ELIQUIS 2.5mg comprimate filmate prospect medicament

Eliquis 2,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine apixaban 2,5 mg.

Fiecare comprimat filmat a 2,5 mg conţine lactoză 51 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimate rotunde (diametrul de 6 mm), de culoare galbenă, marcate cu 893 pe o parte şi cu 2½ pe cealaltă parte.

Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV) cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente; vârstă ≥ 75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II).

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP), prevenirea TVP şi a

EP recurente la adulţi (vezi pct. 4.4 pentru informaţii referitoare la pacienţii cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic).

Tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și mai puțin de 18 ani.

Prevenirea ETV (pETV): intervenţia chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului la adulți

Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg, administrată oral de două ori pe zi. Doza iniţială trebuie administrată la 12 până la 24 ore după intervenţia chirurgicală.

Medicii trebuie să aibă în vedere beneficiile potenţiale ale anticoagulării precoce pentru profilaxia

ETV, dar şi riscul de sângerare postoperatorie atunci când se ia decizia asupra momentului de administrare a medicamentului în cadrul acestui interval de timp.

Durata recomandată a tratamentului este de 32 până la 38 zile.

Durata recomandată a tratamentului este de 10 până la 14 zile.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulți cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV)

Doza recomandată de apixaban este de 5 mg, administrată oral de două ori pe zi.

Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg, administrată oral de două ori pe zi la pacienţii cu

FANV şi cu cel puţin două din următoarele caracteristici: vârsta ≥80 ani, greutatea corporală ≤ 60 kg sau creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l).

Tratamentul trebuie continuat pe termen îndelungat.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) la adulți

Doza recomandată de apixaban pentru tratamentul TVP acute şi tratamentul EP este de 10 mg,administrată pe cale orală de două ori pe zi în primele 7 zile, urmată de 5 mg pe cale orală de două ori pe zi. Conform ghidurilor medicale în vigoare, tratamentul de scurtă durată (cel puţin 3 luni) trebuie să aibă în vedere factorii de risc temporari (cum sunt intervenţii chirurgicale recente, traumatisme, imobilizare).

Doza recomandată de apixaban pentru prevenirea TVP şi a EP recurente este de 2,5 mg, administratăoral de două ori pe zi. În cazul în care este indicată prevenirea TVP şi a EP recurente, administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi trebuie începută după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni cu apixaban 5 mg de două ori pe zi sau cu un alt anticoagulant, aşa cum se indică în tabelul 1 de mai jos(vezi şi pct. 5.1).

Tabelul 1: Schemă terapeutică recomandată (tETV)

Mod de administrare Doza zilnică maximă

Tratamentul TVP sau al EP 10 mg de două ori pe zi în primele 20 mg7 zileulterior 5 mg de două ori pe zi 10 mg

Prevenirea TVP şi/sau a EP 2,5 mg de două ori pe zi 5 mgrecurente după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni pentru TVP sau EP

Durata întregului tratament trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți

Tratamentul cu apixaban pentru copii și adolescenți de la vârsta de 28 de zile până la mai puțin de 18 ani trebuie inițiat după cel puțin 5 zile de tratament anticoagulant parenteral inițial (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu apixaban pentru copii și adolescenți se bazează pe o dozare în trepte în funcție de greutatea corporală. Doza recomandată de apixaban la copiii și adolescenții cu greutatea ≥ 35 kilograme (kg) este prezentată în Tabelul 2.

Tabelul 2: Recomandare privind dozele pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu greutatea ≥35 kg

Zilele 1-7 Ziua 8 și următoarele

Greutatea Schema de Doza zilnică Schema de Doza zilnică corporală (kg) administrare maximă administrare maximă≥35 10 mg de două ori 20 mg 5 mg de două ori 10 mgpe zi pe zi

Pentru copiii şi adolescenții cu greutatea < 35 kg, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Eliquis granule ambalate în capsule care trebuie deschise şi Eliquis granule drajefiate în plicuri.

Pe baza ghidurilor de tratament pentru TEV la copii şi adolescenţi, întreaga durată a tratamentului trebuie individualizată după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului şi riscului de sângerare (vezi pct. 4.4).

Omiterea administrării unei doze la adulți și la copii și adolescenți

O doză de dimineaţă omisă trebuie luată imediat ce este observată şi poate fi luată împreună cu doza de seară. O doză de seară omisă poate fi luată doar în aceeaşi seară, pacientul nu trebuie să ia două doze dimineaţa următoare. Pacientul trebuie să continue cu administrarea dozelor regulate de două ori pe zi în ziua următoare, aşa cum este recomandat.

Schimbarea tratamentului de la anticoagulante parenterale la Eliquis (şi viceversa) poate fi făcută la momentul următoarei doze de administrat (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent.

La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Eliquis, trebuie oprittratamentul cu warfarină sau cu un alt AVK şi inițiat tratamentul cu Eliquis atunci când valoarea INR (international normalized ratio) este < 2.

La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu Eliquis la tratamentul cu AVK, administrarea Eliquis trebuie continuată pe o perioadă de cel puţin 2 zile după iniţierea tratamentului cu AVK. După 2 zile de administrare concomitentă a tratamentului cu Eliquis şi cu AVK, trebuie măsurată valoarea INR înainte de următoarea doză programată de Eliquis. Administrarea concomitentă a tratamentului cu

Eliquis şi cu AVK trebuie continuată până când valoarea INR este ≥ 2.

VârstnicipETV şi tETV - Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

FANV - Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).

La pacienţii adulți cu insuficienţă renală uşoară sau moderată se aplică următoarele recomandări:

- pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg, este necesară o reducere a dozelor (vezi mai sus subtitlul referitor la Reducerea dozelor). În lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (vârstă, greutate corporală), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2):

- pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), apixaban trebuie utilizat cu precauţie;

- pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţii trebuie să primească doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi.

Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pe baza datelor de la adulți și datelor limitate de la pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 5.2), nu este necesară ajustarea dozei la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală ușoară până la moderată.

Apixaban nu se recomandă pacienților copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.4).

Eliquis este contraindicat la pacienţii adulți cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh

A sau B). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu sunt necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice alanin aminotransferază (ALT)/aspartat aminotransferază (AST) >2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. Ca urmare, Eliquis trebuie utilizat cu prudenţă la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu Eliquis, trebuie efectuate testele funcţiei hepatice.

Apixaban nu a fost studiat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică.

Greutate corporalăpETV şi tETV - Nu este necesară ajustarea dozelor la adulți (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

FANV - Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).

Administrarea apixaban la copii și adolescenți se bazează pe un regim cu doză fixă, cu creștere în trepte în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 4.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Pacienţii pot continua tratamentul cu apixaban în timp ce sunt supuşi ablaţiei prin cateter (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 4.5).

Tratamentul cu apixaban poate fi început sau continuat la pacienţii adulți cu FANV care pot necesita cardioversie.

Pentru pacienţii netrataţi anterior cu anticoagulante, trebuie avută în vedere excluderea prezenței unui tromb la nivelul atriului stâng, utilizând o abordare ghidată imagistic (de exemplu, ecocardiografie transesofagiană (TEE) sau scanare prin tomografie computerizată (CT)) înainte de cardioversie, în conformitate cu ghidurile medicale stabilite.

Pentru pacienţii care încep tratamentul cu apixaban, trebuie administrată doza de 5 mg, de două ori pe zi, timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) înainte de cardioversie pentru a asigura o anticoagulare adecvată (vezi pct. 5.1). Schema terapeutică trebuie redusă prin administrarea dozei de 2,5 mg apixaban, de două ori pe zi, timp de cel puţin 2,5 zile (5 doze individuale) dacă pacientulîndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi pct. de mai sus Reducerea dozei şi Insuficienţă renală).

Dacă este necesară cardioversia înainte să poată fi administrate 5 doze de apixaban, trebuie administrată o doză de încărcare de 10 mg, urmată de administrarea dozei de 5 mg de două ori pe zi.

Schema terapeutică trebuie redusă prin administrarea unei doze de încărcare de 5 mg, urmată de administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi dacă pacientul îndeplineşte criteriile pentru reducerea dozei (vezi punctele de mai sus Reducerea dozei şi Insuficienţă renală). Administrarea dozei de încărcare trebuie făcută cu cel puţin 2 ore înainte de cardioversie (vezi pct. 5.1).

Pentru toţi pacienţii supuşi cardioversiei, înainte de cardioversie trebuie căutată confirmarea faptului că pacientul a luat apixaban aşa cum a fost prescris. Deciziile despre începerea și durata tratamentului trebuie să aibă în vedere recomandările stabilite din ghidul pentru tratamentul anticoagulant la pacienţii supuşi cardioversiei.

Există o experiență limitată de tratament cu apixaban în doza recomandată pentru pacienții cu FANV atunci când este utilizat în asociere cu medicamente antitrombocitare la pacienți cu SCA și/sau supuși

ICP după ce se obține hemostaza (vezi pct. 4.4, 5.1).

Siguranța și eficacitatea Eliquis la copii și adolescenți cu vârsta între 28 de zile și sub 18 ani nu au fost stabilite în alte indicații decât tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent. Nu sunt disponibile date la nou-născuți și pentru alte indicații (vezi și pct. 5.1). Prin urmare,

Eliquis nu este recomandat pentru utilizare la nou-născuți și la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și sub 18 ani în alte indicații decât tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent.

Siguranţa şi eficacitatea Eliquis la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite pentru indicația de prevenire a tromboembolismului. Datele disponibile în prezent despre prevenirea tromboembolismului sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozele.

Mod de administrare la adulți și la copii și adolescenți

Eliquis trebuie administrat cu apă, cu sau fără alimente.

În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatele de Eliquis pot fi zdrobite şi dizolvate în apă, în soluţie de glucoză 5%, în suc de mere sau amestecate cu piure de mere şi administrate imediat pe cale orală (vezi pct. 5.2). Alternativ, comprimatele de Eliquis pot fi zdrobite şi dizolvate în 60 ml de apă sau glucoză 5% şi administrate imediat printr-o sondă nazogastrică (vezi pct. 5.2).

Comprimatele de Eliquis zdrobite sunt stabile în apă, glucoză 5%, suc de mere şi piure de mere timp de până la 4 ore.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Sângerare activă semnificativă clinic.

- Boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 5.2).

- Leziune sau afecţiune dacă este considerată factor de risc semnificativ pentru sângerare majoră.

Aceasta poate include: ulcer gastrointestinal prezent sau recent, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, traumatisme cerebrale sau medulare recente, intervenţie chirurgicală la nivelul creierului recentă, măduvei spinării sau oftalmologică, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare intramedulare sau intracerebrale majore.

- Tratament concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, de exemplu heparină nefracţionată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină etc.), derivate de heparină (fondaparinux, etc.), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, dabigatran etexilat, etc.), cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant (vezi pct. 4.2), în care se administrează HNF în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau atunci când HNF se administrează în timpul ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Ca şi în cazul altor anticoagulante, pacienţii care iau apixaban trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de sângerare. Este recomandat să fie utilizat cu precauţie în afecţiuni cu risc crescut de hemoragie. Administrarea apixaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

Cu toate că tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în situaţii excepţionale, în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate influenţa deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă (vezi pct. 5.1).

Este disponibil un agent specific pentru inversare (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al apixaban pentru adulţi. Totuși, siguranţa şi eficacitatea sa nu au fost stabilite la copii (consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru andexanet alfa). Pot fi avute în vedere transfuzia de plasmă proaspătă congelată, administrarea de concentrate de complex protrombinic (PCC) sau de factor VIIa recombinant. Cu toate acestea, nu există experienţă clinică pentru utilizarea produselor PCC cu 4 factori pentru a inversa sângerarea la pacienţii copii şi adolescenți şi adulți cărora li s-a administrat apixaban.

Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3).

Utilizarea concomitentă a apixaban cu medicamente antitrombocitare creşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.5).

Este necesară prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sau inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN) saumedicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic.

După o intervenţie chirurgicală, nu se recomandă administrarea concomitentă cu apixaban a altor inhibitori ai agregării plachetare (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu fibrilaţie atrială şi afecţiuni care necesită tratament antiplachetar unic sau dublu, trebuie efectuată o evaluare atentă a beneficiilor potenţiale, comparativ cu riscurile potenţiale, înainte de asocierea acestui tratament cu apixaban.

Într-un studiu clinic la pacienţi adulți cu fibrilaţie atrială, utilizarea concomitentă a acidului acetilsalicilic (AAS) a crescut riscul de sângerare majoră la apixaban de la 1,8% pe an la 3,4% pe an şi a crescut riscul de sângerare la warfarină de la 2,7% pe an la 4,6% pe an. În acest studiu clinic, a fost înregistrată o utilizare limitată (2,1%) a tratamentului antiplachetar dublu concomitent (vezi pct. 5.1).

Un studiu clinic a înrolat pacienți cu fibrilație atrială cu SCA și/sau supuși ICP și cu o perioadă planificată de tratament cu un inhibitor P2Y12, cu sau fără terapie cu AAS și anticoagulant pe cale orală (fie apixaban sau AVK) timp de 6 luni. Utilizarea concomitentă de AAS a crescut riscul de sângerare majoră conform ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) sau CRNM (sângerare cu relevanţă clinică care nu este majoră - clinically relevant non-major) la subiecții tratați cu apixaban de la 16,4% pe an la 33,1% pe an (vezi pct. 5.1).

Într-un studiu clinic la pacienţi cu risc crescut post sindrom coronarian acut fără fibrilație atrială, caracterizaţi prin multiple comorbidităţi cardiace şi non-cardiace, care au fost trataţi cu AAS sau o asociere de AAS şi clopidogrel, a fost raportată o creştere semnificativă a riscului de sângerare majoră conform ISTH în cazul apixaban (5,13% pe an) comparativ cu placebo (2,04% pe an).

În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente de sângerare importante clinic la cei 12 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi concomitent cu apixaban şi AAS ≤ 165 mg zilnic.

Există o experienţă foarte limitată legată de utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut la pacienţii la care s-a administrat apixaban (vezi pct. 4.5).

Siguranţa şi eficacitatea apixaban la pacienţii cu proteze valvulare cardiace, cu sau fără fibrilaţie atrială, nu au fost studiate. Prin urmare, utilizarea apixaban nu este recomandată în aceste situaţii.

Apixaban nu a fost studiat la pacienţii copii şi adolescenţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu se recomandă utilizarea de apixaban.

Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), incluzând apixaban, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt cu teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvențe mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.

Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puţin 48 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau înainte de proceduri invazive cu risc de sângerare moderat sau crescut.

Acestea includ intervenţiile în care nu poate fi exclusă probabilitatea unei sângerări semnificative clinic sau în care riscul de sângerare ar fi inacceptabil.

Administrarea tratamentului cu apixaban trebuie întreruptă cu cel puţin 24 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau de proceduri invazive cu risc scăzut de sângerare. Acestea includ intervenţiile în care este de aşteptat ca orice sângerare care apare să fie minimă, să nu fie critică din punct de vedere al localizării sau să fie uşor de controlat.

Dacă intervenţiile chirurgicale sau procedurile invazive nu pot fi amânate, trebuie luate precauţii adecvate, care să ţină cont de riscul crescut de sângerare. Acest risc de sângerare trebuie evaluat faţă de gradul de urgenţă al intervenţiei.

Administrarea apixaban trebuie reluată cât mai repede posibil după procedura invazivă sau intervenţiachirurgicală atunci când situaţia clinică permite acest lucru şi când a fost stabilită o hemostază adecvată (pentru cardioversie, vezi pct. 4.2).

Pentru pacienţii supuşi ablaţiei prin cateter pentru fibrilaţie atrială, tratamentul cu apixaban nu trebuie să fie întrerupt (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, și pct. 4.5).

Întreruperea administrării medicamentelor anticoagulante, inclusiv a apixaban, din cauza sângerărilor active, a intervenţiilor chirurgicale elective sau a procedurilor invazive plasează pacienţii la risc crescut de tromboză. Trebuie evitate întreruperile tratamentului, iar în cazul în care anticoagularea cu apixaban trebuie întreruptă temporar, din orice motiv, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil.

Atunci când se utilizează anestezia neuraxială (anestezie spinală/epidurală) sau puncţia spinală/epidurală, pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente antitrombotice pentru prevenirea complicaţiilor tromboembolice prezintă risc de apariţie a hematoamelor spinale sau epidurale care pot determina paralizii pe termen lung sau permanente. Riscul acestor evenimente poate fi crescut prin montarea postoperatorie a cateterelor epidurale sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Cateterele epidurale sau intratecale trebuie îndepărtate cu cel puţin 5 ore înainte de administrarea primei doze de apixaban. Riscul poate fi de asemenea crescut de puncţiile epidurale sau spinale traumatizante sau repetate. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de afectare neurologică (de exemplu amorţeală sau slăbiciune la nivelul picioarelor, disfuncţii ale vezicii urinare sau intestinului). Dacă tulburările neurologice sunt semnificative, diagnosticul şi tratamentul de urgenţă sunt necesare. Înaintea puncţiei spinale/epidurale, medicul trebuie să evalueze beneficiul potenţial faţă de riscul potenţial la pacienţii aflaţi sub tratament anticoagulant sau la cei care urmează să utilizeze tratament anticoagulant pentru tromboprofilaxie.

Nu există experienţă clinică privind utilizarea apixaban şi montarea cateterelor intratecale sau epidurale. În cazul în care există o asemenea necesitate şi în funcţie de caracteristicile farmacocineticegenerale ale apixaban, trebuie să existe un interval de 20-30 ore (de exemplu de 2 x timpul de înjumătăţire plasmatică) între ultima doză de apixaban şi momentul scoaterii cateterului şi trebuie omisă cel puţin o doză înainte de îndepărtarea cateterului. Următoarea doză de apixaban poate fi administrată la cel puţin 5 ore după îndepărtarea cateterului. La fel ca în cazul tuturor medicamentelor anticoagulante noi, experienţa privind blocul neuroaxial este limitată şi, ca urmare, este recomandată precauţie maximă atunci când apixaban se utilizează în prezenţa acestuia.

Nu sunt disponibile date cu privire la momentul plasării sau al îndepărtării cateterului neuraxial la pacienții copii și adolescenți în timpul tratamentului cu apixaban. În astfel de cazuri, întrerupeți administrarea apixaban și luați în considerare un anticoagulant parenteral cu acțiune de scurtă durată.

Apixaban nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată la pacienţii cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau la care este posibil să se intervină prin tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea apixaban nu au fost stabilite în aceste contexte clinice.

Pacienţi cu cancer în evoluţie pot avea un risc crescut atât pentru tromboembolie venoasă, cât și pentru evenimente hemoragice. Atunci când apixaban este avut în vedere pentru tratamentul TVP sau EP la pacienții cu cancer, trebuie făcută o evaluare atentă a beneficiilor față de riscuri (vezi și pct. 4.3).

Datele clinice limitate indică faptul că la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) concentraţiile plasmatice ale apixaban sunt crescute, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. La pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min), apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul

EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) şi pacienţilor cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg trebuie să li se administreze doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pacienți copii şi adolescenţi

Nu au fost efectuate studii la copii și adolescenți cu insuficiență renală severă şi prin urmare nu trebuie să li se administreze apixaban (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Vârsta înaintată poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2).

De asemenea, administrarea concomitentă de apixaban şi AAS trebuie utilizată cu precauţie din cauzariscului potenţial mai mare de sângerare.

La adulți, greutatea corporală scăzută (< 60 kg) poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2).

Apixaban este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh

A sau B) (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pacienţii cu concentraţii mari ale enzimelor hepatice ALT/AST > 2 x LSVN sau valorile bilirubineitotale ≥ 1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. De aceea, apixaban trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2). Înainte de iniţierea administrării apixaban, trebuie efectuată testarea funcţiei hepatice.

Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică.

Utilizarea apixaban nu este recomandată la pacienţii care utilizează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, de exemplu antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste medicamente pot creşte de 2 ori expunerea la apixaban (vezi pct. 4.5) sau mai mult de 2 ori în prezenţa factorilor adiţionali care cresc expunerea la apixaban (de exemplu insuficienţa renală severă).

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienții copii și adolescenți care primesc tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici, atât ai CYP 3A4, cât și ai gp-P (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a apixaban cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplurifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate conduce la o reducere de aproximativ 50% a expunerii la apixaban. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu fibrilaţie atrială, au fost observate eficacitate scăzută şi un risc mai mare de sângerare la administrarea apixaban concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, comparativ cu utilizarea apixaban în monoterapie.

La pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-

P se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.5):

- pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu

FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente, apixaban trebuie utilizat cu precauţie;

- pentru tratamentul TVP şi tratamentul EP, apixaban nu trebuie utilizat, deoarece eficacitatea poate fi compromisă.

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienții copii și adolescenți care primesc tratament sistemic concomitent cu inductori puternici, atât ai CYP 3A4 cât și ai gp-P (vezi pct. 4.5).

Apixaban nu a fost studiat în studii clinice la pacienţi cu intervenţii chirurgicale pentru fracturi de şold pentru a se putea evalua eficacitatea şi siguranţa la aceşti pacienţi. Ca urmare, nu este recomandat acestor pacienţi.

Testele de coagulare [de exemplu timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)] sunt afectate, aşa cum este de aşteptat, ca urmare a mecanismului de acţiune al apixaban. Modificările observate ale acestor teste de coagulare, la doza terapeutică aşteptată, sunt mici şi au un grad mare de variabilitate (vezi pct. 5.1).

Eliquis conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Administrarea concomitentă de apixaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi), un inhibitor puternic atât al CYP3A4 cât şi al gp-P, a determinat o creştere de 2 ori a valorii medii a ASC şi de 1,6 ori avalorii medii a Cmax pentru apixaban.

Nu este recomandată utilizarea apixaban la pacienţii care utilizează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir) (vezi pct. 4.4).

Este de aşteptat ca substanţele active care nu sunt considerate inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-

P (de exemplu, amiodaronă, claritromicină, diltiazem, fluconazol, naproxen, chinidină, verapamil) să determine în măsură mai mică creşterea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozei de apixaban atunci când acesta este administrat concomitent cu medicamente care nu sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P. De exemplu, administrarea de diltiazem (360 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4 şi un inhibitor slab al gp-P, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,3 ori a Cmax pentru apixaban. Administrarea de naproxen (500 mg doză unică), un inhibitor al gp-P, dar nu şi al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Administrarea de claritromicina (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al gp-P şi un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,6 ori, respectiv de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban.

Administrarea concomitentă de apixaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4 şi al gp-P, a determinat o scădere cu aproximativ 54% şi, respectiv, cu 42% a valorilor medii ale ASC şi Cmaxpentru apixaban. Utilizarea apixaban concomitent cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozelor de apixaban atunci când este administrat concomitent cu asemenea medicamente; totuşi, la pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea ETV în intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente.

Apixaban nu este recomandat pentru tratamentul TVP şi al EP la pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, deoarece eficacitatea poate fi compromisă (vezi pct. 4.4).

Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului anticoagulant, atunci când HNF se administrează în dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter central venos sau arterial sau când HNF se administrează în timpul ablaţiei princateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.3).

După administrarea de enoxaparină (40 mg în doză unică) în asociere cu apixaban (5 mg în doză unică) a fost observat un efect aditiv al activităţii anti-factor Xa.

Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu AAS 325 mg o dată pe zi.

În studiile de fază I, administrarea apixaban în asociere cu clopidogrel (75 mg o dată pe zi) sau cu combinaţia de clopidogrel 75 mg şi AAS 162 mg o dată pe zi sau cu prasugrel (doză de 60 mg, urmatăde doza de 10 mg o dată pe zi) nu a evidenţiat o creştere relevantă a timpului de sângerare sau inhibarea suplimentară a agregării trombocitare, comparativ cu administrarea medicamentelorantitrombocitare fără apixaban. Creşterea valorilor testelor de coagulare (TP, INR şi aPTT) a fost concordantă cu efectele apixaban administrat în monoterapie.

Administrarea de naproxen (500 mg), un inhibitor al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Corespunzător, în cazul apixaban au fost observate creşteri ale valorilor testelor de coagulare. Nu au fost observate modificări ale efectului naproxen asupra agregării plachetare induse pe calea acidului arahidonic şi nu a fost observată o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă a apixaban şi naproxen.

În ciuda acestor observaţii, pot exista persoane cu un răspuns farmacodinamic mai pronunţat atunci când medicamentele antitrombocitare sunt administrate concomitent cu apixaban. Apixaban trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu ISRS/IRSN, AINS, AAS și/sau inhibitori P2Y12, deoarece aceste medicamente provoacă în mod normal creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.4).

Există o experiență limitată privind administrarea concomitentă cu alți inhibitori ai agregării plachetare (precum antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextran sau sulfinpirazonă) sau medicamente trombolitice. Deoarece asemenea medicamente cresc riscul de sângerare, nu este recomandată administrarea concomitentă a acestor medicamente cu apixaban (vezi pct. 4.4).

În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente de sângerare importante clinic la cei 12 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi concomitent cu apixaban şi AAS ≤ 165 mg zilnic.

Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice semnificative clinic atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu atenolol sau famotidină. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu atenolol 100 mg nu a avut un efect clinic relevant asupra farmacocineticii apixaban. În urma administrării în asociere a celor două medicamente, valorile medii ale ASC şi Cmaxau fost cu 15% şi respectiv cu 18% mai mici decât în cazul administrării doar a apixaban.

Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu famotidină 40 mg nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru apixaban.

Studiile in vitro cu apixaban au demonstrat că nu există efect inhibitor asupra activităţii CYP1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4 (CI50 > 45 µM) şi că există un efect inhibitor slab asupra activităţii CYP2C19 (CI50 > 20 µM), la concentraţii care sunt semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime observate la pacienţi. Apixaban nu a avut efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 la concentraţii de până la 20 µM. Ca urmare, nu este de aşteptat ca apixaban să modifice eliminarea prin metabolizare a medicamentelor administrate concomitent şi care sunt metabolizate de către aceste enzime. Apixaban nu este un inhibitor semnificativ al gp-P.

În studii efectuate la voluntari sănătoşi, aşa cum este descris mai jos, apixaban nu a modificat semnificativ farmacocinetica digoxinei, naproxenului sau a atenololului.

Digoxin

Administrarea concomitentă a apixaban (20 mg o dată pe zi) şi a digoxinei (0,25 mg o dată pe zi), un substrat al gp-P, nu a modificat ASC sau Cmax pentru digoxin. Ca urmare, apixaban nu a inhibat transportul substratului mediat de către gp-P.

Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de naproxen (500 mg), un

AINS utilizat frecvent, nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru naproxen.

Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de atenolol (100 mg), un betablocant utilizat frecvent, nu a modificat farmacocinetica atenololului.

Administrarea de cărbune activat reduce expunerea la apixaban (vezi pct. 4.9).

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile la copii și adolescenți.

Datele de interacțiune menționate mai sus au fost obținute la adulți, iar atenționările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare pentru utilizarea la copii și adolescenți.

Nu există date privind utilizarea apixaban la femeile gravide. Studiile la animale nu au arătat efecte adverse directe sau indirecte referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea apixaban în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă apixaban sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Datele disponibile din studiile la animale au demonstrat excreţia apixaban în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc asupra sugarilor.

Trebuie luată decizia dacă să fie întreruptă alăptarea sau să fie întrerupt/să nu se înceapă tratamentul cu apixaban, având în vedere beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru femeie.

Studiile cu apixaban administrat la animale au demonstrat că nu există niciun efect asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Eliquis nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule saude a folosi utilaje.

La adulți, siguranţa utilizării apixaban a fost investigată în 7 studii clinice de fază III care au înrolat peste 21000 pacienţi: peste 5000 pacienţi în studiile privind pETV, peste 11000 pacienţi în studiile privind FANV şi peste 4000 pacienţi în studiile privind tratamentul ETV (tETV), pentru o expunere totală medie de 20 zile, 1,7 ani şi, respectiv, 221 zile (vezi pct. 5.1).

Reacţiile adverse frecvente au fost hemoragia, contuziile, epistaxisul şi hematoamele (vezi tabelul 3pentru profilul reacţiilor adverse şi categoriile de frecvenţă în funcţie de indicaţie).

În studiile privind pETV, în total, 11% dintre pacienţii trataţi cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi au prezentat reacţii adverse. Incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 10% în studiile care au comparat apixaban cu enoxaparină.

În studiile privind FANV, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 24,3% în studiul care a comparat apixaban cu warfarină şi de 9,6% în studiul care a comparat apixaban cu acid acetilsalicilic. În studiul care a comparat apixaban cu warfarină, incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH (incluzând sângerări GI superioare, GIinferioare şi rectale) asociate cu apixaban a fost de 0,76%/an. Incidenţa sângerărilor intraoculare majore, conform criteriilor ISTH, asociate cu apixaban a fost de 0,18%/an.

În studiile privind tETV, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 15,6% în studiul care a comparat apixaban cu enoxaparină/warfarină şi de 13,3% în studiul care a comparat apixaban cu placebo (vezi pct. 5.1).

În tabelul 3, sunt prezentate reacţiile adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, cu ajutorul următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) la adulți pentru pETV, FANVşi tETV și la copii și adolescenți cu vârsta între 28 de zile și <18 ani pentru TEV și prevenirea TEV recurent.

Frecvențele reacțiilor adverse raportate în Tabelul 3 pentru copii și adolescenți sunt derivate din studiul CV185325, în care aceștia au primit apixaban pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent.

Tabelul 3: Reacţiile adverse sub formă de tabel

Clasa de aparate, Prevenirea ETV Prevenirea Tratamentul Tratamentul sisteme şi organe la pacienţi adulţi accidentului TVP şi al EP TEV și la care s-a vascular şi prevenirea prevenirea efectuat cerebral şi a TVP şi a EP TEV intervenţie emboliei recurente recurent la chirurgicală de sistemice la (tETV), la copii și artroplastie a pacienţi adulţi pacienți adolescenți şoldului sau cu FANV, cu adulți cu vârsta genunchiului unul sau mai cuprinsă (pETV) mulţi factori de între 28 zile risc (FANV) și mai puțin de 18 ani

Anemie Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

Trombocitopenie Mai puţin Mai puţin Frecvente Frecventefrecvente frecvente

Hipersensibilitate, edem Rare Mai puţin Mai puţin Frecvente‡alergic şi anafilaxie frecvente frecvente

Prurit Mai puțin Mai puțin Mai puțin Frecventefrecvente frecvente frecvente*

Clasa de aparate, Prevenirea ETV Prevenirea Tratamentul Tratamentul sisteme şi organe la pacienţi adulţi accidentului TVP şi al EP TEV și la care s-a vascular şi prevenirea prevenirea efectuat cerebral şi a TVP şi a EP TEV intervenţie emboliei recurente recurent la chirurgicală de sistemice la (tETV), la copii și artroplastie a pacienţi adulţi pacienți adolescenți şoldului sau cu FANV, cu adulți cu vârsta genunchiului unul sau mai cuprinsă (pETV) mulţi factori de între 28 zile risc (FANV) și mai puțin de 18 ani

Angioedem Cu frecvenţă Cu frecvenţă Cu frecvenţă Cu frecvenţă necunoscută necunoscută necunoscută necunoscută

Hemoragie cerebralㆠCu frecvenţă Mai puţin Rare Cu frecvenţă necunoscută frecvente necunoscută

Hemoragii la nivelul Rare Frecvente Mai puţin Cu frecvenţă ochiului (inclusiv frecvente necunoscutăhemoragie conjunctivală)

Hemoragii, hematoame Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

Hipotensiune arterială Mai puţin Frecvente Mai puţin Frecvente(inclusiv hipotensiune frecvente frecventearterială legată de efectuarea unei proceduri)

Hemoragie Cu frecvenţă Mai puţin Cu frecvenţă Cu frecvenţă intraabdominală necunoscută frecvente necunoscută necunoscută

Epistaxis Mai puţin Frecvente Frecvente Foarte frecvente frecvente

Hemoptizie Rare Mai puţin Mai puţin Cu frecvenţă frecvente frecvente necunoscută

Hemoragii la nivelul Cu frecvenţă Rare Rare Cu frecvenţă căilor respiratorii necunoscută necunoscută

Greaţă Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

Hemoragie gastro- Mai puţin Frecvente Frecvente Cu frecvenţă intestinală frecvente necunoscută

Hemoragie hemoroidală Cu frecvenţă Mai puţin Mai puţin Cu frecvenţă necunoscută frecvente frecvente necunoscută

Hemoragie bucală Cu frecvenţă Mai puţin Frecvente Cu frecvenţă necunoscută frecvente necunoscută

Hematochezie Mai puţin Mai puţin Mai puţin Frecventefrecvente frecvente frecvente

Hemoragie rectală, Rare Frecvente Frecvente Frecventesângerare gingivală

Hemoragie Cu frecvenţă Rare Cu frecvenţă Cu frecvenţă retroperitoneală necunoscută necunoscută necunoscută

Clasa de aparate, Prevenirea ETV Prevenirea Tratamentul Tratamentul sisteme şi organe la pacienţi adulţi accidentului TVP şi al EP TEV și la care s-a vascular şi prevenirea prevenirea efectuat cerebral şi a TVP şi a EP TEV intervenţie emboliei recurente recurent la chirurgicală de sistemice la (tETV), la copii și artroplastie a pacienţi adulţi pacienți adolescenți şoldului sau cu FANV, cu adulți cu vârsta genunchiului unul sau mai cuprinsă (pETV) mulţi factori de între 28 zile risc (FANV) și mai puțin de 18 ani

Valori anormale ale Mai puţin Mai puţin Mai puţin Frecventetestelor funcţiei frecvente frecvente frecventehepatice, valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei, valori serice crescute ale fosfatazei alcaline, valori crescute ale bilirubinemiei

Valori serice crescute Mai puţin Frecvente Frecvente Cu frecvenţă ale gama- frecvente necunoscutăglutamiltransferazei

Valori serice crescute Mai puţin Mai puţin Frecvente Frecventeale alanin frecvente frecventeaminotransferazei

Erupţie cutanată Cu frecvenţă Mai puţin Frecvente Frecventetranzitorie necunoscută frecvente

Alopecie Rare Mai puţin Mai puţin Frecventefrecvente frecvente

Eritem polimorf Cu frecvenţă Foarte rare Cu frecvenţă Cu frecvenţă necunoscută necunoscută necunoscută

Vasculită cutanată Cu frecvenţă Cu frecvenţă Cu frecvenţă Cu frecvenţă necunoscută necunoscută necunoscută necunoscută

Hemoragie la nivel Rare Rare - Mai puţin Cu frecvenţă muscular frecvente necunoscută

Hematurie Mai puţin Frecvente Frecvente Frecventefrecvente

Nefropatie legată de Cu frecvenţă Cu frecvenţă Cu frecvenţă Cu frecvenţă anticoagulante necunoscută necunoscută necunoscută necunoscută

Hemoragie vaginală - Mai puţin Mai puţin Frecvente Foarte anormală, hemoragie frecvente frecvente frecvente§urogenitală

Sângerare la nivelul Cu frecvenţă Mai puţin Mai puţin Cu frecvenţă locului de administrare necunoscută frecvente frecvente necunoscută

Testul sângerării oculte Cu frecvenţă Mai puţin Mai puţin Cu frecvenţă pozitiv necunoscută frecvente frecvente necunoscută

Clasa de aparate, Prevenirea ETV Prevenirea Tratamentul Tratamentul sisteme şi organe la pacienţi adulţi accidentului TVP şi al EP TEV și la care s-a vascular şi prevenirea prevenirea efectuat cerebral şi a TVP şi a EP TEV intervenţie emboliei recurente recurent la chirurgicală de sistemice la (tETV), la copii și artroplastie a pacienţi adulţi pacienți adolescenți şoldului sau cu FANV, cu adulți cu vârsta genunchiului unul sau mai cuprinsă (pETV) mulţi factori de între 28 zile risc (FANV) și mai puțin de 18 ani

Contuzie Frecvente Frecvente Frecvente Frecvente

Hemoragie după Mai puţin Mai puţin Mai puţin Frecventeefectuarea unei frecvente frecvente frecventeproceduri (inclusiv hematom după efectuarea unei proceduri, hemoragie la nivelul plăgii, hematom la locul puncţiei vasculare şi hemoragie la locul montării cateterului), secreţie la nivelul plăgii, hemoragie la locul inciziei (inclusiv hematom la locul inciziei), hemoragie operatorie

Hemoragie traumatică Cu frecvenţă Mai puţin Mai puţin Cu frecvenţă necunoscută frecvente frecvente necunoscută

*Nu au existat cazuri de prurit generalizat în studiul clinic CV185057 (prevenirea pe termen lung a ETV).† Termenul 'hemoragie cerebrală” cuprinde toate hemoragiile intracraniene sau intraspinale (de exemplu, accident vascular hemoragic sau hemoragii la nivelul putamenului, cerebelului, hemoragii intraventriculare sau subdurale).‡ Include reacția anafilactică, hipersensibilitatea la medicamente și hipersensibilitatea.§ Include sângerări menstruale abundente, sângerări intermenstruale și hemoragii vaginale.

Utilizarea apixaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerări oculte sau evidente la nivelul oricărui ţesut sau organ, care pot determina anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea acestora pot fi diferite, în funcţie de localizarea şi gradul sau extinderea sângerărilor (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Siguranța apixaban a fost investigată în cadrul unui studiu clinic de fază I și a 3 studii clinice de fază

II/III, incluzând 970 de pacienți. Dintre aceștia, 568 au primit una sau mai multe doze de apixaban pentru o expunere totală medie de 1, 24, 331 și, respectiv, 80 de zile (vezi pct. 5.1). Pacienții au primit doze ajustate în funcție de greutate ale unei forme farmaceutice de apixaban adecvate vârstei.

În general, profilul de siguranță al apixaban la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 zile și <18 ani a fost similar cu cel de la adulți și a fost, în general, constant la diferitele grupe de vârstă ale pacienților copii și adolescenți.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse la copii și adolescenți au fost epistaxisul și hemoragia vaginală anormală (vezi Tabelul 3 pentru profilul reacțiilor adverse și frecvența acestora în funcție de indicație).

La copii și adolescenți, epistaxisul (foarte frecvent), hemoragia vaginală anormală (foarte frecvent), hipersensibilitatea și anafilaxia (frecvent), pruritul (frecvent), hipotensiunea arterială (frecvent), hematochezia (frecvent), creșterea aspartat aminotransferazei (frecvent), alopecia (frecvent) și hemoragia postprocedurală (frecvent) au fost raportate mai frecvent în comparație cu adulții tratați cu apixaban, dar în aceeași categorie de frecvență ca la copiii și adolescenții din brațul cu îngrijire standard; singura excepție a fost hemoragia vaginală anormală, care a fost raportată ca frecventă în cadrul brațului cu îngrijire standard. În toate cazurile cu excepția unuia, au fost raportate creșteri ale transaminazelor hepatice la copiii și adolescenții care au primit chimioterapie concomitentă pentru o afecțiune malignă subiacentă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Supradozajul cu apixaban poate determina creşterea riscului de sângerare. În cazul în care apar complicaţii hemoragice, tratamentul trebuie întrerupt şi sursa sângerării trebuie investigată. Trebuie luată în considerare iniţierea tratamentului corespunzător, de exemplu hemostază chirurgicală,transfuzie de plasmă proaspătă congelată sau administrarea unui medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice controlate, administrarea orală de apixaban la subiecţi adulți sănătoşi în doze de până la 50 mg pe zi timp de 3 până la 7 zile (25 mg de două ori pe zi timp de 7 zile sau 50 mg o dată pe zi timp de 3 zile) nu a avut reacţii adverse clinic relevante.

La subiecţii adulți sănătoşi, administrarea de cărbune activat la 2 şi la 6 ore după ingestia unei doze de 20 mg de apixaban a redus valoarea medie a ASC pentru apixaban cu 50% şi, respectiv, 27% şi nu a avut impact asupra Cmax. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al apixaban a scăzut de la 13,4 ore la administrarea izolată a apixaban la 5,3 ore şi, respectiv, 4,9 ore la administrarea de cărbune activat la 2 şi la 6 ore după apixaban. Astfel, administrarea de cărbune activat poate fi utilă în abordarea terapeutică a supradozajului cu apixaban sau în cazul ingestiei accidentale a acestuia.

Hemodializa a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la subiecţii adulți cu boală renală în stadiu terminal (BRST), atunci când s-a administrat oral o singură doză de apixaban 5 mg. Prin urmare, este puţin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de abordare terapeutică a supradozajului cu apixaban.

Pentru situaţiile în care este necesară inversarea anticoagulării din cauza sângerării care pune viaţa în pericol sau este necontrolată, este disponibil pentru adulți un medicament de inversare pentru inhibitorii factorului Xa (andexanet alfa) (vezi pct. 4.4). Administrarea de concentrat de complex protrombinic (CCP) sau factor VIIa recombinant poate fi, de asemenea, luată în considerare.

Inversarea efectelor farmacodinamice ale apixaban, demonstrată de modificările la testul de generare a trombinei, a fost evidentă la finalul perfuziei şi a atins valorile iniţiale în decurs de 4 ore după începerea unei perfuzii cu CCP cu 4 factori, cu durata de 30 minute, la subiecţi sănătoşi. Totuşi, nu există experienţă clinică privind utilizarea produselor CCP cu 4 factori pentru corectarea sângerărilorla persoanele cărora li s-a administrat apixaban. În prezent nu există experienţă privind utilizarea factorului VIIa recombinant la pacienţi tratați cu apixaban. Modificarea dozei de factor VIIa recombinant poate fi luată în considerare şi ajustată în funcţie de ameliorarea sângerării.

Nu a fost stabilit la copii şi adolescenţi un agent specific pentru inversare (andexanet alfa) care antagonizează efectul farmacodinamic al apixaban (consultaţi rezumatul caracteristicilor produsului pentru andexanet alfa). Pot fi avute în vedere și transfuzia de plasmă proaspătă congelată, administrarea de concentrate de complex protrombinic (PCC), sau de factor VIIa recombinant.

În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerare majoră, trebuie luată în considerare consultația efectuată de către un medic specialist cu expertiză în coagulare.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:

B01AF02

Apixaban este un inhibitor puternic, cu administrare orală, reversibil, direct şi înalt selectiv, al factorului Xa. Pentru acţiunea sa antitrombotică nu este necesară interacţiunea cu antitrombina III.

Apixaban inhibă factorul Xa atât în formă liberă, cât şi în cea de la nivelul trombilor, precum şi activitatea protrombinazei. Apixaban nu are efecte directe asupra agregării plachetare, dar inhibă în mod indirect agregarea plachetară indusă de trombină. Prin inhibarea factorului Xa, apixaban previne atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Studiile preclinice cu apixaban la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică de prevenire a trombozei arteriale şi venoase la doze la care sepăstrează hemostaza.

Efectele farmacodinamice ale apixaban reflectă mecanismul său de acţiune (inhibarea FXa). Ca urmare a inhibării FXa, apixaban modifică testele de coagulare, de exemplu timpul de protrombină(TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT). La adulți, modificările observate ale acestor teste de coagulare la dozele terapeutice aşteptate sunt mici şi au o mare variabilitate. Aceste teste nu sunt recomandate pentru evaluarea efectelor farmacodinamice ale apixaban. La testul de generare a trombinei, apixaban a redus potenţialul trombinic endogen, un indicator al generării trombinei în plasma umană.

Apixaban are și activitate anti-factor Xa, evidenţiată prin reducerea activităţii enzimatice a Factorului

Xa în multiple kit-uri comerciale anti-factor Xa, cu toate acestea rezultatele diferă între kit-uri. Datele din studii clinice efectuate la adulți sunt disponibile numai pentru testul cromogen Rotachrom® pentru heparină. Activitatea anti-factor Xa evidenţiază o relaţie strânsă, directă, de liniaritate, cu concentraţiile plasmatice ale apixaban, atingând valorile maxime odată cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime pentru apixaban. Relaţia dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-factor Xa este aproximativ liniară într-un interval larg de valori de doze de apixaban. Rezultatele studiilor cu apixaban la copii și adolescenți indică faptul că relația liniară dintre concentrația de apixaban și AXA este în concordanță cu relația documentată anterior la adulți. Acest lucru vine în sprijinul mecanismului de acțiune documentat al apixabanului ca inhibitor selectiv al FXa.

Tabelul 4 de mai jos prezintă expunerea estimată la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa pentru fiecare indicaţie la adulți. La pacienţii trataţi cu apixaban pentru prevenirea ETV după intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 1,6 ori a concentraţiilor plasmatice maxime până la minime. La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară trataţi cu apixaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 1,7 ori a concentraţiilor plasmatice maxime până la minime. La pacienţii trataţi cu apixaban pentru tratamentul TVP şi al EP sau prevenirea TVP şi a EP recurente, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 2,2 ori a concentraţiilor plasmatice maxime până la minime.

Tabelul 4: Expunerea estimată la apixaban la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa

Apixaban Apixaban Apixaban Apixaban

C activitate maximă activitate minimă max (ng/ml) Cmin (ng/ml)anti-factor Xa anti-factor Xa (UI/ml) (UI/ml)

Mediana [a 5-a; a 95-a percentilă]

Prevenirea ETV: intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului2,5 mg de două ori 77 [41, 146] 51 [23, 109] 1,3 [0,67, 2,4] 0,84 [0,37, 1,8]pe zi

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: FANV2,5 mg de două ori 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0, 3,3] 1,2 [0,51, 2,4]pe zi*5 mg de două ori 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2,6 [1,4, 4,8] 1,5 [0,61, 3,4]pe zi

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV)2,5 mg de două ori 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46, 2,5] 0,49 [0,17, 1,4]pe zi5 mg de două ori 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91, 5,2] 1,0 [0,33, 2,9]pe zi10 mg de două ori 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8, 10,8] 1,9 [0,64, 5,8]pe zi

* Doza ajustată în funcţie de 2 din 3 criterii de reducere a dozei la populaţia din studiul ARISTOTLE.

Chiar dacă tratamentul cu apixaban nu impune monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în cazuri excepţionale în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate ajuta la luarea unei decizii clinice informate, de exemplu în cazuri de supradozaj şi intervenţii chirurgicale de urgenţă.

Studiile cu apixaban la copii și adolescenți au utilizat testul STA® Liquid Anti-Xa Apixaban.

Rezultatele acestor studii indică faptul că relația liniară dintre concentrația de apixaban și activitatea anti-Factor Xa (AXA) este în concordanță cu relația documentată anterior la adulți. Acest lucru vine în sprijinul mecanismului de acțiune documentat al apixabanului ca inhibitor selectiv al FXa.

În cadrul stratificării în funcţie de greutate de la 9 până la ≥ 35 kg în studiul CV185155, media geometrică (%CV) AXA min şi AXA max a variat între 27,1 (22,2) ng/ml şi 71,9 (17,3) ng/ml, corespunzând mediei geometrice (%CV) Cminss şi Cmaxss de 30,3 (22) ng/ml şi 80,8 (16,8) ng/ml.

Expunerile obţinute la aceste intervale de AXA utilizând regimurile de dozare pentru copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 2,5 mg de două ori pe zi.

În cadrul stratificării în funcţie de greutate de la 6 până la ≥ 35 kg în studiul CV185362, media geometrică (%CV) AXA min şi AXA max a variat între 67,1 (30,2) ng/ml şi 213 (41,7) ng/ml, corespunzând mediei geometrice (%CV) Cminss şi Cmaxss de 71,3 (61,3) ng/ml şi 230 (39.5) ng/ml.

Expunerile obţinute la aceste intervale de AXA utilizând regimurile de dozare pentru copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 5 mg de două ori pe zi.

În cadrul stratificării în funcţie de greutate de la 6 până la ≥ 35 kg în studiul CV185325, media geometrică (%CV) AXA min şi AXA max a variat între 47,1 (57,2) ng/ml şi 146 (40,2) ng/ml, corespunzând mediei geometrice (%CV) Cminss şi Cmaxss de 50 (54,5) ng/ml şi 144 (36,9) ng/ml.

Expunerile obţinute la aceste intervale de AXA utilizând regimurile de dozare pentru copii şi adolescenţi au fost comparabile cu cele observate la adulţii cărora li s-a administrat o doză de apixaban de 5 mg de două ori pe zi.

Expunerea prevăzută în starea de echilibru şi activitatea anti-Factor Xa pentru studiile la copii şi adolescenţi au sugerat că fluctuația de la maxim la minim la starea de echilibru a concentrațiilor apixaban și a nivelurilor AXA au fost de aproximativ 3 ori (min, max: 2,65-3,22) în populația generală.

Studiile clinice cu apixaban au fost proiectate pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban pentru prevenirea ETV la o gamă largă de pacienţi adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului. Un număr total de 8464 pacienţi au fost randomizaţi în două studii pivot, dublu-orb, multinaţionale care au comparat administrarea orală de apixaban 2,5 mg de două ori pe zi (4236 pacienţi) cu administrarea de enoxaparină 40 mg o dată pe zi (4228 pacienţi).

Din acest număr total, 1262 pacienţi (618 în grupul apixaban) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult, 1004 pacienţi (499 din grupul de tratament cu apixaban) aveau greutate corporală scăzută (≤ 60 kg), 1495 pacienţi (743 din grupul de tratament cu apixaban) aveau IMC ≥ 33 kg/m2 şi 415 pacienţi (203 din grupul apixaban) aveau insuficienţă renală moderată.

Studiul ADVANCE-3 a inclus 5407 pacienţi care au fost supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie de şold, iar studiul ADVANCE-2 a inclus 3057 pacienţi care au fost supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie de genunchi. Pacienţilor li s-a administrat fie apixaban 2,5 mg pe cale orală de două ori pe zi, fie enoxaparină 40 mg administrată subcutanat o dată pe zi. Prima doză de apixaban a fost administrată la 12 până la 24 ore post-operator, în timp ce enoxaparina a fost administrată cu 9-15 ore pre-operator. Atât apixaban cât şi enoxaparina au fost administrate timp de 32-38 zile în studiul ADVANCE-3, respectiv 10-14 zile în studiul ADVANCE-2.

Din datele de istoric medical al populaţiei de studiu din ADVANCE-3 şi ADVANCE-2(8464 pacienţi), 46% aveau hipertensiune arterială, 10% aveau hiperlipidemie, 9% aveau diabet zaharat şi 8% aveau o boală arterială coronariană.

În comparaţie cu enoxaparina, apixaban a demonstrat o reducere superioară statistic a evenimentelordin cadrul criteriului principal de evaluare, cuprinzând toate ETV/toate cauzele de deces, precum şi a celor din cadrul criteriului principal de evaluare cu privire la ETV majore, cuprinzând tromboza venoasă profundă (TVP), embolia pulmonară (EP) fără evoluţie letală şi deces asociat cu ETV, în intervenţiile chirurgicale de artroplastie a şoldului şi a genunchiului (vezi tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea din studiile pivot de fază III

Studiu ADVANCE-3 (şold) ADVANCE-2 (genunchi)

Tratament Apixaban Enoxaparină Valoarea Apixaban Enoxaparină Valoarea

Doze 2,5 mg p.o. 40 mg s.c. p 2,5 mg p.o. 40 mg s.c. o pde două ori o dată pe zi de două ori dată pe zipe zi pe zi

Durata tratamentului 35 ± 3 z 35 ± 3 z 12 ± 2 z 12 ± 2 z

ETV totale/deces de orice cauză

Număr de 27/1949 74/1917 147/976 243/997evenimente/total subiecţi 1,39% 3,86% 15,06% 24,37%<0,0001 <0,0001

Frecvenţă eveniment

Risc relativ 0,36 0,62

IÎ 95% (0,22; 0,54) (0,51; 0,74)

ETV majore

Număr de 10/2199 25/2195 13/1195 26/1199evenimente/total 2,17%subiecţi 0,45% 1,14% 1,09%0,0107 0,0373

Frecvenţă eveniment

Risc relativ 0,40 0,50

IÎ 95% (0,15; 0,80) (0,26; 0,97)

Criteriile de evaluare a siguranţei cu privire la sângerările majore, criteriul compus din sângerările majore şi CRNM şi toate sângerările, au prezentat incidenţă comparabilă la pacienţii cărora li s-a administrat apixaban 2,5 mg, comparativ cu cei la care s-a administrat enoxaparină 40 mg (vezi tabelul 6). Criteriul referitor la toate sângerările a inclus sângerările de la locul intervenţiei chirurgicale.

Tabelul 6: Rezultatele privind sângerările din studiile pivot de fază III*

ADVANCE-3 ADVANCE-2

Apixaban Enoxaparină Apixaban Enoxaparină2,5 mg p.o. de 40 mg s.c. o 2,5 mg p.o. de 40 mg s.c. o dată două ori pe zi dată pe zi două ori pe zi pe zi35 ± 3 z 35 ± 3 z 12 ± 2 z 12 ± 2 z

Total pacienţi trataţi n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508

În timpul tratamentului 1

Majore 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%)

Letale 0 0 0 0

Majore + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)

Toate 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%)

Perioada de tratament postoperator2

Majore 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%)

Letale 0 0 0 0

Majore + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%)

Toate 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)

* Criteriul referitor la toate sângerările a inclus sângerările de la locul intervenţiei chirurgicale.1 Include evenimente apărute după prima doză de enoxaparină (preoperator)2 Include evenimente apărute după prima doză de apixaban (postoperator)

Incidenţele generale ale reacţiilor adverse constând în sângerări, anemie şi modificări ale valorilor serice ale transaminazelor (de exemplu, concentraţiile ALT) din studiile de fază II şi fază III, în intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului şi genunchiului, au fost numeric mai mici în rândul pacienţilor trataţi cu apixaban, faţă de cei trataţi cu enoxaparină.

În intervenţiile chirurgicale de artroplastie a genunchiului, pe parcursul perioadei destinate de tratament, în grupul tratat cu apixaban au fost diagnosticate 4 cazuri de EP, iar în grupul tratat cu enoxaparină nu au fost diagnosticate asemenea cazuri. Nu există o explicaţie a acestui număr mai marede EP.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV)

Un total de 23799 pacienţi adulți au fost randomizaţi în studiile clinice (ARISTOTLE: apixaban comparativ cu warfarină, AVERROES: apixaban comparativ cu AAS), incluzând 11927 randomizaţi pentru apixaban. Studiile au fost concepute pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban în prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV) şi cu unul sau mai mulţi factori suplimentari de risc, cum sunt:

- accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente

- vârstă ≥ 75 ani

- hipertensiune arterială

- diabet zaharat

- insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II)

În studiul ARISTOTLE, au fost randomizaţi în total 18201 pacienţi adulți pentru tratament dublu-orb cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [4,7%], vezi pct. 4.2) sau cu warfarină (INR ţintă în intervalul 2,0-3,0), iar pacienţii au fost expuşi la substanţa activă de studiu pentru o perioadă medie de 20 luni. Vârsta medie a fost de 69,1 ani, valoarea medie a scorului CHADS2 a fost de 2,1 şi 18,9% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau

AIT în antecedente.

În cadrul studiului, apixaban a prezentat o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveştecriteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic sau ischemic) şi a emboliei sistemice (vezi tabelul 7), comparativ cu warfarina.

Tabelul 7: Rezultatele privind eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul

ARISTOTLE

Apixaban Warfarină Risc relativ

N=9120 N=9081 (IÎ 95%) Valoarea pn (%/an) n (%/an)

Accident vascular cerebral sau 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114embolie sistemică

Ischemic sau nespecificat 162 (0,97) 175 (1,05) 0.92 (0,74; 1,13)

Hemoragic 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)

Embolie sistemică 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

În cazul pacienţilor randomizaţi pentru tratamentul cu warfarină, proporţia mediană a perioadei de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (TTR - time in therapeutic range) (INR 2-3) a fost de 66%.

Apixaban a determinat o scădere a incidenţei accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice comparativ cu warfarina la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu warfarină a fost de 0,73 (IÎ 95%, 0,38-1,40).

Criteriile cheie de evaluare secundare privind sângerarea majoră şi decesul de orice cauză au fost testate printr-o strategie de testare ierarhică pre-specificată pentru a controla erorile generale de tip 1 din studiu. Superioritatea semnificativă statistic a fost, de asemenea, obţinută în cazul criteriilorsecundare cheie privind cele două sângerări majore şi decesul de orice cauză (vezi tabelul 8). Odată cuîmbunătăţirea monitorizării INR, beneficiile observate pentru apixaban comparativ cu warfarina privind decesul de orice cauză s-au diminuat.

Tabelul 8: Criteriile secundare de evaluare la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul

ARISTOTLE

Apixaban Warfarină Risc relativ Valoarea p

N = 9088 N = 9052 (IÎ 95%)n (%/an) n (%/an)

Rezultatele privind sângerarea

Majoră* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) < 0,0001

Letală 10 (0,06) 37 (0,24)

Intracraniană 52 (0,33) 122 (0,80)

Majoră + CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) < 0,0001

Toate 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001

Alte criterii

Deces de orice 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465cauză

Infarct miocardic 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)

* Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis)† Relevant clinic, non-major

Rata generală de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse în studiul ARISTOTLE a fost de 1,8% pentru apixaban şi de 2,6% pentru warfarină.

Rezultatele eficacităţii în subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascular cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat, au fost concordante cu rezultatele eficacităţii primare pentru populaţia generală din acest studiu.

Incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform ISTH (inclusiv sângerările digestive superioare, sângerările digestive inferioare şi sângerările rectale) a fost de 0,76%/an cu apixaban şi de 0,86%/an cu warfarină.

Rezultatele privind sângerările majore din subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascular cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat au fost concordante cu rezultatele pentru populaţia generală din acest studiu.

În studiul AVERROES, un total de 5598 pacienţi adulți, consideraţi de către investigatori că nu sunt candidaţi pentru tratamentul cu AVK, au fost randomizaţi pentru tratament cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [6,4%], vezi pct. 4.2) sau AAS. AAS a fost administrat în doză zilnică unică de 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) sau 324 mg (6,6%), la alegerea investigatorului. Pacienţii au fost expuşi la substanţa activă din studiu pentru o perioadă medie de 14 luni. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, scorul CHADS2 mediu a fost de 2,0, iar 13,6% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente.

Motivele frecvente pentru ca un pacient să nu fie candidat la tratamentul cu AVK în studiul

AVERROES au cuprins: incapacitatea/probabilitatea scăzută de a obţine un INR care să se încadreze în intervalele recomandate (42,6%), refuzul pacienţilor de a fi trataţi cu AVK (37,4%), scorul

CHADS2 = 1 şi lipsa recomandării AVK de către medic (21,3%), lipsa de complianţă a pacientului cu privire la respectarea instrucţiunilor legate de administrarea medicamentelor AVK (15,0%) şi dificultate/dificultate aşteptată de a contacta pacientul în cazul necesităţii de schimbare urgentă a dozei (11,7%).

AVERROES a fost încheiat precoce pe baza recomandării Comitetului Independent de Monitorizare a

Datelor din cauza dovezilor clare cu privire la scăderea incidenţei accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice, cu un profil de siguranţă acceptabil.

Rata generală de întrerupere din cauza reacţiilor adverse în studiul AVERROES a fost de 1,5% pentru apixaban şi de 1,3% pentru AAS.

În cadrul studiului, apixaban a prezentat o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic, ischemic sau nespecificat) sau a emboliei sistemice (vezi tabelul 9) comparativ cu AAS.

Tabelul 9: Rezultatele cheie privind eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul

AVERROES

Apixaban AAS Riscul relativ

N = 2807 N = 2791 (IÎ 95%) Valoarea n (%/an) n (%/an) p

Accident vascular cerebral sau 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001embolie sistemică*

Ischemic sau 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63)nespecificat

Hemoragic 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88)

Embolie sistemică 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)

Accident vascular cerebral, 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003embolie sistemică, IM sau deces de cauză vasculară*†

Infarct miocardic 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48)

Deces de cauză vasculară 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17)

Deces de orice cauzㆠ111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068

* Evaluate prin strategie de testare secvenţială concepută pentru a controla eroarea generală de tip I din studiul clinic.† Criteriu secundar

Nu au existat diferenţe semnificative statistic privind incidenţa sângerărilor majore între apixaban şi

AAS (vezi tabelul 10).

Tabelul 10: Evenimente hemoragice la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul AVERROES

Apixaban AAS Risc relativ Valoarea

N = 2798 N = 2780 (IÎ 95%) pn (%/an) n (%/an)

Majore* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716

Letale, n 5 (0,16) 5 (0,16)

Intracraniene, n 11 (0,34) 11 (0,35)

Majore + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144

Toate 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017

*Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis)† Relevant clinic, non-major

AUGUSTUS, un studiu randomizat cu regim deschis, controlat, cu protocol factorial 2 x 2, a înrolat 4614 pacienți adulți cu FANV care au avut SCA (43%) și/sau au fost supuși ICP (56%). Toți pacienții au urmat tratament de fond cu un inhibitor P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescris conform standardului local de îngrijiri.

Pacienţii au fost randomizaţi la un interval de până la 14 zile după SCA și/sau ICP către grupul de tratament cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (2,5 mg de două ori pe zi dacă erau întrunite două sau mai multe din criteriile de reducere a dozei; 4,2% au utilizat o doză mai scăzută) sau cu AVK și către fie grupul de tratament cu AAS (81 mg o dată pe zi) sau grupul cu administrare de placebo. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, 94% din pacienții randomizați au avut un scor CHA2DS2-VASc > 2, și 47% au avut un scor HAS-BLED > 3. Pentru pacienții randomizați către AVK, proporția de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (TTR) (INR 2-3) a fost de 56%, cu 32% din timp sub TTR și 12% peste

TTR.

Obiectivul principal al studiului AUGUSTUS a fost să evalueze siguranța, cu un criteriu final principal de sângerare majoră ISTH sau CRNM. În comparația apixaban față de AVK, criteriul final principal de siguranță de sângerare majoră ISTH sau CRNM în luna 6 a apărut la 241 (10,5%), și respectiv 332 (14,7%) de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și din brațul de tratament cu

AVK (RR=0,69, IÎ 95%: 0,58, 0,82; valoarea p bilaterală <0,0001 pentru non inferioritate și p<0,0001 pentru superioritate). Pentru AVK, analizele suplimentare utilizând subgrupuri în funcție de TTR au arătat că cea mai mare incidență de sângerare a fost asociată cu cea mai scăzută cuartilă de TTR.

Incidența de sângerare a fost similară între apixaban și cea mai ridicată cuartilă de TTR.

În comparația AAS față de placebo, criteriul final principal de siguranță de sângerare majoră ISTH sau

CRNM în luna 6 a apărut la 367 (16,1%), și respectiv la 204 (9,0%) pacienți din brațul cu AAS și din brațul cu placebo (RR=1,88, IÎ 95%: 1,58, 2,23; valoarea p bilaterală <0,0001).

În mod specific, la pacienții tratați cu apixaban, sângerarea majoră sau CRNM a apărut la 157 (13,7%), și respectiv 84 (7,4%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cuadministrare de placebo. La pacienții tratați cu AVK, sângerarea majoră sau CRNM a apărut la 208 (18,5%), și respectiv 122 (10,8%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo.

Alte efecte ale tratamentului au fost evaluate ca obiective secundare ale studiului, cu criterii finale compuse.

În comparația apixaban față de AVK, criteriul final compus de deces sau re-spitalizare a fost atins de541 (23,5%) și respectiv 632 (27,4%) de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și din brațul de tratament cu AVK. Criteriul final compus de deces sau eveniment ischemic (accident vascular cerebral, infarct miocardic, tromboză a stentului sau revascularizare de urgență) a fost atins la 170 (7,4%), și respectiv 182 (7,9%) de pacienți din brațul de tratament cu apixaban și din brațul de tratament cu AVK.

În comparația AAS față de placebo, criteriul final compus de deces sau re-spitalizare a fost atins la 604 (26,2%) și respectiv 569 (24,7%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo. Criteriul final compus de deces sau eveniment ischemic (accident vascular cerebral, infarct miocardic, tromboză a stentului sau revascularizare de urgență) a fost atins la 163 (7,1%), și respectiv 189 (8,2%) de pacienți din brațul de tratament cu AAS și din brațul cu administrare de placebo.

EMANATE, un studiu multicentric cu regim deschis, a înrolat 1500 de pacienţi adulți care au fost fie fără tratament anterior cu anticoagulante, fie pre-trataţi timp de mai puţin de 48 de ore, şi programaţi pentru cardioversie pentru FANV. Pacienţii au fost randomizaţi 1:1 către grupul de tratament cu apixaban sau către grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare. Cardioversia electrică şi/sau farmacologică a fost efectuată după administrarea a cel puţin 5 doze de apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) sau la cel puţin 2 ore după administrarea unei doze de încărcare de 10 mg (sau doză de încărcare de 5 mg la pacienţi selecţionaţi (vezi pct. 4.2)) dacă a fost necesară cardioversia mai precoce.

În grupul de tratament cu apixaban, la 342 de pacienţi s-a administrat o doză de încărcare (la 331 de pacienţi s-a administrat doza de 10 mg şi la 11 pacienţi s-a administrat doza de 5 mg).

Nu au existat accidente vasculare cerebrale (0%) în grupul de tratament cu apixaban (n=753) şi au existat 6 (0,80%) accidente vasculare cerebrale în grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK (n=747;

RR 0,00, IÎ 95% 0,00, 0,64). Decesele de orice cauză au avut loc la 2 pacienţi (0,27%) din grupul de tratament cu apixaban şi la 1 pacient (0,13%) din grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK. Nu au fost raportate evenimente de embolie sistemică.

Sângerarea majoră şi evenimentele hemoragice CRNM au avut loc la 3 (0,41%) şi, respectiv, 11 (1,50%) pacienţi în grupul de tratament cu apixaban, comparativ cu 6 (0,83%) şi, respectiv, 13 (1,80%) pacienţi în grupul de tratament cu heparină şi/sau AVK.

Acest studiu de explorare a demonstrat eficacitate şi siguranţă comparabile între grupurile de tratament cu apixaban şi heparină şi/sau AVK în contextul cardioversiei.

Programul clinic pentru adulți (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparină/warfarină, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban pentru tratamentul TVP şi/sau EP (AMPLIFY) şi terapia prelungită pentru prevenirea TVP şi/sau a EP recurente după tratament anticoagulant cu durata între 6 şi 12 luni pentru TVP şi/sau EP (AMPLIFY-

EXT). Ambele studii au fost studii randomizate, cu grupuri paralele, dublu-orb, multinaţionale,efectuate la pacienţi cu TVP proximală simptomatică sau EP simptomatică. Toate criteriile cheie de evaluare a siguranţei şi eficacităţii au fost adjudecate de un comitet independent care nu cunoştea alocarea la tratament.

În studiul AMPLIFY, un număr total de 5395 pacienţi adulți au fost randomizaţi pentru a utiliza tratament cu doza de apixaban 10 mg administrată oral de două ori pe zi, timp de 7 zile, urmat de administrarea orală a dozei de apixaban 5 mg de două ori pe zi timp de 6 luni sau pentru a utiliza tratamentul cu doza de enoxaparină 1 mg/kg administrată subcutanat de două ori pe zi timp de cel puţin 5 zile (până la obţinerea unei valori a INR 2) şi warfarină (interval ţintă al INR 2,0-3,0) administrată oral timp de 6 luni.

Vârsta medie a fost de 56,9 ani şi 89,8% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane.

În cazul pacienţilor randomizaţi pentru a utiliza tratament cu warfarină, proporţia medie a perioadei de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (INR 2,0-3,0) a fost de 60,9. Apixaban a demonstrat o reducere a incidenţei ETV simptomatice recurente sau a deceselor corelate cu ETV la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu enoxaparină/warfarină a fost de 0,79 (IÎ 95%, 0,39, 1,61).

În cadrul studiului, s-a demonstrat că apixaban este non-inferior faţă de enoxaparină/warfarină în ceea ce priveşte criteriul principal combinat reprezentat de ETV recurent simptomatic adjudecat (TVP nonletală sau EP nonletală) sau decesele corelate cu ETV (vezi tabelul 11).

Tabelul 11: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY

Apixaban Enoxaparină/Warfarină Risc relativ

N=2609 N=2635 (IÎ 95%)n (%) n (%)

ETV sau decese 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60, 1,18)*corelate cu ETV

TVP 20 (0,7) 33 (1,2)

EP 27 (1,0) 23 (0,9)

Decese corelate 12 (0,4) 15 (0,6)cu ETV

ETV sau deces de 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61, 1,08)orice cauză

ETV sau deces de 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57, 1,11)cauză CV

ETV, decese corelate 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47, 0,83)cu ETV sau sângerări majore

* Noninferior comparativ cu enoxaparină/warfarină (valoarea p <0,0001)

Eficacitatea apixaban ca tratament iniţial al ETV a fost concordantă între pacienţii care au fost trataţipentru EP [risc relativ 0,9; IÎ 95% (0,5, 1,6)] sau TVP [risc relativ 0,8; IÎ 95% (0,5, 1,3)]. Eficacitatea în cadrul subgrupurilor, inclusiv vârstă, sex, indice de masă corporală (IMC), statusul funcţiei renale, amploarea indexului EP, localizarea trombului în TVP şi utilizarea parenterală de heparină în antecedente a fost în general concordantă.

Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerările majore. În cadrul studiului, apixaban a fost statistic superior enoxaparinei/warfarinei în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare a siguranţei [risc relativ 0,31, interval de încredere 95% (0,17, 0,55), valoarea p <0,0001] (vezi tabelul 12).

Tabelul 12: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY

Apixaban Enoxaparină/ Risc relativ

N=2676 Warfarină (IÎ 95%)n (%) N=2689n (%)

Majore 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17, 0,55)

Majore + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36, 0,55)

Minore 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54, 0,70)

Toate 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53, 0,66)

Sângerările majore adjudecate şi sângerările CRNM indiferent de localizarea anatomică au avut în general o incidenţă mai redusă în grupul de tratament cu apixaban comparativ cu grupul de tratament cu enoxaparină/warfarină. Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 6 (0,2%) pacienţi trataţi cu apixaban şi 17 (0,6%) pacienţi trataţi cu enoxaparină/warfarină.

În studiul AMPLIFY-EXT un număr total de 2482 pacienţi adulți a fost randomizat în grupul de tratament cu doza de apixaban 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi, în grupul de tratament cu doza de apixaban 5 mg administrată oral de două ori pe zi sau în grupul cu administrare de placebo,timp de 12 luni după încheierea tratamentului anticoagulant iniţial cu durata de 6 până la 12 luni.

Dintre aceştia, 836 pacienţi (33,7%) au participat în studiul AMPLIFY înainte de înrolarea în studiul

AMPLIFY-EXT.

Vârsta medie a fost de 56,7 ani şi 91,7% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane.

În cadrul studiului, ambele doze de apixaban au fost statistic superioare faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriul principal reprezentat de ETV simptomatice, recurente (TVP nonletală sau EP nonletală) sau deces de orice cauză (vezi tabelul 13).

Tabelul 13: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY-EXT

Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%)2,5 mg 5,0 mg Apixaban 2,5 mg Apixaban 5,0 mg(N=840) (N=813) (N=829) vs. placebo vs. placebon (%)

ETV recurente 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19sau deces de (0,15, 0,40)¥ (0,11, 0,33)¥orice cauză

TVP* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)

EP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)

Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%)2,5 mg 5,0 mg Apixaban 2,5 mg Apixaban 5,0 mg(N=840) (N=813) (N=829) vs. placebo vs. placebon (%)

Deces de 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)orice cauză

ETV recurente 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20sau deces asociat (0,11, 0,33) (0,11, 0,34)

ETV

ETV recurente 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19sau deces de (0,10, 0,32) (0,11, 0,33)cauză CV

TVP nonletalㆠ6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,1,15(0,05, 0,26) (0,07, 0,32)

EP nonletalㆠ8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,5,27(0,22, 1,21) (0,09, 0,80)

Deces asociat 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45

ETV (0,06, 1,37) (0,12, 1,71)¥ Valoarea p < 0,0001

* În cazul pacienţilor care au contribuit cu mai mult de un eveniment la criteriul de evaluare compus, s-a raportat numai primul eveniment (de exemplu, dacă un subiect a prezentat TVP şi ulterior EP, s-a raportat numai TVP)† A fost posibil ca subiecţii individuali să prezinte mai mult de un eveniment şi să fie reprezentaţi în ambeleclasificări

Eficacitatea apixaban pentru prevenirea recurenţei unui ETV s-a menţinut în cadrul subgrupurilor, inclusiv vârstă, sex, IMC şi statusul funcţiei renale.

Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerare majoră pe durata tratamentului. În cadrul studiului, incidenţa sângerărilor majore pentru ambele doze de apixaban nu a fost statistic diferită de placebo. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte incidenţa sângerărilor majore + CRNM, minore şi sângerărilor per ansamblu între grupurile care au primit tratament cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi şi placebo (vezi tabelul 14).

Tabelul 14: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY-EXT

Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%)2,5 mg 5,0 mg Apixaban 2,5 mg Apixaban 5,0 mg(N=840) (N=811) (N=826) vs. placebo vs. placebon (%)

Majore 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25(0,09, 2,64) (0,03, 2,24)

Majore + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62

CRNM (0,69, 2,10) (0,96, 2,73)

Minore 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70(0,91, 1,75) (1,25, 2,31)

Toate 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65(0,93, 1,65) (1,26, 2,16)

Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 1 (0,1%) pacient tratat cu apixaban în doză de 5 mg de două ori pe zi, la niciun pacient tratat cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi şi la 1 (0,1%) pacient la care s-a administrat placebo.

Tratamentul tromboembolismului venos (TEV) și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și <18 ani

Studiul CV185325 a fost un studiu deschis, multicentric, randomizat, controlat activ, privind apixaban pentru tratamentul TEV la copii și adolescenți. Acest studiu descriptiv de eficacitate și siguranță a inclus 217 copii și adolescenți care au necesitat tratament anticoagulant pentru TEV şi prevenirea TEV recurent; 137 de pacienți din grupa de vârstă 1 (între 12 și <18 ani), 44 de pacienți din grupa de vârstă 2 (între 2 și <12 ani), 32 de pacienți din grupa de vârstă 3 (între 28 de zile și <2 ani) și 4 pacienți din grupa de vârstă 4 (de la naștere la < 28 de zile). Indicele TEV a fost confirmat prin imagistică şi a fost atribuit independent. Înainte de randomizare, pacienţii au fost trataţi cu anticoagulare SOC timp de până la 14 zile (durata medie (DS) a tratamentului cu anticoagulare SOC înainte de începerea medicaţiei de studiu a fost de 4,8 (2,5) zile, şi la 92,3% dintre pacienţi a fost începută în ≤ 7 zile).

Pacienții au fost randomizați conform unui raport 2:1 la o formulă de apixaban adecvată vârstei (doze ajustate în funcție de greutate până la o doză de încărcare de 10 mg de două ori pe zi timp de 7 zile urmată de 5 mg de două ori pe zi la adulţi) sau SOC. Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și <18 ani, SOC a constat în heparine cu greutate moleculară mică (LMWH), heparine nefracționate (UFH) sau antagoniști ai vitaminei K (VKA). Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și <2 ani, SOC se va limita la heparine (UFH sau LMWH). Principala fază a tratamentului a durat de la42 până la 84 de zile pentru pacienţii cu vârsta < 2 ani, şi 84 de zile pentru pacienţii cu vârsta > 2 ani.

Pacienţii cu vârsta de la 28 de zile până la < 18 ani care au fost randomizaţi să primească apixaban au avut opţiunea să continue tratamentul cu apixaban timp de 6 până la 12 săptămâni suplimentare în faza de extensie.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost compusul tuturor TEV-urilor recurente simptomatice și asimptomatice confirmate prin imagini și adjudecate și a deceselor legate de TEV. Niciun pacient din ambele grupuri de tratament nu a suferit deces legat de TEV. Un număr total de 4 (2,8%) pacienți din grupul cu apixaban și 2 (2,8%) pacienți din grupul SOC au avut cel puțin 1 eveniment TEV recurent simptomatic sau asimptomatic adjudecat.

Extinderea medie a expunerii la cei 143 de pacienţi trataţi din braţul cu apixaban a fost de 84,0 zile.

Expunerea a depășit 84 zile la 67 (46,9%) de pacienţi. Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost compusul sângerărilor majore şi CRNM şi a fost observat la 2 (1,4%) pacienţi cu apixaban faţă de 1 (1,4%) pacient cu SOC, cu un RR de 0,99 (IÎ 95% 0,1; 10,8). În toate cazurile, această situaţie s-a referit la o sângerare CRNM. Sângerări minore au fost raportate la 51 (35,7%) pacienţi din grupul cu apixaban şi 21 (29.6%) pacienţi din grupul cu SOC, cu un RR de 1,19 (IÎ 95% 0,8; 1,8).

Sângerarea majoră a fost definită ca sângerare care satisface unul sau mai multe dintre următoarele criterii: o (i) sângerare letală; (ii) sângerare clinică, asociată cu o scădere a Hgb de cel puțin 20 g/l (2 g/dl) într-o perioadă de 24 de ore; (iii) sângerare care este retroperitoneală, pulmonară, intracraniană sau implică altfel sistemul nervos central; și (iv) sângerare care necesită intervenție chirurgicală într -o sală de operație (include radiologie intervențională).

Sângerarea CRNM a fost definită ca sângerare care satisface una sau ambele următoare: (i) sângerare excesivă pentru care se administrează un produs din sânge și care nu este direct atribuită stării medicale de bază a subiectului și (ii) sângerare care necesită intervenție medicală sau chirurgicală pentru restabilirea hemostazei, alta decât cea dintr -o sală de operație.

Sângerarea minoră a fost definită ca orice dovadă excesivă sau macroscopică de sângerare care nu îndeplinește criteriile de mai sus pentru sângerare majoră sau pentru sângerare non-majoră, relevante din punct de vedere clinic. Sângerarea menstruală, a fost clasificată ca un eveniment de sângerare minor, mai degrabă, decât semnificativ clinic non-major.

La 53 de pacienţi care au intrat în faza de extensie şi au fost trataţi cu apixaban, nu a fost raportat niciun eveniment de TEV recurent simptomatic sau asimptomatic sau mortalitate legată de TEV.

Niciun pacient din faza de extensie nu a prezentat un eveniment atribuit de sângerare majoră sau

CRNM. Opt (8/53; 15,1%) pacienţi din faza de extensie au prezentat evenimente de sângerare minoră.

Au existat 3 decese în grupul cu apixaban și 1 deces în grupul SOC, toate acestea fiind evaluate de către investigator ca nefiind legate de tratament. Niciunul dintre aceste decese nu a fost cauzat de uneveniment de TEV sau hemoragie, conform adjudecării efectuate de către comitetul independent de adjudecare a evenimentelor.

Baza de date pentru siguranţa apixaban la pacienţi copii şi adolescenţi se bazează pe studiul

CV185325 pentru tratamentul TEV şi prevenţia TEV recurent, suplimentată cu studiul PREVAPIX-

ALL şi studiul SAXOPHONE în profilaxia primară a TEV, şi studiul CV185118 cu doză unică.

Acesta include 970 de pacienţi copii şi adolescenţi, dintre care 568 au primit apixaban.

Nu există nicio indicaţie autorizată la copii şi adolescenţi pentru profilaxia primară a TEV.

Prevenirea ETV la copii şi adolescenţi cu leucemie acută limfoblastică sau limfom limfoblastic (LAL,

LL)

În cadrul studiului PREVAPIX-ALL, în total 512 pacienţi cu vârsta ≥1 până la <18 ani cu LAL sau LL nou diagnosticat, cărora li s-a administrat chimioterapie de inducţie incluzând asparaginază prin intermediul unui dispozitiv de acces venos central fixat pentru o perioadă de timp, au fost randomizaţi1:1 pentru tromboprofilaxie în regim deschis cu apixaban sau terapie de îngrijire standard (fără anticoagulare sistemică). Apixaban a fost administrat conform unui regim cu doză fixă, în funcţie de greutatea corporală, conceput pentru a produce expuneri comparabile cu cele observate la adulţii tratați cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi Tabelul 15). Apixaban a fost administrat sub formă de comprimat de 2,5 mg, comprimat de 0,5 mg sau soluţie orală 0,4 mg/ml. Durata mediană de expunere în braţul de tratament cu apixaban a fost de 25 de zile.

Tabelul 15: Schema terapeutică pentru apixaban în studiul PREVAPIX-ALL

Intervalul de greutate Mod de administrare6 până la <10,5 kg 0,5 mg de două ori pe zi10,5 până la <18 kg 1 mg de două ori pe zi18 până la <25 kg 1,5 mg de două ori pe zi25 până la <35 kg 2 mg de două ori pe zi≥35 kg 2,5 mg de două ori pe zi

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost un complex între tromboza venoasă profundă non-letală, atribuită, simptomatică şi asimptomatică, embolia pulmonară, tromboza sinusului venos cerebral şi decesul legat de tromboembolismul venos. Incidenţa criteriului final principal de evaluare aeficacității a fost de 31 (12,1%) în braţul de tratament cu apixaban, faţă de 45 (17,6%) în braţul cu terapie de îngrijire standard. Reducerea riscului relativ nu a atins o semnificaţie.

Criteriile finale de evaluare a siguranţei au fost atribuite în conformitate cu criteriile ISTH. Criteriul final principal de evaluare a siguranţei, sângerarea majoră, a avut loc la 0,8% dintre pacienţii din fiecare braţ de tratament. Sângerarea CRNM a avut loc la 11 pacienţi (4,3%) din braţul de tratament cu apixaban şi la 3 pacienţi (1,2%) din braţul cu terapie de îngrijire standard. Cel mai frecvent eveniment hemoragic CRNM care a contribuit la diferenţa de tratament a fost epistaxisul cu intensitate uşoară spre medie. Evenimentele hemoragice minore au avut loc la 37 pacienţi din braţul de tratament cu apixaban (14,5%) şi la 20 pacienţi (7,8%) din braţul cu terapie de îngrijire standard.

Prevenirea tromboembolismului (TE) la copii şi adolescenţi cu boală cardiacă congenitală sau dobândită

SAXOPHONE a fost un studiu comparativ randomizat 2:1, în regim deschis, multi-centric, care a inclus pacienţi cu vârsta de la 28 zile până la <18 ani, cu boală cardiacă congenitală sau dobândită care necesitau anticoagulare. Pacienţilor li s-a administrat fie apixaban, fie terapie de îngrijire standard pentru tromboprofilaxie cu un antagonist al vitaminei K sau heparină cu greutate moleculară mică.

Apixaban a fost administrat conform unui regim cu doză fixă, în funcţie de greutatea corporală, conceput pentru a produce expuneri comparabile cu cele observate la adulţii tratați cu doza de 5 mg de două ori pe zi (vezi Tabelul 16). Apixaban a fost administrat sub formă de comprimat de 5 mg, comprimat de 0,5 mg sau soluţie orală 0,4 mg/ml. Durata mediană de expunere în braţul de tratament cu apixaban a fost de 331 zile.

Tabelul 16: Schema terapeutică pentru apixaban în studiul SAXOPHONE

Intervalul de greutate Mod de administrare6 până la <9 kg 1 mg de două ori pe zi9 până la <12 kg 1,5 mg de două ori pe zi12 până la <18 kg 2 mg de două ori pe zi18 până la <25 kg 3 mg de două ori pe zi25 până la <35 kg 4 mg de două ori pe zi≥35 kg 5 mg de două ori pe zi

Criteriul final principal de evaluare a siguranţei, compus din sângerarea ISTH atribuită, definitămajoră, şi sângerarea CRNM, a avut loc la 1 (0,8%) din 126 de pacienţi din braţul de tratament cu apixaban şi la 3 (4,8%) din 62 de pacienţi din braţul cu terapie de îngrijire standard. Criteriile finale secundare de evaluare a siguranţei de sângerare majoră atribuită, sângerare CRNM, şi toate evenimentele hemoragice, au fost similare ca incidenţă în cadrul celor două braţe de tratament.

Criteriul final secundar de evaluare a siguranţei reprezentat de întrerupere a medicamentului din cauza evenimentelor adverse, intoleranţei sau sângerării a fost raportat la 7 (5,6%) subiecţi din braţul de tratament cu apixaban şi la 1 (1,6%) subiect din braţul cu terapie de îngrijire standard. Niciun pacient din niciunul din cele două braţe de tratament nu a prezentat un eveniment tromboembolic. Nu au existat decese în niciunul din cele două braţe de tratament.

Acest studiu a fost proiectat prospectiv pentru prezentarea descriptivă a eficacităţii şi siguranţei, din cauza incidenţei anticipate scăzute a ET şi evenimentelor hemoragice la această grupă de pacienţi. Din cauza incidenţei observate scăzute a ET în acest studiu, nu a putut fi stabilită o evaluare definitivă a raportului risc beneficiu.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Eliquis pentru tratamentul tromboembolismului venos la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

La adulți, biodisponibilitatea absolută a apixaban în doze de până la 10 mg este de aproximativ 50%.

Apixaban este absorbit rapid, cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) la 3 până 4 ore după administrarea comprimatului. Administrarea împreună cu alimente nu modifică ASC sau Cmax în cazul utilizării dozei de 10 mg. Apixaban poate fi administrat cu sau fără alimente.

În cazul administrării orale de doze mai mici de 10 mg, apixaban demonstrează o farmacocinetică liniară cu creşterile proporţionale ale dozei. La doze ≥ 25 mg, apixaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu scăderea biodisponibilităţii. Parametrii expunerii la apixaban prezintă variabilitate mică până la moderată, reflectată printr-o variabilitate individuală şi interindividuală de ~20% CV şi respectiv de ~30% CV.

În urma administrării orale a dozei de apixaban 10 mg sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite,dizolvate în 30 ml de apă, expunerea a fost comparabilă cu cea în urma administrării orale a 2 comprimate de 5 mg întregi. În urma administrării orale a dozei de apixaban 10 mg sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite, amestecate cu 30 g de piure de fructe, Cmax şi ASC au fost cu 21% şi respectiv 16% mai mici, comparativ cu administrarea a 2 comprimate de 5 mg întregi. Scădereaexpunerii nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic.

În urma administrării unui comprimat de apixaban 5 mg, zdrobit, dizolvat în 60 ml de glucoză 5% şi administrat prin sondă nazogastrică, expunerea a fost similară cu cea observată în alte studii clinice în care subiecţilor sănătoşi li s-a administrat oral o doză unică de un comprimat de apixaban 5 mg.

Luând în considerare profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza al apixaban, rezultatele de biodisponibilitate din cadrul studiilor desfăşurate sunt aplicabile dozelor mai mici de apixaban.

Apixaban este absorbit rapid atingând concentrația maximă (Cmax) la aproximativ 2 ore după administrarea dozei unice.

La adulți, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 87%. Volumul de distribuţie (VSE) este de aproximativ 21 litri.

Apixaban are multiple căi de eliminare. La adulți, din doza administrată de apixaban, aproximativ 25% se regăseşte sub forma metaboliţilor, în timp ce majoritatea a fost regăsită în materiile fecale. La adulți, eliminarea pe cale renală a apixaban a reprezentat aproximativ 27% din clearance-ul total. În studiile clinice şi nonclinice, a fost observată contribuţia suplimentară la eliminare prin excreţie biliară şi excreţie directă la nivelul tractului intestinal.

La adulți, apixaban are un clearance total de aproximativ 3,3 l/oră şi un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 12 ore.

La copii și adolescenți, apixaban are un clearance total aparent de aproximativ 3,0 l/oră.

O-demetilarea şi hidroxilarea la fracţiunea 3-oxopiperidinil reprezintă locurile majore de metabolizare.

Apixaban este metabolizat în principal pe calea CYP3A4/5, cu intervenţii minore ale CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 şi 2J2. Apixaban sub forma nemodificată este principala componentă activă în plasma umană, fără metaboliţi activi prezenţi în circulaţie. Apixaban este un substrat al proteinelor transportoare, gp-P (glicoproteina-P) şi proteinei de rezistenţă faţă de cancerul mamar (BCRP - breast cancer resistance protein).

Nu sunt disponibile date privind legarea apixabanului de proteine plasmatice specifice în cazul copiilorși adolescenților.

Pacienţii vârstnici (peste 65 ani) au prezentat concentraţii plasmatice mai mari decât pacienţii mai tineri, având o valoare medie ASC cu aproximativ 32% mai mare şi fără a prezenta diferenţe ale Cmax.

Nu s-a observat nicio influenţă a disfuncţiei renale asupra concentraţiei plasmatice maxime a apixaban. În urma evaluării prin măsurarea clearance-ului creatininei, a existat o creştere a expunerii la apixaban, corelată cu scăderea funcţiei renale. Faţă de persoanele cu clearance-ul creatininei normal, la pacienții cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 51-80 ml/min), moderată (clearance-ul creatininei de 30-50 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei de 15-29 ml/min), concentraţiile plasmatice ale apixaban (ASC) au crescut cu 16, 29 şi respectiv 44%. Insuficienţa renală nu a avut niciun efect evident asupra legăturii dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-factor

Xa.

La subiecţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), ASC pentru apixaban a crescut cu 36% atunci când s-a administrat o singură doză de apixaban 5 mg imediat după hemodializă, comparativ cu valoarea observată la subiecţii cu funcţie renală normală. Hemodializa, iniţiată la două ore după administrarea unei singure doze de apixaban 5 mg, a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la aceşti subiecţi cu BRST, corespunzând unui clearance prin dializă pentru apixaban de 18 ml/min. Prin urmare, este puţin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de abordare terapeutică a supradozajului cu apixaban.

La pacienţii copii cu vârsta ≥ 2 ani, insuficiența renală severă este definită ca o rată estimată a filtrării glomerulare (RFGe) mai mică de 30 ml/min/1,73 m2 de suprafaţă corporală (s.c.). În studiul

CV185325, la pacienţii cu vârsta mai mică de 2 ani, pragurile care defineau insuficiența renală severă în funcţie de sex şi de vârstă postnatală sunt rezumate în Tabelul 17 de mai jos; fiecare corespunde unei RFGe < 30 ml/min/1,73 m2 s.c. pentru pacienţi cu vârsta ≥ 2 ani.

Tabelul 17: Pragurile de eligibilitate a RFGe pentru studiul CV185325

Intervalul de referinţă

Pragul de eligibilitate a

Vârsta postnatală (sexul) RFG

RFGe*(ml/min/1,73 m2)1 săptămână (masculin şi feminin) 41 ± 15 ≥ 82-8 săptămâni (masculin şi feminin) 66 ± 25 ≥ 12> 8 săptămâni până la < 2 ani (masculin 96 ± 22 ≥ 22şi feminin)2-12 ani (masculin şi feminin) 133 ± 27 ≥ 3013-17 ani (masculin) 140 ± 30 ≥ 3013-17 ani (feminin) 126 ± 22 ≥ 30

* Pragul de eligibilitate pentru participarea la studiul CV185325, acolo unde rata estimată a filtrării glomerulare (RFGe) a fost calculată conform ecuaţiei Schwartz la patul pacientului actualizate (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Acest prag per protocol a corespuns unei RFGe sub care un pacient potenţial a fost considerat ca având 'o funcţie renală inadecvată” care i-a interzis participarea la studiul CV185325. Fiecare prag a fost definit ca o RFGe < 30% pentru 1 deviaţie standard (SD) sub intervalul de referinţă RFG pentru vârstă şi gen. Valorile pragului la pacienţii cu vârsta < 2 ani corespund unei RFGe < 30 ml/min/1,73 m2, definiţia convenţională a insuficienței renale severe la pacienţii cu vârsta > 2 ani.

Pacienţii copii și adolescenți cu rate ale filtrării glomerulare ≤ 55 ml/min/1,73 m2 nu au participat la studiul CV185325, deşi cei cu niveluri uşoare până la moderate de insuficienţă renală (RFGe ≥ 30 până < 60 ml/min/1,73 m2 s.c.) au fost eligibili. Pe baza datelor de la adulţi şi a datelor limitate de la toţi pacienţii copii și adolescenți trataţi cu apixaban, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii copii și adolescenți cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Apixaban nu este recomandat la copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Într-un studiu ce a comparat 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară, scor Child-Pugh A 5 (n=6) şi 6 (n=2) cu 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată, scor Child-Pugh B 7 (n=6) şi scor 8 (n=2), cu 16 voluntari sănătoşi de control, farmacocinetica şi farmacodinamia apixaban după o doză unică de 5 mg nu au fost modificate la subiecţii cu insuficienţă hepatică. Modificările privind activitatea anti-factor Xa şi ale INR au fost comparabile între subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară până lamoderată şi subiecţii sănătoşi.

Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică.

Expunerea la apixaban a fost cu aproximativ 18% mai mare la femei faţă de bărbaţi.

Proprietățile farmacocinetice diferențiate în funcție de sex nu au fost studiate la copii și adolescenți.

Rezultatele studiilor de fază I nu au evidenţiat diferenţe ale farmacocineticii apixaban între subiecţii albi/caucazieni, asiatici şi aparținând rasei negre/afroamericani. Rezultatele din analize populaţionale de farmacocinetică la pacienţi trataţi cu apixaban au fost, în general, în concordanţă cu cele din studiile de fază I.

Proprietățile farmacocinetice diferențiate în funcție de origine etnică și rasă nu au fost studiate la copii și adolescenți.

Comparând expunerea la apixaban la subiecţi cu greutatea corporală de 65 până la 85 kg, faţă de cei cugreutate corporală >120 kg, a rezultat o expunere cu aproximativ 30% mai mică, în timp ce greutatea corporală <50 kg a fost asociată cu o expunere cu aproximativ 30% mai mare.

Administrarea apixaban la copii și adolescenți se bazează pe un regim cu doză fixă, în funcție de greutatea corporală.

La adulți, relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a apixaban şi câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (activitatea anti-factor Xa [AXA], INR, TP, aPTT) a fost evaluată după administrarea unei game largi de doze (0,5 - 50 mg). Relaţia dintre concentraţia plasmatică de apixaban şi activitatea anti-factor Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul liniar.

Relaţia FC/FD observată la pacienţi a fost în concordanţă cu cea stabilită la subiecţii sănătoşi.

În mod similar, rezultatele evaluării FC/FD a apixabanului la copii și adolescenți indică o relație liniară între concentrația de apixaban și AXA. Acest lucru este în concordanță cu relația documentată anterior la adulți.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării embrio-fetale şi toxicitatea juvenilă.

Efectele majore observate în studiile de toxicitate după doze repetate au fost acelea legate de acţiunea farmacodinamică a apixaban asupra parametrilor de coagulare a sângelui. În studiile de toxicitate, a fost observată fie o mică tendinţă de apariţie a sângerărilor, fie niciuna. Cu toate acestea, deoarece acest rezultat se poate datora unei sensibilităţi mai scăzute la modelele animale faţă de om, acest rezultat trebuie interpretat cu precauţie atunci când se extrapolează la om.

În laptele de la femele de şobolan, a fost găsit un raport mare între concentraţia în lapte şi cea plasmatică a apixaban (Cmax de aproximativ 8, ASC de aproximativ 30), posibil pe baza mecanismului de transport activ în lapte.

Celuloză microcristalină (E460)

Croscarmeloză sodică

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu (E470b)

Lactoză monohidrat

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Triacetină

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din Aluminiu/PVC-PVdC. Cutii cu 10, 20, 60, 168 şi 200 comprimate filmate.

Blistere perforate cu doze unitare din Aluminiu/PVC-PVdC, cu 60x1 şi 100x1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

EU/1/11/691/001

EU/1/11/691/002

EU/1/11/691/003

EU/1/11/691/004

EU/1/11/691/005

EU/1/11/691/013

EU/1/11/691/015

Data primei autorizări: 18 mai 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 11 ianuarie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.