Merkblatt ELREXFIO 40mg / ml injektionslösung

ELREXFIO 40 mg/ml Injektionslösung

ELREXFIO 40 mg/ml Injektionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 44 mg Elranatamab in 1,1 ml (40 mg/ml).

ELREXFIO 40 mg/ml Injektionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 76 mg Elranatamab in 1,9 ml (40 mg/ml).

Elranatamab ist ein bispezifischer IgG2-Kappa-Antikörper aus zwei monoklonalen Antikörpern(mAK). Elranatamab wird mithilfe von zwei rekombinanten Zelllinien von Ovarialzellen deschinesischen Hamsters (Chinese hamster ovary, CHO) hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion).

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassbraune Lösung mit einem pH-Wert von 5,8 und einer

Osmolarität von etwa 301 mOsm/l.

ELREXFIO wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mitrezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die zuvor bereits mindestens drei Therapien erhaltenhaben, darunter einen immunmodulatorischen Wirkstoff, einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-

CD38-Antikörper, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben.

Die Behandlung soll von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung des multiplen Myeloms eingeleitetund überwacht werden.

ELREXFIO soll als subkutane Injektion von Ärzten mit entsprechend geschultem medizinischem

Fachpersonal und mit geeigneter medizinischer Ausrüstung verabreicht werden, um schwere

Reaktionen zu behandeln, einschließlich des Zytokin-Freisetzungssyndroms (Cytokine Release

Syndrome, CRS) und des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (Immune Effector

Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS, siehe Abschnitt 4.4).

Vor Beginn der Behandlung sollte ein großes Blutbild erstellt werden. Jede Möglichkeit einer aktiven

Infektion und/ oder Schwangerschaft bei Frauen im gebärfähigen Alter ist auszuschließen (siehe

Abschnitt 4.4 und 4.6).

Empfohlenes Dosierungsschema

Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg an Tag 1 mit stufenweiser Erhöhung (Step-up-Dosierung) auf32 mg an Tag 4, gefolgt von der vollständigen Behandlungsdosis von 76 mg wöchentlich von

Woche 2 bis Woche 24 (siehe Tabelle 1).

Bei Patienten, die mindestens 24 Wochen lang behandelt wurden und auf die Behandlungangesprochen haben, soll das Dosierungsintervall auf ein zweiwöchentliches Behandlungsschemaumgestellt werden. Bei Patienten, die mindestens 24 Wochen lang im zweiwöchentlichen

Behandlungsschema behandelt wurden und bei denen das Ansprechen weiter andauert, soll das

Dosierungsintervall auf ein vierwöchentliches Behandlungsschema umgestellt werden.

ELREXFIO soll gemäß dem Step-up-Dosierungsschema in Tabelle 1 gegeben werden, um die

Inzidenz und den Schweregrad von CRS und ICANS zu verringern. Aufgrund des Risikos für CRSund ICANS sollen die Patienten nach Verabreichung jeder der beiden Step-up-Dosen 48 Stunden langauf Anzeichen und Symptome überwacht werden und angewiesen werden, in der Nähe einermedizinischen Einrichtung zu bleiben (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 1. Dosierungsschema für ELREXFIO

Dosierungsschema Woche/Tag Dosisa,b In Woche 1: Tag 1 Step-up-Dosis 1 12 mg

Step-up-Dosierung

In Woche 1: Tag 4 Step-up-Dosis 2 32 mg

Wöchentliche Vollständige 76 mg einmal

In Woche 2 bis 24: Tag 1

Dosierunga,c,d Behandlungsdosis wöchentlich2-wöchentliche In Woche 25 bis 48: Vollständige 76 mg alle zwei

Dosierungd,e Tag 1 Behandlungsdosis Wochen4-wöchentliche Vollständige 76 mg alle vierd,f,g Ab Woche 49: Tag 1

Dosierung Behandlungsdosis Wochen

a. Arzneimittel zur Vorbehandlung sind vor den ersten drei Dosen ELREXFIO zu verabreichen.

b. Zwischen Step-up-Dosis 1 (12 mg) und Step-up-Dosis 2 (32 mg) soll ein Mindestabstand von 2 Tagen eingehaltenwerden.

c. Zwischen Step-up-Dosis 2 (32 mg) und der ersten vollständigen Behandlungsdosis (76 mg) soll ein Mindestabstand von3 Tagen eingehalten werden.

d. Zwischen den Dosen soll ein Mindestabstand von 6 Tagen eingehalten werden.

e. Bei Patienten, die auf die Behandlung angesprochen haben.

f. Bei Patienten, die mindestens 24 Wochen lang im zweiwöchentlichen Behandlungsschema behandelt wurdeng. Bei Patienten, bei denen das Ansprechen weiter andauert

Hinweis: Für Empfehlungen für die Wiederaufnahme der Behandlung mit ELREXFIO nach Dosisverzögerungen, siehe

Tabelle 5.

Empfohlene Arzneimittel zur Vorbehandlung

Die folgenden Arzneimittel zur Vorbehandlung sollen etwa 1 Stunde vor den ersten drei Dosen

ELREXFIO verabreicht werden, d. h. vor Step-up-Dosis 1, Step-up-Dosis 2 und der erstenvollständigen Behandlungsdosis, wie in Tabelle 1 beschrieben, um das CRS-Risiko zu verringern(siehe Abschnitt 4.4).

- Paracetamol 500 mg peroral (oder Äquivalent)

- Dexamethason 20 mg peroral oder intravenös (oder Äquivalent)

- Diphenhydramin 25 mg peroral (oder Äquivalent)

Prophylaktische Antibiotika und Virostatika sollen entsprechend den lokalen institutionellen

Behandlungsleitlinien in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosisänderungen basierend auf der Toxizität

Eine Verringerung der Dosis von ELREXFIO wird nicht empfohlen. Zur Behandlung von Toxizitätenkönnen Dosisverzögerungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Empfohlene Maßnahmen bei den Nebenwirkungen CRS und ICANS sind in Tabelle 2 bzw. 3aufgeführt.

Empfohlene Maßnahmen bei anderen Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Zytokin-Freisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS)

Ein CRS soll anhand der klinischen Präsentation identifiziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Die

Patienten sollen auf andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie untersucht und behandeltwerden. Bei Bedarf ist eine geeignete unterstützende Therapie bei CRS zu verabreichen (einschließlichu. a. fiebersenkende Mittel, intravenöse Flüssigkeitssubstitution, Vasopressoren, IL-6- oder IL-6-

Rezeptor-Inhibitoren, Sauerstoffgabe usw.). Laboruntersuchungen zur Überwachung auf disseminierteintravasale Koagulopathie (disseminated intravascular coagulation, DIC), der hämatologischen

Parameter sowie der Lungen-, Herz-, Nieren- und Leberfunktion sollen in Betracht gezogen werden.

Tabelle 2. Empfohlene Maßnahmen bei CRS

Grada Symptome Maßnahmen

Grad 1 Temperatur ≥ 38 °Cb - Aussetzen der Therapie bis zum

Abklingen des CRSc

- Unterstützende Maßnahmen

Grad 2 Temperatur ≥ 38 °C mit - Aussetzen der Therapie bis zumentweder: Abklingen des CRSc

- Hypotonie, die auf - Unterstützende Maßnahmen

Flüssigkeitszufuhr anspricht - Tägliche Überwachung der Patienten inund keine Vasopressoren einem Zeitraum von 48 Stunden nacherfordert, und/ oder der nächsten Dosis ELREXFIO;

- Sauerstoffbedarf über Anweisung der Patienten, in der Nähe

Low-Flow-Nasenkanüled einer medizinischen Einrichtung zuoder Blow-by bleiben

Grad 3 Temperatur ≥ 38 °C mit - Aussetzen der Therapie bis zum(erstes entweder: Abklingen des CRSc

Auftreten) - Hypotonie, die einen - Unterstützende Maßnahmen, ggf. mit

Vasopressor mit oder ohne intensivmedizinischer Versorgung

Vasopressin erfordert, und/ - Anwendung von Arzneimitteln zuroder Vorbehandlung vor der nächsten Dosis

- Sauerstoffbedarf über ELREXFIO

High-Flow-Nasenkanüled, - Tägliche Überwachung der Patienten in

Sauerstoffmaske, Maske einem Zeitraum von 48 Stunden nach derohne Rückatmung oder nächsten Dosis ELREXFIO; Anweisung

Venturi-Maske der Patienten, in der Nähe einermedizinischen Einrichtung zu bleiben

Grad 3 Temperatur ≥ 38 °C mit - Dauerhaftes Absetzen der Therapie(wiederkehrend) entweder: - Unterstützende Maßnahmen, ggf. mit

- Hypotonie, die einen intensivmedizinischer Versorgung

Vasopressor mit oder ohne

Vasopressin erfordert, und/oder

- Sauerstoffbedarf über

High-Flow-Nasenkanüled,

Sauerstoffmaske, Maskeohne Rückatmung oder

Venturi-Maske

Grada Symptome Maßnahmen

Grad 4 Temperatur ≥ 38 °C mit - Dauerhaftes Absetzen der Therapieentweder: - Unterstützende Maßnahmen, ggf. mit

- Hypotonie, die mehrere intensivmedizinischer Versorgung

Vasopressoren (außer

Vasopressin) erfordert, und/oder

- Sauerstoffbedarf beipositivem Druck (z. B.kontinuierlicher positiver

Atemwegsdruck [continuouspositive airway pressure,

CPAP], Bilevel- positiver

Atemwegsdruck [bilevelpositive airway pressure,

BiPAP], Intubation undmechanische Beatmung)

a. Basierend auf der Einstufung der American society for transplantation and cellular therapy (ASTCT) 2019 für CRS

b. Zurückzuführen auf CRS. Fieber muss nicht immer gleichzeitig mit Hypotonie oder Hypoxie auftreten, da es durch

Maßnahmen wie fiebersenkende Mittel oder eine Antizytokintherapie maskiert werden kann.

c. Siehe Tabelle 5 für Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit ELREXFIO nach Dosisverzögerungen

d. Low-Flow-Nasenkanüle mit einem Durchfluss von ≤ 6 l/min, High-Flow-Nasenkanüle mit einem Durchfluss von>6 l/min

Neurologische Toxizitäten, einschließlich ICANS

Andere Ursachen für neurologische Symptome sollen ausgeschlossen werden. Die Patienten sollenumgehend untersucht und entsprechend dem Schweregrad behandelt werden. Bei schweren oderlebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten muss eine unterstützende Therapie, möglicherweiseeinschließlich einer intensivmedizinischen Versorgung, bereitgestellt werden. Patienten, bei denen ein

ICANS Grad 2 oder höher mit der vorherigen Dosis von ELREXFIO auftritt, sollen angewiesenwerden, sich in der Nähe einer medizinischen Einrichtung aufzuhalten, und nach der nächsten Dosisüber einen Zeitraum von 48 Stunden täglich auf Anzeichen und Symptome überwacht werden.

Tabelle 3. Empfohlene Maßnahmen bei ICANS

Grada Symptomeb Maßnahmen

Grad 1 ICE-Score 7-9c - Aussetzen der Behandlung biszum Abklingen des ICANSeoder getrübter Bewusstseinszustandd: - Überwachung derwacht spontan auf neurologischen Symptomeund ggf. Konsultation eines

Neurologen zur weiteren

Beurteilung und Behandlung

- Nicht sedierende,anfallshemmende

Arzneimittel (z. B.

Levetiracetam) zur

Anfallsprophylaxe in Betrachtziehen

Grad 2 ICE-Score 3-6c - Aussetzen der Behandlung biszum Abklingen des ICANSeoder getrübter Bewusstseinszustandd: - Anwendung vonwacht auf Ansprache auf Dexamethasonf 10 mgintravenös alle 6 Stunden;

Anwendung von

Dexamethason bis zur

Besserung auf Grad 1 oder

Grada Symptomeb Maßnahmenweniger fortsetzen, dannausschleichen

- Überwachung derneurologischen Symptomeund ggf. Konsultation eines

Neurologen und anderer

Spezialisten zur weiteren

Beurteilung und Behandlungin Betracht ziehen

- Nicht sedierende,anfallshemmende

Arzneimittel (z. B.

Levetiracetam) zur

Anfallsprophylaxe in Betrachtziehen

- Tägliche Überwachung der

Patienten in einem Zeitraumvon 48 Stunden nach dernächsten Dosis ELREXFIO;

Anweisung der Patienten, inder Nähe einer medizinischen

Einrichtung zu bleiben

Grad 3 ICE-Score 0-2c - Aussetzen der Behandlung bis(erstes Auftreten) zum Abklingen des ICANSeoder getrübter Bewusstseinszustandd: - Anwendung vonerwacht nur bei taktiler Reizung Dexamethasonf 10 mgintravenös alle 6 Stunden;oder Krampfanfälled, entweder: Anwendung von

- jeglicher klinische Krampfanfall, Dexamethason bis zurfokal oder generalisiert, der sich Besserung auf Grad 1 oderrasch zurückbildet, oder weniger fortsetzen, dann

- nicht-konvulsive Anfälle auf dem ausschleichen

Elektroenzephalogramm (EEG), - Überwachung derdie bei Intervention abklingen, neurologischen Symptomeund ggf. Konsultation einesoder erhöhter Hirndruck: Neurologen und andererfokale/lokale Ödeme in der Spezialisten zur weiteren

Neurobildgebungd Beurteilung und Behandlungin Betracht ziehen

- Nicht sedierende,anfallshemmende

Arzneimittel (z. B.

Levetiracetam) zur

Anfallsprophylaxe in Betrachtziehen

- Unterstützende Maßnahmen,ggf. mit intensivmedizinischer

Versorgung

- Tägliche Überwachung der

Patienten in einem Zeitraumvon 48 Stunden nach dernächsten Dosis ELREXFIO;

Anweisung der Patienten, inder Nähe einer medizinischen

Einrichtung zu bleiben

Grada Symptomeb Maßnahmen

Grad 3 ICE-Score 0-2c - Behandlung dauerhaft(wiederkehrend) absetzenoder getrübter Bewusstseinszustandd: - Anwendung vonerwacht nur bei taktiler Reizung Dexamethasonf 10 mgintravenös alle 6 Stunden;oder Krampfanfälled, entweder: Anwendung von

- jeglicher klinische Krampfanfall, Dexamethason bis zurfokal oder generalisiert, der sich Besserung auf Grad 1 oderrasch zurückbildet, oder weniger fortsetzen, dann

- nicht-konvulsive Anfälle auf dem ausschleichen

Elektroenzephalogramm (EEG), - Überwachung derdie bei Intervention abklingen, neurologischen Symptomeund ggf. Konsultation einesoder erhöhter Hirndruck: fokale/ Neurologen und andererlokale Ödeme in der Spezialisten zur weiteren

Neurobildgebungd Beurteilung und Behandlungin Betracht ziehen

- Nicht sedierende,anfallshemmende

Arzneimittel (z. B.

Levetiracetam) zur

Anfallsprophylaxe in Betrachtziehen

- Unterstützende Maßnahmen,ggf. mit intensivmedizinischer

Versorgung

Grad 4 ICE-Score 0c - Behandlung dauerhaftabsetzenoder getrübter Bewusstseinszustandd, - Anwendung vonentweder: Dexamethasonf 10 mg

- der Patient ist nicht aufweckbar intravenös alle 6 Stunden;oder benötigt starke oder sich Anwendung vonwiederholende taktile Reize, um Dexamethason bis zurzu erwachen, oder Besserung auf Grad 1 oder

- Stupor oder Koma weniger fortsetzen, dannausschleichenoder Krampfanfälled, entweder: - Alternativ Anwendung von

- lebensbedrohlicher länger Methylprednisolon 1 000 mganhaltender Krampfanfall täglich intravenös für 3 Tage(> 5 Minuten) oder in Betracht ziehen

- sich wiederholende klinische oder - Überwachung derelektrische Anfälle ohne neurologischen Symptomezwischenzeitliche Rückkehr zum und ggf. Konsultation eines

Ausgangszustand Neurologen und anderer

Spezialisten zur weiterenoder motorische Befunded: Beurteilung und Behandlung

- tiefgreifende fokale motorische in Betracht ziehen

Schwäche wie Hemiparese oder - Nicht sedierende,

Paraparese oder anfallshemmende

Arzneimittel (z. B.

erhöhter Hirndruck/ Hirnödemd, mit Levetiracetam) zur

Anzeichen/ Symptomen wie z. B.: Anfallsprophylaxe in Betracht

- diffuses Hirnödem in der ziehen

Neurobildgebung oder

Grada Symptomeb Maßnahmen

- dezerebrale oder dekortikale - Unterstützende Maßnahmen,

Körperhaltung oder ggf. mit intensivmedizinischer

- Lähmung des VI. Hirnnervs oder Versorgung

- Papillenödem oder

- Cushing-Triade

Abkürzungen: ICE = Immuneffektorzell-assoziierte Enzephalopathie (immune effector cell-associated encephalopathy)

a. Basierend auf der Einstufung der American society for transplantation and cellular therapy (ASTCT) 2019 für ICANS

b. Die Behandlung richtet sich nach dem schwerwiegendsten Ereignis, das nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen ist.

c. Ist der Patient aufweckbar und fähig, das ICE-Assessment durchzuführen, Folgendes beurteilen:

Orientierung (Orientierung bezüglich Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte), Benennen (3 Objekte benennen, z. B. auf

Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte), Befolgen von Aufforderungen (z. B. 'Zeigen Sie mir 2 Finger“ oder 'Schließen Sie die

Augen und strecken Sie Ihre Zunge heraus“ = 1 Punkt), Schreibfähigkeit (Fähigkeit, einen Standardsatz zuschreiben = 1 Punkt) und Aufmerksamkeit (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Wenn der Patient nichtaufweckbar und nicht imstande ist, das ICE-Assessment durchzuführen (ICANS Grad 4) = 0 Punkte

d. Auf keine andere Ursache zurückzuführen

e. Für Empfehlungen für die Wiederaufnahme der Behandlung mit ELREXFIO nach Dosisverzögerungen, siehe Tabelle 5

f. Alle Angaben zur Anwendung von Dexamethason beziehen sich auf Dexamethason oder ein äquivalentes Arzneimittel.

Tabelle 4. Empfohlene Maßnahmen bei anderen Nebenwirkungen

Nebenwirkungen Schweregrad Maßnahmen

Hämatologische Absolute Neutrophilenzahl weniger - Aussetzen der Behandlung,

Nebenwirkungen als 0,5 × 109/l bis die absolute(siehe Abschnitt 4.8) Neutrophilenzahl 0,5 × 109/loder mehr beträgtb

Febrile Neutropenie - Aussetzen der Behandlung,bis die absolute

Neutrophilenzahl 1 × 109/loder mehr beträgt und das

Fieber zurückgehtb

Hämoglobin unter 8 g/dl - Aussetzen der Behandlung,bis das Hämoglobin 8 g/dloder mehr beträgtb

Thrombozytenzahl unter 25 000/μl - Aussetzen der Behandlung,bis die Thrombozytenzahl

Thrombozytenzahl zwischen 25 000/μl oder mehr beträgt25 000/μl und 50 000/μl mit und keine Anzeichen von

Blutungen Blutungen vorliegenb

Andere*, Grad 3 oder 4 - Aussetzen der Behandlung,nicht-hämatologische bis die Nebenwirkung auf

Nebenwirkungena Grad 1 oder den(siehe Abschnitt 4.8) Ausgangszustandzurückgehtb

- Dauerhaft absetzen, wennkeine Besserung eintritt

a. Basierend auf National cancer institute common terminology criteria for adverse events (NCI-CTCAE), Version 5.0

b. Siehe Tabelle 5 für Empfehlungen für die Wiederaufnahme der Behandlung mit ELREXFIO nach Dosisverzögerungen(siehe Abschnitt 4.2)

* Abgesehen von CRS und ICANS

Wiederaufnahme der Therapie mit ELREXFIO nach Dosisverzögerung

Wenn eine Dosis verspätet angewendet wird, ist die Therapie gemäß den Empfehlungen in Tabelle 5wieder aufzunehmen und die Therapie dem Dosierungsschema entsprechend fortzusetzen (siehe

Tabelle 1). Arzneimittel zur Vorbehandlung sollten gemäß den Angaben in Tabelle 5 angewendetwerden.

Tabelle 5. Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit ELREXFIO nach

Dosisverzögerung

Letzte

Dauer der Verzögerung seit derangewendete Maßnahmeletzten angewendeten Dosis

Dosis

Step-up- 2 Wochen oder weniger Wiederaufnahme mit Step-up-Dosis 2

Dosis 1(12 mg) (≤ 14 Tage) (32 mg);a falls gut verträglich, 4 Tagespäter auf 76 mg erhöhen

Mehr als 2 Wochen (> 14 Tage) Wiederaufnahme des Step-up-

Dosierungsschemas mit Step-up-Dosis 1(12 mg)a

Step-up- 2 Wochen oder weniger Wiederaufnahme mit 76 mga

Dosis 2(32 mg) (≤ 14 Tage)

Zwischen 2 und 4 Wochen Wiederaufnahme mit Step-up-Dosis 2(15 Tage bis ≤ 28 Tage) (32 mg);a falls gut verträglich, 1 Wochespäter auf 76 mg erhöhen

Mehr als 4 Wochen (> 28 Tage) Wiederaufnahme des Step-up-

Dosierungsschemas mit Step-up-Dosis 1(12 mg)a

Jegliche 12 Wochen oder weniger Wiederaufnahme mit 76 mgvollständige (≤ 84 Tage)

Behandlungsdosis(76 mg) Mehr als 12 Wochen (> 84 Tage) Wiederaufnahme des Step-up-

Dosierungsschemas mit Step-up-Dosis 1(12 mg)a; falls gut verträglich, 1 Wochespäter auf 76 mg erhöhen.

a. Arzneimittel zur Vorbehandlung vor der ELREXFIO-Dosis verabreichen

Die Patienten sollen so lange behandelt werden, bis es zu einer Krankheitsprogression oder zu einerinakzeptablen Toxizität kommt.

Wenn eine Dosis ausgelassen wird, soll diese so bald wie möglich nachgeholt und das

Dosierungsschema angepasst werden, um die Abstände zwischen den einzelnen Dosen bei Bedarfeinhalten zu können (siehe Tabelle 1)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Für Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen(geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] > 30 ml/Min./1,73 m2). Es liegen nur begrenzte Datenvon Patienten mit starker Nierenfunktionsstörung vor, siehe Abschnitt 5.2.

Für Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung wird keine Dosisanpassung empfohlen(Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ULN und jegliche AST oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und

AST > ULN, siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keine relevante Anwendung von ELREXFIO zur Behandlung des multiplen Myeloms bei

Kindern und Jugendlichen.

ELREXFIO ist nur zur subkutanen Injektion bestimmt und soll von Ärzten mit entsprechendgeschultem medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Die erforderliche Dosis soll in das Subkutangewebe am Bauch injiziert werden (bevorzugte

Injektionsstelle). Alternativ kann sie in das Subkutangewebe am Oberschenkel injiziert werden.

ELREXFIO soll nicht in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut gerötet, geprellt, empfindlichoder hart ist, oder in Bereiche, in denen sich Narben befinden.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Zytokin-Freisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS)

Bei Patienten, die ELREXFIO erhalten, kann ein CRS, einschließlich lebensbedrohlicher odertödlicher Reaktionen, auftreten. Klinische Anzeichen und Symptome eines CRS können u. a. Fieber,

Hypoxie, Schüttelfrost, Hypotonie, Tachykardie, Kopfschmerzen und erhöhte Leberenzyme sein(siehe Abschnitt 4.8).

Die Behandlung soll gemäß dem Step-up-Dosierungsschema eingeleitet werden, um das Risiko für ein

CRS zu verringern. Außerdem sollen die Patienten nach der Verabreichung von ELREXFIOentsprechend überwacht werden. Vor den ersten drei Dosen sollen Arzneimittel zur Vorbehandlungangewendet werden, um das Risiko für ein CRS zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen eines CRS dringendeinen Arzt aufzusuchen.

Bei den ersten Anzeichen eines CRS sollen die Behandlung mit ELREXFIO ausgesetzt und die

Patienten umgehend in Bezug auf eine stationäre Krankenhausaufnahme beurteilt werden. Ein CRSsoll gemäß den Empfehlungen in Abschnitt 4.2 behandelt werden, und es sollen weitere Maßnahmengemäß den lokalen institutionellen Behandlungsleitlinien in Betracht gezogen werden. Je nach Bedarfsind unterstützende Maßnahmen zur Behandlung des CRS (einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

Antipyretika, intravenöse Flüssigkeitszufuhr, Vasopressoren, IL-6- oder IL-6-Rezeptor-Inhibitoren,zusätzliche Sauerstoffgabe usw.) zu ergreifen. Laboruntersuchungen zur Überwachung aufdisseminierte intravasale Koagulopathie (disseminated intravascular coagulation, DIC), derhämatologischen Parameter sowie der Lungen-, Herz-, Nieren- und Leberfunktion sollen in Betrachtgezogen werden.

Neurologische Toxizitäten, einschließlich ICANS

Nach der Behandlung mit ELREXFIO können schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische

Toxizitäten, einschließlich des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS),auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind während der Behandlung auf Anzeichen oder

Symptome neurologischer Toxizitäten zu überwachen (z. B. Trübung des Bewusstseinszustands,

Krampfanfälle und/ oder motorische Schwäche).

Die Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer neurologischen

Toxizität dringend einen Arzt aufzusuchen.

Bei den ersten Anzeichen einer neurologischen Toxizität, einschließlich eines ICANS, ist ELREXFIOauszusetzen und eine neurologische Beurteilung in Betracht zu ziehen. Die allgemeine Behandlung beineurologischer Toxizität (z. B. ICANS) ist in Tabelle 3 zusammengefasst (siehe Abschnitt 4.2).

Aufgrund der Möglichkeit für das Auftreten eines ICANS sollten Patienten darauf hingewiesenwerden, während des Step-up-Dosierungsschemas und jeweils in den 48 Stunden nach Beendigung der2 Step-up-Dosen sowie beim erstmaligen Auftreten neuer neurologischer Symptome kein Fahrzeug zuführen und keine schweren oder potenziell gefährlichen Maschinen zu bedienen (siehe Abschnitte 4.2und 4.7).

Bei Patienten, die ELREXFIO erhielten, wurden schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Infektionenberichtet (siehe Abschnitt 4.8). Während der Therapie mit ELREXFIO traten neue Virusinfektionenoder Reaktivierungen von Virusinfektionen auf, einschließlich Infektionen/Reaktivierungen von

Infektionen mit Zytomegalievirus. Auch eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML),die tödlich sein kann, trat während der Therapie mit ELREXFIO auf.

Eine Behandlung soll bei Patienten mit aktiver Infektion nicht eingeleitet werden. Die Patienten sollenvor und während der Behandlung mit ELREXFIO auf Anzeichen oder Symptome einer Infektionüberwacht und entsprechend behandelt werden. Je nach dem Schweregrad der Infektion soll

ELREXFIO, wie in Tabelle 4 für andere nicht-hämatologische Nebenwirkungen angegeben,ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Prophylaktische Antibiotika (z. B. zur Vorbeugung von Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie) und

Virostatika (z. B. zur Vorbeugung der Reaktivierung von Herpes zoster) sollen entsprechend denlokalen institutionellen Behandlungsleitlinien gegeben werden.

Bei Patienten, die ELREXFIO erhielten, wurden Neutropenie und febrile Neutropenie berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Das große Blutbild sollte zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der

Behandlung kontrolliert werden. Die Behandlung mit ELREXFIO soll, wie in Tabelle 4 (siehe

Abschnitt 4.2) angegeben, ausgesetzt werden. Patienten mit Neutropenie sollen auf Anzeichen einer

Infektion überwacht werden. Es sollte eine unterstützende Therapie gemäß den lokalen institutionellen

Behandlungsleitlinien eingeleitet werden.

Bei Patienten, die ELREXFIO erhalten, wurde Hypogammaglobulinämie berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Der Immunglobulinspiegel sollte während der Behandlung überwacht werden. Wenn die IgG-Spiegelunter 400 mg/dl fallen, sollte eine Therapie mit subkutan oder intravenös verabreichtem

Immunglobulin (IVIG) in Betracht gezogen werden, und die Patienten sollten gemäß den lokaleninstitutionellen Behandlungsleitlinien behandelt werden, dazu gehören u. a.

Infektionsschutzmaßnahmen und antibiotische Prophylaxe.

Gleichzeitige Anwendung von Lebendvirusimpfstoffen

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendvirusimpfstoffen während oder nach der Behandlungmit ELREXFIO wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendvirusimpfstoffen wird fürmindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis, während der Behandlung und für mindestens 4 Wochennach der Behandlung nicht empfohlen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit ELREXFIO durchgeführt.

Die anfängliche Freisetzung von Zytokinen im Zusammenhang mit dem Beginn der Behandlung mit

ELREXFIO könnte Cytochrom-P450(CYP)-Enzyme unterdrücken. Das höchste Risiko für

Wechselwirkungen ist während des und bis zu 14 Tage nach dem Step-up-Dosierungsschema sowiewährend und bis zu 14 Tage nach einem CRS zu erwarten. Während dieses Zeitraums sollen Patienten,die gleichzeitig empfindliche CYP-Substrate mit enger therapeutischer Breite (z. B. Ciclosporin,

Phenytoin, Sirolimus und Warfarin) erhalten, auf Toxizität oder Arzneimittelakkumulation überwachtwerden. Die Dosis der Begleitmedikation sollte bei Bedarf angepasst werden.

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Beginn der Behandlung mit

ELREXFIO abzuklären.

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung mit ELREXFIO und für 6 Monate nachder letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es liegen keine Daten bei Schwangeren oder tierexperimentelle Daten zur Bewertung des Risikos von

Elranatamab während der Schwangerschaft vor. Humanes Immunglobulin (IgG) passiert bekanntlichdie Plazenta nach dem ersten Trimester der Schwangerschaft. Basierend auf dem Wirkmechanismuskönnte Elranatamab dem Fetus schaden, wenn es Schwangeren verabreicht wird. Die Anwendung von

ELREXFIO während der Schwangerschaft wird deshalb nicht empfohlen.

ELREXFIO ist mit einer Hypogammaglobulinämie assoziiert, daher sollte die Bestimmung des

Immunglobulinspiegels bei Neugeborenen von Müttern, die mit ELREXFIO behandelt werden, in

Betracht gezogen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Elranatamab beim Menschen oder beim Tier in die Muttermilch übergeht,

Auswirkungen auf gestillte Neugeborene hat oder die Milchbildung beeinträchtigt. Humanes IgG gehtbekanntlich in die Muttermilch über. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossenwerden. Daher wird das Stillen während der Behandlung mit ELREXFIO und für 6 Monate nach derletzten Dosis nicht empfohlen.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Elranatamab auf die Fertilität beim Menschen vor. Die

Auswirkungen von Elranatamab auf die männliche und weibliche Fertilität wurden intierexperimentellen Studien nicht untersucht.

ELREXFIO hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Aufgrund des Potenzials für das Auftreten eines ICANS besteht bei Patienten, die ELREXFIOerhalten, das Risiko einer Bewusstseinstrübung (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen angewiesenwerden, während und in einem Zeitraum von 48 Stunden nach Beendigung jeder der beiden Step-up-

Dosen sowie beim erstmaligen Auftreten einer neuen neurologischen Toxizität kein Fahrzeug zuführen und keine schweren oder potenziell gefährlichen Maschinen zu bedienen (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).

Die häufigsten Nebenwirkungen sind CRS (57,9 %), Anämie (54,1 %), Neutropenie (45,9 %),

Ermüdung/ Fatigue (44,8 %), Infektion der oberen Atemwege (43,2 %), Reaktion an der

Injektionsstelle (38,3 %), Diarrhö (42,1 %), Pneumonie (38,3 %), Thrombozytopenie (36,6 %),

Lymphopenie (30,1 %), Appetit vermindert (27,3 %), Fieber (29,0 %), Ausschlag (27,9 %), Arthralgie(26,8 %), Hypokaliämie (23,5 %), Übelkeit (21,9%), trockene Haut (21,9 %) und Dyspnoe (20,8 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Pneumonie (31,7 %), Sepsis (15,8 %), CRS (12,6 %), Anämie(5,5 %), Infektion der oberen Atemwege (5,5 %), Harnwegsinfektion (3,8 %), febrile Neutropenie(3,3 %), Diarrhö (2,7 %), Dyspnoe (2,7 %) und Fieber (2,2 %).

Tabelle 6 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei Patienten, die ELREXFIO mit demempfohlenen Dosierungsschema erhielten, gemeldet wurden (N=183 inklusive 64 Patienten mitvorhergehender Therapie mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat [antibody drug conjugate, ADC],das spezifisch an das BCMA bindet, oder einer chimären Antigenrezeptor [CAR]-T-Zelltherapie[unterstützende Kohorte B]). Die mediane Behandlungsdauer betrug 4,1 (Spanne: 0,03 bis 35,9)

Monate. Die Sicherheitsdaten von ELREXFIO wurden auch in der Gesamtpopulation der Behandelten(N = 265) ausgewertet, wobei keine zusätzlichen Nebenwirkungen identifiziert wurden.

Die Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Klassifikation der Systemorganklassen und nach

Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen ggf. nach abnehmendem

Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 6. Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die in MagnetisMM-3 mit

ELREXFIO in der empfohlenen Dosis behandelt wurden

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit N = 183(alle Grade) Beliebiger Grad 3 oder 4

Grad (%) (%)

Infektionen und Pneumoniea Sehr häufig 38,3 25,7parasitäre Sepsisb Sehr häufig 18,6 13,1

Erkrankungen Infektion der oberen Sehr häufig 43,2 6,0

Atemwege

Harnwegsinfektion Sehr häufig 13,7 6,0

Zytomegalievirus- Häufig 9,3 2,2

Infektionc

Progressive Gelegentlich 0.5* 0multifokale

Leukoenzephalopathie

Erkrankungen des Blutes Neutropenie Sehr häufig 45,9 44,3und des Lymphsystems Anämie Sehr häufig 54,1 42,6

Thrombozytopenie Sehr häufig 36,6 26,2

Lymphopenie Sehr häufig 30,1 27,9

Leukopenie Sehr häufig 18,6 13,1

Febrile Neutropenie Häufig 3,3 3,3

Erkrankungen des Zytokin- Sehr häufig 57,9 0,5

Immunsystems Freisetzungssyndrom

Hypogammaglobulin Sehr häufig 16,9 2,7ämie

Stoffwechsel- und Appetit vermindert Sehr häufig 27,3 1,1

Ernährungsstörungen Hypokaliämie Sehr häufig 23,5 9,3

Hypophosphatämie Häufig 6,6 0,5

Erkrankungen des Periphere Sehr häufig 17,5 1,1

Nervensystems Neuropathied

Kopfschmerzen Sehr häufig 19,7 0

Immuneffektorzell-as Häufig 3,3 1,1so-ziiertes

Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Erkrankungen der Dyspnoe Sehr häufig 20,8 4,9

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö Sehr häufig 42,1 2,7

Gastrointestinaltrakts Übelkeit Sehr häufig 21,9 0

Erkrankungen der Haut Ausschlage Sehr häufig 27,9 0und des Trockene Haut Sehr häufig 21,9 0

Unterhautgewebes

Skelettmuskulatur-, Arthralgie Sehr häufig 26,8 1,6

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Reaktion an der Sehr häufig 38,3 0

Erkrankungen und Injektionsstelle

Beschwerden am Fieber Sehr häufig 29,0 3,3

Verabreichungsort Ermüdung/ Fatigue Sehr häufig 44,8 6,0

Untersuchungen Transaminasen Sehr häufig 17,5 5,5erhöht

* Fall mit tödlichem Ausgang (Grad 5) berichtet.

a. Pneumonie umfasst atypische Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Coronavirus-Lungenentzündung, COVID-19-Lungenentzündung, Infektion der unteren Atemwege, bakterielle Infektion der unteren Atemwege, Pilzinfektion derunteren Atemwege, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Pneumonie, Pneumonie adenoviral, Aspirationspneumonie,

Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Pilze, Pneumonie durch

Hämophilus, Pneumonie grippal, Pneumonie durch Pneumokokken, Pneumonie durch Pseudomonas, Pneumonie durch

Respiratorisches Synzytialvirus, virale Pneumonie.

b. Sepsis umfasst Bakteriämie, Campylobacter-Bakteriämie, Bakteriämie im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt,medizinproduktbedingte Sepsis, Bakteriämie durch Escherichia, Escherichia-Sepsis, Klebsiella-Sepsis, Sepsis durch

Pseudomonas, Sepsis, septischer Schock, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis durch Staphylokokken,

Streptokokkensepsis, Urosepsis.

c. Zytomegalievirus-Infektion umfasst Chorioretinitis durch Zytomegalievirus, Gastroenteritis durch Zytomegalievirus,

Zytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Zytomegalievirus-Infektion, Virämie durch Zytomegalievirus.

d. Periphere Neuropathie umfasst Dysästhesie, Guillain-Barré-Syndrom, Hypoästhesie, Neuralgie, periphere Neuropathie,

Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische

Neuropathie, Polyneuropathie.

e. Ausschlag umfasst Dermatitis exfoliativa, Dermatitis exfoliativa generalisiert, Epidermolyse, Erythem, palmar-plantares

Erythrodysästhesiesyndrom, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag pustulös, symmetrisches arzneimittelbedingtes intertriginöses und flexurales Exanthem.

Zytokin-Freisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS)

Ein CRS trat bei 57,9 % der Patienten auf, die ELREXFIO im empfohlenen Dosierungsschemaerhielten. Ein CRS des Grads 1 trat bei 43,7 %, des Grads 2 bei 13,7 % und des Grads 3 bei 0,5 % der

Patienten auf. Bei den meisten Patienten trat ein CRS nach der ersten Step-up-Dosis (43,2 %) oder derzweiten Step-up-Dosis (19,1 %) auf. 7,1 % der Patienten hatten ein CRS nach der ersten vollständigen

Behandlungsdosis und 1,6 % nach einer nachfolgenden Dosis. Bei 13,1 % der Patienten trat mehr alsein CRS-Ereignis auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS betrug 2 (Spanne: 1 bis 9) Tagenach der vorangegangenen Dosis, mit einer medianen Dauer von 2 (Spanne: 1 bis 19) Tagen.

Bei den Patienten, bei denen es zu einem CRS kam, traten in Verbindung mit dem CRS die folgenden

Symptome auf: Fieber (98,1 %), Hypotonie (20,8 %) und Hypoxie (11,3 %). 34,0 % der Patientenerhielten Tocilizumab (oder Siltuximab) und 15,1 % erhielten Kortikosteroide zur Behandlung des

CRS.

Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicitysyndrome, ICANS)

Ein ICANS trat bei 3,3 % der Patienten nach Behandlung mit ELREXFIO im empfohlenen

Dosierungsschema auf. Ein ICANS des Grads 1 trat bei 0,5 %, des Grads 2 bei 1,6 % und des Grads 3bei 1,1 % der Patienten auf. Bei den meisten Patienten trat ein ICANS nach der ersten Step-up-Dosisauf (2,7 %). 1 Patient (0,5 %) hatte ein ICANS nach der zweiten Step-up-Dosis und 1 Patient (0,5 %)hatte ein ICANS nach einer nachfolgenden Dosis. Bei 1,1 % der Patienten trat mehr als ein ICANSauf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3 (Spanne: 1 bis 4) Tage nach der vorangegangenen

Dosis, mit einer medianen Dauer von 2 (Spanne: 1 bis 18) Tagen.

Der Beginn eines ICANS kann gleichzeitig mit einem CRS, nach Abklingen eines CRS oder bei

Fehlen eines CRS auftreten. Die häufigsten Symptome eines ICANS umfassten einen getrübten

Bewusstseinszustand und ICE-Scores (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy) des Grads 1oder 2 (siehe Tabelle 3). Von den Patienten, bei denen es zu einem ICANS kam, erhielten 66,7 %

Kortikosteroide, 33,3 % Tocilizumab (oder Siltuximab), 33,3 % Levetiracetam und 16,7 % Anakinrazur Behandlung des ICANS.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen geringfügige Erfahrungen zu einer Überdosierung aus klinischen Studien vor. Die maximalverträgliche Dosis von Elranatamab wurde nicht ermittelt. In klinischen Studien wurden Dosen von biszu 76 mg einmal wöchentlich angewendet.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zuüberwachen, und es ist sofort eine angemessene unterstützende Behandlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate,

ATC-Code: L01FX32

Elranatamab ist ein bispezifischer T-Zell-Antikörper, der CD3ε auf T-Zellen und B-Zell-

Reifungsantigen (B-cell maturation antigen, BCMA) auf Plasmazellen, Plasmablasten und multiplen

Myelomzellen bindet. Die Bindung von Elranatamab an BCMA auf Tumorzellen und CD3 auf T-

Zellen ist unabhängig von der Spezifität der nativen T-Zell-Rezeptoren (T cell receptor, TCR) oder der

Abhängigkeit von Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (major histocompatibility,

MHC) der Klasse 1. Durch Elranatamab aktivierte T-Zellen führten zur Freisetzungproinflammatorischer Zytokine und bewirkten die Lyse von Zellen des multiplen Myeloms.

Während der Behandlung mit Elranatamab in der empfohlenen Dosierung im Rahmen der

MagnetisMM-3 Studie wurden bei 9,5 % der Teilnehmer Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrugantibodies, ADA) nachgewiesen. Es wurden keine Auswirkungen auf Pharmakokinetik, Wirksamkeitoder Sicherheit von Elranatamab beobachtet. Die Daten sind jedoch nach wie vor begrenzt.

Rezidiviertes oder refraktäres multiples Myelom

Die Wirksamkeit der Monotherapie mit ELREXFIO wurde bei Patienten mit rezidiviertem oderrefraktärem multiplen Myelom in einer offenen, nicht randomisierten, multizentrischen Phase-II-

Studie (MagnetisMM-3) untersucht. In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die gegenübermindestens einem Proteasom-Inhibitor (PI), einem immunmodulatorischen Wirkstoff(immunomodulatory drug, IMiD) und einem monoklonalen CD38-Antikörper refraktär waren. In

MagnetisMM-3 wurden 123 Patienten eingeschlossen, die zuvor noch keine gegen BCMA gerichtete

Therapie erhalten hatten (pivotale Kohorte A). Die Patienten wiesen bei der Aufnahme eine messbare

Erkrankung gemäß den Kriterien der international myeloma working group (IMWG) auf. In die Studiewurden Patienten mit einem ECOG-Score von ≤ 2, einer ausreichenden Knochenmarkfunktion(absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 25 × 109/l, Hämoglobinwert ≥ 8 g/dl),

Nieren (CrCL ≥ 30 ml/min) und Leber (Aspartat-Aminotransferase [AST] und Alanin-

Aminotransferase [ALT] ≤ 2,5 × obere Grenze des Normwerts (upper limit of normal [ULN],

Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN) sowie einer linksventrikulären Ejektionsfraktion ≥ 40 % aufgenommen.

Patienten mit schwelendem multiplen Myelom, aktiver Plasmazellleukämie, Amyloidose, POEMS-

Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonaler Plasmazellerkrankung,

Hautveränderungen), Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Wochen vor der Aufnahme in die

Studie, aktiven Infektionen sowie klinisch bedeutsamen Neuropathien und Herz-Kreislauf-

Erkrankungen wurden von der Studie ausgeschlossen.

ELREXFIO wurde den Patienten in einer Step-up-Dosis von 12 mg an Tag 1 und 32 mg an Tag 4 der

Behandlung subkutan verabreicht, gefolgt von der ersten vollständigen Behandlungsdosis mit 76 mg

ELREXFIO an Tag 8 der Behandlung. Anschließend erhielten die Patienten 76 mg einmalwöchentlich. Nach 24 Wochen wurde bei Patienten, die ein Ansprechen nach den Kriterien der IMWGder Kategorie teilweises Ansprechen (partial response) oder besser mit einem Anhalten des

Ansprechens für mindestens 2 Monate erreichten, das Dosierungsintervall von wöchentlich auf alle2 Wochen und nach mindestens 24 Wochen mit einer Dosierung von 76 mg alle 2 Wochen vonzweiwöchentlich auf alle 4 Wochen geändert (siehe Abschnitt 4.2).

Die in der pivotalen Kohorte A behandelten 123 Patienten hatten ein medianes Alter von 68 (Spanne:36 bis 89) Jahren. 19,5 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt. 44,7 % waren weiblich, 58,5 % warenweiß, 13,0 % asiatisch, 8,9 % hispanisch/lateinamerikanisch und 7,3 % schwarz. 22,8 % der Patientenhatten bei Studienbeginn eine Erkrankung im Krankheitsstadium (R-ISS) I, 55,3 % im Stadium II und15,4 % im Stadium III. Der mediane Zeitraum seit der Erstdiagnose des multiplen Myeloms bis zur

Aufnahme in die Studie betrug 72,9 (Spanne: 16 bis 228) Monate. Die Patienten hatten im Median 5vorangegangene Therapielinien (Spanne: 2 bis 22) erhalten, wobei 96,0 % der Patienten ≥ 3vorangegangene Therapielinien erhalten hatten. 96,7 % der Patienten waren gegenüber drei

Wirkstoffklassen refraktär und 95,9 % waren gegenüber ihrer letzten Therapielinie refraktär. 68,3%der

Patienten hatten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation und 5,7 % eine allogene

Stammzelltransplantation erhalten. Hochrisiko-Zytogenetik (t[4;14], t[14;16] oder del[17p]) lag bei25,2 % der Patienten vor. 31,7 % der Patienten wiesen zu Studienbeginn eine extramedulläre

Erkrankung auf (Nachweis eines Plasmozytoms [extramedullär und/ oder paramedullär] mit einer

Weichteilkomponente), die mittels verblindeter unabhängiger zentraler Auswertung (blindedindependent central review, BICR) festgestellt wurde.

Die Wirksamkeitsergebnisse beruhten auf der Ansprechrate und der Dauer des Ansprechens (durationof response, DOR), die mittels BICR anhand der IMWG-Kriterien bestimmt wurden. Die

Wirksamkeitsergebnisse der pivotalen Kohorte A sind in Tabelle 7 dargestellt. Die

Nachbeobachtungsdauer ab der ersten Dosis betrug bei den Respondern im Median (Spanne) 27,9(3,6; 36,8) Monate.

Tabelle 7. Wirksamkeitsergebnisse aus MagnetisMM-3 in der pivotalen Kohorte A

Nicht mit einer gegen

BCMA gerichteten

Therapie vorbehandelte

Patienten(pivotale Kohorte A)

Alle Behandelten(N = 123)

Objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR: 75 (61,0 %)sCR+CR+VGPR+PR), n (%) (95-%-KI) (51,8; 69,6)

Stringentes komplettes Ansprechen (stringent complete 20 (16,3 %)response, sCR)

Komplettes Ansprechen (complete response, CR) 26 (21,1 %)

Sehr gutes partielles Ansprechen (very good partial response, 23 (18,7 %)

VGPR)

Partielles Ansprechen (partial response, PR) 6 (4,9 %)

Rate des vollständigen Ansprechens (sCR+CR), n (%) 46 (37,4 %)(95-%-KI) (28,8; 46,6)

Zeit bis zum ersten Ansprechen (Monate)

Anzahl der Responder 75

Median 1,22

Spanne (0,9; 7,4)

Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR, Monate)

Anzahl der Responder 75

Median (95-%-KI) NA (NA; NA)

Rate nach 12 Monaten (95-%-KI) 73,4 (61,4; 82,1)

Rate nach 24 Monaten (95-%-KI) 66,9 (54,4; 76,7)

MRD-Negativitätsratea bei Patienten mit Erreichen von CR odersCR und auswertbar für MRD (31 der 46 Patienten, die ein

CR/sCR erreichten, waren für die Bewertung der MRD auswertbar)n (%) 28 (90,3 %)95-%-KI (74,2; 98,0)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, NA = nicht abschätzbar, MRD = minimale Resterkrankung (minimal residualdisease)

a. Testschwellenwert 10-5, next generation sequencing clonoSEQ-Assay (Adaptive Biotechnologies)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ELREXFIO eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei multiplem Myelomgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Dasbedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen zu diesem Arzneimittel, dieverfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmaledes Arzneimittels aktualisiert werden.

Die pharmakokinetischen Parameter werden, sofern nicht anders angegeben, als geometrischer

Mittelwert (Variationskoeffizient [VK]%) für ungebundenes Elranatamab angegeben. Die Cmax und

AUCtau von Elranatamab stiegen nach der ersten subkutanen Dosis über den untersuchten Dosisbereichdurch subkutane Verabreichung (ca. 6 bis 76 mg) dosisproportional an. Das mediane

Akkumulationsverhältnis nach 24 Wochen wöchentlicher Verabreichung im Vergleich zur erstensubkutanen Dosis Elranatamab 76 mg betrug für die Cmax und AUCtau jeweils das 6,6-Fache bzw. 11,2-

Fache. Die vorhergesagte Cavg, Cmax und Ctrough und die beobachtete Ctrough von Elranatamab sind in

Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8. Pharmakokinetische Parameter von Elranatamab nach der empfohlenen Dosis

Zeitpunkt Parameter

Vorhergesagt Beobachtet

C davg Cmax Ctrough Ctrough(µg/ml) (µg/ml) (µg/ml) (µg/ml)

Ende der wöchentlichen32,0 (46 %) 33,0 (46 %) 30,5 (48 %) 32,2 (71 %)

Dosierung (Woche 24)

Steady-State (Dosierungalle zwei Wochen)a,b 17,7 (53 %) 19,5 (51 %) 15,1 (60 %) 16,5 (59 %)

Steady-State (Dosierunga,c 8,8 (58 %) 11,5 (54 %) 5,9 (78 %) 6,7 (76 %)alle vier Wochen)

a. Vorhergesagte pharmakokinetische Parameter sind für Patienten berichtet, die ein Ansprechen gezeigt haben.

b. Die vorhergesagte Steady-State-Exposition von Elranatamab bei einer Dosierung alle zwei Wochen wird ungefähr in

Woche 48 erreicht.

c. Die vorhergesagte Steady-State-Exposition von Elranatamab bei einer Dosierung alle vier Wochen wird ungefähr in

Woche 72 erreicht.

d. Die beobachtete Ctrough von Elranatamab wird als geometrischer Mittelwert (VK %) dargestellt. Pre-Dose-

Konzentration bei Zyklus 7 Tag 1 (n = 40), Zyklus 13 Tag 1 (n = 23) und Zyklus 25 Tag 1 (n = 10) stellen den Steady-

State Ctrough für eine wöchentliche Dosierung, eine Dosierung alle 2 Wochen bzw. eine Dosierung alle 4 Wochen dar.

Die vorhergesagte mittlere Bioverfügbarkeit von Elranatamab betrug bei subkutaner Anwendung56,2 %. Der Medianwert der Tmax von Elranatamab nach subkutaner Verabreichung über alle

Dosisstufen hinweg betrug zwischen 3 und 7 Tagen.

Basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell betrug das vorhergesagte mittlere

Verteilungsvolumen von ungebundenem Elranatamab 4,78 l, 69 % (VK) für das zentrale

Kompartiment und 2,83 l für das periphere Kompartiment.

Der vorhergesagte geometrische Mittelwert der Halbwertszeit von Elranatamab beträgt 22, 64 % (VK)

Tage in Woche 24 nach Dosen von 76 mg pro Woche. Basierend auf dempopulationspharmakokinetischen Modell betrug die vorhergesagte mittlere Clearance von Elranatamab0,324 l/Tag, 100 % (VK).

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Elranatamab in Bezugauf Alter (36 bis 89 Jahre), Geschlecht (167 Männer, 154 Frauen), ethnische Zugehörigkeit(193 Weiße, 49 Asiaten, 29 Schwarze) und Körpergewicht (37 bis 160 kg) beobachtet.

Es wurden keine Studien zu Elranatamab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Die

Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analysen deuten darauf hin, dass eine leichte

Nierenfunktionsstörung (60 ml/Min./1,73 m2 ≤ eGFR < 90 ml/Min./1,73 m2) oder eine mäßige

Nierenfunktionsstörung (30 ml/Min./1,73 m2 ≤ eGFR < 60 ml/Min./1,73 m2) die Pharmakokinetik von

Elranatamab nicht signifikant beeinflusst. Es liegen nur begrenzte Daten von Patienten mit starker

Nierenfunktionsstörung (eGFR unter 30 ml/min/1,73 m2) vor.

Es wurden keine Studien zu Elranatamab bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkungdurchgeführt. Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analysen deuten darauf hin, dasseine leichte Leberfunktionseinschränkung (Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ULN und jegliche AST oder

Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN) die Pharmakokinetik von Elranatamab nicht signifikantbeeinflussen. Es liegen keine Daten von Patienten mit mäßiger (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 × ULNund beliebige AST) und starker Leberfunktionseinschränkung (Gesamtbilirubin > 3,0 × ULN undbeliebige AST) vor.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung des kanzerogenen oder genotoxischen

Potenzials von Elranatamab durchgeführt.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Elranatamab aufdie Fertilität oder Reproduktion und die fetale Entwicklung durchgeführt.

In einer 13-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei geschlechtsreifen Cynomolgus-

Affen traten bei subkutanen Dosen von bis zu 6 mg/kg/Woche (etwa dem 6,5-Fachen der empfohlenen

Höchstdosis für den Menschen, basierend auf der AUC-Exposition) keine nennenswerten

Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane auf.

Dinatriumedetat

L-Histidin

L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.

Nach dem Öffnen

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität nach dem Öffnen der Durchstechflasche,einschließlich der Lagerung in vorbereiteten Spritzen, wurde für 7 Tage bei 2 °C bis 8 °C und24 Stunden bei bis zu 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nichtsofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen bis zur Verwendung in der

Verantwortung des Anwenders und sollten in der Regel 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nichtüberschreiten, es sei denn, die Zubereitung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen stattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach dem ersten Öffnen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

ELREXFIO 40 mg/ml Injektionslösung1,1 ml Lösung in einer Durchstechflasche aus Typ-1-Glas mit Butyl-Gummistopfen und

Aluminiumdichtung mit Flip-off-Kappe, die 44 mg Elranatamab enthält.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

ELREXFIO 40 mg/ml Injektionslösung1,9 ml Lösung in einer Durchstechflasche aus Typ-1-Glas mit Butyl-Gummistopfen und

Aluminiumdichtung mit Flip-off-Kappe, die 76 mg Elranatamab enthält.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

ELREXFIO 40 mg/ml Injektionslösung wird als gebrauchsfertige Lösung geliefert, die vor der

Verabreichung nicht verdünnt werden muss. Nicht schütteln.

ELREXFIO ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassbraune Lösung. Die Lösung sollnicht verabreicht werden, wenn sie verfärbt ist oder Partikel enthält.

Die Zubereitung und Verabreichung von ELREXFIO müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Die Durchstechflaschen mit ELREXFIO 40 mg/ml Injektionslösung sind nur für den einmaligen

Gebrauch bestimmt.

ELREXFIO soll je nach erforderlicher Dosis gemäß den folgenden Anweisungen (siehe Tabelle 9)zubereitet werden. Es wird empfohlen, für jede Step-up-Dosis eine Einzeldosis-Durchstechflasche mit44 mg/1,1 ml (40 mg/ml) zu verwenden.

Tabelle 9. Hinweise für die Zubereitung von ELREXFIO

Erforderliche Dosis Dosisvolumen12 mg (Step-up-Dosis 1) 0,3 ml32 mg (Step-up-Dosis 2) 0,8 ml76 mg (vollständige 1,9 ml

Behandlungsdosis)

Die Durchstechflasche und möglicherweise verbleibender Inhalt sollen nach einmaliger Anwendungverworfen werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend dennationalen Anforderungen zu entsorgen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/23/1770/001

EU/1/23/1770/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Dezember 2023

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. September 2025

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.