea terapiei sau reducerea dozei Enhertu (vezi pct. 4.2).

Disfuncție ventriculară stângă

Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) a fost observată în asociere cu terapiile anti-

HER2. Trebuie să se efectueze testarea funcțională cardiacă standard (ecocardiografie sau scanare [cu achiziție multiplă] MUGA) pentru a evalua FEVS înainte de începerea administrării Enhertu și la intervale de timp regulate în timpul tratamentului, după cum este indicat din punct de vedere clinic.

Scăderea FEVS trebuie gestionată terapeutic prin întreruperea tratamentului. Tratamentul cu Enhertu trebuie oprit definitiv dacă FEVS este mai mică de 40% sau dacă scăderea absolută față de valoarea inițială mai mare de 20% se confirmă. Tratamentul cu Enhertu trebuie oprit definitiv la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă (ICC) simptomatică (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2).

Enhertu poate cauza vătămare fetală atunci când este administrat unei femei gravide. În rapoartele de după punerea pe piață, utilizarea de trastuzumab, un antagonist al receptorilor HER2, în timpul sarcinii, a dus la cazuri de oligohidramnios manifestate sub formă de hipoplazie pulmonară letală, anomalii scheletice și deces neonatal. Pe baza constatărilor la animale și a mecanismului său de acțiune, componenta inhibitoare a topoizomerazei I din Enhertu, DXd, poate să cauzeze, de asemenea, vătămare embriofetală atunci când medicamentul este administrat unei femei gravide (vezi pct. 4.6).

Existența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de începerea administrării

Enhertu. Pacienta trebuie informată cu privire la riscul potențial pentru făt. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 7 luni după ultima doză de Enhertu. Bărbaților cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Enhertu și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză de Enhertu (vezi pct. 4.6).

Pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă

Există date limitate la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și nu există date la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Deoarece metabolizarea și excreția biliară reprezintă căile principale de eliminare ale inhibitorului topoizomerazei I, DXd, Enhertu trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Administrarea concomitentă cu ritonavir, un inhibitor al OATP1B, CYP3A și gp P, sau cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A și gp P, nu a avut ca rezultat nicio creștere semnificativă clinic (aproximativ 10-20%) a expunerilor la trastuzumab deruxtecan sau la inhibitorul topoizomerazei I eliberat, DXd. Nu este necesară ajustarea dozei în timpul administrării concomitente de trastuzumab deruxtecan cu medicamente care sunt inhibitori ai transportorilor CYP3A sau OATP1B sau gp P (vezi pct. 5.2).

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Existența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de începerea administrării

Enhertu.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Enhertu și timp de cel puțin 7 luni după ultima doză.

Bărbații cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Enhertu și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză.

Nu sunt disponibile date provenite din utilizarea Enhertu la femeile gravide. Cu toate acestea, trastuzumab, un antagonist al receptorului HER2, poate cauza vătămare fetală atunci când este administrat unei femei gravide. În rapoartele de după punerea pe piață, utilizarea de trastuzumab în timpul sarcinii a dus la cazuri de oligohidramnios manifestate în unele cazuri ca hipoplazie pulmonară letală, anomalii scheletice și deces neonatal. Pe baza constatărilor la animale și a mecanismului său de acțiune, componenta inhibitoare a topoizomerazei I din Enhertu, DXd, poate fi de așteptat să cauzeze vătămare embriofetală atunci când medicamentul este administrat unei femei gravide (vezi pct. 5.3).

Administrarea Enhertu la femeile gravide nu este recomandată, iar pacientele trebuie informate cu privire la posibilele riscuri asupra fătului, înainte de a rămâne gravide. Femeile care rămân gravide trebuie să se adreseze imediat medicului. Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului cu

Enhertu sau în decurs de 7 luni după ultima doză de Enhertu, se recomandă monitorizarea atentă.

Nu se cunoaște dacă trastuzumab deruxtecan se excretă în laptele uman. IgG umană se excretă în laptele uman, iar potențialul de absorbție și de reacții adverse grave pentru sugar nu este cunoscut. Prin urmare, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Enhertu sau timp de 7 luni după ultima doză. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și/sau beneficiul tratamentului cu Enhertu pentru mamă.

Nu s-au efectuat studii dedicate cu trastuzumab deruxtecan privind fertilitatea. Pe baza rezultatelor din studiile privind toxicitatea la animale, Enhertu poate afecta funcția de reproducere și fertilitatea masculină. Nu se cunoaște dacă trastuzumab deruxtecan sau metaboliții săi se găsesc în lichidul seminal. Înainte de inițierea tratamentului, pacienților de sex masculin trebuie să li se recomande să solicite consiliere privind conservarea spermei. Pacienții bărbați nu trebuie să congeleze sau să doneze spermă pe tot parcursul perioadei de tratament și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză de Enhertu.

Enhertu poate avea influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienții trebuie informați să acționeze cu prudență atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în cazul în care manifestă fatigabilitate, cefalee sau amețeală în timpul tratamentului cu Enhertu (vezi pct. 4.8).

Enhertu 5,4 mg/kg corp

Populația de siguranță comasată a fost evaluată pentru pacienții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de Enhertu 5,4 mg/kg corp (n = 2335) la tipuri de tumori multiple în studiile clinice. Durata mediană de tratament în această cohortă comasată a fost de 9,0 luni (interval 0,7 - 45,1 luni).

Cele mai frecvente reacții adverse au fost greața (71,1%), fatigabilitatea (55,3%), vărsăturile (37,3%), alopecia (36,1%), anemia (35,9%), neutropenia (35,1%), constipația (31,7%), scăderea apetitului alimentar (30,6%), diareea (30,1%), creșterea concentrației plasmatice a transaminazelor (26,6%), durerea musculo-scheletică (23,6%), trombocitopenia (23,1%) și leucopenia (21,5%).

Cele mai frecvente reacții adverse de Gradul 3 sau 4 conform clasificării pe baza Criteriilor comune pentru evenimentele adverse ale Institutului Național de Cancer (NCI-CTCAE v.5.0) au fost neutropenia (18,0%), anemia (10,5%), fatigabilitatea (7,8%), leucopenia (6,0%), trombocitopenia (5,4%), greața (4,9%), limfopenia (3,9%), hipokaliemia (3,8%), creșterea concentrației plasmatice a transaminazelor (3,5%), diareea (2,5%), vărsăturile (2,4%), scăderea apetitului alimentar (1,8%), pneumonia (1,3%) și scăderea fracției de ejecție (1,0%). Reacțiile adverse de Gradul 5 au apărut la 1,4% din pacienți, inclusiv BPI/pneumonită (1,1%).

Întreruperile administrării din cauza reacțiilor adverse au avut loc la 32,6% dintre pacienții tratați cu

Enhertu. Cele mai frecvente reacții adverse asociate cu întreruperea administrării au fost neutropenia (12,4%), fatigabilitatea (4,7%), anemia (4,6%), leucopenia (3,2%), infecția tractului respirator superior (3,0%) și BPI/pneumonită (2,6%), trombocitopenia (2,4%) și pneumonia (2,0%). Reduceri ale dozei s-au efectuat la 20,3% dintre pacienții tratați cu Enhertu. Cele mai frecvente reacții adverse asociate cu reducerea dozei au fost fatigabilitatea (5,1%), greața (4,8%) neutropenia (3,5%) și trombocitopenia (2,3%). Oprirea administrării terapiei din cauza unei reacții adverse a avut loc la 11,7% dintre pacienții tratați cu Enhertu. Cea mai frecventă reacție adversă asociată cu oprirea definitivă a administrării a fost BPI/pneumonită (8,4%).

Enhertu 6,4 mg/kg corp

Populația de siguranță comasată a fost evaluată pentru pacienții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de Enhertu 6,4 mg/kg corp (n = 669) la tipuri de tumori multiple în studiile clinice. Durata mediană de tratament în această cohortă comasată a fost de 5,7 luni (interval 0,7 - 41,0 luni).

Cele mai frecvente reacții adverse au fost greața (72,2%), fatigabilitatea (58,4%), scăderea apetitului alimentar (53,5%), anemia (44,7%), neutropenia (43,5%), vărsăturile (40,1%), diareea (35,9%), alopecia (35,4%), constipația (32,3%), trombocitopenia (30,8%), leucopenia (29,3%) și creșterea concentrației plasmatice a transaminazelor (24,2%).

Cele mai frecvente reacții adverse de Gradul 3 sau 4 conform clasificării pe baza Criteriilor comune pentru evenimentele adverse ale Institutului Național de Cancer (NCI-CTCAE v.5.0) au fost neutropenia (28,7%), anemia (22,6%), leucopenia (13,3%), trombocitopenia (9,1%), fatigabilitatea (8,4%), scăderea apetitului alimentar (7,8%), limfopenia (6,9%), greața (5,8%), creșterea concentrației plasmatice a transaminazelor (4,3%), hipokaliemia (4,3%), pneumonia (3,1%), neutropenia febrilă (2,8%), vărsăturile (2,4%), diareea (2,2%), scăderea ponderală (1,9%), creșterea concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline (1,6%), boala pulmonară interstițială (BPI) (1,5%), dispneea (1,2%) și scăderea fracției de ejecție (1,2%) și creșterea concentrației plasmatice de bilirubină (1,2%). Reacțiile adverse de Gradul 5 au apărut la 2,7% din pacienți, inclusiv BPI (2,1%).

Întreruperile administrării din cauza reacțiilor adverse au avut loc la 40,7% dintre pacienții tratați cu

Enhertu. Cele mai frecvente reacții adverse asociate cu întreruperea administrării au fost neutropenia (16,6%), anemia (7,8%), fatigabilitatea (5,7%), BPI (4,8%), leucopenia (4,2%), scăderea apetitului alimentar (3,7%), pneumonia (3,6%), infecția tractului respirator superior (3,4%) și trombocitopenia (3,1%). Reduceri ale dozei s-au efectuat la 31,1% dintre pacienții tratați cu Enhertu. Cele mai frecvente reacții adverse asociate cu reducerea dozei au fost fatigabilitatea (10,6%), neutropenia (6,6%), greața (6,4%), scăderea apetitului alimentar (5,4%) și trombocitopenia (3,0%). Oprirea administrării terapiei din cauza unei reacții adverse a avut loc la 17,6% dintre pacienții tratați cu

Enhertu. Cea mai frecventă reacție adversă asociată cu oprirea definitivă a administrării a fost BPI (12,9%).

În rândul pacienților cu cancer gastric tratați cu Enhertu 6,4 mg/kg greutate corporală (n = 229), la 25,3% s-a administrat o transfuzie în decurs de 28 de zile de la debutul anemiei sau trombocitopeniei.

Transfuziile au fost administrate, în principal, pentru anemie.

Reacțiile adverse la pacienții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de Enhertu în cadrul studiilor clinice sunt prezentate în Tabelul 3. Reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de clasificarea

MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO) și pe categorii de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1 /100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3: Reacții adverse la pacienții tratați cu trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg greutate corporală și 6,4 mg/kg greutate corporală în tipuri de tumori multiple

Clasificarea pe aparate, 5,4 mg/kg greutate corporală 6,4 mg/kg greutate corporală sisteme şi organe Reacţii adverse Reacţii adverse

Categorie de frecvenţă

Foarte frecvente infecție la nivelul tractului pneumonie, infecție la nivelul respirator superiora tractului respirator superiora

Frecvente pneumonie

Foarte frecvente anemieb, neutropeniec, anemieb, neutropeniec, trombocitopenied, leucopeniee trombocitopenied, leucopeniee, limfopenief

Frecvente limfopenief, neutropenie neutropenie febrilă, febrilă, pancitopenieg pancitopenieg

Mai puțin frecvente neutropenie febrilă

Tulburări metabolice și de nutriție

Foarte frecvente hipokaliemieh, scăderea hipokaliemieh, scăderea apetitului apetitului

Frecvente deshidratare deshidratare

Foarte frecvente cefaleei cefaleei, disgeuzie

Frecvente amețeală, disgeuzie amețeală

Frecvente xeroftalmie, vedere încețoșatăj xeroftalmie, vedere înceţoşatăj

Foarte frecvente boală pulmonară interstițialăk, boală pulmonară interstițialăk, tuse dispnee, tuse

Frecvente dispnee, epistaxis epistaxis

Foarte frecvente greață, vărsături, constipație, greață, vărsături, diaree, diaree, durere abdominalăl, constipație, durere abdominalăl, stomatităm, dispepsie stomatităm

Frecvente distensie abdominală, gastrită, dispepsie, distensie flatulență abdominală, gastrită, flatulență

Foarte frecvente creșteri ale concentrațiilor creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelorn plasmatice ale transaminazelorn

Clasificarea pe aparate, 5,4 mg/kg greutate corporală 6,4 mg/kg greutate corporală sisteme şi organe Reacţii adverse Reacţii adverse

Categorie de frecvenţă

Foarte frecvente alopecie alopecie

Frecvente erupție cutanată tranzitorieo, erupție cutanată tranzitorieo, prurit, hiperpigmentare prurit, hiperpigmentare cutanatăp cutanatăp

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente durere musculo-scheleticăq durere musculo-scheleticăq

Foarte frecvente fatigabilitater, pirexie fatigabilitater, pirexie, edem periferic

Frecvente edeme periferice

Foarte frecvente scădere a fracției de ejecțies, scădere a fracției de ejecțies, scădere ponderală scădere ponderală

Frecvente creșterea concentrației creșterea concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline, plasmatice a fosfatazei alcaline, creșterea bilirubinemieit, creșterea bilirubinemieit, creșterea creatininei serice creșterea creatininei serice

Frecvente reacții asociate perfuzieiu reacții asociate perfuzieiu a Include gripă, boală pseudo-gripală, rinofaringită, faringită, sinuzită, rinită, laringită și infecție a tractului respirator superior. b Pentru toate tipurile de tumori la 5,4 mg/kg corp, include anemie, valori scăzute ale hemoglobinei, număr scăzut de globule roșii sanguine și scădere a hematocritului. Pentru toate tipurile de tumori la 6,4 mg/kg corp, include anemie, valori scăzute ale hemoglobinei și număr scăzut de globule roșii sanguine.

c Include neutropenie și număr scăzut de neutrofile. d Include trombocitopenie și număr scăzut de trombocite. e Include leucopenie și număr scăzut de leucocite. f Include limfopenie și număr scăzut de limfocite. g Pancitopenia este afecțiunea care întrunește toate cele 3 criterii la același subiect: nivel al hemoglobinei < 100 g/l și grad CTCAE 2 sau mai mare, neutrofile < 1,5x109/l și grad CTCAE 1 sau mai mare, și trombocite < 100x109/l și grad CTCAE disponibil, pe baza probelor de laborator recoltate la aceeași dată, și/sau termenul preferat pancitopenie h Include hipokaliemie și scădere a concentrației plasmatice de potasiu. i Pentru toate tipurile de tumori la 5,4 mg/kg corp, include cefalee, cefalee sinusală și migrenă. Pentru toate tipurile de tumori la 6,4 mg/kg corp, include cefalee și migrenă. j Include vedere încețoșată și deficiențe de vedere. k Pentru toate tipurile de tumori la 5,4 mg/kg greutate corporală, boala pulmonară interstițială include evenimentele care au fost adjudecate drept BPI: insuficiență respiratorie acută (n = 2), alveolită (n = 2), bronșiectazie (n = 1), progresie a bolii (n = 1), pneumonită de hipersensibilitate (n = 1), pneumonie interstițială idiopatică (n = 1), boală pulmonară interstițială (n = 109), infecție a tractului respirator inferior (n = 1), tulburare pulmonară (n = 1), infiltrat pulmonar (n = 1), opacitate pulmonară (n = 4), limfangită (n = 1), pneumonie în organizare (n = 9), pneumonie (n = 9), pneumonie bacteriană (n = 2), pneumonie fungică (n = 1), pneumonită (n = 136), fibroză pulmonară (n = 2), masă pulmonară (n = 1), toxicitate pulmonară (n = 3), pneumonită de iradiere (n = 4), insuficiență respiratorie (n = 5). Pentru toate tipurile de tumori la 6,4 mg/kg corp, boala pulmonară interstițială include evenimentele care au fost adjudecate drept BPI legată de medicament: pneumonită (n = 75), boală pulmonară interstițială (n = 39), pneumonie în constituire (n = 4), insuficiență respiratorie (n = 4), opacitate pulmonară (n = 2), pneumonie (n = 1) și pneumonită de radiație (n = 1).

l Include disconfort abdominal, durere gastro-intestinală, durere abdominală, durere la nivelul abdomenului inferior, durere la nivelul abdomenului superior.

m Pentru toate tipurile de tumori la 5,4 mg/kg corp, include stomatită, ulcer aftos, ulcerație la nivelul cavității bucale, eroziune a mucoasei bucale și erupții la nivelul mucoasei bucale. Pentru toate tipurile de tumori la 6,4 mg/kg corp, include numai stomatită.

n Include creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor, alanin aminotransferazei, aspartat aminotransferazei, gamaglutamiltransferazei, funcție hepatică anormală, teste funcționale hepatice anormale, valori crescute ale testelor funcționale hepatice și hipertransaminazemie.

on Pentru toate tipurile de tumori la 5,4 mg/kg corp, include erupție cutanată tranzitorie, erupție pustuloasă, erupție maculopapulară, erupție papuloasă, erupție maculară și erupție însoțită de prurit. Pentru toate tipurile de tumori la 6,4 mg/kg corp, include erupție cutanată tranzitorie, erupție pustuloasă, erupție maculopapulară și erupție însoțită de prurit.

p Pentru toate tipurile de tumori la 5,4 mg/kg corp, include hiperpigmentare cutanată, modificări ale culorii pielii și tulburări de pigmentare a pielii. Pentru toate tipurile de tumori la 6,4 mg/kg corp, include hiperpigmentare cutanată și modificări de culoare a pielii.

q Include lombalgie, mialgie, durere la nivelul extremităților, durere musculo-scheletică, spasme musculare, durere osoasă, cervicalgie, durere toracică musculo-scheletică și disconfort la nivelul membrelor.

r Include astenie, fatigabilitate, stare generală de rău și letargie. s Pentru toate tipurile de tumori la 5,4 mg/kg corp, scăderea fracției de ejecție include parametrii de laborator privind scăderea FEVS (n = 312) și/sau termenii preferați de scădere a fracției de ejecție (n = 99), insuficiență cardiacă (n = 5), insuficiență cardiacă acută (n = 1), insuficiență cardiacă cronică (n = 1), insuficiență cardiacă congestivă (n = 1) și disfuncție a ventriculului stâng (n = 3). Pentru toate tipurile de tumori la 6,4 mg/kg greutate corporală, scăderea fracției de ejecție include parametrii de laborator privind scăderea

FEVS (n = 97) și/sau termenii preferați de scădere a fracției de ejecție (n = 11) și disfuncție a ventriculului stâng (n = 1).

t Pentru toate tipurile de tumori la 5,4 mg/kg corp, include creșteri ale concentrației plasmatice de bilirubină, hiperbilirubinemie, creștere a bilirubinemiei conjugate și creștere a bilirubinemiei neconjugate. Pentru toate tipurile de tumori la 6,4 mg/kg greutate corporală, include creșteri ale concentrației plasmatice de bilirubină, creșteri ale concentrației plasmatice de bilirubină și creștere a bilirubinemiei conjugate.

u Pentru toate tipurile de tumori la 5,4 mg/kg greutate corporală, cazurile de reacții asociate perfuziei includ reacție asociată perfuziei (n = 23) și hipersensibilitate (n = 2). Pentru toate tipurile de tumori la 6,4 mg/kg greutate corporală, cazurile de reacții asociate perfuziei includ reacție asociată perfuziei (n = 6) și hipersensibilitate (n = 1). Toate cazurile de reacții asociate perfuziei au fost de Gradul 1 și Gradul 2.

La pacienții tratați cu Enhertu 5,4 mg/kg corp în studiile clinice vizând tipuri de tumori multiple (n = 2335), BPI, pneumonita, pneumonia în organizare și pneumonita interstițială acută au fost raportate de către investigator la 13,3% dintre pacienți. BPI/pneumonita a fost confirmată diagnostic la 12,2% dintre pacienți, ducând la oprirea tratamentului la 8,4% dintre pacienți și la întreruperea tratamentului la 2,6% dintre pacienți. Majoritatea cazurilor de BPI/pneumonită au fost de Gradul 1 (2,9%) și Gradul 2 (7,5%). Evenimentele de Gradul 3 au apărut la 0,7% din pacienți și a existat un caz de Gradul 4. Evenimentele de Gradul 5 (letale) au apărut la 1,1% din pacienți. Durata mediană până la debut a fost de 5,5 luni (interval: între -0,3 și 31,5), incluzând doi pacienți diagnosticați cu BPI preexistentă. La 30,8% dintre pacienții cu BPI/pneumonită adjudecată, nu a fost raportată recuperarea pe parcursul unei perioade mediane de urmărire de 280 de zile (vezi pct. 4.2 și 4.4).

La pacienții tratați cu Enhertu 6,4 mg/kg corp în studiile clinice vizând tipuri de tumori multiple (n = 669), BPI a apărut la 17,9% dintre pacienți. Majoritatea cazurilor de BPI au fost de Gradul 1 (4,9%) și Gradul 2 (9,4%). Evenimentele de Gradul 3 au apărut la 1,3% din pacienți și evenimentele de Gradul 4 au apărut la 0,1% din pacienți. Evenimentele de Gradul 5 (letale) au apărut la 2,1% din pacienți. Un pacient a avut BPI preexistentă care s-a agravat post-tratament până la BPI de Gradul 5 (letală). Durata mediană până la debut a fost de 4,2 luni (interval: între -0,5 și 21,8) (vezi pct. 4.2 și 4.4).

La pacienții tratați cu Enhertu 5,4 mg/kg corp în studiile clinice (n = 2335) vizând tipuri de tumori multiple, a fost raportată neutropenie la 35,1% dintre pacienți, iar 18,0% au prezentat evenimente de

Gradul 3 sau 4. Durata mediană până la debut a fost de 42 de zile (interval: între 1 zi și 31,9 luni), iar durata mediană a primului eveniment a fost de 21 de zile (interval: între 1 zile și 17,1 luni).

Neutropenia febrilă a fost raportată la 1,0% din pacienți, și <0,1% au fost de Gradul 5 (vezi pct. 4.2).

La pacienții tratați cu Enhertu 6,4 mg/kg corp în studiile clinice vizând tipuri de tumori multiple (n = 669), a fost raportată neutropenie la 43,5% dintre pacienți, iar 28,7% au prezentat evenimente de

Gradul 3 sau 4. Durata mediană până la debut a fost de 16 zile (interval: între 1 zi și 24,8 luni), iar durata mediană a primului eveniment a fost de 9 zile (interval: între 2 zile și 17,2 luni). Neutropenia febrilă a fost raportată la 3,0% din pacienți, și 0,1% au fost de Gradul 5 (vezi pct. 4.2).

Disfuncție ventriculară stângă

La pacienții tratați cu Enhertu 5,4 mg/kg corp în studiile clinice vizând tipuri de tumori multiple (n = 2335), a fost raportată scăderea FEVS la 108 pacienți (4,6%), dintre care 14 (0,6%) au prezentat evenimente de Gradul 1, 80 (3,4%) de Gradul 2, 13 (0,6%) de Gradul 3 și 1 (<0,1%) de Gradul 4.

Frecvența observată a FEVS scăzute pe baza parametrilor de laborator (ecocardiogramă sau ventriculografie nucleară (MUGA)) a fost de 296/2075 (14,3%) pentru Gradul 2 și de 15/2075 (0,7%) pentru Gradul 3. Tratamentul cu Enhertu nu a fost studiat la pacienții cu FEVS sub 50% înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Disfuncția ventriculară stângă a dus la întreruperea tratamentului la 27/2335 (1,2%) pacienți. Timpul median până la FEVS de cel mai sever grad a fost 4,8 luni, iar timpul median până la recuperare (≥90% din valoarea inițială) de la FEVS de gradul cel mai sever a fost 6,3 luni.

La pacienții tratați cu Enhertu 6,4 mg/kg corp în studiile clinice vizând tipuri de tumori multiple (n = 669), a fost raportată scăderea FEVS la 12 pacienți (1,8%), dintre care 1 (0,1%) au fost de

Gradul 1, 8 (1,2%) de Gradul 2 și 3 (0,4%) de Gradul 3. Frecvența observată a FEVS scăzute pe baza parametrilor de laborator (ecocardiogramă sau ventriculografie nucleară (MUGA)) a fost de 89/597 (14,9%) pentru Gradul 2 și 8/597 (1,3%) pentru Gradul 3.

La pacienții tratați cu Enhertu 5,4 mg/kg greutate corporală în studii clinice (n = 2335) pe mai multe tipuri de tumori, au fost raportate reacții legate de perfuzie la 25 pacienți (1,1%), majoritatea fiind de

Gradul 1 sau Gradul 2. Cinci evenimente (0,2%) de reacții legate de perfuzie au dus la întreruperi ale dozei și 1 eveniment (<0,1%) la încetarea tratamentului.

La pacienții tratați cu Enhertu 6,4 mg/kg greutate corporală în studiile clinice (n = 669) pe mai multe tipuri de tumori, au fost raportate reacții legate de perfuzie la 7 pacienți (1,0%), toate evenimentele fiind de Gradul 1 sau Gradul 2. Nu au fost raportate evenimente de Gradul 3. Un eveniment (0,1%) de reacție legată de perfuzie a dus la întreruperea dozei și niciun eveniment nu a dus la încetarea tratamentului.

Ca pentru toate proteinele terapeutice, există un potențial de imunogenitate. La dozele de 5,4 mg/kg greutate corporală și 6,4 mg/kg greutate corporală evaluate în studiile clinice, 2,2% (70/3124) dintre pacienții evaluabili au dezvoltat anticorpi împotriva trastuzumab deruxtecan, ca urmare a tratamentului cu Enhertu. Incidența anticorpilor neutralizanți împotriva trastuzumab deruxtecan emergenți în urma tratamentului a fost de 0,1% (3/3124). Nu a existat niciun efect aparent între dezvoltarea de anticorpi și farmacocinetica, siguranța și/sau eficacitatea Enhertu.

Siguranța nu a fost stabilită la această grupă de pacienți.

La pacienții tratați cu Enhertu 5,4 mg/kg corp, în studiile clinice vizând tipuri de tumori multiple (n = 2335), 28,9% au avut vârsta de 65 de ani sau peste, iar 6,3% au avut vârsta de 75 de ani sau peste.

A existat o incidență mai mare a reacțiilor adverse de Gradul 3-4, observate la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste (48,4%), comparativ cu pacienții cu vârsta sub 65 de ani (43,2%), ceea ce a determinat întreruperea tratamentului ca urmare a reacțiilor adverse. Incidența reacțiilor adverse letale a fost de 2,4% la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste și de 1% la pacienții cu vârsta sub 65 de ani.

Dintre cei 669 de pacienți cu tipuri de tumori multiple din studiile clinice tratați cu Enhertu 6,4 mg/kg corp, 39,2% au avut vârsta de 65 de ani sau peste, iar 7,6% au avut vârsta de 75 de ani sau peste. Incidența reacțiilor adverse de Gradul 3-4 observate la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste a fost de 59,9%, comparativ cu 62,9% la pacienții mai tineri. A existat o incidență mai mare a reacțiilor adverse de Gradul 3-4 observate la pacienții cu vârsta de 75 de ani sau peste (64,7%), comparativ cu pacienții cu vârsta sub 75 de ani (61,5%). La pacienții cu vârsta de 75 de ani sau peste, a existat o incidență mai mare a reacțiilor adverse grave (37,3%) și a evenimentelor letale (7,8%), comparativ cu pacienții cu vârsta sub 75 de ani (20,7% și 2,3%). Datele existente sunt prea limitate pentru a stabili siguranța la pacienții cu vârsta de 75 de ani sau peste.

În studiile clinice, nu au fost observate diferențe relevante privind expunerea sau eficacitatea între pacienții din diverse grupuri etnice. Pacienții asiatici cărora li s-a administrat Enhertu 6,4 mg/kg corp au prezentat o incidență mai mare (≥ 10% diferență) în ceea ce privește neutropenia (58,1% față de 18,6%), anemia (51,1% față de 32,4%), leucopenia (42,7% față de 6,9%), trombocitopenia (40,5% față de 15,4%) și limfopenia (17,6% față de 7,3%), comparativ cu pacienții non-asiatici. În rândul pacienților asiatici, 4,3% au prezentat un eveniment de sângerare în decurs de 14 zile de la debutul trombocitopeniei, comparativ cu 1,6% dintre pacienții non-asiatici.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Doza maximă tolerată de trastuzumab deruxtecan nu a fost stabilită. În studiile clinice, dozele unice mai mari de 8,0 mg/kg corp nu au fost testate. În caz de supradozaj, pacienții trebuie monitorizați atent pentru depistarea semnelor sau simptomelor de reacții adverse și trebuie să se instituie tratamentul simptomatic corespunzător.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori ai HER2 (receptorul factorului de creștere epidermal uman 2), codul ATC: L01FD04

Enhertu, trastuzumab deruxtecan, este un conjugat anticorp-medicament, care țintește HER2.

Anticorpul este o IgG1 anti-HER2 umanizată, atașată la deruxtecan, un inhibitor al topoizomerazei I (DXd), printr-o legătură scindabilă pe bază de tetrapeptide. Conjugatul anticorp-medicament este stabil în plasmă. Funcția porțiunii de anticorp este de a se lega de HER2 exprimată pe suprafața anumitor celule tumorale. După legare, complexul de trastuzumab deruxtecan trece prin internalizare și scindarea intracelulară a legăturii, prin enzimele lizozomice care sunt suprareglate în celulele canceroase. La eliberare, DXd cu membrană permeabilă cauzează deteriorarea ADN-ului și moartea celulară prin apoptoză. DXd, un derivat al exatecanului, este de aproximativ 10 ori mai puternic decât

SN-38, metabolitul activ al irinotecanului.

Studiile in vitro indică faptul că porțiunea de anticorp din trastuzumab deruxtecan, care are aceeași secvență de aminoacizi ca trastuzumab, se leagă, de asemenea, la FcγRIIIa și la complementul C1q.

Anticorpul mediază citotoxicitatea celulară dependentă de anticorp (CCDA) în celulele tumorale mamare umane care supraexprimă HER2. În plus, anticorpul inhibă semnalizarea prin intermediul căii fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3-K) în celulele tumorale mamare umane care supraexprimă HER2.

Cancer mamar HER2-pozitiv

DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

Eficacitatea și siguranța Enhertu au fost studiate în cadrul DESTINY-Breast03, un studiu de fază 3, multicentric, în regim deschis, controlat activ, randomizat, cu două brațe, care a înrolat pacienți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat, HER2 pozitiv, cărora li se administrase anterior tratament cu trastuzumab și taxan pentru boală metastatică sau care dezvoltaseră recurența bolii pe parcursul sau în intervalul de 6 luni de la terminarea terapiei adjuvante.

Probele de tumoră mamară arhivate trebuiau să indice pozitivitate HER2, definită ca HER2 IHC 3+ sau ISH pozitive. Studiul a exclus pacienții cu istoric de BPI/pneumonită care au necesitat tratament cu corticosteroizi sau cu BPI/pneumonită la selecție, pacienții cu metastaze cerebrale netratate și simptomatice și pacienții cu istoric de boală cardiacă semnificativă clinic, și pacienții cu tratament anterior cu un conjugat anticorp-medicament anti-HER2 în stadiu metastatic. Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra Enhertu 5,4 mg/kg corp (N = 261) sau trastuzumab emtanzină 3,6 mg/kg corp (N = 263) prin perfuzie intravenoasă la interval de 3 săptămâni. Randomizarea a fost stratificată în funcție de starea receptorilor hormonali, tratamentul anterior cu pertuzumab și prezența de boli viscerale în antecedente. Tratamentul a fost administrat până la progresia bolii, deces, retragerea consimțământului sau apariția toxicității inacceptabile.

Parametrul măsurat cu privire la criteriul principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) potrivit evaluării efectuate de o revizie centrală independentă în regim orb (RCIRO) conform Criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST v1.1). Supraviețuirea globală (SG) a fost un parametru măsurat cheie cu privire la criteriul secundar de eficacitate. Criteriile finale secundare au fost SFPB pe baza evaluării investigatorului, rata de răspuns obiectiv (RRO) confirmat și durata răspunsului (DR).

Caracteristicile demografice ale pacienților și caracteristicile bolii la momentul inițial au fost repartizate în mod echilibrat între brațele de tratament. La cei 524 de pacienți randomizați, caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost: vârstă mediană de 54 de ani (interval: 20 până la 83); 65 de ani sau peste (20,2%); femei (99,6%); asiatici (59,9%), rasă albă (27,3%), rasă neagră sau afro-americană (3,6%); status de performanță al Grupului estic de cooperare în oncologie (ECOG) 0 (62,8%) sau 1 (36,8%); status al receptorului hormonal (pozitiv: 51,9%); prezența bolii viscerale (73,3%); prezența metastazelor cerebrale la momentul inițial (15,6%) și 48,3% dintre pacienți au primit o linie de terapie sistemică anterioară în stadiul metastatic. Procentul pacienților cărora nu li se administrase anterior tratament pentru boala metastatică a fost de 9,5%.

Procentul pacienților cărora li se administrase anterior tratament cu pertuzumab a fost de 61,1%.

La analiza interimară prespecificată pentru SFPB pe baza a 245 evenimente (73% din evenimentele totale planificate pentru analiza finală), studiul a evidențiat o ameliorare semnificativă statistic a SFPB per RCIRO la pacienții randomizați pentru Enhertu comparativ cu trastuzumab emtanzină. Datele

SFPB per RCIRO provenite din analiza primară (întreruperea colectării datelor 21 mai 2021) și datele actualizate privind rezultatele SG, RRO și DR furnizate la întreruperea colectării datelor la 25 iulie 2022 sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Rezultatele eficacității din DESTINY-Breast03

Parametru de eficacitate Enhertu trastuzumab

N = 261 emtanzină N = 263

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) per RCIROa

Număr de evenimente (%) 87 (33,3) 158 (60,1)

Mediană, luni (IÎ 95%) NR (18,5, NE) 6.8 (5,6, 8,2)

Raportul riscului (IÎ 95%) 0,28 (0,22, 0,37) valoare-p p < 0,000001†

Supraviețuirea globală (SG)b

Număr de evenimente (%) 72 (27,6) 97 (36,9)

Mediană, luni (IÎ 95%) NR (40,5, NE) NR (34,0, NE)

Raportul riscului (IÎ 95%) 0,64 (0,47, 0,87) valoarea pc p = 0,0037

FPB per RCIRO (actualizată)b

Număr de evenimente (%) 117 (44,8) 171 (65,0)

Mediană, luni (IÎ 95%) 28,8 (22,4, 37,9) 6,8 (5,6, 8,2)

Raportul riscului (IÎ 95%) 0,33 (0,26, 0,43)

Rata răspunsului obiectiv (RRO) confirmată per RCIROb n (%) 205 (78,5) 92 (35,0)

IÎ 95% (73,1, 83,4) (29,2, 41,1)

Răspuns complet n (%) 55 (21,1) 25 (9,5)

Răspuns parțial n (%) 150 (57,5) 67 (25,5)

Durata răspunsului per RCIROb

Mediană, luni (IÎ 95%) 36,6 (22,4, NE) 23,8 (12,6, 34,7)

IÎ = interval de încredere; NE = nu a fost estimat; NR = nu a fost atins †Prezentat ca poziții cu 6 zecimale a Întreruperea colectării datelor 21 mai 2021 b Întreruperea colectării datelor 25 iulie 2022 pentru o analiză interimară pre-planificată a SG c Valoarea p se bazează pe un test log-rank stratificat; a depășit limita de 0,013 pentru eficacitate.

Figura 1: Diagrama Kaplan-Meier privind supraviețuirea globală (întreruperea colectării datelor 25 iulie 2022)

Figura 2: Diagrama Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii per RCIRO (întreruperea colectării datelor 25 iulie 2022)

Rezultate similare privind SFPB au fost observate în rândul subgrupurilor prespecificate incluzând terapia anterioară cu pertuzumab, statusul receptorului hormonal și prezența bolii viscerale.

DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

Eficacitatea și siguranța Enhertu au fost studiate în cadrul studiului DESTINY-Breast02, un studiu de fază 3, randomizat, multicentric, în regim deschis, cu control activ, care a înrolat pacienți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat, HER2 pozitiv, care s-au dovedit rezistenți sau refractari la tratamentul cu T-DM1 anterior. Probele de tumoră mamară arhivate trebuiau să indice pozitivitate

HER2, definită ca HER2 IHC 3+ sau ISH pozitive. Studiul a exclus pacienții cu istoric de

BPI/pneumonită necesitând tratament cu steroizi sau BPI/pneumonită la selecție, pacienții cu metastaze cerebrale netratate și simptomatice și pacienții cu istoric de boală cardiacă semnificativă clinic. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra Enhertu 5,4 mg/kg corp(n = 406) prin perfuzie intravenoasă la fiecare trei săptămâni sau tratament la alegerea medicului (n = 202, trastuzumab plus capecitabină sau lapatinib plus capecitabină). Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul receptorului hormonal, tratamentul anterior cu pertuzumab și istoricul bolii viscerale. Tratamentul a fost administrat până la progresia bolii, deces, retragerea consimțământului sau apariția toxicității inacceptabile.

Parametrul măsurat cu privire la criteriul principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) potrivit evaluării efectuate de o revizie centrală independentă în regim orb (RCIRO) conform RECIST v1.1. Supraviețuirea globală (SG) a fost un parametru măsurat cheie cu privire la criteriul secundar de eficacitate. Criteriile finale secundare au fost SFPB pe baza evaluării investigatorului, rata de răspuns obiectiv (RRO) confirmat și durata răspunsului (DR).

Caracteristicile demografice ale pacienților și caracteristicile bolii la momentul inițial au fost repartizate în mod echilibrat între brațele de tratament. Din cei 608 pacienți randomizați, vârsta mediană a fost de 54 de ani (interval: 22 până la 88); femei (99,2%); rasă albă (63,2%), asiatici (29,3%), rasă neagră sau afro-americană (2,8%); status de performanță al Grupului estic de cooperare în oncologie (ECOG) 0 (57,4%) sau 1 (42,4%); status al receptorului hormonal (pozitiv: 58,6%); prezența bolii viscerale (78,3%); prezența metastazelor cerebrale la momentul inițial (18,1%) și 4,9% dintre pacienți au primit o linie de terapie sistemică anterioară în stadiul metastatic.

Rezultatele cu privire la eficacitate sunt prezentate pe scurt în Tabelul 5 și Figurile 3 și 4.

Tabelul 5: Rezultatele eficacității din DESTINY-Breast02

Enhertu Tratament la alegerea

Parametru de eficacitate medicului

N = 406 N = 202

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) per RCIRO

Număr de evenimente (%) 200 (49,3) 125 (61,9)

Mediană, luni (IÎ 95%) 17,8 (14,3, 20,8) 6,9 (5,5, 8,4)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,36 (0,28, 0,45) valoarea p p < 0,000001†

Supraviețuirea globală (SG)

Număr de evenimente (%) 143 (35,2) 86 (42,6)

Mediană, luni (IÎ 95%) 39,2 (32,7, NE) 26,5 (21,0, NE)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,66 (0,50, 0,86) valoarea pa p = 0,0021

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) conform evaluării investigatorului

Număr de evenimente (%) 206 (50,7) 152 (75,2)

Mediană, luni (IÎ 95%) 16,7 (14,3, 19,6) 5,5 (4,4, 7,0)

Risc relativ (IÎ 95%) 0,28 (0,23, 0,35)

Rata răspunsului obiectiv (RRO) confirmată per BICRRCIRO n (%) 283 (69,7) 59 (29,2)

IÎ 95% (65,0, 74,1) (23,0, 36,0)

Răspuns complet n (%) 57 (14,0) 10 (5,0)

Răspuns parțial n (%) 226 (55,7) 49 (24,3)

Durata răspunsului per RCIRO

Mediană, luni (IÎ 95%) 19,6 (15,9, NE) 8,3 (5,8, 9,5)

IÎ = interval de încredere; NE = non-estimabil † Prezentat ca poziții cu 6 zecimale a Valoarea p se bazează pe un test log-rank stratificat; a depășit limita de 0,004 pentru eficacitate.

Figura 3: Diagrama Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii per RCIRO

Figura 4: Diagrama Kaplan-Meier privind supraviețuirea globală

DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

Eficacitatea și siguranța Enhertu au fost studiate în cadrul DESTINY-Breast01, un studiu de fază 2, multicentric, în regim deschis, cu un singur braț, care a înrolat pacienți cu cancer mamar nerezecabil și/sau metastazat, HER2 pozitiv, cărora li se administraseră anterior două sau mai multe scheme anti-

HER2, inclusiv trastuzumab emtanzină (100%), trastuzumab (100%) și pertuzumab (65,8%). Probele de tumoră mamară arhivate trebuiau să indice pozitivitate HER2, definită ca HER2 IHC 3+ sau ISH pozitive. Studiul a exclus pacienții cu istoric de BPI tratată sau BPI la selecție, pacienții cu metastaze cerebrale netratate sau simptomatice și pacienții cu istoric de boală cardiacă semnificativă clinic.

Pacienții înrolați au avut cel puțin 1 leziune măsurabilă conform RECIST v1.1. Enhertu a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în doză de 5,4 mg/kg corp, o dată la trei săptămâni, până la progresia bolii, deces, retragerea consimțământului sau apariția toxicității inacceptabile.

Parametrul măsurat cu privire la criteriul principal de eficacitate a fost rata de răspuns obiectiv (RRO) confirmat, conform RECIST v1.1, la populația cu intenție de tratament (ITT), conform evaluării efectuate de o comisie independentă centrală de revizuire (RCI). Parametrul măsurat cu privire la criteriul secundar de eficacitate a fost durata răspunsului (DR).

La cei 184 de pacienți înrolați în DESTINY-Breast01, caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost: vârstă mediană de 55 de ani (interval: 28 până la 96); 65 de ani sau peste (23,9%); femei (100%); rasă albă (54,9%), asiatici (38,0%), rasă neagră sau afro-americană (2,2%); status de performanță al Grupului estic de cooperare în oncologie (ECOG) 0 (55,4%) sau 1 (44,0%); status al receptorului hormonal (pozitiv: 52,7%); prezența bolii viscerale (91,8%); metastaze cerebrale tratate anterior și stabile (13,0%); numărul median de terapii anterioare în stadiul metastatic: 5 (interval: 2 până 17); suma diametrelor leziunilor țintă (< 5 cm: 42,4%, ≥ 5 cm: 50,0%).

O analiză preliminară (durata mediană a urmăririi de 11,1 luni [interval: cuprins între 0,7 și 19,9 luni]) a demonstrat o rată de răspuns obiectiv confirmat de 60,9% (IÎ 95%: 53,4, 68,0), 6,0% dintre pacienți având un răspuns complet și 54,9% un răspuns parțial; 36,4% au avut boală stabilă, 1,6% au prezentat progresia bolii și 1,1% nu au putut fi evaluați. Durata mediană a răspunsului la momentul respectiv a fost de 14,8 luni (IÎ 95%: 13,8, 16,9), 81,3% dintre pacienții respondenți având un răspuns de ≥ 6 luni (IÎ 95%: 71,9, 87,8). Rezultatele de eficacitate provenite în urma unui termen actualizat de întrerupere a colectării datelor, cu o durată mediană a urmăririi de 20,5 luni (interval: cuprins între 0,7 și 31,4 luni) sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6: Rezultatele eficacității din DESTINY-Breast01 (setul de analiză cu intenție de tratament) DESTINY-Breast01

N = 184

Rată de răspuns obiectiv confirmată (IÎ 95%)*† 61,4% (54,0, 68,5)

Răspuns complet (RC) 6,5%

Răspuns parțial (RP) 54,9%

Durata răspunsului ‡

Mediană, luni (IÎ 95%) 20,8 (15,0, NR) % cu durata răspunsului ≥ 6 luni (IÎ 95%)§ 81,5% (72,2, 88,0)

IÎ 95% pentru RRO calculat folosind metoda Clopper-Pearson

IÎ = interval de încredere

IÎ 95% calculate folosind metoda Brookmeyer-Crowley

*Răspunsurile confirmate (de comisia independentă centrală de revizuire, în regim orb) au fost definite ca răspuns înregistrat drept RC/RP, confirmat prin imagistică repetată la nu mai puțin de 4 săptămâni după vizita la care s-a observat prima dată răspunsul. †Dintre cei 184 de pacienți, 35,9% au avut boală stabilă, 1,6% au avut boală progresivă și 1,1% nu au putut fi evaluați. ‡Include 73 pacienți cu date cenzurate §Pe baza estimării Kaplan-Meier

NR = nu a fost atins

Activitatea antitumorală consecventă a fost observată în rândul tuturor subgrupurilor prespecificate pe baza terapiei anterioare cu pertuzumab și statusului receptorului hormonal.

Cancer mamar cu HER2 scăzut scăzut și cu HER2 ultrascăzut

DESTINY-Breast06 (NCT04494425)

Eficacitatea și siguranța Enhertu au fost evaluate în cadrul studiului DESTINY-Breast06, un studiu de fază 3, randomizat, multicentric, deschis, în care au fost randomizați 866 de pacienți adulți cu cancer mamar RH+ avansat sau metastatic cu expresie HER2 scăzută (IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-) sau

HER2 ultrascăzută, determinată de PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) evaluată la un laborator central. Expresia HER2 ultrascăzută (IHC 0 cu colorație de membrană, descrisă ca IHC >0<1+ în studiu) este definită drept o colorație HER2 slabă și incompletă a membranei, observată în 10% sau mai puține celule tumorale. Pacienții au fost eligibili dacă aveau progresia bolii cu (a) cel puțin 2 linii de terapie endocrină în contextul metastazelor sau (b) o linie de terapie endocrină în contextul metastazelor și demonstraseră progresie în decurs de 24 de luni de la începerea terapiei endocrine adjuvante sau în decurs de 6 luni de la începerea terapiei endocrine de primă linie în asociere cu un inhibitor CDK 4/6 în contextul metastazelor. Pacienții cărora li se administrase chimioterapie anterioară în context neo-adjuvant sau adjuvant au fost eligibili dacă aveau un interval fără boală mai mare de 12 luni. Studiul a exclus pacienții cu chimioterapie anterioară pentru boala avansată sau metastatică, pacienți cu istoric de BPI/pneumonită care necesită tratament cu steroizi sau cu BPI/pneumonită la selecție, boală cardiovasculară semnificativă sau fără control terapeutic, metastaze cerebrale simptomatice și netratate, sau status de performanță ECOG >1.

Pacienții au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra fie Enhertu 5,4 mg/kg greutate corporală (N=436) prin perfuzie intravenoasă la fiecare trei săptămâni, fie chimioterapie la alegerea medicului cu un singur agent (N=430, capecitabină 60%, nab-paclitaxel 24% sau paclitaxel 16%). Randomizarea a fost stratificată în funcție de utilizarea anterioară a inhibitorului CDK4/6 (da sau nu), utilizarea anterioară a taxanului în context non-metastatic (da sau nu) și statusul HER2 IHC a biopsiilor tumorale (IHC 2+/ISH-, IHC 1+, IHC >0<1+). Tratamentul cu Enhertu a fost administrat până la progresia bolii, deces, retragerea consimțământului sau toxicitate inacceptabilă.

Criteriul final primar de eficacitate a fost SFPB la pacienții cu cancer mamar cu HER2 scăzut, evaluat de RCIRO pe baza RECIST v1.1. Criteriile finale secundare cheie de eficacitate au fost SFPB evaluată de RCIRO pe baza RECIST v1.1 la populația totală (HER2 scăzut și HER2 ultrascăzut), SG la pacienții cu HER2 scăzut și SG la populația generală. RRG și DR au fost obiective secundare.

În populația generală, datele demografice și caracteristicile inițiale ale tumorii au fost similare între brațele de tratament. La cei 866 de pacienți randomizați, vârsta mediană a fost de 57 de ani (interval: între 28 și 87); 31% aveau vârsta de 65 de ani sau mai mult; 99,9% erau femei; 53% erau caucazieni, 35% erau asiatici și 1% erau negri sau afro-americani. Pacienții aveau un status de performanță ECOG de 0 (59%) sau 1 (39%) la momentul inițial; 18% aveau IHC >0<1+, 55% aveau IHC 1+, 27% aveau

IHC 2+/ISH-; 67% aveau metastaze hepatice, 32% aveau metastaze pulmonare, 8% aveau metastaze cerebrale, iar 3% aveau numai metastaze osoase. Pacienții aveau o mediană de 2 linii anterioare de terapie endocrină în contextul metastazelor (interval: între 1 și 5), 17% având 1 și 68% având 2.

Optzeci și nouă la sută dintre pacienți avuseseră anterior terapie endocrină în asociere cu tratamentul

CDK4/6i în contextul metastazelor, 47% utilizaseră anterior antracicline, iar 41% utilizaseră anterior taxani în context non-metastatic.

Rezultatele de eficacitate sunt rezumate în Tabelul 7 și Figurile 5 și 6.

Tabelul 7: Rezultatele eficacității din DESTINY-Breast06

HER2 scăzut Populația generală

Parametru de (HER2 scăzut și HER2 ultrascăzut) eficacitate Enhertu (N=359) Chimioterapie Enhertu (N=436) Chimioterapie (N=354) (N=430)

Supraviețuirea fără progresia bolii evaluate de RCIRO

Număr de evenimente (%) 225 (62,7) 232 (65,5) 269 (61,7) 271 (63,0)

Mediană, luni (IÎ 95%) 13,2 (11,4, 15,2) 8,1 (7,0, 9,0) 13,2 (12,0, 15,2) 8,1 (7,0, 9,0)

Rată de risc (IÎ 95%) 0,62 (0,52, 0,75) 0,64 (0,54, 0,76)

Valoarea p <0,0001 <0,0001

Supraviețuirea globală*

Număr de evenimente (%) 136 (37,9) 146 (41,2) 161 (36,9) 174 (40,5)

Mediană, luni (IÎ 95%) 28,9 (25,7, 33,7) 27,1 (23,5, 29,9) 28,9 (26,4, 32,7) 27,4 (23,9, 29,9)

Rată de risc (IÎ 95%) 0,83 (0,66, 1,05) 0,81 (0,66, 1,01)

Rata de răspuns obiectiv confirmată evaluată de RCIRO† n (%) 203 (56,5) 114 (32,2) 250 (57,3) 134 (31,2)

IÎ 95% 51,2, 61,7 27,4, 37,3 52,5, 62,0 26,8, 35,8

Durata răspunsului evaluată de RCIRO†

Mediană, luni (IÎ 95%) 14,1 (11,8, 15,9) 8,6 (6,7, 11,3) 14,3 (12,5, 15,9) 8,6 (6,9, 11,5)

Întreruperea colectării datelor: 18 martie 2024

IÎ = interval de încredere

*Prima analiză intermediară planificată †Rezultatele nu au fost controlate pentru eroarea de tip 1 și trebuie interpretate descriptiv

S-a observat un beneficiu consecvent în ceea ce privește SFPB în mai multe subgrupuri prespecificate, inclusiv expresia HER2 (IHC >0<1+, IHC 1+, IHC 2+/ISH-), utilizarea anterioară a inhibitorilor

CDK4/6 (da sau nu), utilizarea anterioară a taxanului în context non-metastatic (da sau nu) și numărul de linii anterioare de terapie endocrină în contextul metastazelor.

În subgrupul HER2 ultrascăzut (n=152), mediana SFPB a fost de 13,2 luni (IÎ 95%: 9,8, 17,3) la pacienții randomizați la Enhertu (n=76) și 8,3 luni (IÎ 95%: 5,8, 15,2) la pacienți randomizați la chimioterapie cu o rată de risc de 0,78 (IÎ 95%: 0,50, 1,21). Mediana SG a fost de 29,5 luni (IÎ 95%: 27,9, NE) la pacienții randomizați la Enhertu și 27,4 luni (IÎ 95%: 19,4, NE) la pacienții randomizați la chimioterapie, cu o rată de risc de 0,75 (IÎ 95%: 0,43, 1,29). ). Rata de răspuns obiectiv confirmată a fost de 61,8% (IÎ 95%: 50,0, 72,8) și 26,3% (IÎ 95%: 16,9, 37,7) la pacienții randomizați la Enhertu și, respectiv, la chimioterapie. Durata mediană a răspunsului a fost de 14,3 luni (IÎ 95%: 9,2, 20,7) și 14,1 luni (IÎ 95%: 5,9, neestimabil) la pacienții randomizați la Enhertu și, respectiv, la chimioterapie.

Figura 5: Diagrama Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii (populația totală)

Figura 6: Diagrama Kaplan-Meier privind supraviețuirea globală (populația totală)

DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

Eficacitatea și siguranța Enhertu au fost studiate în cadrul DESTINY-Breast04, un studiu de fază 3, multicentric, randomizat, în regim deschis, care a înrolat 557 de pacienți adulți cu cancer mamar cu

HER2 scăzut nerezecabil sau metastatic. Studiul a inclus 2 cohorte: 494 de pacienți cu receptor hormonal pozitiv (RH+) și 63 de pacienți cu receptor hormonal negativ (RH-). Expresia scăzută a

HER2 a fost definită ca IHC 1+ (definită ca o slabă colorare parțială a membranei la peste 10% din celulele canceroase) sau IHC 2+/ISH-, determinată de PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) evaluată la un laborator central. Pacienților trebuie să li se fi administrat chimioterapie în contextul metastazelor sau să fi manifestat recidiva bolii pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante. Conform criteriilor de includere, pacienților care erau RH+ trebuie să li se fi administrat cel puțin o terapie endocrină și să nu fie eligibili pentru terapie endocrină suplimentară la momentul randomizării. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra fie

Enhertu 5,4 mg/kg corp (N = 373) prin perfuzie intravenoasă o dată la trei săptămâni, fie chimioterapie la alegerea medicului (N = 184, eribulină 51,1%, capecitabină 20,1%, gemcitabină 10,3%, nab-paclitaxel 10,3% sau paclitaxel 8,2%). Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul HER2 prin IHC pe probele tumorale (IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-), numărul de linii anterioare de chimioterapie în contextul metastazelor (1 sau 2) și statusul RH/tratamentul anterior CDK4/6i (RH+ cu tratament anterior cu inhibitor CDK4/6, RH+ fără tratament anterior cu inhibitor CDK4/6 sau RH-). Tratamentul a fost administrat până la progresia bolii, deces, retragerea consimțământului sau toxicitatea inacceptabilă. Studiul a exclus pacienții cu antecedente de BPI/pneumonită care necesita tratament cu steroizi sau BPI/pneumonită la selecție și boli cardiace semnificative din punct de vedere clinic. De asemenea, pacienții au fost excluși pentru metastaze cerebrale netratate sau simptomatice sau status de performanță ECOG >1.

Criteriul final principal de eficacitate a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) la pacienții cu cancer mamar RH+ evaluat de RCIRO conform RECIST v1.1. Criteriile cheie finale secundare de eficacitate au fost SFPB evaluată de RCIRO conform RECIST v1.1 la populația generală de studiu (toți pacienții RH+ și RH- randomizați), supraviețuirea globală (SG) la pacienții RH+ și SG în populația generală. RRO, DR și rezultatele raportate de pacient (RRP) au fost criterii finale de evaluare secundare.

Caracteristicile demografice și caracteristicile tumorii la momentul inițial au fost similare între brațele de tratament. Dintre cei 557 de pacienți randomizați, vârsta mediană a fost de 57 de ani (interval: între 28 și 81); 23,5% aveau vârsta de 65 de ani sau mai mult; 99,6% erau femei și 0,4% bărbați; 47,9% erau albi, 40,0% erau asiatici și 1,8% erau negri sau afro-americani. Pacienții aveau un status de performanță ECOG de 0 (54,8%) sau 1 (45,2%) la momentul inițial; 57,6% erau IHC 1+, 42,4% erau

IHC 2+/ISH-; 88,7% erau RH+ și 11,3% RH-; 69,8% aveau metastaze hepatice, 32,9% aveau metastaze pulmonare, iar 5,7% aveau metastaze cerebrale. Proporția de pacienți care utilizaseră anterior antracicline în context (neo)adjuvant a fost de 46,3%, și de 19,4% în context de boală avansată local și/sau metastaze. În contextul metastazelor, pacienții au avut o valoarea mediană de 3 linii anterioare de terapie sistemică (interval: între 1 și 9), dintre care 57,6% avuseseră 1 și 40,9% avuseseră 2 scheme de chimioterapie anterioare; 3,9% înregistraseră progresie precoce (progresie a bolii în context neo/adjuvant). La pacienții cu RH+, valoarea mediană a liniilor anterioare de terapie endocrină a fost 2 (interval: între 0 și 9) și 70% primiseră anterior tratament cu inhibitor CDK4/6.

Rezultatele eficacității sunt rezumate în Tabelul 8 și Figurile 7 și 8.

Tabelul 8: Rezultatele eficacității din DESTINY-Breast04

Cohorta RH+ Populația generală

Parametru de (cohorta RH+ și RH-) eficacitate Enhertu Chimioterapie Enhertu Chimioterapie (N = 331) (N = 163) (N = 373) (N = 184)

Supraviețuirea globală

Număr de evenimente 126 (38,1) 73 (44,8) 149 (39,9) 90 (48,9) (%)

Mediană, luni (IÎ 95 %) 23,9 (20,8, 24,8) 17,5 (15,2, 22,4) 23,4 (20,0, 24,8) 16,8 (14,5, 20,0)

Rată de risc (IÎ 95 %) 0,64 (0,48, 0,86) 0,64 (0,49, 0,84) valoare p 0,0028 0,001

Supraviețuirea fără progresia bolii per RCIRO

Număr de evenimente 211 (63,7) 110 (67,5) 243 (65,1) 127 (69,0) (%)

Mediană, luni (IÎ 95 %) 10,1 (9,5, 11,5) 5,4 (4,4, 7,1) 9,9 (9,0, 11,3) 5,1 (4,2, 6,8)

Rată de risc (IÎ 95 %) 0,51 (0,40, 0,64) 0,50 (0,40, 0,63) valoare p < 0,0001 < 0,0001

Rata de răspuns obiectiv confirmată per RCIRO* n (%) 175 (52,6) 27 (16,3) 195 (52,3) 30 (16,3)

IÎ 95 % 47,0, 58,0 11,0, 22,8 47,1, 57,4 11,3, 22,5

Răspuns complet, n (%) 12 (3,6) 1 (0,6) 13 (3,5) 2 (1,1)

Răspuns parțial, n (%) 164 (49,2) 26 (15,7) 183 (49,1) 28 (15,2)

Durata răspunsului per RCIRO*

Mediană, luni (IÎ 95 %) 10,7 (8,5, 13,7) 6,8 (6,5, 9,9) 10,7 (8,5, 13,2) 6,8 (6,0, 9,9)

IÎ = interval de încredere

*Pe baza datelor din formularul electronic de raportare a cazului pentru cohorta RH+: N = 333 pentru brațul cu

Enhertu și N = 166 pentru brațul cu chimioterapie.

Au fost observate beneficii consecvente în ceea ce privește SG și SFPB în cadrul subgrupurilor prespecificate, inclusiv statusul RH, tratamentul anterior cu CDK4/6i, numărul de chimioterapii anterioare și statusul IHC 1+ și IHC 2+/ISH-. În subgrupul RH-, SG mediană a fost de 18,2 luni (IÎ 95%: 13,6, neestimabilă) la pacienții randomizați la Enhertu, comparativ cu 8,3 luni (IÎ 95%: 5,6, 20,6) la pacienții randomizați la chimioterapie, cu o rată de risc de 0,48 (IÎ 95%: 0,24, 0,95). Mediana

SFPB a fost de 8,5 luni (IÎ 95%: 4,3, 11,7) la pacienții randomizați la Enhertu și 2,9 luni (IÎ 95%: 1,4, 5,1) la pacienții randomizați la chimioterapie, cu o rată de risc de 0,46 (IÎ 95%: 0,24, 0,89).

La o analiză descriptivă actualizată cu o urmărire mediană de 32 de luni, îmbunătățirile SG au fost în concordanță cu analiza primară. Rata de risc în populația totală a fost de 0,69 (IÎ 95%: 0,55, 0,86) cu o

SG mediană de 22,9 luni (IÎ 95%: 21,2, 24,5) în brațul cu Enhertu față de 16,8 luni (IÎ 95%: 14,1, 19,5) în brațul cu chimioterapie. Curba Kaplan-Meier pentru analiza actualizată a SG este prezentată în Figura 7.

Figura 7: Diagrama Kaplan-Meier privind supraviețuirea globală (populația generală) (analiză actualizată)

Figura 8: Diagrama Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără progresia bolii per RCIRO (populația generală)

NSCLC (cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici)

DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

Eficacitatea și siguranța Enhertu au fost studiate în cadrul DESTINY-Lung02, un studiu randomizat, de fază 2, care a evaluat două niveluri de doză. Atribuirea dozei de tratament a fost făcută în regim orb pentru pacienți și investigatori. Studiul a inclus pacienți adulți cu NSCLC metastatic HER2-mutant, cărora li se administrase cel puțin o schemă terapeutică ce conținea chimioterapie pe bază de platină.

Identificarea unei mutații activatoare a HER2 (ERBB2) a fost determinată prospectiv în țesutul tumoral de către laboratoarele locale, folosind un test validat, cum este secvențierea de generație următoare, reacția în lanț a polimerazei sau spectrometria de masă. Pacienții au fost randomizați în raport 2:1 pentru a li se administra Enhertu 5,4 mg/kg corp sau, respectiv, 6,4 mg/kg corp la fiecare 3 săptămâni. Randomizarea a fost stratificată în funcție de tratamentul anterior cu receptorul 1 anti-apoptoză (PD-1) și/sau cu ligandul 1 anti-apoptoză (PD-L1) (da versus nu). Tratamentul a fost administrat până la progresia bolii, deces, retragerea consimțământului sau apariția toxicității inacceptabile. Studiul a exclus pacienții cu antecedente de BPI/pneumonită care necesită tratament cu steroizi sau BPI/pneumonită la selecție și boală cardiacă semnificativă clinic. Pacienții au fost, de asemenea, excluși dacă prezentau metastaze cerebrale netratate și simptomatice sau status de performanță ECOG >1.

Măsura primară a rezultatului eficacității a fost RRO confirmată, așa cum a fost evaluată de către BICR utilizând RECIST v1.1. Măsura secundară a rezultatului eficacității a fost DR.

Caracteristicile demografice și cele inițiale ale bolii la cei 102 pacienți înrolați în brațul cu 5,4 mg/kg corp au fost: vârsta mediană de 59,4 ani (interval de la 31 la 84); sex feminin (63,7%); rasă asiatică (63,7%), albă (22,5%) sau alte rase (13,7%); status de performanță ECOG 0 (28,4%) sau 1 (71,6%); 97,1% prezentau o mutație în domeniul kinazei ERBB2, 2,9% în domeniul extracelular; 96,1% prezentau o mutație HER2 la nivelul exonului 19 sau exonului 20; 34,3% aveau metastaze cerebrale stabile; 46,1% erau foști fumători, niciunul nu era fumător actual; 21,6% aveau o rezecție pulmonară anterioară. În context metastatic, 32,4% primiseră mai mult de 2 terapii sistemice anterioare, 100% primiseră terapie pe bază de platină, 73,5% primiseră terapie anti-PD-1/PD-L1 și 50,0% primiseră tratament anterior cu terapie pe bază de platină și terapie anti-PD-1/PD-L1 în asociere.

Rezultatele eficacității sunt rezumate în Tabelul 9. Durata mediană a urmăririi a fost de 11,5 luni (data-limită de blocare a datelor: 23 decembrie 2022).

Tabelul 9: Rezultatele eficacității în cadrul DESTINY-Lung02

DESTINY-Lung02

Parametru de eficacitate 5,4 mg/kg corp

N = 102

Rata de răspuns obiectiv confirmată (RRO) de către BICR n (%) 50 (49,0) (IÎ 95%)* (39,0, 59,1)

Răspuns complet (RC) n (%) 1 (1,0)

Răspuns parțial (RP) n (%) 49 (48,0)

Durata răspunsului

Mediană, luni (IÎ 95%) † 16,8 (6,4, NE)

*IÎ 95% calculat folosind metoda Clopper-Pearson

IÎ = interval de încredere, NE = neestimabil †IÎ 95% calculat folosind metoda Brookmeyer-Crowley

Cancer gastric

DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

Eficacitatea și siguranța Enhertu au fost studiate în cadrul DESTINY-Gastric02, un studiu de fază 2, multicentric, în regim deschis, cu un singur braț, desfășurat la centre din Europa și Statele Unite ale

Americii. Studiul a înrolat pacienți cu adenocarcinom gastric sau al JGE HER2 pozitiv, avansat local sau metastatic, care a progresat sub o schemă terapeutică anterioară pe bază de trastuzumab. Pacienții trebuiau să aibă pozitivitate HER2 confirmată la nivel central, definită ca IHC 3+ sau IHC 2+/ISH pozitiv. Studiul a exclus pacienții cu istoric de BPI/pneumonită care au necesitat tratament cu corticosteroizi sau cu BPI/pneumonită la selecție, pacienții cu istoric de boală cardiacă semnificativă clinic și pacienții cu metastaze cerebrale active. Enhertu a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în doză de 6,4 mg/kg corp, la fiecare trei săptămâni, până la progresia bolii, deces, retragerea consimțământului sau apariția toxicității inacceptabile. Indicatorul primar al rezultatului privind eficacitatea a fost RRO confirmat potrivit evaluării efectuate de o RCI conform RECIST v1.1.

DR și SG au fost indicatori secundari suplimentari ai rezultatului.

La cei 79 de pacienți înrolați în DESTINY-Gastric02, caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul inițial au fost: vârstă mediană de 61 de ani (interval: 20 până la 78); 72% au fost bărbați; 87% au fost de rasă albă, 5,0% au fost asiatici și 1,0% au fost de rasă neagră sau afroamericani. Pacienții au avut un status de performanță ECOG de 0 (37%) sau 1 (63%); 34% au avut adenocarcinom gastric și 66% au avut adenocarcinom al JGE; 86% au fost IHC 3+ și 13% au fost

IHC 2+/ISH pozitivi; și 63% au avut metastaze hepatice.

Rezultatele de eficacitate pentru RRO și DR sunt sintetizate în Tabelul 10.

Tabelul 10: Rezultatele eficacității din DESTINY-Gastric02 (setul de analiză complet*)

Parametru de eficacitate DESTINY-Gastric02

N = 79

Termen de întrerupere a colectării datelor 08 noiembrie 2021

Rată de răspuns obiectiv confirmatㆠ% (IÎ 95%)‡ 41,8 (30,8, 53,4)

Răspuns complet n (%) 4 (5,1)

Răspuns parțial n (%) 29 (36,7)

Durata răspunsului

Mediană§, luni (IÎ 95%)¶ 8,1 (5,9, NE)

NE = Nu poate fi estimat.

*Include toți pacienții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de Enhertu †Evaluată prin revizuire independentă centrală ‡Calculat folosind metoda Clopper-Pearson §Pe baza estimării Kaplan-Meier ¶Calculat folosind metoda Brookmeyer și Crowley

DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

Eficacitatea și siguranța Enhertu au fost studiate în cadrul DESTINY-Gastric01, un studiu de fază 2, multicentric, în regim deschis, randomizat, desfășurat la centre din Japonia și Coreea de Sud. Acest studiu de susținere a inclus pacienți adulți cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene (JGE) HER2 pozitiv, avansat local sau metastatic, care a progresat sub cel puțin două scheme terapeutice anterioare, incluzând trastuzumab, un medicament pe bază de fluoropirimidină și un medicament pe bază de platină. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra

Enhertu (N = 126) sau chimioterapie la discreția medicului: fie irinotecan (N = 55), fie paclitaxel (N = 7). Probele de tumoră trebuiau să indice pozitivitate HER2 confirmată la nivel central, definită ca

IHC 3+ sau IHC 2+/ISH pozitiv. Studiul a exclus pacienții cu istoric de BPI/pneumonită care au necesitat tratament cu corticosteroizi sau cu BPI/pneumonită la selecție, pacienții cu istoric de boală cardiacă semnificativă clinic și pacienții cu metastaze cerebrale active. Tratamentul a fost administrat până la progresia bolii, deces, retragerea consimțământului sau apariția toxicității inacceptabile.

Indicatorul primar al rezultatului privind eficacitatea a fost RRO neconfirmat potrivit evaluării efectuate de o RCI conform RECIST v1.1. Supraviețuirea globală (SG) a fost un criteriu final de evaluare secundar cheie. Supraviețuirea generală (SG), supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB), DR și RRO confirmat au fost indicatori secundari ai rezultatului.

Caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul inițial au fost similare între brațele de tratament. În rândul celor 188 de pacienți, vârsta mediană a fost de 66 de ani (interval: 28 până la 82); 76% au fost bărbați; 100% au fost de rasă asiatică. Pacienții au avut un status de performanță ECOG de 0 (49%) sau 1 (51%); 87% au avut adenocarcinom gastric și 13% au avut adenocarcinom al JGE; 76% au fost IHC 3+ și 23% au fost IHC 2+/ISH pozitivi; 54% au avut metastaze hepatice; 29% au avut metastaze pulmonare; suma diametrelor leziunilor țintă a fost de < 5 cm la 47%, ≥ 5 și < 10 cm la 30% și ≥ 10 cm la 17%; la 55% s-au administrat două și la 45% s-au administrat trei sau mai multe scheme terapeutice anterioare în contextul avansat local sau metastatic.

Rezultatele de eficacitate pentru Enhertu (termen de întrerupere a colectării datelor: 3 iunie 2020) (n = 126), comparativ cu chimioterapia la discreția medicului (n = 62), au confirmat RRO la 39,7% (IÎ 95%: 31,1, 48,8) față de 11,3% (IÎ 95%: 4,7, 21,9). Rata de răspuns complet a fost de 7,9% față de 0% și rata de răspuns parțial a fost de 31,7% față de 11,3%. Rezultatele de eficacitate suplimentare pentru Enhertu, comparativ cu chimioterapia la discreția medicului, au fost DR mediană de 12,5 luni (IÎ 95%: 5,6, NE) față de 3,9 luni (IÎ 95%: 3,0, 4,9). SFPB mediană a fost de 5,6 luni (IÎ 95%: 4,3, 6,9) față de 3,5 luni (IÎ 95%: 2,0, 4,3; rata de risc = 0,47 [IÎ 95%: 0,31, 0,71]). O analiză a SG, prespecificată la producerea a 133 decese, a evidențiat un beneficiu al tratamentului cu Enhertu comparativ cu grupul de chimioterapie la discreția medicului (raportul riscului = 0,60). SG mediană a fost de 12,5 luni (IÎ 95%: 10,3, 15,2) în grupul de tratament cu Enhertu și de 8,9 luni (IÎ 95%: 6,4, 10,4) în grupul de chimioterapie la discreția medicului.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor la toate subgrupele de copii și adolescenți în cancerul mamar, NSCLC (cancerul pulmonar altul decât cel cu celule mici) și cancerul gastric (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Trastuzumab deruxtecan este administrat pe cale intravenoasă. Nu s-au efectuat studii pentru alte căi de administrare.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, volumul de distribuție în compartimentul central (Vc) al trastuzumab deruxtecan și al inhibitorului topoizomerazei I, DXd, a fost estimat ca fiind de 2,68 l și, respectiv, 28,0 l.

In vitro, legarea medie de proteinele plasmatice umane a DXd a fost de aproximativ 97%.

In vitro, raportul concentrației sânge/plasmă al DXd a fost de aproximativ 0,6.

Trastuzumab deruxtecan este supus scindării intracelulare prin enzimele lizozomice, pentru a elibera

DXd.

Se preconizează ca anticorpul monoclonal IgG1 HER2 umanizat să fie descompus în peptide și aminoacizi de mici dimensiuni, prin căi catabolice, în aceeași manieră ca IgG endogenă.

Studiile metabolice in vitro în microzomii ficatului uman indică faptul că DXd este metabolizat în principal de CYP3A4, prin căi oxidative.

Ca urmare a administrării intravenoase de trastuzumab deruxtecan la pacienții cu cancer mamar metastazat HER2 pozitiv, cu HER2 scăzut sau NSCLC HER2-mutant, clearance-ul trastuzumabului deruxtecan la analiza farmacocinetică populațională a fost calculat la 0,4 l/zi, iar clearance-ul pentru

DXd a fost de 18,4 l/oră. La pacienții cu adenocarcinom gastric sau al JGE avansat local sau metastazat, clearance-ul trastuzumabului deruxtecan a fost cu 20% mai mare decât la pacienții cu cancer mamar HER2 pozitiv metastatic. În ciclul 3, timpul aparent de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) pentru trastuzumab deruxtecan și DXd eliberat a fost de aproximativ 7 zile. S-a observat acumularea moderată (aproximativ 35% în ciclul 3 față de ciclul 1) a trastuzumab deruxtecan.

Ca urmare a administrării intravenoase a DXd la șobolani, calea principală de excreție a fost prin materiile fecale, pe cale biliară. DXd a fost componenta prezentă în cea mai mare cantitate în urină, materii fecale și lichid biliar. După o singură administrare intravenoasă de trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg corp) la maimuțe, DXd eliminat nemodificat a fost componenta prezentă în cea mai mare cantitate în urină și materii fecale. Excreția DXd nu a fost studiată la om.

Interacțiuni in vitro

Efecte ale Enhertu asupra farmacocineticii altor medicamente

Studiile in vitro indică faptul că DXd nu inhibă enzimele CYP450 majore, inclusiv CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 și 3A. Studiile in vitro indică faptul că DXd nu inhibă transportorii OAT1,

OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, gp P, BCRP sau BSEP.

Efecte ale altor medicamente asupra farmacocineticii Enhertu

In vitro, DXd a fost un substrat al gp P, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 și BCRP.

Nu se așteaptă interacțiuni semnificative clinic cu medicamentele care sunt inhibitori ai transportorilor

MATE2-K, MRP1, gp P, OATP1B sau BCRP (vezi pct. 4.5)

Expunerea la trastuzumab deruxtecan și la DXd eliberat, atunci când medicamentul este administrat intravenos, a crescut proporțional cu doza, în intervalul de doze cuprins între 3,2 mg/kg corp și 8,0 mg/kg corp (de aproximativ 0,6 până la 1,5 ori doza recomandată), cu variabilitate scăzută până la moderată între subiecți. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, variabilitatea între subiecți privind clearance-ul de eliminare pentru trastuzumab deruxtecan și DXd a fost de 24% și, respectiv, 28%, iar pentru volumul central de distribuție a fost de 16% și, respectiv, 55%. Variabilitatea intra-subiect a valorilor ASC (aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp) pentru trastuzumab deruxtecan și DXd a fost de aproximativ 8% și, respectiv, 14%.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, vârsta (20-96 de ani), rasa, etnia, sexul și greutatea corporală nu au avut niciun efect semnificativ clinic asupra expunerii la trastuzumab deruxtecan sau la

DXd eliberat.

Analiza FC populațională a indicat că vârsta (interval: 20-96 de ani) nu a influențat farmacocinetica trastuzumab deruxtecan.

Nu s-a desfășurat niciun studiu dedicat privind insuficiența renală. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, inclusiv cu privire la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei [ClCr] ≥ 60 și < 90 ml/minut) sau moderată (ClCr ≥30 și < 60 ml/minut) (estimată prin formula

Cockcroft-Gault), farmacocinetica DXd eliberat nu a fost influențată de insuficiența renală ușoară sau moderată, comparativ cu funcția renală normală (ClCr ≥ 90 ml/minut).

Nu s-a desfășurat niciun studiu dedicat privind insuficiența hepatică. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, impactul modificării farmacocineticii trastuzumab deruxtecan la pacienții cu bilirubinemie totală ≤ 1,5 ori LSVN, indiferent de valoarea serică a AST, nu este semnificativ clinic.

Datele pentru pacienții cu bilirubinemie totală > 1,5 până la 3 ori LSVN, indiferent de valoarea serică a AST, sunt limitate pentru a trage concluzii și nu există date disponibile pentru pacienții cu bilirubinemie totală > 3 ori LSVN, indiferent de valoarea serică a AST (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Nu s-au desfășurat studii pentru a investiga farmacocinetica trastuzumab deruxtecan la copii sau adolescenți.

La animale, s-au observat toxicități în organele limfatice și hematopoietice, la nivel intestinal, renal, pulmonar, testicular și cutanat după administrarea de trastuzumab deruxtecan, la valori de expunere la inhibitorul topoizomerazei I (DXd) mai mici decât expunerea plasmatică clinică. La aceste animale, valorile de expunere la conjugatul anticorp-medicament (CAM) au fost similare sau mai mari decât expunerea plasmatică clinică.

DXd a fost clastogen, atât într-o evaluare in vivo micronucleară a măduvei osoase la șobolani, cât și într-o evaluare in vitro a anomaliilor cromozomiale din plămânii hamsterilor chinezești și nu a fost mutagen într-o evaluare in vitro bacteriană mutațională inversă.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu trastuzumab deruxtecan.

Nu s-au efectuat studii dedicate cu trastuzumab deruxtecan privind fertilitatea. Pe baza rezultatelor din studiile generale privind toxicitatea la animale, trastuzumab deruxtecan poate afecta funcția de reproducere și fertilitatea masculină.

Nu s-au desfășurat studii privind toxicitatea trastuzumab deruxtecan asupra funcției de reproducere sau dezvoltării la animale. Pe baza rezultatelor din studii generale privind toxicitatea la animale, trastuzumab deruxtecan și DXd au fost toxice pentru celulele cu diviziune rapidă (organe limfatice/hematopoietice, intestine sau testicule), iar DXd a fost genotoxic, sugerând potențialul de embriotoxicitate și teratogenitate.

L-histidină

Clorhidrat de L-histidină monohidrat

Polisorbat 80 (E433)

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Soluția perfuzabilă de clorură de sodiu nu trebuie utilizată pentru reconstituire sau diluare, deoarece poate cauza formarea de particule.

Flacon nedeschis 4 ani.

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării au fost demonstrate pentru maximum 48 ore, la o temperatură cuprinsă între 2 °C și 8 °C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, perioadele de valabilitate pentru utilizare și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 ore, la o temperatură cuprinsă între 2 °C și 8 °C, cu excepția cazurilor în care reconstituirea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

Se recomandă ca soluția diluată să fie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează imediat, soluția reconstituită diluată în pungi de perfuzie care conțin soluție de glucoză 5% poate fi păstrată la temperatura camerei (≤ 30 ºC) timp de până la 4 ore, incluzând timpul de preparare și perfuzare, sau în frigider la 2 ºC până la 8 ºC timp de până la 24 ore, protejată de lumină.

A se păstra la frigider (2 ºC - 8 ºC).

A nu se congela.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

Enhertu este furnizat într-un flacon din sticlă brună din borosilicat de tip 1, de 10 ml, sigilat cu un dop de cauciuc butilic laminat cu fluororășină și capsă detașabilă din polipropilenă/aluminiu, de culoare galbenă.

Fiecare cutie conține 1 flacon.

În scopul prevenirii erorilor de medicație, este important să se verifice etichetele flaconului pentru a asigura faptul că medicamentul care urmează să fie pregătit și administrat este Enhertu (trastuzumab deruxtecan) și nu trastuzumab sau trastuzumab emtanzină.

Trebuie să se utilizeze procedurile corespunzătoare pentru pregătirea medicamentelor chimioterapice.

Trebuie să se utilizeze o tehnică aseptică adecvată pentru următoarele proceduri de reconstituire și diluare.

* A se reconstitui imediat înainte de diluare.

* Poate fi necesar mai mult de un flacon pentru o doză completă. Se va calcula doza (mg), volumul total de soluție Enhertu reconstituită necesar și numărul de flacoane de Enhertu necesar (vezi pct. 4.2).

* Se va reconstitui fiecare flacon de 100 mg folosind o seringă sterilă pentru a injecta lent 5 ml de apă pentru preparate injectabile în fiecare flacon, în vederea obținerii unei concentrații finale de 20 mg/ml.

* Se rotește ușor flaconul, până la dizolvarea completă. A nu se agita.

* Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de până la 48 ore, la 2 ºC până la 8 ºC. Flacoanele de Enhertu reconstituit se vor păstra la frigider, la 2 ºC până la 8 ºC, protejate de lumină. A nu se congela.

* Medicamentul reconstituit nu conține conservanți și este conceput exclusiv pentru o singură utilizare.

* Se va extrage cantitatea calculată din flacon (flacoane) folosind o seringă sterilă. Se va inspecta soluția reconstituită pentru a depista eventuale particule și modificări de culoare. Soluția trebuie să fie limpede și incoloră până la galben deschis. A nu se utiliza dacă se observă particule vizibile sau dacă soluția este tulbure sau prezintă modificări de culoare.

* Se va dilua volumul calculat de Enhertu reconstituit, într-o pungă de perfuzie care conține 100 ml de soluție perfuzabilă de glucoză 5%. Nu se va utiliza soluție de clorură de sodiu (vezi pct. 6.2). Se recomandă o pungă de perfuzie fabricată din clorură de polivinil sau poliolefină (copolimer de etilenă și polipropilenă).

* Se va răsturna ușor punga de perfuzie pentru a amesteca complet soluția. A nu se agita.

* Se va acoperi punga de perfuzie pentru a o proteja de lumină.

* Dacă nu se utilizează imediat, se va păstra la temperatura camerei (≤ 30 ºC) timp de până la 4 ore, incluzând timpul de preparare și perfuzare, sau în frigider la 2 ºC până la 8 ºC timp de până la 24 ore, și se va proteja de lumină. A nu se congela.

* A se elimina orice cantitate rămasă neutilizată din flacon.

* Dacă soluția perfuzabilă preparată a fost păstrată la frigider (2 ºC până la 8 ºC), se recomandă ca soluția să fie lăsată să ajungă la temperatura camerei înainte de administrare, fiind protejată de lumină.

* Enhertu se va administra sub formă de perfuzie intravenoasă, numai prin filtru în linie din polietersulfonă (PES) sau polisulfonă (PS), de 0,20 sau 0,22 microni.

* Doza inițială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute.

Dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată, dozele ulterioare de Enhertu pot fi administrate sub formă de perfuzii cu durata de 30 minute. A nu se administra intravenos rapid sau în bolus (vezi pct. 4.2).

* Se va acoperi punga de perfuzie pentru a o proteja de lumină.

* A nu se amesteca Enhertu cu alte medicamente sau administra alte medicamente prin aceeași linie intravenoasă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48 81379 München

Germania

EU/1/20/1508/001

Data primei autorizări: 18 ianuarie 2021

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 28 octombrie 2024

{ZZ luna AAAA}

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.