EMGALITY 120mg 120mg / ml injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Emgality 120 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 120 mg Galcanezumab in 1 ml.

Galcanezumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der in einer Zelllinie aus

Ovarialzellen des chinesischen Hamsters produziert wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Die Lösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.

Emgality ist angezeigt zur Migräne-Prophylaxe bei Erwachsenen mit mindestens 4 Migränetagen pro

Monat.

Die Behandlung sollte von Ärzten eingeleitet werden, die in der Diagnostik und Behandlung von

Patienten mit Migräne erfahren sind.

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg Galcanezumab einmal monatlich mittels subkutaner Injektion,wobei die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 240 mg (2 Injektionen zu je 120 mg am selben

Tag) eingeleitet wird.

Patienten sollten angewiesen werden, eine versäumte Gabe so bald wie möglich nachzuholen undanschließend die Gabe monatlich - ab dem Tag der nachgeholten Injektion - fortzuführen.

Der Behandlungserfolg sollte 3 Monate nach Behandlungsbeginn beurteilt werden. Jede weitere

Entscheidung die Behandlung fortzusetzen, sollte für jeden Patienten individuell erfolgen. Es wirdempfohlen, anschließend regelmäßig zu überprüfen, ob eine Weiterbehandlung notwendig ist.

Bei Patienten ≥ 65 Jahren liegen nur begrenzte Informationen vor. Es ist keine Anpassung der Dosiserforderlich, da die Pharmakokinetik von Galcanezumab vom Alter nicht beeinflusst wird.

Eingeschränkte Nierenfunktion/Eingeschränkte Leberfunktion

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mittlerer Nierenfunktionsstörung oder

Leberfunktionsstörung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Galcanezumab bei Kindern im Alter von 6 bis 18 Jahren ist nochnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Galcanezumab bei Kindern unter 6 Jahren zur Migräne-

Patienten können sich Galcanezumab selbst injizieren, wobei sie die Bedienungsanleitung befolgenmüssen. Galcanezumab kann subkutan in Bauch, Oberschenkel, dorsal am Oberarm oder in den

Gesäßbereich injiziert werden. Nach einer entsprechenden Schulung können sich Patienten

Galcanezumab selbst injizieren, wenn ein Arzt dies für angebracht hält. Die Anleitungen zur

Verabreichung finden sich in der Gebrauchsinformation.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Rückverfolgung

Um die Rückverfolgung biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollten der Name und die

Chargennummer des verabreichten Produkts dokumentiert werden.

Patienten mit bestimmten schwerwiegenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen waren von der Teilnahmean den klinischen Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen für diese Patienten keine

Daten zur Verträglichkeit vor.

Schwere Überempfindlichkeit

Es wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Fälle von Anaphylaxie,

Angioödem und Urtikaria berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Schwere Überempfindlichkeitsreaktionenkönnen innerhalb eines Tages nach Anwendung von Galcanezumab auftreten. Es wurden jedoch Fällemit verzögertem Auftreten (von mehr als einem Tag bis 4 Wochen nach der Verabreichung) berichtet.

In einigen Fällen hielten die Überempfindlichkeitsreaktionen länger an. Falls eine schwere

Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, ist die Behandlung mit Galcanezumab sofort zu beenden undeine geeignete Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3). Die Patienten sind über die Möglichkeiteiner verzögert einsetzenden Überempfindlichkeitsreaktion zu informieren und anzuweisen, sich anihren Arzt zu wenden.

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 120 mg Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Basierend auf den Eigenschaften von

Galcanezumab sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu erwarten.

Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung von Galcanezumab bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Hinblickauf die Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es ist aber bekannt, dass humanes

Immunglobulin (IgG) die Plazentaschranke passiert. Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Anwendungvon Galcanezumab während der Schwangerschaft möglichst vermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Galcanezumab in die menschliche Muttermilch übergeht. Humanes IgG gehtbekanntlich in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch über. Kurz danach sinkt diese

Konzentration auf einen niedrigen Spiegel ab. Deshalb kann ein Risiko während dieser Zeitspanne fürdas gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Falls es klinisch notwendig sein sollte, könnte danachdie Anwendung von Galcanezumab während der Stillzeit in Betracht gezogen werden.

Die Auswirkung von Galcanezumab auf die humane Fertilität wurde nicht untersucht.

Tierexperimentelle Studien haben keine negativen Auswirkungen auf die männliche und weibliche

Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Galcanezumab könnte einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen haben. Nach der Verabreichung kann Vertigo auftreten (siehe Abschnitt4.8).

Zusammenfassung des Verträglichkeitsprofils

Über 2 500 Patienten wurden insgesamt in Studien, die die Erstzulassung von Galcanezumab stützten,zur Migräne-Prophylaxe mit Galcanezumab behandelt. Über 1 400 Patienten wurden in derdoppelblinden Behandlungsphase der placebokontrollierten Phase-3-Studien mit Galcanezumabbehandelt. 279 Patienten wurden 12 Monate lang behandelt.

Als Nebenwirkungen wurden in den klinischen Studien zu Migräne unter der Gabe von 120 mg bzw.240 mg von Schmerzen an der Injektionsstelle (10,1 %/11,6 %), Reaktionen an der Injektionsstelle(9,9 %/14,5 %), Vertigo (0,7 %/1,2 %), Obstipation (1,0 %/1,5 %), Pruritus (0,7 %/1,2 %) und

Urtikaria (0,3 %/0,1 %) berichtet. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leicht oder mittelschwer.

Weniger als 2,5 % der Patienten in diesen Studien brachen die Teilnahme aufgrund von

Nebenwirkungen ab.

Tabelle 1. Auflistung von Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet oder nach

Markteinführung gemeldet wurden

Geschätzte Häufigkeit: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000,< 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Erkrankungen des Anaphylaxie

Immunsystems Angioödem

Erkrankungen des Vertigo

Ohrs und des

Labyrinths

Erkrankungen des Obstipation

Gastrointestinaltrakts

Erkrankungen der Pruritus Urtikaria

Haut und des Hautausschlag

Unterhautgewebes

Allgemeine Schmerzen an der

Erkrankungen und Injektionsstelle,

Beschwerden am Reaktionen an der

Verabreichungsort Injektionsstelleaa Die am häufigsten berichteten Ereignisse (≥ 1 %) waren: Reaktionen an der Injektionsstelle,

Erytheme an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Blutergüsse an der

Injektionsstelle, Schwellungen an der Injektionsstelle.

Reaktionen oder Schmerz an der Injektionsstelle

Die meisten Reaktionen im Zusammenhang mit der Injektionsstelle waren leicht bis mittelschwer.

Weniger als 0,5 % der Patienten, die Galcanezumab während der Phase-3-Studien bekommen hatten,brachen die Behandlung aufgrund einer Reaktion an der Injektionsstelle ab. Die meisten Reaktionenan der Injektionsstelle wurden innerhalb von 1 Tag berichtet und verschwanden im Durchschnittinnerhalb von 5 Tagen. Bei 86 % der Patienten, die von Schmerzen an der Injektionsstelle berichteten,trat die Reaktion innerhalb von 1 Stunde nach der Injektion auf und endete durchschnittlich innerhalbeines Tages. Ein Prozent der Patienten, die Galcanezumab während der Phase-3-Studien erhielten,berichteten über starke Schmerzen an der Injektionsstelle.

Urtikaria

Urtikaria kam gelegentlich vor. In klinischen Studien mit Galcanezumab wurden schwere Fälle von

Urtikaria berichtet.

Die Inzidenz der Bildung von Antikörpern gegen den Wirkstoff lag in den klinischen Studien währenddes doppelblinden Behandlungszeitraums bei 4,8 % für die Studienteilnehmer, die Galcanezumabeinmal monatlich erhielten (bis auf die Antikörper bei einem Patienten hatten die Antikörper alleranderen Patienten neutralisierende Aktivität). Bei 12 Monaten Behandlung mit Galcanezumabentwickelten bis zu 12,5 % der Patienten Antikörper gegen Galcanezumab. Die meisten dieser

Antikörper wiesen einen niedrigen Titer auf und waren in vitro nachweislich neutralisierend. Jedochhatte das Vorhandensein von Antikörpern gegen Galcanezumab keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Verträglichkeit von Galcanezumab.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Dosierungen von bis zu 600 mg wurden Menschen subkutan verabreicht ohne dass dosislimitierende

Toxizität beobachtet wurde. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf

Nebenwirkungen zu überwachen und falls erforderlich sofort eine geeignete symptomatische

Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP) Antagonisten,

ATC-Code: N02CD02

Galcanezumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der an Calcitonin Gene-Related

Peptide (CGRP) bindet und dessen biologische Aktivität unterbindet. Erhöhte Blutkonzentrationenvon CGRP wurden mit Migräneanfällen in Verbindung gebracht. Galcanezumab bindet an CGRP mithoher Affinität (KD = 31 pM) und hoher Spezifität (> 10 000-fach im Vergleich zu den verwandten

Peptiden Adrenomedullin, Amylin, Calcitonin und Intermedin).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Galcanezumab wurde in 3 randomisierten, placebokontrollierten,doppelblinden Phase-3-Studien mit erwachsenen Migräne-Patienten (N=2 886) untersucht. Die2 Studien bei episodischer Migräne (EVOLVE-1 und EVOLVE-2) schlossen Patienten ein, die die

International Classification of Headache Disorders (ICHD)-Kriterien der Diagnose einer Migräne mitoder ohne Aura mit 4-14 Migräne-Kopfschmerztagen pro Monat erfüllten. Die Studie bei chronischer

Migräne (REGAIN) schloss Patienten ein, die die ICHD-Kriterien für chronische Migräne mit≥ 15 Kopfschmerztagen pro Monat, davon mindestens 8 mit Merkmalen einer Migräne, erfüllten.

Patienten, bei denen kürzlich akute kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich Myokardinfarkt,instabile Angina pectoris, koronare Bypass-Operation, Schlaganfall, tiefe Venenthrombose)aufgetreten sind, und/oder Patienten mit einem schwerwiegenden kardiovaskulären Risiko waren vonden klinischen Studien mit Galcanezumab ausgeschlossen. Patienten > 65 Jahre waren ebenfallsausgeschlossen.

Die Patienten erhielten Placebo, Galcanezumab 120 mg/Monat (mit einer Initialdosis von 240 mg imersten Monat) oder Galcanezumab 240 mg/Monat. In allen drei Studien durften Arzneimittel zur

Behandlung von akuten Migräneattacken verwendet werden. In den 3 Studien waren die Patientenüberwiegend weiblich (> 83 %) mit einem Durchschnittsalter von 41 Jahren und einerdurchschnittlichen Migräneanamnese von 20 bis 21 Jahren. Etwa ein Drittel der Patienten in den

Studien hatte bei mindestens einer, etwa 16 % der Patienten hatten bei mindestens zweivorhergehenden prophylaktischen Behandlungen keine ausreichende Wirksamkeit.

In allen drei Studien war die durchschnittliche Gesamtveränderung der monatlichen Migräne-

Kopfschmerztage (MKT) gegenüber dem Ausgangswert zu Studienbeginn das primäre

Wirksamkeitskriterium. Die Ansprechrate ist definiert als der mittlere Prozentsatz der Patienten, dieeinen definierten Schwellenwert der Reduzierung der Anzahl monatlicher Migräne-Kopfschmerztage(≥ 50 %, ≥ 75 % und 100 %) während der doppelblinden Behandlungsphase erreichten. Der Einflussder Migräne auf die Funktionsfähigkeit wurde mit dem Role Function-Restrictive-Score im Migraine-

Specific Quality of Life Questionnaire (MSQ) Version 2.1 sowie mit dem MIDAS (MIgraine

Disability ASsessment) erhoben. Der MSQ misst die Auswirkungen der Migräne auf Arbeit oder

Aktivitäten des täglichen Lebens, Beziehungen zu Familie und Freunden, Freizeit, Leistungsfähigkeit,

Konzentrationsfähigkeit, Energie und Müdigkeit. Die Domäne des Fragebogens hat einen

Wertebereich von 0 bis 100, wobei höhere Werte eine geringere Einschränkung anzeigen, d.h.

Patienten weniger Einschränkungen bei der Durchführung alltäglicher Aktivitäten haben. Im MIDASweisen höhere Werte auf eine schlechtere Funktionsfähigkeit hin. Die Ausgangswerte des MIDAS zu

Studienbeginn spiegelten eine schwere Migräne-bedingte Einschränkung der Patienten in EVOLVE-1und EVOLVE-2 (Mittel von 33,1) und eine sehr schwer eingeschränkte Population (Mittel von 67,2)in REGAIN wider.

Episodische Migräne

Die Studien EVOLVE-1 und EVOLVE-2 hatten eine 6-monatige, doppelblinde, placebokontrollierte

Behandlungsphase. Zwischen 82,8 % und 87,7 % der Patienten, die mit Galcanezumab behandeltwurden, schlossen die doppelblinde Behandlungsphase vollständig ab.

Beide Behandlungsgruppen mit Galcanezumab 120 mg und 240 mg zeigten bei der mittleren

Veränderung der MKT statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen gegenüber dem

Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2). Patienten, die mit Galcanezumab behandeltwurden, zeigten im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, höhere Ansprechraten und einegrößere Abnahme der Anzahl an monatlichen MKT mit Einnahme von Akutmedikation. Ab demersten Monat zeigten Patienten, die mit Galcanezumab behandelt wurden eine deutlichere

Verbesserung hinsichtlich der Funktionalität (gemessen am MSQ Role Function-Restrictive-Score)verglichen mit den Patienten, die Placebo erhielten. Mehr Patienten, die Galcanezumab erhielten,erreichten eine klinisch signifikante Verbesserung der Funktionalität (Ansprechrate gemessen am

MSQ Role Function-Restrictive-Score) verglichen mit denen, die Placebo erhielten. Die Gabe von

Galcanezumab war mit einer statistisch signifikanten Verringerung der Einschränkungen im Vergleichzu Placebo verbunden.

Patienten mit Galcanezumab 120 mg und 240 mg hatten im Vergleich zu Patienten mit Placebowährend des ersten Monates und in allen folgenden Monaten bis zum 6. Monat im Mittel signifikantweniger monatliche MKT im Vergleich zu Studienbeginn (siehe Abbildung 1). Außerdem hatten

Patienten mit Galcanezumab (Anfangsdosis von 240 mg) im Vergleich zu Placebo bereits während desersten Monates in Woche 1 und in allen folgenden Wochen signifikant weniger wöchentliche MKT.

Abbildung 1 Abnahme der monatlichen Migräne-Kopfschmerztage im zeitlichen Verlauf in den

Studien EVOLVE-1 und EVOLVE-2

Tabelle 2. Wirksamkeit und Behandlungsergebnis aus Patientensicht (patientenbezogene

Endpunkte)

EVOLVE 1 - Episodische Migräne EVOLVE 2 - Episodische Migräne

Emgality Emgality

Placebo Placebo120 mg 240 mg 120 mg 240 mgn = 210 n = 208 n = 425 n = 226 n = 220 n = 450

Wirksamkeitsendpunktea

MKT

Ausgangswert 9,21 9,14 9,08 9,07 9,06 9,19

Mittlere Änderung -4,73 -4,57 -2,81 -4,29 -4,18 -2,28

Unterschied

Verum/Placebo -1,92 -1,76 -2,02 -1,90

CI95 % (-2,28, -1,33) (-2,09, -1,14) (-2,29, -1,36) (-2,25, -1,31)p-Wert < 0,001d < 0,001d < 0,001d < 0,001d≥ 50 % MKT-Responder

Prozent, % 62,3 60,9 38,6 59,3 56,5 36,0p-Wert <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d≥ 75 % MKT-Responder

Prozent, % 38,8 38,5 19,3 33,5 34,3 17,8p-Wert <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d100 % MKT-Responder

Prozent, % 15,6 14,6 6,2 11,5 13,8 5.7p-Wert < 0,001d < 0,001d < 0,001d < 0,001d

MKT mit Akutmedikation

Ausgangswert 7,42 7,34 7,38 7,47 7,47 7,62

Mittlere Änderung -3,96 -3,76 -2,15 -3,67 -3,63 -1,85

Unterschied

Verum/Placebo -1,81 -1,61 -1,82 -1,78

CI95 % (-2,28, -1.33) (-2,09, -1,14) (-2,29, -1.36) (-2,25, -1,31)p-Wert <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d

Patientenbezogene Endpunkte

MSQ Role Function-

Restrictive Domainbn 189 184 377 213 210 396

Ausgangswert 51,39 48,76 52,92 52,47 51,71 51,35

Mittlere Änderung 32,43 32,09 24,69 28,47 27,04 19,65

Unterschied

Verum/Placebo 7,74 7,40 8,82 7,39

CI95 % (5,20, 10,28) (4,83, 9,97) (6,33, 11,31) (4,88, 9,90)p-Wert < 0,001d < 0,001d < 0,001d < 0,001d

MSQ Role Function

Restrictive Domain

Responderscn 189 184 377 213 210 396

Prozent, % 63,5 69,6 47,2 58,2 60,0 43,4p-Wert < 0,001f < 0,001f < 0,001f < 0,001f

MIDAS Total Scoreen 177 170 345 202 194 374

Ausgangswert 32,93 36,09 31,84 30,87 32,75 34,25

Mittlere Änderung -21,16 -20,06 -14,87 -21,17 -20,24 -12,02

Unterschied

Verum/Placebo -6,29 -5,19 -9,15 -8,22

CI95% (-9,45, -3,13) (-8,39, -1,98) (-12,61, -5,69) (-11,71, -4,72)p-Wert < 0,001f 0,002f < 0,001f < 0,001fn = Anzahl der Patienten, CI95% = 95% Konfidenzintervall (confidence interval).

a Änderungen hinsichtlich der Wirksamkeit gemessen über die Monate 1 bis 6.b Gemessen über die Monate 4 bis 6.c Definiert als eine Verbesserung ≥ 25 Punkte für episodische Migräne im Durchschnitt über die Monate 4 bis 6d Statistisch signifikant nach Adjustierung für multiples Testen.e Erhoben in Monat 6.f Nicht adjustiert für multiples Testen.

Gemäß gepoolter Daten aus den Studien EVOLVE-1- und EVOLVE-2 wurde gezeigt, dass Patienten,die vorher eine oder mehrere prophylaktische Behandlungen aufgrund fehlender oder mangelnder

Wirkung abgebrochen hatten, die Unterschiede der Abnahme der mittleren monatlichen MKTzwischen Galcanezumab 120 mg und Placebo -2,69 Tage (p < 0,001) und zwischen Galcanezumab240 mg und Placebo -2,78 Tage (p < 0,001) betrugen. Bei Patienten, die zwei oder mehrprophylaktische Behandlungen aufgrund fehlender oder mangelnder Wirkung abgebrochen hatten,betrugen die Unterschiede -2,64 Tage (p < 0,001) zwischen 120 mg und Placebo und -3,04 Tage(p < 0,001) zwischen 240 mg und Placebo.

Chronische Migräne

Die Studie REGAIN hatte eine 3-monatige, doppelblinde, placebokontrollierte Behandlungsphasegefolgt von einer 9-monatigen offenen Verlängerung. Etwa 15 % der Patienten setzten diegleichzeitige Behandlung mit Topiramat oder Propranolol zur Migräne-Prophylaxe fort, was gemäßdem Studienprotokoll erlaubt war. 95,3 % der Patienten, die Galcanezumab erhielten, schlossen diedoppelblinde Behandlungsphase vollständig ab.

Beide Behandlungsgruppen, die Galcanezumab 120 mg und 240 mg erhielten, zeigten im Vergleichzum Ausgangswert eine statistisch signifikante und klinisch relevante Abnahme der mittleren MKTverglichen mit Placebo (siehe Tabelle 3). Patienten, die mit Galcanezumab behandelt wurden, zeigtenim Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, höhere Ansprechraten. Weiterhin reduzierte sich die

Anzahl der monatlichen MKT mit Einnahme von Akutmedikation. Die Behandlung mit

Galcanezumab war mit einer statistisch signifikanten Verbesserung hinsichtlich der Funktionalität(gemessen am MSQ Role Function-Restrictive-Domain-Score) verglichen mit Patienten, die Placeboerhielten, verbunden. Ab dem ersten Monat wurde eine Reduktion der Migräne-bedingten

Beeinträchtigung der Funktionalität beobachtet. Mehr Patienten, die Galcanezumab erhielten,erreichten eine klinisch signifikante Verbesserung der Funktionalität (Ansprechrate gemessen am

MSQ Role Function-Restrictive-Domain-Score) verglichen mit denen, die Placebo erhielten. Die120 mg Dosis war mit einer statistisch signifikanten Abnahme der Einschränkungen im Vergleich zu

Placebo verbunden.

Patienten mit Galcanezumab 120 mg oder 240 mg hatten im Vergleich zu Placebo während des ersten

Monats und in allen folgenden Monaten bis zum 3. Monat im Mittel signifikant weniger monatliche

MKT im Vergleich zu Studienbeginn (siehe Abbildung 2). Außerdem hatten Patienten mit

Galcanezumab (Anfangsdosis von 240 mg) im Vergleich zu Placebo während der 1.Woche des ersten

Monats und in allen folgenden Wochen signifikant weniger wöchentliche MKT.

Abbildung 2 Abnahme der monatlichen Migräne-Kopfschmerztage im zeitlichen Verlauf in der

Studie REGAIN

Tabelle 3. Wirksamkeit und Behandlungsergebnis aus Patientensicht (patientenbezogene

Endpunkte)

REGAIN - Chronische Migräne

Emgality

Placebo120 mg 240 mgn = 273 n = 274 n = 538

Wirksamkeitsendpunktea

MKT

Ausgangswert 19,36 19,17 19,55

Mittlere Änderung -4,83 -4,62 -2,74

Unterschied Verum/Placebo -2,09 -1,88

CI95% (-2,92, -1,26) (-2,71, -1,05)p-Wert <0,001c <0,001c≥50% MKT Responder

Prozent, % 27,6 27,5 15,4p-Wert <0,001c <0,001c≥75% MKT Responder

Prozent, % 7,0 8,8 4,5p-Wert 0,031d <0,001c100% MKT-Responder

Prozent, % 0,7 1,3 0,5p-Wert > 0,05d > 0,05d

MKT mit Akutmedikation

Ausgangswert 15,12 14,49 15,51

Mittlere Änderung -4,74 -4,25 -2,23

Unterschied Verum/Placebo -2,51 -2,01

CI95 % (-3,27, -1,76) (-2,77, -1,26)p-Wert < 0,001d < 0,001 c

Patientenbezogene Endpunkteb

MSQ Role Function-Restrictive Domainn 252 253 494

Ausgangswert 39,29 38.,93 38,37

Mittlere Änderung 21,81 23,05 16,76

Unterschied Verum/Placebo 5,06 6,29

CI95% (2,12, 7,99) (3, 03, 9,55)p-Wert < 0,001d < 0,001c

MSQ Role Function Restrictive Domain

Respondersn 252 253 494

Prozent, % 64,3 64,8 54,1p-Wert 0,003e 0,002e

MIDAS Gesamtwertn 254 258 504

Ausgangswert 62,46 69,17 68,66

Mittlere Änderung -20,27 -17,02 -11,53

Unterschied Verum/Placebo -8,74 -5,49

CI95% (-16,39, -1,08) (-13,10, 2,12)p-Wert 0,025e >0,05en = Anzahl an Patienten; CI95% = 95% Konfidenzintervall (confidence interval).a Änderungen hinsichtlich der Wirksamkeit gemessen in den Monaten 1 bis 3.b Wirksamkeit aus Patientensicht wurde im Monat 3 gemessen. MSQ role function restrictive domain responderswaren definiert als diejenigen mit einer Verbesserung von ≥ 17,14 Punkten für die chronische Migräne in

Monat 3.c Statistisch signifikant nach Adjustierung für multiples Testen.

d Nicht statistisch signifikant nach Adjustierung für multiples Testen.e Nicht adjustiert für multiples Testen.

Bei Patienten, die eine oder mehrere prophylaktische Behandlungen aufgrund fehlender odermangelnder Wirkung abgebrochen hatten, betrug der Unterschied in der Abnahme der mittlerenmonatlichen MKT zwischen Galcanezumab 120 mg und Placebo -3,54 Tage (p < 0,001) und zwischen

Galcanezumab 240 mg und Placebo -1,37 Tage (p < 0,05). Bei Patienten, die zwei oder mehrprophylaktische Behandlungen aufgrund fehlender oder mangelnder Wirkung abgebrochen hatten,betrug der Unterschied zwischen 120 mg und Placebo -4,48 Tage (p < 0,001) und zwischen 240 mgund Placebo -1,86 Tage (p < 0,01).

Bei Studienbeginn hatten 64 % der Patienten einen Übergebrauch von Akutmedikation gegen

Kopfschmerzen. Der Behandlungsunterschied bezüglich der Abnahme der MKT betrug bei diesen

Patienten zwischen Galcanezumab 120 mg und Placebo -2,53 Tage (p < 0,001) sowie zwischen

Galcanezumab 240 mg und Placebo -2,26 Tage (p < 0,001).

Langzeitwirkung

Die Wirksamkeit hielt für bis zu 1 Jahr in einer offenen Studie an, in der Patienten mit episodischeroder chronischer Migräne (mit einem durchschnittlichen Ausgangswert von 10,6 monatlichen MKT)

Galcanezumab 120 mg/Monat (mit einer Anfangsdosis von 240 mg im ersten Monat) oder

Galcanezumab 240 mg/Monat erhielten. 77,8 % der Patienten durchliefen den gesamten

Behandlungszeitraum. Über den gesamten Behandlungszeitraum betrug die mittlere Abnahme dermonatlichen MKT im Durchschnitt 5,6 Tage für die Patienten, die 120 mg und 6,5 Tage für die

Patienten, die 240 mg erhielten. Über 72 % der Patienten, die die Studie abschlossen haben,berichteten eine 50%ige Abnahme der MKT zu Monat 12. Gemäß gepoolter Daten aus den Studien

EVOLVE-1 und EVOLVE-2 hielt bei mehr als 19 % der mit Galcanezumab behandelten Patienteneine ≥ 50%ige Ansprechrate während der Monate 1 bis 6 durchgehend an, versus 8 % der Patientenmit Placebo (p < 0,001).

Phase-3-Studie in einer Population, bei der 2 bis 4 vorhergehende prophylaktische Behandlungen der

Migräne keine ausreichende Wirksamkeit oder nicht vertretbare Nebenwirkungen gezeigt haben

Die Studie CONQUER untersuchte Patienten mit episodischer und chronischer Migräne, bei denen inden letzten 10 Jahren 2 bis 4 vorhergehende prophylaktische Behandlungen der Migräne keineausreichende Wirksamkeit oder nicht vertretbare Nebenwirkungen gezeigt hatten. Diese Studieunterstützt die wichtigsten Ergebnisse der bisherigen Migräne-Wirksamkeitsstudien, d. h. die

Behandlung mit Galcanezumab führte zu einer mittleren Reduktion der monatlichen Migräne-

Kopfschmerztage in der Gesamtgruppe (4,1 Tage verglichen zu 1,0 Tag bei Patienten, die Placeboerhielten; p < 0,0001). Eine mittlere Reduktion der monatlichen Migräne-Kopfschmerztage wurdeauch innerhalb der Subpopulationen der episodischen Migräne (2,9 Tage für Galcanezumab verglichenzu 0,3 Tagen für Placebo; p < 0,0001) und der chronischen Migräne (5,9 Tage für Galcanezumab im

Vergleich zu 2,2 Tagen für Placebo; p < 0,0001) beobachtet.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Galcanezumab eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen zur Migräne-Prophylaxe gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Basierend auf der Populations-Pharmakokinetischen Analyse betrug die maximale

Serumkonzentration (Cmax) von Galcanezumab nach einer Anfangsdosis von 240 mg circa 30 µg/ml(27 % Variationskoeffizient (CV=coefficient of variation)) und die Zeit bis Cmax betrug 5 Tage nachder Verabreichung.

Monatliche Dosierungen von 120 mg bzw. 240 mg erreichten einen Steady-State Cmax (Cmax, ss) voncirca 28 µg/ml (35 % CV) bzw. 54 µg/ml (31 % CV). Die Galcanezumab Cmax, ss bei monatlicher Gabevon 120 mg wird nach der 240 mg Anfangsdosis erreicht.

Die Wahl der Injektionsstelle wie Bauch, Oberschenkel, Rückseite des Oberarms und Gesäß hattekeinen signifikanten Einfluss auf die Resorption von Galcanezumab.

Basierend auf der Populations-Pharmakokinetischen Analyse betrug das berechnete

Verteilungsvolumen von Galcanezumab 7,3 l.

Es ist davon auszugehen, dass Galcanezumab als humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper auf diegleiche Art und Weise wie endogenes IgG abgebaut wird, nämlich über katabole Stoffwechselwege zukleinen Peptiden und Aminosäuren.

Basierend auf der Populations-Pharmakokinetischen Analyse betrug die berechnete Clearance von

Galcanezumab etwa 0,008 l/Stunde und die Halbwertszeit von Galcanezumab 27 Tage.

Die Galcanezumab-Exposition erhöht sich proportional zur Dosis.

Basierend auf der Populations-Pharmakokinetischen Analyse, die Dosierungen von 5 bis 300 mgenthielt, waren die Resorptionsrate, die berechnete Clearance und das berechnete Verteilungsvolumenunabhängig von der Dosis.

Alter, Geschlecht, Gewicht, Rasse, ethnische Zugehörigkeit

Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Alters (von 18 bis 65 Jahren), Geschlechts, Gewichts, der

Rasse oder der ethnischen Zugehörigkeit erforderlich, da diese Faktoren keinen klinisch relevanten

Effekt auf das berechnete Verteilungsvolumen von Galcanezumab hatten.

Nieren- oder Leberinsuffizienz

Es wurden keine spezifischen klinisch-pharmakologischen Studien zur Beurteilung der Auswirkungenvon Nierenfunktionsstörungen und Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von

Galcanezumab durchgeführt. Die renale Elimination von monoklonalen IgG-Antikörpern ist gering.

Außerdem werden monoklonale IgG-Antikörper hauptsächlich über intrazellulären Katabolismuseliminiert. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberinsuffizienz die Clearance von Galcanezumabbeeinflusst. Basierend auf der Populations-Pharmakokinetischen Analyse hatten die

Bilirubinkonzentration oder die Cockcroft-Gault Kreatinin-Clearance (Bereich: 24 bis 308 ml/min)keinen relevanten Einfluss auf die berechnete Clearance von Galcanezumab.

Die präklinischen Daten zeigten keine besonderen Gefahren für den Menschen auf der Grundlage von

Toxizitätsstudien mit Mehrfachgaben bei Ratten und Cynomolgus-Affen sowie vonpharmakologischen Verträglichkeitsstudien bei Cynomolgus-Affen mit Expositionen, die etwa 10- bis80-mal höher waren als bei Patienten, die 240 mg Galcanezumab erhielten.

Es wurden keine präklinischen Studien zur Bewertung des kanzerogenen oder mutagenen Potentialsvon Galcanezumab durchgeführt. Basierend auf Daten aus pharmakologischen und längerdauernden

Studien zur Bestimmung der Toxizität von Galcanezumab sowie einer Bewertung der Literatur zu

CGRP gibt es keine Hinweise darauf, dass eine dauerhafte Behandlung mit Galcanezumab das Risikoeiner Karzinogenese erhöhen würde.

Bei Ratten, denen Galcanezumab verabreicht wurde (circa 4- bis 20-fache Exposition gegenüber einerhumanen Dosis von 240 mg), wurden keine Auswirkungen auf Fertilitätsparameter wie Östruszyklus,

Spermienanalyse oder Paarung und Fruchtbarkeit beobachtet. In einer Studie zur männlichen Fertilitätwar das Gewicht des rechten Hodens bei Gabe einer vierfach höheren Dosis im Vergleich zurhumanen Dosis von 240 mg signifikant reduziert.

Am 20. Gestationstag kam es bei Ratten in der embryofetalen Toxizitätsentwicklungsstudie mit einer20-fachen Exposition gegenüber der humanen Dosis von 240 mg zu einer Erhöhung der Anzahl von

Föten und Würfen mit kurzen Rippen und zu einer Abnahme der mittleren Anzahl von verknöcherten

Schwanzwirbeln. Diese Befunde wurden erhoben ohne Hinweise auf maternale Toxizität und wurdenals mit Galcanezumab in Verbindung stehend, jedoch nicht als nachteilig angesehen.

Am 29. Gestationstag wurde in der embryofetalen Toxizitätsentwicklungsstudie an Kaninchen eine

Schädelanomalie bei einem männlichen Fötus von einer mit Galcanezumab behandelten Mutter beieiner Exposition von etwa dem 33-fachen der humanen Dosis von 240 mg gefunden.

In einer Studie zur Bestimmung der juvenilen Toxizität, bei der Ratten vom 21. bis zum90. postnatalen Tag Galcanezumab zweimal wöchentlich verabreicht bekamen, beschränkten sich diesystemischen Effekte auf reversible, minimale, nicht nachteilige Verringerungen des Mineralgehaltesder Gesamtknochen und der Knochenmineraldichte, wobei die Expositionen beim circa 50-facheneiner humanen Dosis von 240 mg lagen.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um vor Licht zu schützen.

Emgality kann ungekühlt bis zu 7 Tage bei bis zu 30 °C gelagert werden. Wenn diese Bedingungennicht eingehalten werden, muss der Fertigpen entsorgt werden.

Typ I Klarglasspritze. Die Spritze ist mit einem Pen zum einmaligen Gebrauch ummantelt.

Packungsgrößen zu 1, 2 oder 3 Fertigpens. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen inden Verkehr gebracht.

Die Bedienungsanleitung für den Pen ist in der Packungsbeilage enthalten und muss genau befolgtwerden. Der Fertigpen muss immer vollständig verabreicht werden.

Das Aussehen des Fertigpens sollte vor der Anwendung überprüft werden. Emgality darf nichtverwendet werden, wenn die Lösung milchig oder verfärbt aussieht, oder wenn es Partikel enthält oderwenn irgendein Teil des Produkts beschädigt aussieht.

Nicht schütteln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528, BJ Utrecht, Niederlande

EU/1/18/1330/001

EU/1/18/1330/002

EU/1/18/1330/005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. November 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01. September 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Internetseite der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.