ELIQUIS 2.5mg tablets merkblatt medikamente

Eliquis 2,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Apixaban.

Jede 2,5 mg Filmtablette enthält 51 mg Lactose (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Gelbe, runde Tabletten (Durchmesser 6 mm) mit der Prägung 893 auf der einen und 2½ auf deranderen Seite.

Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft-oder Kniegelenksersatzoperationen.

Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mitnicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfalloder TIA (transitorischer ischämischer Attacke) in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahren, Hypertonie,

Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II).

Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe vonrezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (bei hämodynamisch instabilen LE Patienten siehe

Abschnitt 4.4).

Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) und Prophylaxe von rezidivierenden VTE beipädiatrischen Patienten ab einem Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren.

Prophylaxe von VTE (VTEp) nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen bei

Erwachsenen

Die empfohlene orale Dosis Apixaban ist 2,5 mg, 2 x täglich. Die erste Gabe sollte 12 bis 24 Stundennach der Operation erfolgen.

Ärzte sollten bei der Entscheidung über den Anwendungszeitpunkt innerhalb dieses Zeitfensters denmöglichen Nutzen einer früheren Antikoagulation zur Prophylaxe venöser Thromboembolien gegendas Risiko post-operativer Blutungen abwägen.

Bei Patienten mit einer Hüftgelenksersatzoperation

Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 32 bis 38 Tage.

Bei Patienten mit einer Kniegelenksersatzoperation

Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 10 bis 14 Tage.

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mitnicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF)

Die empfohlene orale Dosis Apixaban ist 5 mg, 2 x täglich eingenommen.

Bei Patienten mit Vorhofflimmern und mindestens 2 der folgenden Kriterien (Alter ≥ 80 Jahre,

Körpergewicht ≤ 60 kg oder Serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l) ist die empfohlene orale

Dosis von Apixaban 2,5 mg, 2 x täglich.

Die Behandlung sollte dauerhaft erfolgen.

Behandlung von TVT und Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE(VTEt) bei Erwachsenen

Die empfohlene orale Dosis von Apixaban zur Behandlung einer akuten TVT und zur Behandlung von

LE beträgt initial 2 x täglich 10 mg über einen Zeitraum von 7 Tagen gefolgt von 2 x täglich 5 mg.

Entsprechend den verfügbaren medizinischen Leitlinien sollte eine kurze Therapiedauer (mind.3 Monate) nur bei Patienten mit transienten Risikofaktoren (z.B. vorausgegangene Operation, Trauma,

Immobilisierung) erwogen werden.

Die empfohlene orale Dosis von Apixaban zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE beträgt2 x täglich 2,5 mg. Wenn eine Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE indiziert ist, sollte mitdieser Dosierung (2 x täglich 2,5 mg) erst nach Abschluss einer 6 monatigen Behandlung (mitentweder 2 x täglich Apixaban 5 mg, oder einem anderen Antikoagulans) begonnen werden (siehe

Tabelle 1 und Abschnitt 5.1).

Tabelle 1: Dosierungsempfehlung (VTEt)

Dosierungsschema Maximale Tagesdosis

Behandlung einer TVT oder LE 10 mg, 2 x täglich für die 20 mgersten 7 Tagegefolgt von 5 mg, 2 x täglich 10 mg

Prophylaxe von rezidivierenden TVT 2,5 mg, 2 x täglich 5 mgund LE nach Abschluss einer6 monatigen Behandlung der TVToder LE

Die Gesamt-Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung gegen das

Blutungsrisiko individualisiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung von VTE und Prophylaxe von rezidivierenden VTE bei pädiatrischen Patienten

Die Behandlung mit Apixaban bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 28 Tagen bis unter18 Jahren sollte nach einer mindestens 5-tägigen initialen parenteralen Antikoagulationstherapieeingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Apixaban bei pädiatrischen Patienten basiert auf einer nach Körpergewichtgestaffelten Dosierung. Die empfohlene Dosis von Apixaban bei pädiatrischen Patienten mit einem

Körpergewicht von ≥ 35 kg ist in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Dosisempfehlung für die Behandlung von VTE und die Prophylaxe vonrezidivierenden VTE bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von ≥ 35 kg (nachinitialer parenteraler Antikoagulation)

Tage 1 - 7 Ab Tag 8

Körpergewicht Dosierungsschema Maximale Dosierungsschema Maximale(kg) Tagesdosis Tagesdosis≥ 35 10 mg, 2 x täglich 20 mg 5 mg, 2 x täglich 10 mg

Für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von < 35 kg ist die Fachinformation zu Eliquis

Granulat in Kapseln zum Öffnen und Eliquis überzogenes Granulat in Beuteln heranzuziehen.

Basierend auf den VTE-Behandlungsleitlinien für Kinder und Jugendliche sollte die Gesamt-

Therapiedauer nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Behandlung gegen das Blutungsrisikoindividualisiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vergessene Einnahme bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Eine vergessene morgendliche Dosis sollte unverzüglich nach Feststellung des Versäumnisseseingenommen werden, und die Einnahme kann zusammen mit der abendlichen Dosis erfolgen. Einevergessene abendliche Dosis darf nur am selben Abend eingenommen werden; der Patient sollte amnächsten Morgen nicht zwei Dosen einnehmen. Der Patient sollte die Einnahme der gewohnten Dosiszweimal täglich gemäß den Empfehlungen am Folgetag fortsetzen.

Umstellung

Die Umstellung der Behandlung von parenteralen Antikoagulanzien auf Eliquis (und umgekehrt) kannbei der nächsten planmäßigen Dosis erfolgen (siehe Abschnitt 4.5). Diese Arzneimittel sollten nichtgleichzeitig gegeben werden.

Umstellung von Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Eliquis

Bei Umstellung von Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Eliquis sollte die Therapie mit

Warfarin oder anderen VKA beendet werden. Die Behandlung mit Eliquis kann beginnen, sobald der

International Normalised Ratio-(INR-) Wert < 2 ist.

Umstellung von Eliquis auf VKA-Therapie

Bei Patienten, die von Eliquis auf VKA-Therapie umgestellt werden, sollte Eliquis mindestens für dieersten 2 Tage mit VKA gleichzeitig gegeben werden. Nach 2 Tagen gleichzeitiger Verabreichung von

Eliquis und VKA sollte der INR-Wert vor der nächsten Eliquis-Einnahme bestimmt werden. Diegleichzeitige Verabreichung von Eliquis und VKA sollte fortgesetzt werden, bis der INR-Wert ≥ 2 ist.

Es liegen keine Daten zu pädiatrischen Patienten vor.

VTEp und VTEt - Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

NVAF - Keine Dosisanpassung erforderlich solange die Kriterien für eine Dosisreduktion nicht erfülltsind (siehe Dosisanpassung am Anfang des Abschnittes 4.2).

Für erwachsene Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung gelten die folgenden

Empfehlungen:

- in der Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen (VTEp),für die Behandlung von TVT, die Behandlung von LE sowie die Prophylaxe vonrezidivierenden TVT und LE (VTEt) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

- in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF istbei Patienten mit Serum-Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l), die außerdem ≥ 80 Jahre altsind oder ein Körpergewicht ≤ 60 kg haben, eine Dosisreduktion notwendig (siehe vorstehender

Unterabschnitt bezüglich Dosisanpassung). Bei Abwesenheit weiterer Kriterien für eine

Dosisreduktion (Alter, Körpergewicht) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Für erwachsene Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min)gelten die folgenden Empfehlungen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2):

- in der Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen (VTEp),für die Behandlung von TVT, die Behandlung von LE sowie die Prophylaxe vonrezidivierenden TVT und LE (VTEt) sollte Apixaban nur mit entsprechender Vorsichteingesetzt werden;

- in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAFsollten Patienten die niedrigere Dosis von 2 x täglich 2,5 mg Apixaban erhalten.

Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min oder fürdialysepflichtige Patienten vorliegen, wird Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Basierend auf Daten zu Erwachsenen und limitierten Daten bei pädiatrischen Patienten (siehe

Abschnitt 5.2) ist bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung keine

Dosisanpassung erforderlich. Apixaban wird bei pädiatrischen Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eliquis ist bei erwachsenen Patienten mit einer Lebererkrankung in Verbindung mit einer

Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) kann es mit

Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter oder mäßiger

Leberfunktionsstörung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit erhöhten Leberenzymen Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase(AST) > 2-Fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs (upper limit of normal; ULN) oder mit

Gesamt-Bilirubinwerten ≥ 1,5 x ULN wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher sollte

Eliquis bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Vor

Beginn der Behandlung mit Eliquis sollten die Leberwerte bestimmt werden.

Apixaban wurde bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

VTEp und VTEt - Bei Erwachsenen keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

NVAF - Keine Dosisanpassung erforderlich solange die Kriterien für eine Dosisreduktion nicht erfülltsind (siehe Dosisanpassung am Anfang des Abschnittes 4.2).

Die Anwendung von Apixaban bei pädiatrischen Patienten basiert auf einem nach Körpergewichtgestaffelten Behandlungsschema mit fester Dosis (siehe Abschnitt 4.2).

Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten, die sich einer Katheter-Ablation unterziehen (NVAF)

Patienten können Apixaban während einer Katheter-Ablation weiter einnehmen (siehe Abschnitte pct. 4.3,4.4 und 4.5).

Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen

Apixaban kann bei erwachsenen NVAF-Patienten, bei denen eine Kardioversion erforderlich seinkann, begonnen oder fortgesetzt werden.

Bei Patienten, die bisher nicht mit Antikoagulanzien behandelt wurden, sollte der Ausschluss eineslinken Vorhofthrombus mit einem bildgesteuerten Ansatz (z.B. transösophageale Echokardiographie(TEE) oder Computertomographie (CT)) vor der Kardioversion in Betracht gezogen werden, in

Übereinstimmung mit bestehenden medizinischen Richtlinien.

Bei Patienten, die zuvor nicht mit Apixaban behandelt wurden, sollten 5 mg zweimal täglich fürmindestens 2,5 Tage (5 Einzeldosen) vor der Kardioversion gegeben werden, um eine ausreichende

Antikoagulation sicherzustellen (siehe Abschnitt 5.1). Das Dosisregime sollte reduziert werden auf2,5 mg Apixaban zweimal täglich für mindestens 2,5 Tage (5 Einzeldosen), wenn der Patient für eine

Dosisreduktion in Frage kommt (siehe hierzu die Abschnitte Dosisreduktion und

Nierenfunktionsstörung oben).

Wenn eine Kardioversion erforderlich ist, bevor 5 Dosen Apixaban verabreicht werden können, sollteeine Aufsättigungsdosis von 10 mg eingenommen werden, gefolgt von 5 mg zweimal täglich. Das

Dosierungsschema sollte auf eine 5 mg-Aufsättigungsdosis gefolgt von 2,5 mg zweimal täglichreduziert werden, wenn der Patient die Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllt (siehe oben,

Abschnitte Dosisreduktion und Nierenfunktionsstörung). Die Gabe der Aufsättigungsdosis solltemindestens 2 Stunden vor der Kardioversion erfolgen (siehe Abschnitt 5.1).

Für alle Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, sollte vor der Kardioversion eine

Bestätigung verlangt werden, dass der Patient Apixaban wie verschrieben eingenommen hat. Bei

Entscheidungen bezüglich Therapiebeginn und Therapiedauer sind die gängigen Leitlinien zur

Antikoagulanzientherapie bei Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, zu befolgen.

Patienten mit NVAF und akutem Koronarsyndrom (ACS) und/oder perkutaner Koronar-Intervention(PCI)

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit der Apixaban-Behandlung in der für NVAF-Patientenempfohlenen Dosierung vor, wenn Apixaban in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmernbei Patienten mit ACS und/oder PCI nach Erreichen der Hämostase angewendet wird (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eliquis bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bisunter 18 Jahren ist für andere Indikationen als die Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) unddie Prophylaxe von rezidivierenden VTE nicht erwiesen. Es liegen keine Daten zu Neugeborenen undzu anderen Indikationen vor (siehe auch Abschnitt 5.1). Daher wird Eliquis für die Anwendung bei

Neugeborenen nicht empfohlen. Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis unter18 Jahren wird Eliquis für andere Indikationen als die Behandlung von VTE und die Prophylaxe vonrezidivierenden VTE nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eliquis bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist für die

Indikation der Primärprophylaxe von Thromboembolien nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten zur

Primärprophylaxe von Thromboembolien werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Zum Einnehmen

Eliquis sollte mit Wasser und kann unabhängig von den Mahlzeiten geschluckt werden.

Falls Patienten keine ganzen Tabletten schlucken können, können Eliquis Tabletten zerstoßen und in

Wasser, 5 % Glucose in Wasser oder Apfelsaft gelöst oder mit Apfelmus gemischt werden und soforteingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Alternativ können die Eliquis Tabletten auch zerstoßenund in 60 ml Wasser oder 5% Glucose in Wasser gelöst werden und sofort über eine Magensondeverabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Zerstoßene Eliquis Tabletten sind in Wasser, 5% Glucose in Wasser, Apfelsaft und Apfelmus bis zu4 Stunden stabil.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Akute, klinisch relevante Blutung.

* Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisikoverbunden sind (siehe Abschnitt 5.2).

* Läsionen oder klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere

Blutung angesehen werden. Dies umfasst akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale

Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder

Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmarkoder den Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete

Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größereintraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien.

* Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien z.B. unfraktionierte Heparine(UFH), niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate(Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Rivaroxaban, Dabigatranetexilat etc.)außer in speziellen Situationen einer Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe

Abschnitt 4.2), wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeiteines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten oder wenn UFH während der

Katheterablation von Vorhofflimmern gegeben wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulanzien müssen Patienten, die mit Apixaban behandelt werden, sorgfältigauf Anzeichen einer Blutung überwacht werden. Es wird empfohlen, es bei Erkrankungen miterhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden. Beim Auftreten einer schweren Blutung sollte die

Behandlung mit Apixaban abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Auch wenn eine Behandlung mit Apixaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert, kannein kalibrierter quantitativer Anti-Faktor Xa Test in Ausnahmesituationen nützlich sein, wenn die

Kenntnis der Apixaban-Exposition bei klinischen Entscheidungen hilfreich sein könnte, z.B. bei

Überdosierungen und Notfalloperationen (siehe Abschnitt 5.1).

Für Erwachsene ist ein spezifisches Arzneimittel zur Aufhebung der pharmakodynamischen Wirkungvon Apixaban (Andexanet alfa) erhältlich. Seine Sicherheit und Wirksamkeit ist jedoch beipädiatrischen Patienten nicht erwiesen (siehe die Fachinformation zu Andexanet alfa). Es kann eine

Transfusion von gefrorenem Frischplasma, eine Verabreichung von Prothrombinkomplexkonzentrat(PPSB) oder eine Verabreichung von rekombinantem Faktor VIIa in Erwägung gezogen werden.

Allerdings liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von 4-Faktor PPSB Produktenzum Stillen von Blutungen bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, die Apixaban erhalten haben,vor.

Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen

Auf Grund des erhöhten Blutungsrisikos ist die gleichzeitige Anwendung mit anderen

Antikoagulanzien kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Einnahme von Apixaban und Thrombozytenaggregationshemmern erhöht das

Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern(SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) oder nichtsteroidalen

Antirheumatika (NSAR), einschließlich Acetylsalicylsäure behandelt werden.

Nach einem chirurgischen Eingriff wird die Anwendung anderer Thrombozytenaggregationshemmergleichzeitig mit Apixaban nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Vorhofflimmern und Erkrankungen, für die eine einfache oder duale

Plättchenhemmung angezeigt ist, sollte vor Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit Apixaban einesorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

In einer klinischen Studie mit erwachsenen Patienten mit Vorhofflimmern erhöhte die gleichzeitige

Anwendung von ASS das Risiko einer größeren Blutung unter Apixaban von 1,8 % pro Jahr auf 3,4 %pro Jahr und das Blutungsrisiko unter Warfarin von 2,7 % pro Jahr auf 4,6 % pro Jahr. In dieser Studiewar nur eine begrenzte Anzahl von Patienten (2,1 %) unter gleichzeitiger dualer Plättchenhemmung(siehe Abschnitt 5.1).

In eine klinische Studie wurden Patienten mit Vorhofflimmern und ACS und/oder PCI und einergeplanten Behandlungsdauer mit einem P2Y12-Inhibitor, mit oder ohne ASS, und einem oralen

Antikoagulans (entweder Apixaban oder VKA) für 6 Monate eingeschlossen. Die gleichzeitige

Anwendung von ASS erhöhte das Risiko für ISTH (International Society on Thrombosis and

Hemostasis) schwere oder CRNM-Blutungen (klinisch relevant, nicht schwer) bei mit Apixabanbehandelten Patienten von 16,4 % pro Jahr auf 33,1 % pro Jahr (siehe Abschnitt 5.1).

In einer klinischen Studie mit Patienten mit hohem Risiko nach akutem Koronarsyndrom ohne

Vorhofflimmern (gekennzeichnet durch mehrere kardiale und nicht-kardiale Komorbiditäten), die ASSoder ASS+Clopidogrel erhielten, wurde ein signifikanter Anstieg des Risikos für schwere Blutungen(gemäß ISTH-Klassifikation) für Apixaban (5,13 % pro Jahr) vs. Placebo (2,04 % pro Jahr)beobachtet.

In Studie CV185325 wurden bei den 12 pädiatrischen Patienten, die gleichzeitig mit Apixaban und

ASS ≤ 165 mg täglich behandelt wurden, keine klinisch bedeutsamen Blutungsereignisse berichtet.

Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zum Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung eines akutenischämischen Schlaganfalls bei Patienten, die mit Apixaban behandelt werden, vor (siehe

Abschnitt 4.5).

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Apixaban wurden nicht bei Patienten mit künstlichen

Herzklappen untersucht, weder mit noch ohne Vorhofflimmern. Daher wird die Behandlung mit

Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Apixaban wurde bei pädiatrischen Patienten mit künstlichen Herzklappen nicht untersucht; daher wirddie Anwendung von Apixaban hier nicht empfohlen.

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOACs) einschließlich Apixaban werden nicht für Patientenmit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndromdiagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für

Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnteeine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer

Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisseverbunden sein.

Operationen und invasive Eingriffe

Apixaban sollte mindestens 48 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mitmittlerem bis hohem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Dies schließt Eingriffe ein, für die ein klinischrelevantes Blutungsrisiko nicht ausgeschlossen werden kann oder für die ein Blutungsrisiko nichtakzeptabel ist.

Apixaban sollte mindestens 24 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mitniedrigem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Dies schließt Eingriffe ein, für die jegliche mögliche

Blutung als minimal eingeschätzt wird, deren Lokalisation unkritisch ist oder die leicht zukontrollieren ist.

Wenn die Operation bzw. der invasive Eingriff nicht verschoben werden kann, sollten unter

Berücksichtigung des Blutungsrisikos entsprechende Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden. Das

Blutungsrisiko sollte gegen die Dringlichkeit des Eingriffes abgewogen werden.

Die Therapie mit Apixaban sollte, unter Berücksichtigung der klinischen Situation und ausreichender

Hämostase, nach dem invasiven Eingriff bzw. der Operation so bald wie möglich wiederaufgenommen werden (zu Kardioversion siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die sich einer Katheter-Ablation wegen Vorhofflimmern unterziehen, muss die

Behandlung mit Apixaban nicht unterbrochen werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.5).

Vorübergehende Unterbrechung der Therapie

Das Absetzen von Antikoagulanzien, einschließlich Apixaban, wegen aktiver Blutungen, geplanten

Operationen oder invasiven Eingriffen erhöht das Thrombose-Risiko der Patienten. Unterbrechungenin der Therapie sollten vermieden werden. Wenn die Therapie mit Apixaban begründet unterbrochenwerden muss, sollte sie schnellstmöglich wieder aufgenommen werden.

Spinal-/Epiduralanästhesie oder -punktion

Bei der Anwendung von neuraxialer Anästhesie (Spinal-/Epiduralanästhesie) oder Spinal-/

Epiduralpunktion besteht bei Patienten unter Behandlung mit Antithrombotika zur Prophylaxe gegenthromboembolische Komplikationen ein Risiko für ein Epidural- oder Spinalhämatom, das einelangfristige oder dauerhafte Lähmung zur Folge haben kann. Das Risiko für solche Ereignisse kanndurch die postoperative Verwendung eines epiduralen Verweilkatheters oder die gleichzeitige

Anwendung von anderen, auf die Hämostase wirkenden Arzneimitteln erhöht werden. Epidurale oderintrathekale Verweilkatheter müssen mindestens 5 Stunden vor der ersten Dosis von Apixaban entferntwerden. Das Risiko kann auch durch traumatische oder wiederholte Epidural- oder Spinalpunktionerhöht werden. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome von neurologischen

Störungen zu kontrollieren (z.B. Taubheits- oder Schwächegefühl in den Beinen, Störungen der Darm-oder Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigung festgestellt wird, ist eine

Diagnosestellung und Behandlung dringend erforderlich. Vor einem neuraxialen Eingriff sollte der

Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden oder Patienten, die Antikoagulanzienzur Thromboseprophylaxe erhalten sollen, den potentiellen Nutzen gegen das Risiko abwägen.

Es gibt keine klinische Erfahrung bei der Anwendung von Apixaban mit intrathekalen oder epiduralen

Verweilkathetern. Falls eine Notwendigkeit besteht, sollte basierend auf den pharmakokinetischen

Daten von Apixaban, zwischen der letzten Dosis Apixaban und der Katheterentfernung ein Zeitraumvon 20-30 Stunden (d.h. 2 x Halbwertszeit) liegen und es sollte mindestens eine Dosis vor der

Katheterentfernung ausgelassen werden. Die nächste Einnahme von Apixaban kann frühestens5 Stunden nach der Entfernung des Katheters erfolgen. Wie bei allen neuen Antikoagulanzien ist die

Erfahrung mit neuraxialer Anästhesie begrenzt und daher ist äußerste Vorsicht bei der Verwendungvon Apixaban bei einer neuraxialen Anästhesie geboten.

Es liegen keine Daten zum Zeitpunkt der Anlage oder Entfernung eines neuroaxialen Katheters beipädiatrischen Patienten unter Apixaban vor. In solchen Fällen ist Apixaban abzusetzen und ein kurzwirksames parenterales Antikoagulans in Erwägung zu ziehen.

Hämodynamisch instabile LE-Patienten oder Patienten, die eine Thrombolyse oder pulmonale

Embolektomie benötigen

Apixaban wird bei Patienten mit einer Lungenembolie, die hämodynamisch instabil sind odereventuell eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen, nicht als Alternative zuunfraktioniertem Heparin empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Apixaban unter diesenklinischen Bedingungen nicht untersucht wurden.

Patienten mit aktiver Krebserkrankung

Patienten mit aktiver Krebserkrankung können ein hohes Risiko sowohl für venöse Thromboembolienals auch für Blutungen haben. Wenn Apixaban zur Behandlung von TVT oder LE bei Krebspatientenin Erwägung gezogen wird, sollte eine sorgfältige Abwägung des Nutzens gegen das Risiko erfolgen(siehe auch Abschnitt 4.3).

Begrenzte klinische Daten deuten darauf hin, dass die Plasmakonzentration von Apixaban bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) erhöht ist, waszu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Daher sollte Eliquis in der Prophylaxe von VTE nachelektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen (VTEp), für die Behandlung von TVT, die

Behandlung von LE sowie die Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) nur mit Vorsicht eingesetztwerden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

In der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF, sollten

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) und Patientenmit Serum-Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l), die außerdem ≥ 80 Jahre alt sind oder ein

Körpergewicht ≤ 60 kg haben, die niedrigere Dosis von 2 x täglich 2,5 mg Apixaban erhalten (siehe

Abschnitt 4.2).

Da keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min oder fürdialysepflichtige Patienten vorliegen, wird Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Pädiatrische Patienten

Pädiatrische Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht und sollten

Apixaban daher nicht erhalten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Höheres Alter kann mit erhöhtem Blutungsrisiko einhergehen (siehe Abschnitt 5.2).

Auch die Kombination von Apixaban mit ASS sollte bei älteren Patienten aufgrund eines potentiellhöheren Blutungsrisikos nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bei Erwachsenen kann ein geringes Körpergewicht (< 60 kg) mit erhöhtem Blutungsrisikoeinhergehen (siehe Abschnitt 5.2).

Apixaban ist bei Patienten mit einer Lebererkrankung in Verbindung mit einer Koagulopathie undeinem klinisch relevanten Blutungsrisiko kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) sollte es mit

Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit erhöhten Leberenzymen ALT/AST > 2 x ULN oder mit Gesamt-Bilirubinwerten≥ 1,5 x ULN wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher sollte Apixaban bei solchen

Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Vor Beginn der Behandlung mit

Apixaban sollten die Leberwerte bestimmt werden.

Apixaban wurde bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Wechselwirkung mit Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und P-Glykoprotein (P-gp)

Die Anwendung von Apixaban wird nicht empfohlen bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische

Behandlung mit starken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp erhalten, wie Azol-

Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) und HIV-Protease-

Inhibitoren (z.B. Ritonavir). Diese Arzneimittel können die Apixaban-Exposition in Anwesenheit vonzusätzlichen Faktoren, die die Apixaban-Exposition erhöhen (z.B. schwere Nierenfunktionsstörung)um das 2-Fache oder stärker erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine klinischen Daten zu pädiatrischen Patienten vor, die gleichzeitig eine systemische

Behandlung mit starken Inhibitoren von sowohl CYP 3A4 als auch P-gp erhalten (siehe

Abschnitt 4.5).

Wechselwirkung mit Induktoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp (z.B.

Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann zu einer Reduktion der

Apixaban-Exposition um ca. 50 % führen. In einer klinischen Studie mit Patienten mit

Vorhofflimmern wurden eine verringerte Wirksamkeit und ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Patienten,die Apixaban gleichzeitig mit starken Induktoren von CYP3A4 und P-gp erhielten, im Vergleich zu

Patienten, die nur Apixaban erhielten, beobachtet.

Für Patienten, die gleichzeitig mit starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp behandeltwerden, gelten die folgenden Empfehlungen (siehe auch Abschnitt 4.5):

- in der Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen, in der

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF sowie inder Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE sollte Apixaban nur mit entsprechender

Vorsicht eingesetzt werden;

- für die Behandlung von TVT und die Behandlung von LE sollte Apixaban nicht eingesetztwerden, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann.

Es liegen keine klinischen Daten zu pädiatrischen Patienten vor, die gleichzeitig eine systemische

Behandlung mit starken Induktoren von sowohl CYP 3A4 als auch P-gp erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Operationen nach Hüftfraktur

Apixaban wurde nicht in klinischen Studien zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit an

Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterzogen haben, untersucht. Daher wird die

Anwendung von Apixaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Laborparameter

Gerinnungstests [z.B. Prothrombinzeit (PT), INR und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)]werden wie erwartet durch den Wirkmechanismus von Apixaban beeinflusst. Die bei diesen

Gerinnungstests beobachteten Veränderungen bei der erwarteten therapeutischen Dosis sind geringund zeigen einen hohen Grad an Variabilität (siehe Abschnitt 5.1).

Informationen über sonstige Bestandteile

Eliquis enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-

Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu'natriumfrei,“.

Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban und Ketoconazol (400 mg einmal täglich), einem starken

Inhibitor von sowohl CYP3A4 als auch P-gp, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC von

Apixaban um das 2-Fache und der mittleren Cmax um das 1,6-Fache.

Die Anwendung von Apixaban wird bei Patienten mit gleichzeitiger systemischer Therapie mit starken

Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp, wie Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol,

Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) und HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Wirkstoffen, die nicht als starke Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp gesehen werden(z.B. Amiodaron, Clarithromycin, Diltiazem, Fluconazol, Naproxen, Chinidin, Verapamil), ist zuerwarten, dass sie die Plasmakonzentration von Apixaban in geringerem Maße erhöhen. Es ist keine

Dosisanpassung von Apixaban nötig, wenn es zusammen mit Wirkstoffen verabreicht wird, die keinestarken Inhibitoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp sind. So führte Diltiazem (360 mg einmaltäglich), das als mäßiger CYP3A4- und als schwacher P-gp-Inhibitor gilt, zu einer Erhöhung dermittleren AUC von Apixaban um das 1,4-Fache und zu einer Erhöhung der Cmax um das 1,3-Fache.

Naproxen (500 mg, Einmaldosis), ein Inhibitor von P-gp, aber nicht von CYP3A4, führte zu einer

Erhöhung der mittleren AUC um das 1,5-Fache bzw. zu einer Erhöhung der mittleren Cmax um das1,6-Fache. Clarithromycin (500 mg, zweimal täglich), ein Inhibitor von P-gp und ein starker Inhibitorvon CYP3A4, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC um das 1,6 Fache und zu einer Erhöhungder mittleren Cmax um das 1,3 Fache.

Induktoren von CYP3A4 und P-gp

Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban und Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4und P-gp, führte zu einer Verminderung der mittleren Apixaban-AUC um 54 % und der mittleren

Apixaban-Cmax um 42 %. Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban mit anderen starken CYP3A4-und P-gp-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kannebenfalls zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Apixaban führen. Während der gleichzeitigen

Behandlung mit solchen Arzneimitteln ist keine Dosisanpassung von Apixaban erforderlich, dennochsollte Apixaban in der Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen,in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF sowie inder Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE nur mit Vorsicht gleichzeitig mit systemischenstarken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp eingesetzt werden.

Apixaban wird nicht empfohlen für die Behandlung von TVT und LE bei Patienten, die gleichzeitigsystemisch mit starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P-gp behandelt werden, da die

Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer, SSRI/SNRI und NSARs

Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist die gleichzeitige Behandlung mit anderen Antikoagulanzienkontraindiziert außer in speziellen Situationen einer Umstellung der Antikoagulationstherapie, wenn

UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oderarteriellen Katheters zu erhalten oder wenn UFH während der Katheterablation von Vorhofflimmerngegeben wird (siehe Abschnitt 4.3).

Nach kombinierter Anwendung von Enoxaparin (40 mg als Einzeldosis) mit Apixaban (5 mg als

Einzeldosis) wurde eine additive Wirkung auf die Anti-Faktor Xa-Aktivität beobachtet.

Bei gleichzeitiger Gabe von Apixaban und 325 mg ASS einmal täglich wurden keinepharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Apixaban mit Clopidogrel (75 mg einmal täglich) oder mit der

Kombination von Clopidogrel 75 mg und ASS (162 mg einmal täglich) oder mit Prasugrel (60 mggefolgt von 10 mg einmal täglich) in Phase I-Studien zeigte sich keine relevante Verlängerung der

Blutungszeit oder weitergehende Inhibition der Thrombozytenaggregation im Vergleich zu einer

Anwendung von Thrombozytenhemmern ohne Apixaban. Änderungen in Gerinnungstests (PT, INRund aPTT) waren konsistent mit den Effekten von Apixaban allein.

Naproxen (500 mg), ein Inhibitor von P-gp, führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC von

Apixaban um das 1,5-Fache und der Cmax um das 1,6-Fache. Entsprechende Erhöhungen bei

Gerinnungstests wurden für Apixaban beobachtet. Es wurden keine veränderte Auswirkung von

Naproxen auf die Arachidonsäure-induzierte Thrombozytenaggregation und keine klinisch relevante

Erhöhung der Blutungszeit nach gleichzeitiger Gabe von Apixaban und Naproxen beobachtet.

Ungeachtet dieser Befunde kann es einzelne Personen mit einer stärker ausgeprägtenpharmakodynamischen Antwort geben, wenn ein Thrombozytenaggregationshemmer gleichzeitig mit

Apixaban verabreicht wird. Apixaban sollte bei gleichzeitiger Gabe von SSRI/SNRI, NSARs, ASSund/oder P2Y12-Inhibitoren mit Vorsicht eingesetzt werden, da diese Arzneimittel typischerweise das

Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen begrenzte Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung mit anderen

Thrombozytenaggregationsinhibitoren (wie GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Dipyridamol, Dextranoder Sulfinpyrazon) oder Thrombolytika vor. Da solche Mittel das Blutungsrisiko erhöhen, wird diegleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Apixaban nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In Studie CV185325 wurden bei den 12 pädiatrischen Patienten, die gleichzeitig mit Apixaban und

ASS ≤ 165 mg täglich behandelt wurden, keine klinisch bedeutsamen Blutungsereignisse berichtet.

Andere Begleittherapien

Bei gleichzeitiger Gabe von Apixaban und Atenolol oder Famotidin wurden keine klinisch relevantenpharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Die gleichzeitige

Gabe von 10 mg Apixaban und 100 mg Atenolol hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Apixaban. Nach der gleichzeitigen Gabe der beiden Arzneimittel war die AUCbzw. die Cmax von Apixaban um 15 % bzw. um 18 % niedriger als bei alleiniger Verabreichung. Die

Gabe von 10 mg Apixaban gemeinsam mit 40 mg Famotidin hatte keinen Einfluss auf die AUC oderdie Cmax von Apixaban.

Wirkung von Apixaban auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien mit Apixaban zeigten bei Konzentrationen, die signifikant höher sind als die bei

Patienten beobachteten maximalen Plasmakonzentrationen, keine Hemmwirkung auf die Aktivität von

CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 (IC50 > 45 μM) und eineschwache Hemmwirkung auf die Aktivität von CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apixaban zeigte keine

Induktion von CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 bei einer Konzentration von bis zu 20 μM. Es ist dahernicht zu erwarten, dass Apixaban die metabolische Elimination von gleichzeitig verabreichten

Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, verändert. Apixaban ist keinsignifikanter Inhibitor von P-gp.

In Studien bei gesunden Probanden bewirkte Apixaban keine wesentliche Änderung der

Pharmakokinetik von Digoxin, Naproxen oder Atenolol, wie nachstehend beschrieben.

Die gleichzeitige Gabe von Apixaban (20 mg einmal täglich) und Digoxin (0,25 mg einmal täglich),einem Substrat von P-gp, hatte keine Auswirkung auf die AUC oder die Cmax von Digoxin. Folglichhemmt Apixaban nicht den P-gp vermittelten Substrattransport.

Naproxen

Die gleichzeitige Gabe von Einzeldosen von Apixaban (10 mg) und Naproxen (500 mg), einem häufigeingesetzten NSAR, hatte keine Auswirkung auf die AUC oder die Cmax von Naproxen.

Atenolol

Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von Apixaban (10 mg) und Atenolol (100 mg), einem häufigeingesetzten Betablocker, bewirkte keine Veränderung der Pharmakokinetik von Atenolol.

Aktivkohle

Die Gabe von Aktivkohle reduziert die Exposition mit Apixaban (siehe Abschnitt 4.9).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichendurchgeführt.

Die vorstehenden Wechselwirkungsdaten wurden bei Erwachsenen ermittelt, und die in Abschnitt 4.4aufgeführten Warnhinweise sollten für Kinder und Jugendliche berücksichtigt werden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Apixaban bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen solleine Anwendung von Apixaban während der Schwangerschaft vermieden werden.

Es ist nicht bekannt, ob Apixaban oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur

Verfügung stehenden Daten vom Tier zeigten, dass Apixaban in die Milch übergeht (siehe

Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Apixaban verzichtet werden soll/die Behandlung mit Apixaban zu unterbrechenist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die

Frau zu berücksichtigen.

Tierstudien mit Apixaban haben keine Auswirkung auf die Fertilität ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

Eliquis hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Bei Erwachsenen wurde die Sicherheit von Apixaban in 7 Phase III Studien mit mehr als21 000 Patienten untersucht: über 5 000 Patienten in VTEp-Studien, über 11 000 Patienten in

NVAF-Studien und über 4 000 Patienten in VTEt-Studien. Die mittlere Exposition betrug dabei20 Tage (VTEp), 1,7 Jahre (NVAF) bzw. 221 Tage (VTEt) (siehe Abschnitt 5.1).

Häufige Nebenwirkungen waren Blutungen, Kontusion, Epistaxis und Hämatome (siehe Tabelle 3 fürdie Nebenwirkungsprofile und Häufigkeiten nach Indikation).

In den VTEp-Studien traten bei insgesamt 11 % der mit 2 x täglich 2,5 mg Apixaban behandelten

Patienten Nebenwirkungen auf. Die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu

Blutungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Apixaban kam, betrug 10 % in den

Apixaban-Enoxaparin-Vergleichsstudien.

In den beiden NVAF-Studien betrug die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu

Blutungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Apixaban kam, 24,3 % (Studie Apixaban vs.

Warfarin) und 9,6 % (Studie Apixaban vs. Acetylsalicylsäure). In der

Apixaban-Warfarin-Vergleichsstudie betrug die Inzidenz schwerer (gem. ISTH-Kriterien)gastrointestinaler Blutungen (einschließlich Blutungen des oberen und unteren Gastrointestinaltraktsund Rektalblutungen) 0,76 %/Jahr in der Apixaban-Gruppe. Die Inzidenz schwerer (gem.

ISTH-Kriterien) Blutungen am Auge betrug 0,18 %/Jahr in der Apixaban-Gruppe.

In den VTEt-Studien betrug die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu Blutungenim Zusammenhang mit der Einnahme von Apixaban kam, 15,6 % (Studie Apixaban vs.

Enoxaparin/Warfarin) und 13,3 % (Studie Apixaban vs. Placebo) (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 3 zeigt die Nebenwirkungen unterteilt in Organsysteme und unter Angabe der Häufigkeit,definiert nach folgenden Kriterien: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) bei Erwachsenen für VTEp,

NVAF und VTEt sowie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis < 18 Jahren für VTEtund die Prophylaxe von rezidivierenden VTE.

Die in Tabelle 3 für pädiatrische Patienten angegebenen Nebenwirkungen stammen aus der

Studie CV185325, in der die Patienten Apixaban zur Behandlung von VTE und zur Prophylaxe vonrezidivierenden VTE erhielten.

Tabelle 3: Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Zur Prophylaxe Zur Prophylaxe Behandlung Behandlungvon VTE bei von von TVT und von VTE underwachsenen Schlaganfällen LE und Prophylaxe von

Patienten nach und Prophylaxe von rezidivierendenelektiven Hüft- systemischen rezidivierenden VTE beioder Kniegelenks- Embolien bei TVT und LE pädiatrischenersatzoperationen erwachsenen (VTEt) bei Patienten ab(VTEp) Patienten mit erwachsenen einem Alter

NVAF und Patienten von 28 Tageneinem oder bis untermehreren 18 Jahren

Risikofaktoren(NVAF)

Anämie Häufig Häufig Häufig Häufig

Thrombozytopenie Gelegentlich Gelegentlich Häufig Häufig

Überempfindlichkeitsreak Selten Gelegentlich Gelegentlich Häufig‡tionen, allergisches

Ödem, anaphylaktische

Reaktion

Pruritus Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich* Häufig

Angioödem Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt

Gehirnblutung† Nicht bekannt Gelegentlich Selten Nicht bekannt

Blutungen am Auge Selten Häufig Gelegentlich Nicht bekannt(einschließlich

Bindehautblutung)

Blutungen, Hämatome Häufig Häufig Häufig Häufig

Hypotonie (einschließlich Gelegentlich Häufig Gelegentlich Häufig

Blutdruckabfall währenddes Eingriffs)

Intraabdominalblutung Nicht bekannt Gelegentlich Nicht bekannt Nicht bekannt

Epistaxis Gelegentlich Häufig Häufig Sehr häufig

Hämoptyse Selten Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt

Blutung der Atemwege Nicht bekannt Selten Selten Nicht bekannt

Systemorganklasse Zur Prophylaxe Zur Prophylaxe Behandlung Behandlungvon VTE bei von von TVT und von VTE underwachsenen Schlaganfällen LE und Prophylaxe von

Patienten nach und Prophylaxe von rezidivierendenelektiven Hüft- systemischen rezidivierenden VTE beioder Kniegelenks- Embolien bei TVT und LE pädiatrischenersatzoperationen erwachsenen (VTEt) bei Patienten ab(VTEp) Patienten mit erwachsenen einem Alter

NVAF und Patienten von 28 Tageneinem oder bis untermehreren 18 Jahren

Risikofaktoren(NVAF)

Übelkeit Häufig Häufig Häufig Häufig

Gastrointestinale Blutung Gelegentlich Häufig Häufig Nicht bekannt

Hämorrhoidalblutung Nicht bekannt Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt

Blutung im Mundraum Nicht bekannt Gelegentlich Häufig Nicht bekannt

Hämatochezie Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Häufig

Rektalblutung, Selten Häufig Häufig Häufig

Zahnfleischblutung

Retroperitoneale Blutung Nicht bekannt Selten Nicht bekannt Nicht bekannt

Abnormale Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Häufig

Leberfunktionstests,erhöhte Aspartat-

Aminotransferase,erhöhte Blutwerte füralkalische Phosphatase,erhöhte Blutwerte für

Bilirubin

Erhöhte Gelegentlich Häufig Häufig Nicht bekannt

Gamma-Glutamyltrans-ferase

Erhöhte Gelegentlich Gelegentlich Häufig Häufig

Alanin-Aminotransferase

Hautausschlag Nicht bekannt Gelegentlich Häufig Häufig

Alopezie Selten Gelegentlich Gelegentlich Häufig

Erythema multiforme Nicht bekannt Sehr selten Nicht bekannt Nicht bekannt

Kutane Vaskulitis Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt

Muskelblutung Selten Selten Gelegentlich Nicht bekannt

Hämaturie Gelegentlich Häufig Häufig Häufig

Antikoagulanzien- Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekanntassoziierte Nephropathie

Abnormale vaginale Gelegentlich Gelegentlich Häufig Sehr häufig§

Blutung, urogenitale

Systemorganklasse Zur Prophylaxe Zur Prophylaxe Behandlung Behandlungvon VTE bei von von TVT und von VTE underwachsenen Schlaganfällen LE und Prophylaxe von

Patienten nach und Prophylaxe von rezidivierendenelektiven Hüft- systemischen rezidivierenden VTE beioder Kniegelenks- Embolien bei TVT und LE pädiatrischenersatzoperationen erwachsenen (VTEt) bei Patienten ab(VTEp) Patienten mit erwachsenen einem Alter

NVAF und Patienten von 28 Tageneinem oder bis untermehreren 18 Jahren

Risikofaktoren(NVAF)

Blutung an der Nicht bekannt Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt

Applikationsstelle

Untersuchungen

Okkultes Blut positiv Nicht bekannt Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Kontusion Häufig Häufig Häufig Häufig

Postoperative Blutung Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich Häufig(einschließlichpostoperatives Hämatom,

Wundblutung, Hämatoman Gefäßpunktionsstelleund Blutung an der

Kathetereinstichstelle),

Wundsekretion,

Blutungen an der

Inzisionsstelle(einschließlich Hämatoman der Inzisionsstelle),intraoperative Blutung

Traumatische Blutung Nicht bekannt Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt

* Generalisierter Pruritus trat in der Studie CV185057 (Langzeit-VTE-Prophylaxe) nicht auf.† Der Begriff 'Hirnblutung' umfasst alle intrakraniellen oder intraspinalen Blutungen (z.B. hämorrhagischer Schlaganfalloder Putamenblutungen, Kleinhirnblutungen, intraventrikuläre oder subdurale Blutungen).‡ Umfasst anaphylaktische Reaktion, Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit.§ Umfasst starke Menstruationsblutung, Zwischenblutung und vaginale Blutung.

Die Anwendung von Apixaban kann mit einem erhöhten Risiko für okkulte oder sichtbare Blutungenaus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führenkönnen. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad können je nach Lokalisation, Stärke oder

Ausmaß der Blutung variieren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Sicherheit von Apixaban wurde in 1 klinischen Phase I- und 3 klinischen Phase II/III-Studienuntersucht, an denen 970 Patienten teilnahmen. Von diesen Patienten erhielten 568 Patientenmindestens eine Dosis Apixaban bei einer durschnittlichen Gesamt-Expositionsdauer von 1, 24,331 bzw. 80 Tagen (siehe Abschnitt 5.1). Die Patienten erhielten nach Körpergewicht angepasste

Dosen einer altersangemessenen Formulierung von Apixaban.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Apixaban bei pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagenbis < 18 Jahren mit dem von Erwachsenen vergleichbar und im Allgemeinen über die verschiedenenpädiatrischen Altersgruppen hinweg konsistent.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten waren Epistaxis undabnormale vaginale Blutung (siehe Tabelle 3 für das Nebenwirkungsprofil und die Häufigkeiten nach

Indikation).

Bei pädiatrischen Patienten wurden Epistaxis (sehr häufig), abnormale vaginale Blutung (sehr häufig),

Überempfindlichkeit und Anaphylaxie (häufig), Pruritus (häufig), Hypotonie (häufig), Hämatochezie(häufig), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (häufig), Alopezie (häufig) und postoperative Blutung(häufig) häufiger berichtet als bei mit Apixaban behandelten Erwachsenen, jedoch in derselben

Häufigkeitskategorie wie bei den pädiatrischen Patienten im Standardbehandlungs(Standard of Care,

SOC)-Arm; die einzige Ausnahme war abnormale vaginale Blutung, die im SOC-Arm als 'häufig“berichtet wurde. In allen Fällen außer einem wurden bei Patienten, die eine gleichzeitige

Chemotherapie für eine maligne Grunderkrankung erhielten, Erhöhungen der Lebertransaminasenberichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung mit Apixaban kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Im Falle von

Blutungskomplikationen muss die Behandlung abgebrochen und die Ursache der Blutung bestimmtwerden. Die Einleitung einer geeigneten Therapie, z.B. chirurgische Blutstillung, Transfusion vongefrorenem Frischplasma oder ein Arzneimittel zur Aufhebung der Wirkung von FXa-Hemmern, ist in

Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

In kontrollierten klinischen Studien hatte oral verabreichtes Apixaban in Dosen bis zu 50 mg täglichüber 3 bis 7 Tage (25 mg 2 x täglich (bid) über 7 Tage oder 50 mg einmal täglich (qd) über 3 Tage)bei gesunden erwachsenen Probanden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen.

Bei gesunden erwachsenen Probanden reduzierte die Gabe von Aktivkohle 2 bzw. 6 Stunden nach

Einnahme von 20 mg Apixaban die mittlere Apixaban AUC um 50 % bzw. um 27 % und hatte keinen

Einfluss auf die Cmax. Die mittlere Halbwertszeit von Apixaban wurde von 13,4 Stunden, wenn

Apixaban allein eingenommen wurde, auf 5,3 bzw. 4,9 Stunden reduziert, wenn Aktivkohle 2 bzw.6 Stunden nach Apixaban gegeben wurde. Daher könnte die Gabe von Aktivkohle zur Behandlungeiner Überdosierung oder versehentlichen Einnahme sinnvoll sein.

Hämodialyse verringerte die Apixaban-AUC um 14 % bei Probanden mit terminaler

Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) nach einer oralen Einzeldosis von 5 mg Apixaban.

Daher ist es unwahrscheinlich, dass die Hämodialyse ein effektives Mittel zur Behandlung einer

Apixaban-Überdosis ist.

Für Situationen, in denen die Umkehrung der Antikoagulation aufgrund lebensbedrohlicher oderunkontrollierter Blutungen erforderlich ist, steht für Erwachsene ein Arzneimittel zur Aufhebung der

Wirkung von FXa-Hemmern (Andexanet alfa) zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.4). Die

Verabreichung von Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) oder rekombinantem Faktor VIIa kannauch in Erwägung gezogen werden. Eine Aufhebung der pharmakodynamischen Wirkungen von

Apixaban, gezeigt durch Veränderungen im Thrombinbildungs-Assay, war bei gesunden Probandenam Ende der Infusion offensichtlich und erreichte innerhalb von 4 Stunden nach dem Start einer30-minütigen 4-Faktor PPSB-Infusion wieder Basiswerte. Allerdings liegen keine klinischen

Erfahrungen mit der Anwendung von 4-Faktor PPSB Produkten zum Stillen von Blutungen bei

Personen unter Behandlung mit Apixaban vor. Bislang liegen noch keine Erfahrungen mit der

Anwendung von rekombinantem Faktor VIIa bei Personen unter Behandlung mit Apixaban vor. Eineerneute Gabe von rekombinantem Faktor VIIa und Titration kann in Abhängigkeit von der

Verbesserung der Blutung erwogen werden.

Die Anwendung eines spezifischen Arzneimittels zur Aufhebung der pharmakodynamischen Wirkungvon Apixaban (Andexanet alfa) wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe die

Fachinformation zu Andexanet alfa). Es kann auch eine Transfusion von gefrorenem Frischplasmaoder eine Verabreichung von PPSB oder eine Verabreichung von rekombinantem Faktor VIIa in

Erwägung gezogen werden.

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lokaler Verfügbarkeit, die Konsultation eines

Gerinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor Xa-Inhibitoren,

ATC-Code: B01AF02

Apixaban ist ein hochwirksamer, oraler, reversibler, direkter und hochselektiver Inhibitor des aktiven

Zentrums von Faktor Xa. Für diese antithrombotische Aktivität ist Antithrombin III nicht erforderlich.

Apixaban hemmt die Aktivität des freien und Blutgerinnsel gebundenen Faktors Xa sowie der

Prothrombinase. Apixaban hat keine direkten Wirkungen auf die Thrombozytenaggregation, hemmtaber indirekt die durch Thrombin induzierte Thrombozytenaggregation. Durch Hemmung des

Faktors Xa beugt Apixaban der Bildung von Thrombin und der Entstehung von Thromben vor.

Präklinische Studien mit Apixaban in Tiermodellen haben eine antithrombotische Wirksamkeit bei der

Vorbeugung arterieller und venöser Thrombosen in Dosierungen gezeigt, unter denen die Hämostaseerhalten blieb.

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Apixaban spiegeln den Wirkmechanismus(FXa-Hemmung) wider. Als Folge der FXa-Hemmung verlängert/erhöht Apixaban

Gerinnungsparameter wie die Prothrombinzeit (PT), die INR und die aktivierte partielle

Thromboplastinzeit (aPTT). Unter den zu erwartenden therapeutischen Dosen sind bei Erwachsenendie beobachteten Veränderungen der Gerinnungsparameter gering und sehr variabel. Sie werden nichtzur Beurteilung der pharmakodynamischen Wirkungen von Apixaban empfohlen. Im

Thrombinbildungs-Assay reduzierte Apixaban das endogene Thrombinpotential, ein Maß für die

Thrombinbildung im menschlichen Plasma.

Die Anti-Faktor Xa -Aktivität (AXA) durch Apixaban ist anhand einer verminderten Faktor-Xa

Enzymaktivität in mehreren kommerziell erhältlichen Anti-Faktor Xa-Test-Kits nachweisbar; die

Ergebnisse unterscheiden sich jedoch in den einzelnen Test-Kits. Daten aus klinischen Studien an

Erwachsenen liegen nur für den chromogenen Rotachrom®-Heparin-Test vor. Die

Anti-Faktor Xa-Aktivität steht in enger direkter linearer Beziehung zur Plasmakonzentration von

Apixaban und erreicht zum Zeitpunkt der höchsten Plasmakonzentrationen von Apixaban maximale

Werte. Die Beziehung zwischen der Apixaban-Plasmakonzentration und der Anti-Faktor Xa-Aktivitätverläuft über einen weiten Dosisbereich näherungsweise linear. Die Ergebnisse aus Studien zu

Apixaban bei pädiatrischen Patienten deuten darauf hin, dass die lineare Beziehung zwischen der

Apixaban-Konzentration und der Anti-Faktor Xa-Aktivität (AXA) mit der zuvor bei Erwachsenendokumentierten Beziehung im Einklang steht. Dies stützt den dokumentierten Wirkmechanismus von

Apixaban als selektiven Inhibitor von FXa.

Die erwarteten Apixaban-Spiegel und Anti-Faktor Xa-Aktivität im Steady State sind für die jeweiligen

Indikationen bei Erwachsenen in Tabelle 4 dargestellt. Bei Patienten, die Apixaban zur

VTE-Prophylaxe nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen erhalten, beträgt die

Schwankungsbreite zwischen maximaler und minimaler Aktivität weniger als das 1,6-Fache. Bei

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die Apixaban zur Prophylaxe von Schlaganfällen undsystemischen Embolien erhalten, beträgt die Schwankungsbreite zwischen maximaler und minimaler

Aktivität weniger als das 1,7-Fache. Bei Patienten, die Apixaban zur Behandlung von TVT,

Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE einnehmen, beträgt die

Schwankungsbreite zwischen maximaler und minimaler Aktivität weniger als das 2,2-Fache.

Tabelle 4: Erwartete Apixaban-Spiegel und Anti-Faktor Xa-Aktivität im Steady State

Apixaban Apixaban Apixaban Apixaban

Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) maximale Anti- minimale Anti-

Faktor Xa- Faktor Xa-

Aktivität (IE/ml) Aktivität (IE/ml)

Median [5/95 Perzentile]

VTE-Prophylaxe nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen2,5 mg 2 x 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8]täglich

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien: NVAF2,5 mg 2 x 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4]täglich*5 mg 2 x täglich 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4]

Behandlung von TVT, Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE(VTEt)2,5 mg 2 x 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4]täglich5 mg 2 x täglich 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9]10 mg 2 x täglich 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]

* Patientenpopulation in der ARISTOTLE Studie, für die 2 von 3 Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllt waren

Auch wenn eine Behandlung mit Apixaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert, kannein kalibrierter quantitativer Anti-Faktor Xa Test in Ausnahmesituationen nützlich sein, wenn die

Kenntnis der Apixaban-Exposition bei klinischen Entscheidungen hilfreich sein könnte, z.B. bei

Überdosierungen und Notfalloperationen.

In Studien zur Anwendung von Apixaban bei pädiatrischen Patienten wurde der Apixaban-Assay

STA® Liquid Anti-Xa verwendet. Die Ergebnisse aus diesen Studien deuten darauf hin, dass dielineare Beziehung zwischen der Apixaban-Konzentration und der Anti-Faktor Xa-Aktivität (AXA) mitder zuvor bei Erwachsenen dokumentierten Beziehung im Einklang steht. Dies stützt dendokumentierten Wirkmechanismus von Apixaban als selektiven Inhibitor von FXa.

Über die Körpergewichtsstaffelungen 9 bis ≥ 35 kg in Studie CV185155 hinweg lag der geometrische

Mittelwert (%VK) des AXA-Mindestwerts und des AXA-Höchstwerts zwischen 27,1 (22,2) ng/mlund 71,9 (17,3) ng/ml, was einem geometrischen Mittelwert (%VK) für Cminss und Cmaxss von 30,3(22) ng/ml und 80,8 (16,8) ng/ml entspricht. Die bei diesen AXA-Bereichen erreichten Expositionenunter Anwendung des Dosierungsschemas für pädiatrische Patienten waren mit jenen Expositionenvergleichbar, die bei Erwachsenen beobachtet wurden, welche eine Apixaban-Dosis von 2,5 mgzweimal täglich erhielten.

Über die Körpergewichtsstaffelungen 6 bis ≥ 35 kg in Studie CV185362 hinweg lag der geometrische

Mittelwert (%VK) des AXA-Mindestwerts und des AXA-Höchstwerts zwischen 67,1 (30,2) ng/mlund 213 (41,7) ng/ml, was einem geometrischen Mittelwert (%VK) für Cminss und Cmaxss von 71,3(61,3) ng/ml und 230 (39,5) ng/ml entspricht. Die bei diesen AXA-Bereichen erreichten Expositionenunter Anwendung des Dosierungsschemas für pädiatrische Patienten waren mit jenen Expositionenvergleichbar, die bei Erwachsenen beobachtet wurden, welche eine Apixaban-Dosis von 5 mgzweimal täglich erhielten.

Über die Körpergewichtsstaffelungen 6 bis ≥ 35 kg in Studie CV185325 hinweg lag der geometrische

Mittelwert (%VK) des AXA-Mindestwerts und des AXA-Höchstwerts zwischen 47,1 (57,2) ng/mlund 146 (40,2) ng/ml, was einem geometrischen Mittelwert (%VK) für Cminss und Cmaxss von 50(54,5) ng/ml und 144 (36,9) ng/ml entspricht. Die bei diesen AXA-Bereichen erreichten Expositionenunter Anwendung des Dosierungsschemas für pädiatrische Patienten waren mit jenen Expositionenvergleichbar, die bei Erwachsenen beobachtet wurden, welche eine Apixaban-Dosis von 5 mgzweimal täglich erhielten.

Die prognostizierte Exposition im Steady State und die Anti-Faktor Xa-Aktivität in den Studien zupädiatrischen Patienten deuten darauf hin, dass die Schwankung im Steady State zwischen Spitzen-und Talwert für Apixaban-Konzentrationen und AXA-Werten in der Gesamtpopulation etwa das3-Fache (min, max: 2,65 - 3,22) beträgt.

Prophylaxe von VTE (VTEp) nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen

Das klinische Studienprogramm für Apixaban sollte die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban beider Prophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE) bei einem weiten Spektrum erwachsener

Patienten mit elektiver Hüftgelenks- oder Kniegelenksersatzoperation zeigen. Insgesamt wurden8.464 Patienten in zwei für die Zulassung ausschlaggebende, doppelblinde, multinationale Studienrandomisiert, in denen 2,5 mg Apixaban oral 2 x täglich (4.236 Patienten) mit 40 mg Enoxaparineinmal täglich (4.228 Patienten) verglichen wurde. Diese Gesamtpopulation umfasste auch1.262 Patienten (618 in den Apixaban-Armen) im Alter ab 75 Jahren, 1.004 Patienten (499 in den

Apixaban-Armen) mit geringem Körpergewicht (≤ 60 kg), 1.495 Patienten (743 in den

Apixaban-Armen) mit einem Body-Mass-Index (BMI) ≥ 33 kg/m2 und 415 Patienten (203 in den

Apixaban-Armen) mit mäßiger Niereninsuffizienz.

Die ADVANCE-3-Studie umfasste 5.407 Patienten mit elektiver Hüftgelenksersatzoperation und die

ADVANCE-2-Studie 3.057 Patienten mit elektiver Kniegelenkersatzoperation. Die Patienten erhieltenentweder Apixaban 2,5 mg oral 2 x täglich (p.o. bid) oder Enoxaparin 40 mg subkutan einmal täglich(s.c. qd). Die erste Dosis Apixaban wurde 12 bis 24 Stunden postoperativ verabreicht, während die

Behandlung mit Enoxaparin 9 bis 15 Stunden vor der Operation begonnen wurde. Sowohl Apixabanals auch Enoxaparin wurden über 32 -38 Tage in der Studie ADVANCE-3 und über 10 - 14 Tage inder Studie ADVANCE 2 verabreicht.

Entsprechend der Anamnesen der Patienten in der Studienpopulation für ADVANCE-3 und

ADVANCE-2 (8.464 Patienten) hatten 46 % Hypertonie, 10 % hatten Hyperlipidämie, 9 % Diabetesund 8 % eine koronare Herzerkrankung.

Apixaban zeigte eine statistisch überlegene Reduktion im primären Endpunkt (ein kombinierter

Endpunkt mit allen VTE/Tod jeglicher Ursache) und im Endpunkt mit schwerer VTE (einkombinierter Endpunkt mit proximaler tiefer Venenthrombose, nicht tödlicher Lungenembolie und

VTE-bedingtem Tod) im Vergleich zu Enoxaparin sowohl nach elektiver Hüftgelenks- als auch nachelektiver Kniegelenksersatzoperation (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase III-Zulassungsstudien

Studie ADVANCE-3 (Hüfte) ADVANCE-2 (Knie)

Studienmedikation Apixaban Enoxaparin p-Wert Apixaban Enoxaparin p-Wert

Dosis 2,5 mg p.o. 40 mg s.c. 2,5 mg p.o. 40 mg s.c.

Dauer der 2 x täglich 1 x täglich 2 x täglich 1 x täglich

Behandlung 35 ± 3 Tage 35 ± 3 Tage 12 ± 2 Tage 12 ± 2 Tage

Alle VTE/Tod jeglicher Ursache

Anzahl der 27/1.949 74/1.917 147/976 243/997

Ereignisse/ 1,39 % 3,86 % 15,06 % 24,37 %

Patienten

Ereignisrate < 0,0001 < 0,0001

Relatives Risiko 0,36 0,6295 %-KI (0,22; 0,54) (0,51; 0,74)

Schwere VTE

Anzahl der 10/2.199 25/2.195 13/1.195 26/1.199

Ereignisse/ 0,45 % 1,14 % 1,09 % 2,17 %

Patienten

Ereignisrate 0,0107 0,0373

Relatives Risiko 0,40 0,5095 %-KI (0,15; 0,80) (0,26; 0,97)

Die Sicherheitsendpunkte schwere Blutung, die Kombination von schweren und CRNM Blutungenund alle Blutungen zeigten ähnliche Raten für mit Apixaban 2,5 mg behandelte Patienten wie mit

Enoxaparin 40 mg behandelte Patienten (siehe Tabelle 6). Alle Blutungskriterien schlossen Blutungenan der Operationsstelle ein.

Tabelle 6: Ergebnisse für Blutungen in Phase III-Zulassungsstudien*

ADVANCE-3 ADVANCE-2

Apixaban Enoxaparin Apixaban Enoxaparin2,5 mg p.o. 2 x 40 mg s.c. 1 x 2,5 mg p.o. 2 x 40 mg s.c. 1 xtäglich täglich täglich täglich35 ± 3 Tage 35 ± 3 Tage 12 ± 2 Tage 12 ± 2 Tage

Alle behandelten n = 2.673 n = 2.659 n = 1.501 n = 1.508

Patienten

Gesamte Behandlungsphase 1schwer 22 (0,8 %) 18 (0,7 %) 9 (0,6 %) 14 (0,9 %)tödlich 0 0 0 0schwer + CRNM 129 (4,8 %) 134 (5,0 %) 53 (3,5 %) 72 (4,8 %)

Alle 313 (11,7 %) 334 (12,6 %) 104 (6,9 %) 126 (8,4 %)

Postoperative Behandlungsphase 2schwer 9 (0,3 %) 11 (0,4 %) 4 (0,3 %) 9 (0,6 %)tödlich 0 0 0 0schwer + CRNM 96 (3,6 %) 115 (4,3 %) 41 (2,7 %) 56 (3,7 %)

Alle 261 (9,8 %) 293 (11,0 %) 89 (5,9 %) 103 (6,8 %)

* Alle Blutungskriterien schlossen Blutungen an der Operationsstelle ein.1 Umfasst alle Ereignisse, die nach der ersten Dosis von Enoxaparin auftraten (präoperativ)2 Umfasst alle Ereignisse, die nach der ersten Dosis von Apixaban auftraten (postoperativ)

Die Gesamtinzidenz von Blutungen, Anämie und erhöhten Transaminasen (z.B. ALT-Spiegel) war inden Phase II- und Phase III-Studien bei Patienten mit elektivem Hüft- und Kniegelenksersatz unter

Apixaban zahlenmäßig geringer als unter Enoxaparin.

In der Studie zur Kniegelenksersatztherapie wurden im Apixaban-Arm während des vorgesehenen

Behandlungszeitraums 4 Fälle von Lungenembolie diagnostiziert im Vergleich zu keinem Fall im

Enoxaparin-Arm. Es kann keine Erklärung für die höhere Anzahl der Lungenembolien gegebenwerden.

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem

Vorhofflimmern (NVAF)

Im klinischen Entwicklungsprogramm (ARISTOTLE: Apixaban versus Warfarin, AVERROES:

Apixaban versus ASS) wurden insgesamt 23.799 erwachsene Patienten, davon 11.927 zu Apixaban,randomisiert. Das klinische Entwicklungsprogramm wurde geplant zum Beleg der Wirksamkeit und

Sicherheit von Apixaban in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien beierwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehrerenzusätzlichen Risikofaktoren, wie z.B.:

* Schlaganfall oder TIA (transitorische ischämische Attacke) in der Anamnese

* Alter ≥ 75 Jahren

* Hypertonie

* Diabetes mellitus

* symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II).

ARISTOTLE Studie

In die ARISTOTLE Studie wurden insgesamt 18.201 erwachsene Patienten randomisiert, umdoppelblind entweder 2 x täglich 5 mg Apixaban (oder bei bestimmten Patienten [4,7 %] 2 x täglich2,5 mg, siehe Abschnitt 4.2) oder Warfarin (Ziel-INR im Bereich von 2,0-3,0) zu erhalten. Im Mittelerhielten die Patienten über 20 Monate ihre Studienmedikation. Das mittlere Alter betrug 69,1 Jahre,der mittlere CHADS2-Score 2,1 und 18,9 % der Patienten hatten einen Schlaganfall oder TIA in der

Anamnese.

Apixaban war Warfarin in dieser Studie bezüglich der Reduktion des primären Endpunktes, der

Verhinderung von Schlaganfällen (hämorrhagisch oder ischämisch) und systemische Embolienstatistisch signifikant überlegen (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Wichtigste Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit Vorhofflimmern in der

ARISTOTLE Studie

Apixaban Warfarin Hazard Ratio p-Wert

N = 9.120 N = 9.081 (95 % KI)n (%/Jahr) n (%/Jahr)

Schlaganfall oder 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114systemische Embolie

Schlaganfall

Ischämisch oder nicht 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)spezifiziert

Hämorrhagisch 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)

Systemische Embolie 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

Bei den Patienten in der Warfarin Gruppe waren die INR-Werte durchschnittlich 66 % der Zeit imtherapeutischen Bereich (INR 2 bis 3), (TTR time in therapeutic range).

Apixaban reduzierte das Auftreten von Schlaganfällen und systemischen Embolien gegenüber

Warfarin in allen Untergruppen, die entsprechend der TTR in den Zentren gebildet wurden. Für die

Zentren in der höchsten TTR-Quartile war die Hazard Ratio von Apixaban gegenüber Warfarin 0,73(95 % KI, 0,38 - 1,40).

Die wichtigsten sekundären Endpunkte (schwere Blutungen und Tod jeglicher Ursache) wurdenentsprechend einer vorab festgelegten hierarchischen Test Strategie getestet, um den Typ-I-Fehler inder Studie möglichst niedrig zu halten Statistisch signifikante Überlegenheit konnte auch für diewichtigsten sekundären Endpunkte (schwere Blutungen und Tod jeglicher Ursache) belegt werden(siehe Tabelle 8). Mit verbesserter INR-Kontrolle verringert sich die beobachtete Überlegenheit von

Apixaban versus Warfarin in Bezug auf Tod jeglicher Ursache.

Tabelle 8: Sekundäre Endpunkte bei Patienten mit Vorhofflimmern in der ARISTOTLE Studie

Apixaban Warfarin Hazard Ratio p-Wert

N = 9.088 N = 9.052 (95 % KI)n (%/Jahr) n (%/Jahr)

Blutungenschwer* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) < 0,0001tödlich 10 (0,06) 37 (0,24)intrakranial 52 (0,33) 122 (0,80)schwer + 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) < 0,0001

CRNM†

Alle 2.356 (18,1) 3.060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001

Weitere Endpunkte

Tod jeglicher 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465

Ursache

Myokard- 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)

Infarkt

* schwere Blutungen, definiert nach International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Kriterien.† klinisch relevante, nicht schwere Blutung (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)

Die Gesamt-Abbruchrate auf Grund von Nebenwirkungen in der ARISTOTLE Studie war 1,8 % für

Apixaban und 2,6 % für Warfarin.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in vorab festgelegten Untergruppen, einschließlich CHADS2-Score,

Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Status der Nierenfunktion, Schlaganfall oder TIA in der Anamneseund Diabetes waren konsistent zu den primären Wirksamkeitsergebnissen der gesamten in der Studieuntersuchten Population.

Die Inzidenz schwerer (gem. ISTH) gastrointestinaler Blutungen (einschließlich Blutungen des oberenund unteren Gastrointestinaltrakts und Rektalblutungen) betrug 0,76 %/Jahr in der Apixaban-Gruppeund 0,86 %/Jahr in der Warfarin-Gruppe.

Das Auftreten schwerer Blutungen in vorab festgelegten Untergruppen, einschließlich CHADS2-Score,

Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Status der Nierenfunktion, Schlaganfall oder TIA in der Anamneseund Diabetes war konsistent zu den Sicherheitsergebnissen der gesamten in der Studie untersuchten

Population.

AVERROES Studie

In die AVERROES Studie wurden insgesamt 5.598 erwachsene Patienten, die nach Beurteilung derbehandelnden Ärzte für VKA ungeeignet waren, randomisiert, um doppelblind entweder 2 x täglich5 mg Apixaban (oder bei bestimmten Patienten [6,4 %] 2 x täglich 2,5 mg, siehe Abschnitt 4.2) oder

ASS zu erhalten. Entsprechend der Entscheidung der behandelnden Ärzte wurden einmal täglich81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) oder 324 mg (6,6 %) gegeben. Im Mittel erhieltendie Patienten über 14 Monate ihre Studienmedikation. Das mittlere Alter betrug 69,9 Jahre, dermittlere CHADS2-Score 2,0 und 13,6 % der Patienten hatten einen Schlaganfall oder TIA in der

Anamnese.

Häufige Gründe für die Einschätzung, dass Patienten für eine VKA-Therapie ungeeignet sind, waren

Unmöglichkeit oder Unwahrscheinlichkeit die INR-Werte an den vorgegebenen Terminen zu erheben(42,6 %), die Weigerung der Patienten VKA einzunehmen (37,4 %), ein CHADS2-Score = 1 undkeine Empfehlung des Arztes einer VKA-Therapie (21,3 %), mangelndes Vertrauen der Ärzte, dassdie Patienten die Anweisungen zu VKA-Therapie einhalten (15,0 %) und die Schwierigkeit/erwartete

Schwierigkeit den Patienten im Falle einer dringend notwendigen Dosierungsänderung zu erreichen(11,7 %).

Die AVERROES Studie wurde vom unabhängigen Data Monitoring Committee nach eindeutiger

Evidenz für eine Verringerung für das Auftreten von Schlaganfällen und systemischen Embolien beiannehmbarem Sicherheitsprofil vorzeitig abgebrochen.

Die Gesamt-Abbruchrate auf Grund von Nebenwirkungen in der AVERROES Studie war 1,5 % für

Apixaban und 1,3 % für ASS.

Apixaban war ASS in dieser Studie bezüglich der Reduktion des primären Endpunktes, der

Verhinderung von Schlaganfällen (hämorrhagisch, ischämisch oder nicht spezifiziert) undsystemischen Embolien, statistisch signifikant überlegen (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Wichtigste Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit Vorhofflimmern in der

AVERROES Studie

Apixaban ASS Hazard Ratio p-Wert

N = 2.807 N = 2.791 (95 % KI)n (%/Jahr) n (%/Jahr)

Schlaganfall oder systemische 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001

Embolie

Schlaganfall

Ischämisch oder nicht 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63)spezifiziert

Hämorrhagisch 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88)

Systemische Embolie 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)

Schlaganfall oder systemische 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003

Embolie, Myokard-Infarktoder vaskulärer Tod*†

Myokard-Infarkt 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48)vaskulärer Tod 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17)

Tod jeglicher Ursache† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068

*getestet an Hand einer vorab festgelegten sequentiellen Test Strategie, um den Typ-I-Fehler in der Studie möglichst niedrigzu halten.† Sekundärer Endpunkt.

Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Inzidenz schwerer Blutungen zwischen

Apixaban und ASS (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Blutungsereignisse bei Patienten mit Vorhofflimmern in der AVERROES Studie

Apixaban ASS Hazard Ratio p-Wert

N = 2.798 N = 2.780 (95 % KI)n(%/Jahr) n (%/Jahr)schwer* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716tödlich 5 (0,16) 5 (0,16)intrakranial 11 (0,34) 11 (0,35)schwer + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144

Alle 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017

* schwere Blutungen, definiert nach International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Kriterien.† klinisch relevante, nicht schwere Blutung (CRNM/Clinically Relevant Non-Major)

NVAF-Patienten mit ACS und/oder PCI

In die AUGUSTUS-Studie, eine offene, randomisierte, kontrollierte 2 x 2-faktorielle Studie, wurden4614 erwachsene Patienten mit NVAF, die ACS (43 %) hatten und/oder bei denen eine PCI (56 %)durchgeführt wurde, eingeschlossen. Alle Patienten erhielten eine Hintergrundtherapie mit einem

P2Y12-Inhibitor (Clopidogrel: 90,3 %), der gemäß dem lokalen Behandlungsstandard verschriebenwurde.

Die Patienten wurden bis zu 14 Tage nach ACS und/oder PCI randomisiert und erhielten entweder

Apixaban 5 mg zweimal täglich (2,5 mg zweimal täglich, wenn zwei oder mehr der

Dosisreduktionskriterien erfüllt waren; 4,2 % erhielten die niedrigere Dosis) oder VKA und außerdementweder ASS (81 mg einmal täglich) oder Placebo. Das mittlere Alter betrug 69,9 Jahre, 94 % derrandomisierten Patienten hatten einen CHA2DS2-VASc Score > 2 und 47 % hatten einen

HAS-BLED-Score > 3. Bei den Patienten in der Warfarin Gruppe waren die INR-Wertedurchschnittlich 56 % der Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2 -3), (TTR time in therapeuticrange), wobei 32 % der Zeit unter TTR und 12 % über TTR lagen.

Das Hauptziel von AUGUSTUS war die Bewertung der Sicherheit; der primäre Endpunkt warenschwere oder CRNM-Blutungen (gemäß ISTH). Im Vergleich Apixaban und VKA trat der primäre

Sicherheitsendpunkt schwere oder CRNM-Blutung (ISTH) zu Monat 6 bei 241 Patienten (10,5 %) im

Apixaban-Arm und bei 332 Patienten (14,7 %) im VKA-Arm auf (HR = 0,69, 95 % KI: 0,58, 0,82;p-Wert 2-seitig p < 0,0001 für Nichtunterlegenheit und p < 0,0001 für Überlegenheit). Für VKAzeigten zusätzliche Analysen unter Verwendung von TTR-Untergruppen, dass die höchste

Blutungsrate mit dem niedrigsten Quartil der TTR assoziiert war. Die Blutungsrate war zwischen

Apixaban und dem höchsten Quartil der TTR ähnlich.

Im Vergleich ASS und Placebo trat der primäre Sicherheitsendpunkt schwere oder CRNM-Blutungen(ISTH) zu Monat 6 bei 367 Patienten (16,1 %) im ASS-Arm und bei 204 Patienten (9,0 %) im

Placebo-Arm auf (HR = 1,88, 95 % KI: 1,58, 2,23; p-Wert 2-seitig p < 0,0001).

Betrachtet man allein die mit Apixaban behandelten Patienten, so traten bei 157 Patienten im ASS-

Arm (13,7 %) und bei 84 Patienten im Placebo-Arm (7,4 %) schwere oder CRNM-Blutungen auf.

Betrachtet man allein die mit VKA behandelten Patienten, so traten bei 208 Patienten im ASS-Arm(18,5 %) und bei 122 Patienten im Placebo-Arm (10,8 %) schwere oder CRNM-Blutungen auf.

Andere Behandlungseffekte wurden als sekundäre Endpunkte der Studie mit kombinierten

Endpunkten ausgewertet.

Im Vergleich Apixaban und VKA trat der kombinierte Endpunkt Tod oder Re-Hospitalisierung bei541 Patienten im Apixaban-Arm (23,5 %) und 632 Patienten im VKA-Arm (27,4 %) auf. Derzusammengesetzte Endpunkt Tod oder ischämisches Ereignis (Schlaganfall, Myokardinfarkt,

Stentthrombose oder dringende Revaskularisation) trat bei 170 Patienten im Apixaban-Arm (7,4 %)und bei 182 Patienten im VKA-Arm (7,9 %) auf.

Im Vergleich ASS und Placebo trat der kombinierte Endpunkt Tod oder Re-Hospitalisierung bei604 Patienten im ASS-Arm (26,2 %) und bei 569 Patienten im Placebo-Arm (24,7 %) auf. Derzusammengesetzte Endpunkt Tod oder ischämisches Ereignis (Schlaganfall, Myokardinfarkt,

Stentthrombose oder dringende Revaskularisation) trat bei 163 Patienten im ASS-Arm (7,1 %) und bei189 Patienten im Placebo-Arm (8,2 %) auf.

Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen

EMANATE, eine offene, multizentrische Studie, schloss 1500 erwachsene Patienten ein, die entwedernicht oder weniger als 48 Stunden mit oralen Antikoagulanzien vorbehandelt waren und für die eine

Kardioversion für NVAF geplant war. Die Patienten wurden 1:1 zu Apixaban oder zu Heparin/VKAzur Prophylaxe von kardiovaskulären Ereignissen randomisiert. Eine elektrische und/odermedikamentöse Kardioversion wurde nach mindestens 5 Dosen von 5 mg zweimal täglich Apixaban(oder 2,5 mg zweimal täglich bei ausgewählten Patienten, siehe Abschnitt 4.2) oder, wenn eine frühere

Kardioversion erforderlich war, mindestens 2 Stunden nach einer 10 mg-Aufsättigungsdosis (5 mg-

Aufsättigungsdosis bei ausgewählten Patienten, siehe Abschnitt 4.2), durchgeführt. In der Apixaban-

Gruppe erhielten 342 Patienten eine Aufsättigungsdosis (331 Patienten erhielten die 10 mg-Dosis und11 Patienten erhielten die 5 mg-Dosis).

Es gab keine Schlaganfälle (0 %) in der Apixaban-Gruppe (n = 753) und 6 (0,80 %) Schlaganfälle inder Heparin/VKA-Gruppe (n = 747; RR 0,00, 95 % CI 0,00, 0,64). Tod jeglicher Ursache trat bei2 Patienten (0,27 %) in der Apixaban-Gruppe und 1 Patient (0,13 %) in der Heparin/VKA-Gruppe auf.

Es wurden keine systemischen Embolieereignisse berichtet.

Schwere Blutungen und CRNM-Blutungsereignisse traten bei 3 (0,41 %) bzw. 11 (1,50 %) Patientenin der Apixaban-Gruppe auf, verglichen mit 6 (0,83 %) und 13 (1,80 %) Patienten in der

Heparin/VKA-Gruppe.

Diese explorative Studie zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit für die Behandlung mit

Apixaban und Heparin/VKA im Rahmen einer Kardioversion.

Behandlung von TVT, Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt)

Im klinischen Studienprogramm für Erwachsene (AMPLIFY: Apixaban vs. Enoxaparin/Warfarin,

AMPLIFY-EXT: Apixaban vs. Placebo) sollte die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban in der

Behandlung von TVT und/oder LE (AMPLIFY) sowie der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und

LE im Anschluss an eine 6 bis 12 monatige antikoagulatorische Behandlung von TVT und/oder LE(AMPLIFY-EXT) nachgewiesen werden. Beide Studien waren randomisierte, in Parallelgruppenaufgeteilte, doppelblinde, multinationale Studien mit Patienten mit symptomatischer proximaler TVToder symptomatischer LE. Die wichtigsten Sicherheits- und Wirksamkeitsendpunkte wurden voneinem unabhängigen Komitee verblindet beurteilt.

AMPLIFY-Studie

In die AMPLIFY-Studie wurden insgesamt 5.395 erwachsene Patienten randomisiert, um entweder6 Monate Apixaban (7 Tage 2 x täglich oral 10 mg, gefolgt von 2 x täglich 5 mg oral) oder Enoxaparin(1 mg/kg 2 x täglich s.c. für mind. 5 Tage; bis der INR ≥ 2 ist) und Warfarin (Ziel-INR im Bereich von2,0 - 3,0) zu erhalten.

Das mittlere Alter betrug 56,9 Jahre und 89,8 % der randomisierten Patienten hatten unprovozierte

VTE-Ereignisse.

Bei den Patienten in der Warfarin Gruppe waren die INR-Werte durchschnittlich 60,9 % der Zeit imtherapeutischen Bereich (INR 2,0 bis 3,0). Apixaban reduzierte das Wiederauftreten vonsymptomatischem VTE/ VTE-bedingtem Tod in allen Untergruppen, die entsprechend der TTR (timein therapeutic range) in den Zentren gebildet wurden. Für die Zentren in der höchsten TTR-Quartilewar die Hazard Ratio von Apixaban gegenüber Enoxaparin/Warfarin 0,79 (95 % KI, 0,39 - 1,61).

In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass Apixaban im primären Endpunkt (bestätigtes

Wiederauftreten von symptomatischer VTE [nicht-tödlicher TVT oder nicht-tödlicher LE] oder

VTE-bedingter Tod) der Behandlung mit Enoxaparin/Warfarin nicht unterlegen war (siehe

Tabelle 11).

Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der AMPLIFY-Studie

Apixaban Enoxaparin/ Warfarin Relatives Risiko

N = 2.609 N = 2.635 (95 % KI)n (%) n (%)

VTE oder VTE-bedingter Tod 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)*

TVT 20 (0,7) 33 (1,2)

LE 27 (1,0) 23 (0,9)

VTE-bedingter Tod 12 (0,4) 15 (0,6)

VTE oder Tod jeglicher 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08)

Ursache

VTE oder 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11)

Kardiovaskulär-bedingter Tod

VTE, VTE-bedingter Tod oder 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)schwere Blutung

* Nicht-unterlegen im Vergleich zu Enoxaparin/Warfarin (p-Wert < 0,0001)

Die Wirksamkeit von Apixaban in der initialen Behandlung einer venösen Thromboembolie warkonsistent zwischen Patienten, die entweder wegen einer LE [Relatives Risiko 0,9; 95 % CI (0,5; 1,6)]oder wegen einer TVT [Relatives Risiko 0,8; 95 % CI (0,5; 1,3)] behandelt wurden. Die Ergebnissezur Wirksamkeit in vorab festgelegten Untergruppen, einschließlich Alter, Geschlecht, Body Mass

Index (BMI), Status der Nierenfunktion, Ausprägung der LE zu Beginn, Lokalisation des

TVT-Thrombus und vorheriger Heparin-Anwendung waren generell konsistent.

Der primäre Sicherheitsendpunkt war das Auftreten schwerer Blutungen. Apixaban war

Enoxaparin/Warfarin in dieser Studie im primären Sicherheitsendpunkt signifikant überlegen[Relatives Risiko 0,31; 95 % CI (0,17; 0,55), p-Wert < 0,0001] (siehe Tabelle 12).

Tabelle 12: Ergebnisse für Blutungen in der AMPLIFY-Studie

Apixaban Enoxaparin/ Warfarin Relatives Risiko

N = 2.676 N = 2.689 (95 % KI)n (%) n (%)schwer 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55)schwer + CRN 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55)

Mleicht 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70)

Alle 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

Bestätigte schwere Blutungen und klinisch relevante nicht schwere Blutungen (CRNM/Clinically

Relevant Non-Major) in allen Körperbereichen waren generell seltener in der Apixaban-Gruppe als inder Enoxaparin/Warfarin-Gruppe. Bestätigte schwere gastrointestinale Blutungen (nach ISTH) tratenbei 6 (0,2 %) der Apixaban-behandelten Patienten und bei 17 (0,6 %) der

Enoxaparin/Warfarin-behandelten Patienten auf.

AMPLIFY-EXT-Studie

In der AMPLIFY-EXT-Studie wurden insgesamt 2.482 erwachsene Patienten, die eine 6 bis12 monatige initiale antikoagulatorische Behandlung beendet hatten, randomisiert, um entweder

Apixaban 2,5 mg (2 x täglich oral), Apixaban 5 mg (2 x täglich oral) oder Placebo für 12 Monate zuerhalten. Davon haben 836 Patienten (33,7 %) bereits an der AMPLIFY-Studie teilgenommen bevorsie in die AMPLIFY-EXT-Studie eingeschlossen wurden.

Das mittlere Alter betrug 56,7 Jahre und 91,7 % der randomisierten Patienten hatten unprovozierte

VTE-Ereignisse.

In dieser Studie waren beide Apixaban-Dosierungen dem Placebo im primären Endpunktsymptomatische, rezidivierende VTE (nicht-tödliche TVT oder nicht-tödliche LE) oder Tod jeglicher

Ursache statistisch signifikant überlegen (siehe Tabelle 13).

Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der AMPLIFY-EXT-Studie

Apixaban Apixaban Placebo Relatives Risiko (95 % KI)2,5 mg 5,0 mg Apix 2,5 mg Apix 5,0 mg(N = 840) (N = 813) (N = 829) vs. Placebo vs. Placebon (%)rezidivierende 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19

VTE oder Tod (0,15; 0,40)¥ (0,11; 0,33)¥jeglicher Ursache

TVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)

LE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)

Tod jeglicher 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)

Ursacherezidivierende 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20

VTE oder VTE- (0,11; 0,33) (0,11; 0,34)bedingter Todrezidivierende 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19

VTE oder (0,10; 0,32) (0,11; 0,33)

Kardiovaskulär-bedingter Todnicht-tödliche 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15

TVT† (0,05; 0,26) (0,07; 0,32)nicht-tödliche LE† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27(0,22; 1,21) (0,09; 0,80)

VTE-bedingter 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45

Tod (0,06; 1,37) (0,12; 1,71)¥ p-Wert < 0,0001

* Bei Patienten mit mehr als einem Ereignis des zusammengesetzten Endpunktes wurde nur das erste Ereignis gezählt (z.B.wenn ein Patient zuerst ein TVT, dann eine LE erlitt, wurde nur die TVT gezählt)† Individuelle Patienten konnten mehrere Ereignisse erleiden und werden damit in beiden Kategorien gezählt.

Die Wirksamkeit von Apixaban in der Prophylaxe von rezidivierenden VTE war konsistent in vorabfestgelegten Untergruppen, einschließlich Alter, Geschlecht, Body Mass Index (BMI) und Status der

Nierenfunktion.

Der primäre Sicherheitsendpunkt war das Auftreten schwerer Blutungen während der

Behandlungsphase. In dieser Studie war das Auftreten von schweren Blutungen in beiden

Apixaban-Dosierungen nicht statistisch unterschiedlich zu Placebo. Es gab keinen statistischsignifikanten Unterschied im Auftreten von schweren + CRNM-Blutungen, leichten Blutungen oderallen Blutungen zwischen dem Apixaban 2,5 mg Arm und dem Placebo-Arm (siehe Tabelle 14).

Tabelle 14: Ergebnisse für Blutungen in der AMPLIFY-EXT-Studie

Apixaban Apixaban Placebo Relatives Risiko (95 % KI)2,5 mg 5,0 mg Apix 2,5 mg Apix 5,0 mg(N = 840) (N = 811) (N = 826) vs. Placebo vs. Placebon (%)schwer 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25(0,09; 2,64) (0,03; 2,24)schwer + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62

CRNM (0,69; 2,10) (0,96; 2,73)leicht 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70(0,91; 1,75) (1,25; 2,31)

Alle 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65(0,93; 1,65) (1,26; 2,16)

Bestätigte schwere gastrointestinale Blutungen (nach ISTH) traten bei 1 (0,1 %) mit Apixaban 5mg(2 x täglich)-behandelten Patienten, bei keinem mit Apixaban 2,5mg (2 x täglich)-behandelten

Patienten und bei 1 (0,1 %) mit Placebo-behandelten Patienten auf.

Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) und Prophylaxe von rezidivierenden VTE beipädiatrischen Patienten ab einem Alter von 28 Tagen bis < 18 Jahren

Studie CV185325 war eine randomisierte, aktiv kontrollierte, offene, multizentrische Studie zur

Untersuchung von Apixaban zur Behandlung von VTE bei pädiatrischen Patienten. Diese deskriptive

Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit schloss 217 pädiatrische Patienten ein, die eine

Antikoagulationstherapie zur Behandlung von VTE und zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEbenötigten, und zwar in folgenden Altersgruppen: 137 Patienten in Altersgruppe 1 (12 bis < 18 Jahre),44 Patienten in Altersgruppe 2 (2 bis < 12 Jahre), 32 Patienten in Altersgruppe 3 (28 Tage bis< 2 Jahre) und 4 Patienten in Altersgruppe 4 (Geburt bis < 28 Tage). Die VTE zu Studienbeginnwurden mittels bildgebender Verfahren bestätigt und unabhängig beurteilt. Vor der Randomisierungwurden die Patienten für eine Dauer von bis zu 14 Tagen mit einer SOC-Antikoagulation behandelt(die mittlere (SD) Dauer der Behandlung mit der SOC-Antikoagulation vor Beginn der Anwendungder Studienmedikation betrug 4,8 (2,5) Tage, und bei 92,3 % der Patienten begann die Anwendung der

Studienmedikation nach ≤ 7 Tagen). Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um einealtersangemessene Formulierung von Apixaban (Anpassung der Dosen nach Gewicht, sodass das

Äquivalent einer Aufsättigungsdosis von 10 mg zweimal täglich für 7 Tage gefolgt von 5 mg zweimaltäglich bei Erwachsenen erreicht wurde) oder SOC zu erhalten. Für Patienten im Alter von 2 bis< 18 Jahren umfasste die SOC niedermolekulare Heparine (NMH), unfraktionierte Heparine (UFH)oder Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Für Patienten im Alter von 28 Tagen bis < 2 Jahren war die

SOC auf Heparine (UFH oder NMH) begrenzt. Die Hauptbehandlungsphase dauerte für Patienten im

Alter von < 2 Jahren 42 bis 84 Tage und für Patienten im Alter von > 2 Jahren 84 Tage. Patienten im

Alter von 28 Tagen bis < 18 Jahren, die nach Randomisierung Apixaban erhielten, hatten die Option,die Apixaban-Behandlung in der Verlängerungsphase über 6 bis 12 weitere Wochen zu erhalten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Kombination aller mittels bildgebender Verfahrenbestätigten und beurteilten symptomatischen und asymptomatischen rezidivierenden VTE und

VTE-bedingten Todesfälle. Bei keinem Patienten in irgendeiner Behandlungsgruppe trat ein

VTE-bedingter Todesfall auf. Insgesamt 4 (2,8 %) Patienten in der Apixaban-Gruppe und2 (2,8 %) Patienten in der SOC-Gruppe hatten mindestens 1 beurteiltes symptomatisches oderasymptomatisches Ereignis im Zusammenhang mit einer rezidivierenden VTE.

Die mediane Expositionsdauer bei 143 behandelten Patienten im Apixaban-Arm betrug 84,0 Tage. Bei67 (46,9 %) Patienten dauerte die Exposition länger als 84 Tage. Der primäre Sicherheitsendpunkt, die

Kombination aus schweren und CRNM-Blutungen, wurde bei 2 (1,4 %) Patienten unter Apixabanbeobachtet, im Vergleich zu 1 (1,4 %) Patienten unter SOC, wobei das relative Risiko (RR)0,99 betrug (95 %-KI 0,1; 10,8). In allen Fällen betraf dies eine CRNM-Blutung. Leichte Blutungenwurden bei 51 (35,7 %) Patienten in der Apixaban-Gruppe und 21 (29,6 %) Patienten in der

SOC-Gruppe berichtet, wobei das RR 1,19 betrug (95 %-KI 0,8; 1,8).

Schwere Blutungen waren definiert als Blutungen, die eines oder mehrere der folgenden Kriterienerfüllen: (i) tödliche Blutungen; (ii) klinisch offensichtliche Blutungen im Zusammenhang mit einer

Abnahme des Hämoglobin-Werts von mindestens 20 g/l (2 g/dl) innerhalb eines Zeitraums von24 Stunden; (iii) Blutungen, die retroperitoneal, pulmonal oder intrakraniell sind oder anderweitig daszentrale Nervensystem betreffen; und (iv) Blutungen, die einen chirurgischen Eingriff in einem

Operationssaal (einschließlich interventioneller Radiologie) erfordern.

CRNM-Blutungen waren definiert als Blutungen, die eines oder beide der folgenden Kriterienerfüllen: (i) offensichtliche Blutungen, zu deren Behandlung ein Blutprodukt verabreicht wird und dienicht direkt auf die Grunderkrankung des Patienten zurückzuführen sind und (ii) Blutungen, die zur

Wiederherstellung der Hämostase eine medizinische Intervention oder einen chirurgischen Eingrifferfordern, die/der nicht in einem Operationssaal erfolgt.

Leichte Blutungen waren definiert als jedes offensichtliche oder makroskopische Anzeichen für eine

Blutung, die die vorstehenden Kriterien für schwere Blutungen oder klinisch relevante, nicht schwere

Blutungen nicht erfüllt. Menstruationsblutungen wurden als leichte Blutungsereignisse und nicht alsklinisch relevante nicht schwere Blutungsereignisse eingestuft.

Bei den 53 Patienten, die in die Verlängerungsphase eintraten und mit Apixaban behandelt wurden,wurden keine Ereignisse im Zusammenhang mit symptomatischen und asymptomatischenrezidivierenden VTE bzw. keine VTE-bedingten Todesfälle berichtet. Bei keinem Patienten in der

Verlängerungsphase trat ein beurteiltes Ereignis im Zusammenhang mit einer schweren oder einer

CRNM-Blutung auf. Bei acht (8/53; 15,1 %) Patienten in der Verlängerungsphase traten leichte

Blutungsereignisse auf.

Es gab 3 Todesfälle in der Apixaban-Gruppe und 1 Todesfall in der SOC-Gruppe; alle diese Fällewurden vom Prüfarzt als nicht mit der Behandlung im Zusammenhang stehend bewertet. Keiner dieser

Todesfälle war gemäß der Beurteilung durch das unabhängige Ereignis-Beurteilungskomitee auf eine

VTE oder ein Blutungsereignis zurückzuführen.

Die Sicherheitsdatenbank für Apixaban bei pädiatrischen Patienten basiert auf der Studie CV185325zur Behandlung von VTE und zur Prophylaxe von rezidivierenden VTE, ergänzt durch die

PREVAPIX-ALL-Studie und die SAXOPHONE-Studie zur Primärprophylaxe von VTE sowie durchdie Einzeldosis-Studie CV185118. Sie umfasst 970 pädiatrische Patienten, von denen 568 Apixabanerhielten.

Es liegt kein zugelassenes Anwendungsgebiet für Kinder und Jugendliche für die Primärprophylaxevon VTE vor.

Prophylaxe von VTE bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie oderlymphoblastischem Lymphom (ALL, LL)

In der PREVAPIX-ALL-Studie wurden insgesamt 512 Patienten im Alter von ≥ 1 bis < 18 Jahren mitneu diagnostizierter ALL oder neu diagnostiziertem LL, die sich einer Induktionschemotherapie,einschließlich Asparaginase über ein zentralvenöses Verweilsystem, unterzogen, 1:1 unverblindet zur

Thromboseprophylaxe mit Apixaban oder zur Standardbehandlung (ohne systemische

Antikoagulation) randomisiert. Apixaban wurde gemäß einem nach Körpergewicht gestaffelten

Behandlungsschema mit fester Dosis verabreicht, womit Expositionen erreicht werden sollten, die mitdenjenigen von Erwachsenen vergleichbar waren, die 2,5 mg zweimal täglich erhalten hatten (siehe

Tabelle 15). Apixaban wurde als 2,5 mg Tablette, 0,5 mg Tablette oder als Lösung zum Einnehmenmit 0,4 mg/ml bereitgestellt. Die mediane Expositionsdauer im Apixaban-Arm betrug 25 Tage.

Tabelle 15: Apixaban-Dosierung in der PREVAPIX-ALL-Studie

Gewichtsspanne Dosisschema6 bis < 10,5 kg 0,5 mg, 2 x täglich10,5 bis < 18 kg 1 mg, 2 x täglich18 bis < 25 kg 1,5 mg, 2 x täglich25 bis < 35 kg 2 mg, 2 x täglich≥ 35 kg 2,5 mg, 2 x täglich

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus bestätigter symptomatischerund asymptomatischer nicht tödlich verlaufender tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, zerebraler

Sinusvenenthrombose und durch venöse Thromboembolie bedingtem Tod. Die Inzidenz des primären

Wirksamkeitsendpunktes lag im Apixaban-Arm bei 31 (12,1 %) gegenüber 45 (17,6 %) im Arm mitder Standardbehandlung. Bezogen auf die Reduktion des relativen Risikos wurde keine Signifikanzerreicht.

Die Sicherheitsendpunkte wurden gemäß den ISTH-Kriterien beurteilt. Eine schwere Blutung alsprimärer Sicherheitsendpunkt trat bei 0,8 % der Patienten in jedem Behandlungsarm auf. Eine

CRNM-Blutung trat bei 11 Patienten (4,3 %) im Apixaban-Arm und bei 3 Patienten (1,2 %) im Armmit der Standardbehandlung auf. Das häufigste CRNM-Blutungsereignis, das zu dem Unterschiedzwischen den Behandlungen beitrug, war Epistaxis leichter bis mäßiger Intensität. Leichte

Blutungsereignisse traten bei 37 Patienten im Apixaban-Arm (14,5 %) und bei 20 Patienten (7,8 %) im

Arm mit der Standardbehandlung auf.

Prophylaxe von Thromboembolien (TE) bei pädiatrischen Patienten mit angeborener oder erworbener

Herzerkrankung

SAXOPHONE war eine randomisierte (2:1), offene, multizentrische Vergleichsstudie mit Patienten im

Alter von 28 Tagen bis < 18 Jahren mit angeborener oder erworbener Herzerkrankung, bei denen eine

Antikoagulation erforderlich war. Die Patienten erhielten entweder Apixaban oder die als

Standardbehandlung vorgesehene Thromboseprophylaxe mit einem Vitamin-K-Antagonisten oderniedermolekularem Heparin. Apixaban wurde gemäß einem nach Körpergewicht gestaffelten

Behandlungsschema mit fester Dosis verabreicht, womit Expositionen erreicht werden sollten, die mitdenjenigen von Erwachsenen vergleichbar waren, die eine Dosis von 5 mg zweimal täglich erhaltenhatten (siehe Tabelle 16). Apixaban wurde als 5 mg Tablette, 0,5 mg Tablette oder als Lösung zum

Einnehmen mit 0,4 mg/ml bereitgestellt. Die mittlere Expositionsdauer im Apixaban-Arm betrug331 Tage.

Tabelle 16: Apixaban-Dosierung in der SAXOPHONE-Studie

Gewichtsspanne Dosisschema6 bis < 9 kg 1 mg, 2 x täglich9 bis < 12 kg 1,5 mg, 2 x täglich12 bis < 18 kg 2 mg, 2 x täglich18 bis < 25 kg 3 mg, 2 x täglich25 bis < 35 kg 4 mg, 2 x täglich≥ 35 kg 5 mg, 2 x täglich

Der primäre Sicherheitsendpunkt, ein kombinierter Endpunkt aus bestätigter, nach ISTH definierterschwerer Blutung und CRNM-Blutung, trat bei 1 (0,8 %) der 126 Patienten im Apixaban-Arm und bei3 (4,8 %) der 62 Patienten im Arm mit der Standardbehandlung auf. Die sekundären

Sicherheitsendpunkte bestätigte schwere Blutung, CRNM-Blutung und alle sonstigen

Blutungsereignisse traten mit ähnlicher Inzidenz in den beiden Behandlungsarmen auf. Der sekundäre

Sicherheitsendpunkt Absetzen des Medikaments aufgrund eines unerwünschten Ereignisses, einer

Unverträglichkeit oder einer Blutung wurde bei 7 (5,6 %) Patienten im Apixaban-Arm und bei1 (1,6 %) Patient im Arm mit der Standardbehandlung berichtet. In beiden Behandlungsarmen kam esbei keinem Patienten zu einem thromboembolischen Ereignis. In keinem der Behandlungsarme traten

Todesfälle auf.

Diese Studie wies aufgrund der erwarteten niedrigen Inzidenz von TE und Blutungsereignissen indieser Population ein prospektives Studiendesign für die deskriptive Wirksamkeit und Sicherheit auf.

Aufgrund der beobachteten niedrigen Inzidenz von TE in dieser Studie konnte keine endgültige

Risiko-Nutzen-Bewertung vorgenommen werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Eliquis eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung venöser Thromboembolien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei Erwachsenen beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Apixaban bei Dosierungen bis zu 10 mgetwa 50 %. Apixaban wird rasch resorbiert und die maximale Konzentration (Cmax) wird 3 bis4 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht. Bei einer Dosis von 10 mg hat die Einnahmezusammen mit Nahrungsmitteln keinen Einfluss auf die AUC oder die Cmax von Apixaban. Apixabankann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Apixaban zeigt bei oraler Gabe von bis zu 10 mg eine lineare Pharmakokinetik, wobei die Expositionproportional zur Dosis zunimmt. Bei Dosen ≥ 25 mg zeigt Apixaban eine durch die Löslichkeitbegrenzte Resorption mit verminderter Bioverfügbarkeit. Die Expositionsparameter für Apixabanzeigen eine geringe bis mäßige Variabilität, die sich in einer intraindividuellen und interindividuellen

Variabilität mit einem VK von ca. 20 % bzw. ca. 30 % äußert.

Nach der Einnahme von 10 mg Apixaban in Form von zwei zerstoßenen und in 30 ml Wasser gelösten5 mg Tabletten, war die Exposition vergleichbar mit derjenigen Exposition nach Einnahme von2 ganzen 5 mg Tabletten. Nach der Einnahme von 10 mg Apixaban in Form von zwei zerstoßenen5 mg Tabletten mit 30 g Apfelmus, waren Cmax um 21 % und AUC um 16 % geringer als nach

Einnahme von 2 ganzen 5 mg Tabletten. Die verringerte Exposition wird nicht als klinisch relevantangesehen.

Nach der Verabreichung einer zerstoßenen 5 mg Apixaban Tablette, welche in 60 ml 5% Glucose in

Wasser gelöst und über eine Magensonde zugeführt wurde, war die Exposition vergleichbar mit der

Exposition wie sie in anderen klinischen Studien zu sehen war, in welchen gesunde Probanden eineeinzelne 5 mg Apixaban Tabletten-Dosis einnahmen.

In Anbetracht des vorhersagbaren, Dosis-proportionalen pharmakokinetischen Profils von Apixabansind die Resultate zur Bioverfügbarkeit aus den durchgeführten Studien auch auf niedrigere

Apixaban-Dosen übertragbar.

Apixaban wird rasch resorbiert, und die maximale Konzentration (Cmax) wird etwa 2 Stunden nach

Verabreichung einer Einzeldosis erreicht.

Bei Erwachsenen beträgt die Plasmaproteinbindung etwa 87 %. Das Verteilungsvolumen (Vss) liegtbei etwa 21 Liter.

Für Kinder und Jugendliche liegen keine spezifischen Daten zur Plasmaproteinbindung von Apixabanvor.

Apixaban hat mehrere Eliminationswege. Bei Erwachsenen wurden etwa 25 % der verabreichten

Dosis von Apixaban in Form von Metaboliten wieder gefunden, der Großteil davon in den Fäzes. Bei

Erwachsenen machte die renale Ausscheidung von Apixaban etwa 27 % der Gesamt-Clearance aus.

Zusätzliche Beiträge durch biliäre und direkte intestinale Ausscheidung wurden in klinischen undnichtklinischen Studien festgestellt.

Bei Erwachsenen beträgt die Gesamt-Clearance von Apixaban etwa 3,3 l/h und die Halbwertzeit rund12 Stunden.

Bei Kindern und Jugendlichen beträgt die apparente Gesamt-Clearance von Apixaban etwa 3,0 l/h.

O-Demethylierung und Hydroxylierung an der 3-Oxopiperidinyl-Gruppe sind die Hauptwege der

Biotransformation. Apixaban wird im Wesentlichen über CYP3A4/5 und in geringerem Umfang von

CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2J2 metabolisiert. Unverändertes Apixaban ist beim Menschen diewichtigste Wirkstoffkomponente im Plasma, ohne dass wirksame Metaboliten im Blut zirkulieren.

Apixaban ist Substrat der Transportproteine P-gp und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).

Ältere Patienten (> 65 Jahre) zeigten höhere Plasmakonzentrationen als jüngere Patienten, wobei diemittleren AUC-Werte etwa 32 % höher lagen und keine Unterschiede im Cmax-Wert bestanden.

Eine Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Maximalkonzentration von Apixaban.

Messungen der Kreatinin-Clearance ergaben eine Korrelation zwischen Abnahme der Nierenfunktionund der Zunahme der Apixaban-Exposition. Bei leichter (Kreatinin-Clearance 51 - 80 ml/min),mäßiger (Kreatinin-Clearance 30 - 50 ml/min) bzw. schwerer (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min)

Nierenfunktionsstörung waren die Plasmakonzentrationen von Apixaban im Vergleich zu Personenmit normaler Kreatinin-Clearance um 16 %, 29 % bzw. 44 % erhöht. Eine beeinträchtigte

Nierenfunktion hatte keinen erkennbaren Effekt auf das Verhältnis zwischen der Plasmakonzentrationvon Apixaban und der Anti-Faktor Xa-Aktivität.

Bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) war die

Apixaban-AUC um 36 % erhöht, wenn eine Einzeldosis von 5 mg Apixaban direkt im Anschluss aneine Hämodialyse verabreicht wurde, verglichen mit der AUC bei Probanden mit normaler

Nierenfunktion. Eine Hämodialyse, die zwei Stunden nach der Gabe einer Einzeldosis von 5 mg

Apixaban begonnen wurde, verringerte die Apixaban-AUC in diesen ESRD- Probanden um 14 %, waseiner Apixaban-Dialyse-Clearance von 18 ml/min entspricht. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die

Hämodialyse ein effektives Mittel zur Behandlung einer Apixaban-Überdosierung ist.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren ist eine schwere Nierenfunktionsstörung definiertals eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von weniger als 30 ml/min/1,73 m2

Körperoberfläche (KOF). Für die Studie CV185325 sind für Patienten im Alter von unter 2 Jahren die

Schwellenwerte, die eine schwere Nierenfunktionsstörung nach Geschlecht und postnatalem Alterdefinieren, in Tabelle 17 unten zusammengefasst; jeder dieser Schwellenwerte entspricht einer eGRF< 30 ml/min/1,73 m2 KOF bei Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren.

Tabelle 17: eGFR-Schwellenwerte für die Teilnahme an Studie CV185325

Postnatales Alter (Geschlecht) GFR-Referenzbereich eGFR-Schwellenwert für die(ml/min/1,73 m2) Teilnahme*1 Woche (männlich und weiblich) 41 ± 15 ≥ 82 - 8 Wochen (männlich und weiblich) 66 ± 25 ≥ 12

Postnatales Alter (Geschlecht) GFR-Referenzbereich eGFR-Schwellenwert für die(ml/min/1,73 m2) Teilnahme*> 8 Wochen bis < 2 Jahre (männlichund weiblich) 96 ± 22 ≥ 222 - 12 Jahre (männlich und weiblich) 133 ± 27 ≥ 3013 - 17 Jahre (männlich) 140 ± 30 ≥ 3013 - 17 Jahre (weiblich) 126 ± 22 ≥ 30

* Schwellenwert für die Teilnahme an der Studie CV185325, wobei die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR)anhand der aktualisierten Schwartz-Bedside-Formel (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009) berechnet wurde. Dieser

Per-Protokoll-Schwellenwert entsprach der eGFR, unter der ein prospektiver Patient als eine 'unzureichende Nierenfunktionaufweisend“ galt, was eine Teilnahme an der Studie CV185325 ausschloss. Jeder Schwellenwert war definiert als eine eGFR< 30 % von 1 Standardabweichung (SD) unter dem GFR-Referenzbereich für Alter und Geschlecht. Die Schwellenwerte für

Patienten im Alter von < 2 Jahren entsprechen einer eGFR< 30 ml/min/1,73 m2, der konventionellen Definition von schwerer

Nierenfunktionsstörung bei Patienten im Alter von > 2 Jahren.

Es nahmen keine pädiatrischen Patienten mit glomerulären Filtrationsraten ≤ 55 ml/min/1,73 m2 an der

Studie CV185325 teil, wenngleich Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR≥ 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2 KOF) für eine Teilnahme infrage kamen. Basierend auf Daten zu

Erwachsenen und aufgrund der begrenzten Datenmenge bei allen mit Apixaban behandeltenpädiatrischen Patienten ist bei pädiatrischen Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörungkeine Dosisanpassung erforderlich. Apixaban wird bei pädiatrischen Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In einer Studie zum Vergleich von 8 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh

Stadium A Score 5 [n = 6] und Score 6 [n = 2]) und 8 Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung(Child-Pugh Stadium B Score 7 [n = 6] und Score 8 [n = 2]) mit 16 gesunden Kontrollpersonen wardie Pharmakokinetik und Pharmakodynamik nach einer Einzeldosis von 5 mg Apixaban bei Patientenmit einer Leberfunktionsstörung nicht verändert. Die Veränderungen der Anti-Faktor Xa-Aktivität undder INR waren bei Personen mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung und gesunden Personenvergleichbar.

Apixaban wurde bei pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Die Apixaban-Exposition war bei Frauen um etwa 18 % höher als bei Männern.

Geschlechtsspezifische Unterschiede hinsichtlich der pharmakokinetischen Eigenschaften wurden beipädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Die Ergebnisse für alle Phase I-Studien zeigten keinen erkennbaren Unterschied in der

Pharmakokinetik von Apixaban zwischen Personen weißer Hautfarbe/Kaukasiern, Asiaten und

Personen schwarzer Hautfarbe/Afroamerikanern. Die Ergebnisse einerpopulationspharmakokinetischen Studie bei Patienten, die Apixaban erhielten, standen generell in

Einklang mit den Phase I-Ergebnissen.

Unterschiede hinsichtlich der pharmakokinetischen Eigenschaften im Zusammenhang mit derethnischen Zugehörigkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Im Vergleich zur Apixaban-Exposition bei Personen mit einem Körpergewicht von 65 bis 85 kg warein Körpergewicht von > 120 kg mit einer um etwa 30 % geringeren Exposition verbunden und ein

Körpergewicht von < 50 kg war mit einer um etwa 30 % höheren Exposition verbunden.

Die Verabreichung von Apixaban an pädiatrische Patienten basiert auf einem nach Körpergewichtgestaffelten Behandlungsschema mit fester Dosis.

Bei Erwachsenen wurde die pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD) Beziehung zwischenden Apixaban-Plasmakonzentrationen und verschiedenen PD-Endpunkten (Anti-Faktor Xa-Aktivität[AXA], INR, PT, aPTT) über einen breiten Dosisbereich (0,5 - 50 mg) untersucht. Die Beziehungzwischen der Apixaban-Plasmakonzentration und der Anti-Faktor Xa-Aktivität konnte am besten miteinem linearen Modell beschrieben werden. Die PK/PD Beziehung bei Patienten stimmte mitderjenigen bei gesunden Personen überein.

Gleichermaßen deuten die Ergebnisse einer Untersuchung der PK/PD bei pädiatrischen Patienten aufeine lineare Beziehung zwischen der Apixaban-Konzentration und der AXA hin. Dies steht im

Einklang mit der zuvor dokumentierten Beziehung bei Erwachsenen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential, zur Fertilität und embryofetalen Entwicklung undjuveniler Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Die wichtigsten beobachteten Auswirkungen in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabestanden in Zusammenhang mit der pharmakodynamischen Wirkung von Apixaban auf

Blutkoagulationsparameter. In den Toxizitätsstudien wurde eine geringe bis keine Blutungsneigungbeobachtet. Da diese Beobachtung jedoch möglicherweise auf eine geringere Sensitivität dernicht-klinischen Spezies im Vergleich zum Menschen zurückzuführen ist, sollten diese Ergebnisse beider Extrapolation auf den Menschen mit Vorsicht interpretiert werden.

In der Milch bei Ratten wurde ein hohes Verhältnis zwischen der Konzentration in der Milch und der

Plasmakonzentration in den Muttertieren (Cmax ca. 8, AUC ca. 30) festgestellt, möglicherweiseaufgrund eines aktiven Transportes in die Milch.

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Croscarmellose-Natrium

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (E470b)

Lactose-Monohydrat

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Triacetin

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Alu-PVC/PVDC-Blisterpackungen. Umkartons mit 10, 20, 60, 168 und 200 Filmtabletten.

Perforierte Alu-PVC/PVDC-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen mit 60x1 und100x1 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irland

EU/1/11/691/001

EU/1/11/691/002

EU/1/11/691/003

EU/1/11/691/004

EU/1/11/691/005

EU/1/11/691/013

EU/1/11/691/015

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Mai 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11. Januar 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.