EFAVIRENZ/EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXIL MYLAN 600mg / 200mg / 245mg tablets merkblatt medikamente

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 600 mg Efavirenz, 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (als

Maleat).

Jede Filmtablette enthält 7,5 mg Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) und 105,5 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Rosafarbene, kapselförmige, bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten, ca. 21 x 11 mm. Mitden Prägungen 'M“ auf der einen Seite und 'TME“ auf der anderen Seite der Filmtablette.

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan ist eine fixe Dosiskombination aus Efavirenz,

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil. Es wird zur Behandlung von Erwachsenen im Alter von18 Jahren und darüber mit HIV-1-Infektion (Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus 1)angewendet, die unter ihrer derzeitigen antiretroviralen Kombinationstherapie seit mehr als drei

Monaten virussupprimiert sind mit Plasmakonzentrationen der HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml. Bei den

Patienten darf es unter einer früheren antiretroviralen Therapie nicht zu einem virologischen Versagengekommen sein. Es muss bekannt sein, dass vor Beginn der initialen antiretroviralen Therapie keine

Virusstämme mit Mutationen vorhanden waren, die zu signifikanten Resistenzen gegen einen der drei

Wirkstoffe von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan führen (siehe Abschnitte 4.4 und5.1).

Der Beleg des Nutzens von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil ist in erster Linie durch48-Wochen-Daten aus einer klinischen Studie belegt, in der Patienten mit stabiler Virussuppressionunter einer antiretroviralen Kombinationstherapie auf Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilumgestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Zur Anwendung von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei nicht vorbehandelten und bei intensiv vorbehandelten

Patienten liegen derzeit keine Daten aus klinischen Studien vor.

Es liegen keine Daten zur Kombination von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und anderenantiretroviralen Wirkstoffen vor.

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektionerfahren ist.

Die empfohlene Dosis Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan ist eine Tablette einmaltäglich oral.

Wenn ein Patient die Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan um bis zu12 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wiemöglich nachholen und das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahmevon Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan um mehr als 12 Stunden versäumt und es fast

Zeit für die nächste Dosis ist, sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte

Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan erbricht, sollte er eine weitere Tablette einnehmen.

Wenn der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan erbricht, ist keine weitere Dosis erforderlich.

Es wird empfohlen, dass Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan auf nüchternen Mageneingenommen wird, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme zu erhöhter Efavirenz-Exposition unddamit zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und4.8). Um die Verträglichkeit von Efavirenz im Hinblick auf ZNS-Nebenwirkungen zu verbessern,wird die Einnahme vor dem Schlafengehen empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Es ist damit zu rechnen, dass die Exposition gegenüber Tenofovir (AUC) nach Einnahme von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan auf nüchternen Magen um rund 30 % geringer seinwird als nach Einnahme des Einzelwirkstoffs Tenofovirdisoproxil mit Nahrungsmitteln (siehe

Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zu den klinischen Auswirkungen der verminderten systemischen

Verfügbarkeit vor. Bei virussupprimierten Patienten ist zu erwarten, dass diese Reduktion vonbegrenzter klinischer Relevanz ist (siehe Abschnitt 5.1).

Für den Fall, dass ein Absetzen der Therapie mit einem der Wirkstoffe von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan angezeigt ist oder falls eine Dosisanpassungnotwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auch als Einzelpräparate zur

Verfügung. Bitte beachten Sie in diesem Fall die Zusammenfassungen der Merkmale des

Arzneimittels (SmPCs) zu diesen Arzneimitteln.

Wenn die Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan abgesetzt wird, ist dielange Halbwertzeit von Efavirenz (siehe Abschnitt 5.2) ebenso zu bedenken wie die langeintrazelluläre Halbwertzeit von Tenofovir und Emtricitabin. Aufgrund von großen Unterschieden von

Patient zu Patient bei diesen Parametern und Bedenken hinsichtlich einer Resistenzentwicklung sinddie aktuellen Leitlinien für die HIV-Therapie zu Rate zu ziehen; ebenso ist auch der Grund des

Therapieabbruchs zu berücksichtigen.

Wird Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan in Kombination mit Rifampicin bei

Patienten, die 50 kg oder mehr wiegen, angewendet, so kann eine zusätzliche Gabe von 200 mg

Efavirenz pro Tag (800 mg insgesamt) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan sollte bei älteren Patienten mit Vorsichtangewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan wird nicht empfohlen bei Patienten mit einermittelgradigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min), weil beidieser Patientengruppe eine Anpassung des Dosierungsintervalls von Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil erforderlich ist, die mit der Kombinationstablette nicht erreicht werden kann(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die Pharmakokinetik von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Patienten mit leichter Lebererkrankung (Klasse A nach

Child-Pugh-Turcotte [CPT]) können die normale empfohlene Dosis

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan erhalten (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2). Diese

Patienten müssen sorgfältig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Efavirenz, vor allem auf

ZNS-Symptome, überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wenn Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan bei Patienten, die mit HIV und HBVkoinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbationder Hepatitis hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Kindern im Altervon unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan Tabletten sollten einmal täglich unzerkaut mit

Wasser eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Schwere Leberschädigung (CPT-Klasse C) (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid,

Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin und

Methylergometrin). Efavirenz kann über seine Konkurrenz um Cytochrom P450 (CYP) 3A4 zur

Hemmung des Metabolismus führen und schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche

Nebenwirkungen (z. B. Arrhythmien, verlängerte Sedierung oder Atemdepression) hervorrufen (siehe

Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Elbasvir/Grazoprevir, da ein signifikantes Absinken der

Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir zu erwarten ist. Diese Wirkung ist auf die

Induktion von CYP3A4 bzw. P-gp durch Efavirenz zurückzuführen und kann zum Verlust dertherapeutischen Wirkung von Elbasvir/Grazoprevir führen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol. Efavirenz verringert die Voriconazol-Plasmakonzentrationsignifikant, während Voriconazol die Efavirenz-Plasmakonzentration signifikant erhöht. Da

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan ein Fixkombinationspräparat ist, kann die

Efavirenz-Dosis nicht verändert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum)enthalten, aufgrund des Risikos einer Verringerung der Plasmakonzentration und der klinischen

Wirkung von Efavirenz (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Patienten mit:

- einer familiären Anamnese mit plötzlichen Todesfällen oder mit angeborener Verlängerungdes QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm oder mit jeglichen anderen klinischen Zuständen,die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern.

- symptomatischen Herzarrhythmien oder klinisch relevanter Bradykardie oder kongestiver

Herzinsuffizienz, begleitet von reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion in der

Anamnese.

- schweren Störungen des Elektrolythaushalts, z. B. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern(proarrhythmisch).

Zu diesen Arzneimitteln gehören:

- Antiarrhythmika der Klassen IA und III,

- Neuroleptika, Antidepressiva,

- bestimmte Antibiotika, einschließlich einigen Vertretern der folgenden Klassen: Makrolide,

Fluorchinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika

- bestimmte, nicht sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol),

- Cisaprid,

- Flecainid,

- bestimmte Antimalariamittel,

- Methadon (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil darf als Fixkombination nicht gleichzeitig mit anderen

Arzneimitteln angewendet werden, die seine Wirkstoffe Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilenthalten. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimittelnangewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist zur Dosisanpassung z. B. beigleichzeitiger Anwendung von Rifampicin notwendig (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund der Ähnlichkeitmit Emtricitabin dürfen keine anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin gleichzeitig mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit

Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und

Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen, da zuerwarten ist, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir und Voxilaprevir nach der gleichzeitigen

Anwendung von Efavirenz absinken, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von

Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir führt (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffenvor.

Die gleichzeitige Anwendung von Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Wechsel von einer Proteaseinhibitoren(PI)-basierten antiretroviralen Therapie

Die derzeit verfügbaren Daten von Patienten mit PI-basierter antiretroviraler Therapie zeigen, dass ein

Wechsel zu Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zu einer Verminderung des

Therapieansprechens führen kann (siehe Abschnitt 5.1). Diese Patienten müssen sorgfältig auf

Anstiege der Viruslast und, da sich das Sicherheitsprofil von Efavirenz von dem der

Proteaseinhibitoren unterscheidet, auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Patienten, die Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil oder eine andere antiretrovirale Therapieerhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-

Infektion entwickeln. Deshalb ist eine fortlaufende engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte,die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind,erforderlich.

Nahrungseffekte

Die Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil mit Nahrungsmitteln kann die

Efavirenz-Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 5.2) und zu einem Anstieg in der Häufigkeit von

Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen,

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem

Schlafengehen, einzunehmen.

Lebererkrankung

Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilwurden nicht bei Patienten mit vorbestehenden relevanten Leberfunktionsstörungen geprüft (siehe

Abschnitt 5.2). Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil ist bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.3) kontraindiziert und wird für Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung nicht empfohlen. Da Efavirenz vor allem durch das CYP-System metabolisiertwird, ist bei der Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten. Diese Patienten müssen sorgfältig auf Nebenwirkungen im

Zusammenhang mit Efavirenz, vor allem auf ZNS-Symptome, überwacht werden. Zur Beurteilungihrer Lebererkrankung sollten in regelmäßigen Abständen Laboruntersuchungen durchgeführt werden(siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschließlich chronisch aktiver Hepatitis,zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Veränderungen der

Leberwerte und müssen gemäß üblicher Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine

Verschlimmerung der Lebererkrankung oder einem dauerhaften Anstieg der Serumtransaminasen aufmehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereichs muss der Nutzen der Fortsetzung der Therapiemit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil gegenüber den möglichen Risiken einer signifikanten

Lebertoxizität abgewogen werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruchder Therapie erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die andere mit Lebertoxizität assoziierte Arzneimittel erhalten, wird außerdem die

Überwachung der Leberenzyme empfohlen.

Es gibt Berichte nach Marktzulassung über Leberversagen auch bei Patienten ohne vorbestehende

Lebererkrankung oder andere erkennbare Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung der

Leberenzyme sollte bei allen Patienten unabhängig von einer vorbestehenden Leberfunktionsstörungoder anderen Risikofaktoren in Betracht gezogen werden.

HIV-infizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko fürdas Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letal verlaufender hepatischer Nebenwirkungen auf.

Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion sollten Ärzte dieaktuellen HIV-Therapieleitlinien beachten.

Bitte beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch diejeweilige Zusammenfassung der Merkmale dieser Arzneimittel.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei der

Therapie der chronischen HBV-Infektion wurde nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studienhaben Emtricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV gezeigt(siehe Abschnitt 5.1). Begrenzte klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil eine Aktivität gegen HBV aufweisen, wenn sie im Rahmen einer antiretroviralen

Kombinationstherapie zur Kontrolle der HIV-Infektion angewendet werden. Das Absetzen der

Therapie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit einer HIV-Infektion undeiner HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein.

Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, bei denen

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil abgesetzt wird, müssen mindestens vier Monate nach

Beendigung der Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil sorgfältig klinisch unddurch Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlichsein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Behandlungsabbruchnicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Behandlungsende zu einer Dekompensation führen kann.

Bei der Anwendung von Efavirenz (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1) wurde eine QTc-Verlängerungbeobachtet. Für Patienten mit einem erhöhten Risiko für Torsade de Pointes oder Patienten, die

Arzneimittel mit einem bekannten Risiko für Torsade de Pointes einnehmen, sind Alternativen für

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil in Erwägung zu ziehen.

Psychiatrische Symptome

Über psychiatrische Nebenwirkungen ist bei Patienten berichtet worden, die mit Efavirenz behandeltwurden. Bei Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheint ein größeres Risiko fürschwere psychiatrische Nebenwirkungen zu bestehen. Insbesondere waren schwere Depressionenhäufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es liegen auch Berichte aus der Zeit nachder Marktzulassung zu schwerer Depression, Tod durch Suizid, Wahnvorstellungen,psychoseähnlichen Störungen und Katatonie vor. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden,dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer Depression, Psychose oder Suizidgedankensofort ihren Arzt kontaktieren sollten, um die Möglichkeit zu prüfen, ob diese Symptome auf die

Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob die Risiken der Therapiefortsetzungden Nutzen überwiegen (siehe Abschnitt 4.8).

ZNS-Symptome

Bei Patienten, die in klinischen Studien täglich 600 mg Efavirenz erhielten, wurden häufig unteranderem Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormes

Träumen beobachtet. Schwindel trat auch in klinischen Studien mit Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil auf. In Studien mit Emtricitabin wurde zudem über Kopfschmerzen berichtet(siehe Abschnitt 4.8). Gewöhnlich treten Efavirenz-assoziierte ZNS-Symptome während der ersten einoder zwei Tage der Therapie auf und verschwinden im Allgemeinen nach den ersten zwei bis vier

Wochen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass sich diese gängigen Symptome, wennsie überhaupt auftreten, wahrscheinlich mit fortgesetzter Therapie bessern und nicht auf einanschließendes Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome hinweisen.

Anfälle

Bei mit Efavirenz behandelten Patienten sind Krampfanfälle beobachtet worden, im Allgemeinen bei

Patienten mit bekannter Anfallsanamnese. Bei Patienten, die gleichzeitig ein hauptsächlich über die

Leber metabolisiertes Antikonvulsivum wie z. B. Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbitalerhalten, kann eine periodische Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich sein. In einer

Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin beigleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin und Efavirenz gesenkt (siehe Abschnitt 4.5). Vorsichtist bei allen Patienten mit Anfällen in der Anamnese geboten.

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wird für Patienten mit mittelgradiger bis schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) nicht empfohlen, da bei dieser

Patientengruppe eine Anpassung der Dosierung von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erforderlichist, die mit der Kombinationstablette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Beigleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel ist die

Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige

Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und nephrotoxischen Wirkstoffen (z. B.

Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir,

Interleukin-2) unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit

Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung vonhochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs)berichtet. Falls Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil gleichzeitig mit einem NSAID verabreichtwird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Nierenversagen, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale

Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) wurden in der klinischen Praxis im Zusammenhangmit der Einnahme von Tenofovirdisoproxil berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zu berechnen und auch die Nierenfunktion (Kreatinin-

Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörungnach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zuüberwachen. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung in der Anamnese und bei Patienten miterhöhtem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung, ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktionerforderlich.

Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf< 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilerhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte aucheine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentrationim Urin erfolgen (siehe 'Proximale Tubulopathie“ in Abschnitt 4.8). Da

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil ein Kombinationspräparat ist und die Dosierungsintervalleder einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil abgesetzt werden, wenn eine Kreatinin-Clearance von< 50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphatspiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist.

Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer

Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erwogen werden. Für den Fall, dass ein Absetzen der

Therapie mit einem der Wirkstoffe von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil angezeigt ist oderfalls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auchals Einzelpräparate zur Verfügung.

Wirkung auf die Knochen

Knochenanomalien, wie z. B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde

Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sindmöglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathieassoziiert (siehe Abschnitt 4.8).

In randomisierten kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 144 Wochen wurde bei

HIV- oder HBV-infizierten Patienten im Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxil ein Absinken der

Knochenmineraldichte (BMD, bone mineral density) beobachtet. Diese Abnahmen der BMD bessertensich im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung.

In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das größte Absinken der BMD bei

Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einengeboosterten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten

Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von

Tenofovirdisoproxil auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit

Osteoporose oder mit Knochenfrakturen in der Anamnese alternative Behandlungen in Erwägunggezogen werden.

Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische

Beratung eingeholt werden.

Bei Anwendung der einzelnen Wirkstoffe von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil sind leichtebis mittelgradige Exantheme beobachtet worden. Efavirenz-assoziierte Exantheme klangen unter

Fortsetzung der Therapie im Allgemeinen wieder ab. Geeignete Antihistaminika und/oder

Kortikosteroide können die Verträglichkeit erhöhen und den Rückgang des Exanthems beschleunigen.

Ein schwerwiegendes Exanthem mit Blasenbildung, feuchter Abschuppung (Desquamation) oder

Ulzeration der Haut wurde bei weniger als 1 % der mit Efavirenz behandelten Patienten berichtet(siehe Abschnitt 4.8.). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom lag beica. 0,1 %. Die Therapie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil ist bei Auftreten einesschwerwiegenden Exanthems mit Blasenbildung, Abschuppung der Haut, Beteiligung der Schleimhautoder Fieber abzusetzen. Die Erfahrungen mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale

Wirkstoffe der Klasse der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) abgesetzthaben, sind begrenzt. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wird nicht für Patienten empfohlen,bei denen während der Einnahme von NNRTI eine lebensbedrohliche Hautreaktion (z. B. Stevens-

Johnson-Syndrom) auftrat.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaßbeeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen

Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in uteround/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafenüberwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten

Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen(Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend.

Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen,

Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibendsind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber

Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befundeunbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss aufdie derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie beischwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische

Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von

Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder

Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierteund/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Jedes

Entzündungssymptom ist zu bewerten und falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von

Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arztaufzusuchen.

Patienten mit HIV-1-Mutationen

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil soll nicht bei Patienten angewendet werden, deren Vireneine K65R-, M184V/I- oder K103N-Mutation aufweisen (siehe Abschnitte 4.1 und 5.1).

Die Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten über 65 Jahren wurdenicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktionaufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält 7,5 mg Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) pro Dosis. Natriummetabisulfit(Ph.Eur.) kann selten Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält 105,5 mg Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht anwenden.

Da Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan Efavirenz, Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil enthält, können alle Wechselwirkungen, die für die einzelnen Wirkstoffe ermitteltwurden, auch unter Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan auftreten. Studien zur

Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil als Fixkombination sollte nicht gleichzeitig mit anderen

Arzneimitteln angewendet werden, die die Wirkstoffe Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilenthalten. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimittelnangewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist zur Dosisanpassung z. B. beigleichzeitiger Anwendung von Rifampicin notwendig (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund der Ähnlichkeitmit Emtricitabin sind gleichzeitig mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil keine anderen

Cytidin-Analoga wie Lamivudin anzuwenden. Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil darf nichtgleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten,angewendet werden.

Efavirenz ist ein In-vivo-Induktor von CYP3A4, CYP2B6 und UGT1A1. Substanzen, die Substrate fürdiese Enzyme sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte

Plasmakonzentrationen aufweisen. Efavirenz kann CYP2C19 und CYP2C9 induzieren. Allerdingswurde in vitro auch eine Hemmung beobachtet, so dass der Gesamteffekt der gleichzeitigen

Anwendung von Substraten dieser Enzyme unklar ist (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil mit Metamizol, dasmetabolisierende Enzyme wie CYP2B6 und CYP3A4 induziert, kann eine Reduktion der

Plasmakonzentrationen von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und somit eine potenzielle

Verringerung der klinischen Wirksamkeit verursachen. Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichungvon Metamizol und Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Vorsicht geboten; die klinische

Reaktion und/oder die Arzneimittelkonzentration sollten gegebenenfalls überwacht werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln (z. B. Ritonavir) oder Nahrungsmitteln(z. B. Grapefruitsaft), die die CYP3A4- oder CYP2B6-Aktivität hemmen, kann die Efavirenz-

Exposition erhöhen. Substanzen oder pflanzliche Zubereitungen (z. B. Ginkgo biloba-Extrakte und

Johanniskraut), die diese Enzyme induzieren, können zu einer verminderten Plasmakonzentration von

Efavirenz führen. Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro-Studien und klinische pharmakokinetische Wechselwirkungsstudien zeigen, dass das Risiko

CYP-vermittelter Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil und anderen

Arzneimitteln gering ist.

Wechselwirkung mit dem Cannabinoid-Test

Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Bei nicht-infizierten Probanden und HIV-infizierten Patienten, die Efavirenz erhielten, wurden basierend auf einigen Screening Assays falsch-positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests im Urin berichtet. In solchen Fällen werden

Bestätigungtests durch spezifischere Methoden wie z. B. Gaschromatographie/Massenspektrometrieempfohlen.

Gegenanzeigen für die gleichzeitige Anwendung

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol,

Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z. B. Ergotamin,

Dihydroergotamin, Ergometrin und Methylergometrin) angewendet werden, da die Hemmung des

Metabolismus dieser Arzneimittel zu schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Ereignissen führen kann(siehe Abschnitt 4.3).

Elbasvir/Grazoprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilund Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da sie zum Verlust des virologischen Ansprechens auf

Elbasvir/Grazoprevir führen kann (siehe Abschnitt 4.3 und Tabelle 1).

Voriconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz und Voriconazol istkontraindiziert. Da Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil ein Fixkombinationspräparat ist, kanndie Efavirenz-Dosis nicht verändert werden; Voriconazol und

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil dürfen daher nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3 und Tabelle 1).

Johanniskraut (Hypericum perforatum): Die gleichzeitige Einnahme von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und Johanniskraut bzw. pflanzlichen Zubereitungen, die

Johanniskraut enthalten, ist kontraindiziert. Der Plasmaspiegel von Efavirenz kann durch diegleichzeitige Anwendung von Johanniskraut verringert werden. Dies beruht auf der Induktion von

Arzneimittel-verstoffwechselnden Enzymen und/oder Transportproteinen durch Johanniskraut. Wennein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss das Johanniskraut abgesetzt, die Viruslast überprüftund, wenn möglich, der Plasmaspiegel von Efavirenz bestimmt werden. Der Plasmaspiegel von

Efavirenz kann nach Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Die induzierende Wirkung von

Johanniskraut kann nach Absetzen der Behandlung über mindestens 2 Wochen anhalten (siehe

Abschnitt 4.3).

QT-verlängernde Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervallverlängern und zu Torsade de Pointes führen könnten, wie Antiarrhythmika der Klassen IA und III,

Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden

Klassen: Makrolide, Fluorchinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht-sedierende

Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecainid, bestimmte Antimalariamittel und

Methadon (siehe Abschnitt 4.3), ist kontraindiziert.

Atazanavir/Ritonavir: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für

Atazanavir/Ritonavir in Kombination mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zu geben. Diegleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilwird daher nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Didanosin: Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und

Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Sofosbuvir/Velpatasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir: Die gleichzeitige Anwendung von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und Sofosbuvir/Velpatasvir bzw.

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4. und Tabelle 1).

Praziquantel: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und Praziquantel wird nicht empfohlen,weil dadurch die Plasmakonzentrationen von Praziquantel signifikant abnehmen und das Risiko eines

Behandlungsversagens aufgrund der durch Efavirenz erhöhten hepatischen Metabolisierung besteht.

Falls die Kombination erforderlich ist, könnte eine Dosiserhöhung für Praziquantel in Betrachtgezogen werden.

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir hauptsächlich über die Nierenausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigenoder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z. B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der

Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln führen.

Die Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil ist zu vermeiden bei gleichzeitigeroder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel. Dazu gehören unteranderem: Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin,

Cidofovir oder Interleukin-2 (siehe Abschnitt 4.4).

Weitere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bzw. seinen einzelnen

Wirkstoffen und anderen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei '↑“einen Anstieg bedeutet, '↓“ eine Abnahme, '↔“ keine Veränderung, 'b.i.d.“ zweimal täglich, 'q.d.“einmal täglich und 'q8h“ alle 8 Stunden. Wenn verfügbar, sind die 90 %-Konfidenzintervalle in

Klammern angegeben.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bzw. seineneinzelnen Wirkstoffen und anderen Arzneimitteln

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/

Anwendungsgebieten der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- Emtricitabin/

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

ANTIINFEKTIVA

HIV-antivirale Arzneimittel

Proteasehemmer

Atazanavir/Ritonavir/ Atazanavir: Die gleichzeitige Anwendung

Tenofovirdisoproxil AUC: ↓ 25 % (↓ 42 bis ↓ 3) von Atazanavir/Ritonavir und(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 bis ↑ 5) Efavirenz/Emtricitabin/q.d.) Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 bis ↑ 10) Tenofovirdisoproxil wird nicht

Die gleichzeitige Anwendung von empfohlen.

Atazanavir/Ritonavir und Tenofovirführte zu einer erhöhten Tenofovir-

Exposition. Höhere Tenofovir-

Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Ereignisse,darunter Nierenfunktionsstörungen,verstärken.

Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz Atazanavir (abends eingenommen):(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg AUC: ↔* (↓ 9 % bis ↑ 10 %)q.d., jeweils mit Nahrungsmitteln Cmax: ↑ 17 %* (↑ 8 bis ↑ 27)eingenommen) Cmin: ↓ 42 %* (↓ 31 bis ↓ 51)

Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz Atazanavir (abends eingenommen):(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg AUC: ↔*/** (↓ 10 % bis ↑ 26 %)q.d., jeweils mit Nahrungsmitteln Cmax: ↔*/** (↓ 5 % bis ↑ 26 %)eingenommen) Cmin: ↑ 12 %*/** (↓ 16 bis ↑ 49)(Induktion von CYP3A4).

* Im Vergleich mit Atazanavir300 mg/Ritonavir 100 mg q.d. am

Abend ohne Efavirenz. Diese

Abnahme der Atazanavir Cminkönnte einen negativen Einfluss aufdie Wirksamkeit von Atazanavirhaben.

** gestützt auf historische Daten.

Die gleichzeitige Anwendung von

Efavirenz mit Atazanavir/Ritonavirwird nicht empfohlen.

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/

Anwendungsgebieten der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- Emtricitabin/

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

Atazanavir/Ritonavir/Emtr Wechselwirkungen wurden nichticitabin untersucht.

Darunavir/Ritonavir/Efavirenz Darunavir: Efavirenz/Emtricitabin/(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./ AUC: ↓ 13 % Tenofovirdisoproxil in600 mg q.d.) Cmin: ↓ 31 % Kombination mit

Cmax: ↓ 15 % Darunavir/Ritonavir 800/100 mg

* weniger als die empfohlenen (Induktion von CYP3A4) einmal täglich kann zu einer

Dosierungen; ähnliche Ergebnisse Efavirenz: suboptimalen Cmin vonwerden mit den empfohlenen AUC: ↑ 21 % Darunavir führen. Wenn

Dosierungen erwartet. Cmin: ↑ 17 % Efavirenz/Emtricitabin/

Cmax: ↑ 15 % Tenofovirdisoproxil in(Hemmung von CYP3A4) Kombination mit

Darunavir/Ritonavir/ Darunavir: Darunavir/Ritonavir angewendet

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔ wird, sollte das Therapieschema(300 mg b.i.d.*/100 mg Cmin: ↔ Darunavir/Ritonavir 600/100 mgb.i.d./245 mg q.d.) Tenofovir: zweimal täglich angewendet

AUC: ↑ 22 % werden. Darunavir/Ritonavir

* weniger als die empfohlene Dosis Cmin: ↑ 37 % sollte mit Vorsicht in

Darunavir/Ritonavir/ Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht Kombination mituntersucht. Aufgrund der Efavirenz/Emtricitabin/unterschiedlichen Eliminationswege Tenofovirdisoproxil angewendetsind keine Wechselwirkungen zu werden. Siehe Ritonavir weitererwarten. unten. Eine Überwachung der

Nierenfunktion kann angezeigtsein, insbesondere bei Patientenmit einer systemischen oderrenalen Grunderkrankung oderbei Patienten, die nephrotoxische

Wirkstoffe einnehmen.

Fosamprenavir/Ritonavir/Efavirenz Keine klinisch relevanten Efavirenz/Emtricitabin/(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg pharmakokinetischen Tenofovirdisoproxil undq.d.) Wechselwirkungen. Fosamprenavir/Ritonavir können

Fosamprenavir/Ritonavir/ Wechselwirkungen wurden nicht ohne Dosisanpassung

Emtricitabin untersucht. gleichzeitig angewendet werden.

Fosamprenavir/Ritonavir/ Wechselwirkungen wurden nicht Siehe Ritonavir weiter unten.

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/

Arzneimittel nach der AUC, C , C mit 90 %- Emtricitabin/

Anwendungsgebieten max min

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

Indinavir/Efavirenz Efavirenz: Es liegen keine ausreichenden(800 mg q8h/200 mg q.d.) AUC: ↔ Daten vor, um eine

Cmax: ↔ Dosierungsempfehlung für eine

Cmin: ↔ Anwendung von Indinavir in

Indinavir: Kombination mit

AUC: ↓ 31 % (↓ 8 bis ↓ 47) Efavirenz/Emtricitabin/

Cmin: ↓ 40 % Tenofovirdisoproxil zu geben.

Eine ähnliche Reduktion der Da die klinische Bedeutung von

Indinavirexposition wurde erniedrigten Indinavir-beobachtet, wenn Indinavir Konzentrationen nicht bekannt1.000 mg q8h mit Efavirenz 600 mg ist, sollte das Ausmaß dieserq.d. gegeben wurde. beobachteten(Induktion von CYP3A4) pharmakokinetischen Interaktion

Für die gleichzeitige Anwendung berücksichtigt werden, wenn einvon Efavirenz und niedrig dosiertem Therapieschema gewählt wird,

Ritonavir in Kombination mit einem das sowohl Indinavir als auch

Proteasehemmer wird auf den den Efavirenz/Emtricitabin/nachstehenden Abschnitt über Tenofovirdisoproxil-Wirkstoff

Ritonavir verwiesen. Efavirenz enthält.

Indinavir/Emtricitabin Indinavir:(800 mg q8h/200 mg q.d.) AUC: ↔

Cmax: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Indinavir/Tenofovirdisoproxil Indinavir:(800 mg q8h/245 mg q.d.) AUC: ↔

Cmax: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/

Anwendungsgebieten der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- Emtricitabin/

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

Lopinavir/Ritonavir/ Lopinavir/Ritonavir: Es liegen keine ausreichenden

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔ Daten vor, um eine(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg Cmax: ↔ Dosierungsempfehlung für eineq.d.) Cmin: ↔ Anwendung von

Tenofovir: Lopinavir/Ritonavir in

AUC: ↑ 32 % (↑ 25 bis ↑ 38) Kombination mit

Cmax: ↔ Efavirenz/Emtricitabin/

Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 bis ↑ 66) Tenofovirdisoproxil zu geben.

Höhere Tenofovir-Konzentrationen Die gleichzeitige Anwendungkönnten Tenofovir-assoziierte von Lopinavir/Ritonavir undunerwünschte Ereignisse, darunter Efavirenz/Emtricitabin/

Nierenfunktionsstörungen, Tenofovirdisoproxil wird nichtverstärken. empfohlen.

Lopinavir/Ritonavir Weichkapseln Erhebliche Abnahme der Lopinavir-oder Lösung zum Exposition, die eine Dosisanpassung

Einnehmen/Efavirenz von Lopinavir/Ritonavir erforderlichmacht. Bei Kombination mit

Efavirenz und zwei NRTIs führteeine Dosis von 533/133 mg

Lopinavir/Ritonavir (Weichkapseln)zweimal täglich zu vergleichbaren

Lopinavir-Plasmakonzentrationenwie Lopinavir/Ritonavir(Weichkapseln) 400/100 mgzweimal täglich ohne Efavirenz(historische Daten).

Lopinavir/Ritonavir Tabletten/ Lopinavir-Konzentration: ↓ 30-40 %

Efavirenz Lopinavir-Konzentrationen: ähnlich(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) wie Lopinavir/Ritonavir 400/100 mgzweimal täglich ohne Efavirenz. In(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.) Kombination mit Efavirenz ist eine

Dosisanpassung für

Lopinavir/Ritonavir erforderlich.

Für die gleichzeitige Anwendungvon Efavirenz und niedrig dosiertem

Ritonavir in Kombination mit einem

Proteasehemmer wird auf dennachstehenden Abschnitt über

Ritonavir verwiesen.

Lopinavir/Ritonavir/ Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/der AUC, C , C mit 90 %- Emtricitabin/

Anwendungsgebieten max min

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

Ritonavir/Efavirenz Ritonavir: Die gleichzeitige Anwendung(500 mg b.i.d./600 mg q.d.) Morgen-AUC: ↑ 18 % (↑ 6 bis ↑ 33) von Ritonavir in einer Dosierung

Abend-AUC: ↔ von 600 mg und

Morgen-Cmax: ↑ 24 % (↑ 12 bis ↑ 38) Efavirenz/Emtricitabin/

Abend-Cmax: ↔ Tenofovirdisoproxil wird nicht

Morgen-Cmin: ↑ 42 % (↑ 9 bis ↑ 86) empfohlen. Bei der Anwendung

Abend-Cmin: ↑ 24 % (↑ 3 bis ↑ 50) von Efavirenz/Emtricitabin/

Efavirenz: Tenofovirdisoproxil in

AUC: ↑ 21 % (↑ 10 bis ↑ 34) Kombination mit niedrig

Cmax: ↑ 14 % (↑ 4 bis ↑ 26) dosiertem Ritonavir ist die

Cmin: ↑ 25 % (↑ 7 bis ↑ 46) Möglichkeit zu bedenken, dass(Hemmung der CYP-vermittelten aufgrund der potentiellenoxidativen Metabolisierung) pharmakodynamischen

Die Kombination aus Efavirenz und Interaktion vermehrt Efavirenz-

Ritonavir 500 mg oder 600 mg assoziierte unerwünschtezweimal täglich erwies sich als nicht Ereignisse auftreten.gut verträglich (unter anderem traten

Schwindel, Übelkeit, Parästhesienund erhöhte Leberenzymwerte auf).

Es liegen keine ausreichenden Datenzur Verträglichkeit von Efavirenz in

Kombination mit niedrig dosiertem

Ritonavir (100 mg ein- oderzweimal täglich) vor.

Ritonavir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Ritonavir/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht Es liegen keine ausreichendenuntersucht. Für die gleichzeitige Daten vor, um eine

Anwendung von Efavirenz und Dosierungsempfehlung für eineniedrig dosiertem Ritonavir in Anwendung von

Kombination mit einem Saquinavir/Ritonavir in

Proteasehemmer wird auf den Kombination mitobigen Abschnitt über Ritonavir Efavirenz/Emtricitabin/verwiesen. Tenofovirdisoproxil zu geben.

Saquinavir/Ritonavir/ Es gab keine klinisch relevanten Die gleichzeitige Anwendung

Tenofovirdisoproxil pharmakokinetischen von Saquinavir/Ritonavir und

Wechselwirkungen bei Efavirenz/Emtricitabin/gleichzeitiger Anwendung von Tenofovirdisoproxil wird nicht

Tenofovirdisoproxil mit Ritonavir- empfohlen. Die Anwendung vongeboostertem Saquinavir. Efavirenz/Emtricitabin/

Saquinavir/Ritonavir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht Tenofovirdisoproxil inuntersucht. Kombination mit Saquinavir alseinzigem Proteasehemmer wirdnicht empfohlen.

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/

Anwendungsgebieten der AUC, C , C Emtricitabin/max min mit 90 %-

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

CCR5-Antagonist

Maraviroc/Efavirenz Maraviroc: Siehe Zusammenfassung der(100 mg b.i.d./600 mg q.d.) AUC12h: ↓ 45 % (↓ 38 bis ↓ 51) Merkmale des Arzneimittels, das

Cmax: ↓ 51 % (↓ 37 bis ↓ 62) Maraviroc enthält.

Die Konzentration von Efavirenzwurde nicht untersucht. Ein Effektwird nicht erwartet.

Maraviroc/Tenofovirdisoproxil Maraviroc:(300 mg b.i.d./245 mg q.d.) AUC12h: ↔

Cmax: ↔

Die Konzentration von Tenofovirwurde nicht untersucht. Ein Effektwird nicht erwartet.

Maraviroc/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Integrase-Strangtransfer-Hemmer

Raltegravir/Efavirenz Raltegravir: Efavirenz/Emtricitabin/(400 mg Einzeldosis/-) AUC: ↓ 36 % Tenofovirdisoproxil und

C12h: ↓ 21 % Raltegravir können ohne

Cmax: ↓ 36 % Dosisanpassung gleichzeitig(Induktion von UGT1A1) angewendet werden.

Raltegravir/Tenofovirdisoproxil Raltegravir:(400 mg b.i.d./-) AUC: ↑ 49 %

C12h: ↑ 3 %

Cmax: ↑ 64 %(Mechanismus der Wechselwirkungunbekannt)

Tenofovir:

AUC: ↓ 10 %

C12h: ↓ 13 %

Cmax: ↓ 23 %

Raltegravir/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/der AUC, C , C mit 90 %- Emtricitabin/

Anwendungsgebieten max min

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

NRTIs und NNRTIs

NRTIs/Efavirenz Spezifische Aufgrund der Ähnlichkeit von

Wechselwirkungsstudien mit Lamivudin und Emtricitabin,

Efavirenz und anderen NRTIs als einem Wirkstoff von

Lamivudin, Zidovudin und Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil wurden nicht Tenofovirdisoproxil, darfdurchgeführt. Klinisch relevante Efavirenz/ Emtricitabin/

Wechselwirkungen wurden nicht Tenofovirdisoproxil nichtbeobachtet und sind nicht zu gleichzeitig mit Lamivudinerwarten, da die NRTIs auf einem angewendet werden (sieheanderen Weg als Efavirenz Abschnitt 4.4).metabolisiert werden und es deshalbunwahrscheinlich ist, dass sie umdie gleichen metabolischen Enzymeund Ausscheidungswegekonkurrieren.

NNRTIs/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht Da die Anwendung von zweiuntersucht. NNRTIs sich hinsichtlich der

Wirksamkeit und Sicherheit alsnicht sinnvoll erwiesen hat, wirddie gleichzeitige Anwendungvon Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil und einemweiteren NNRTI nichtempfohlen.

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/

Arzneimittel nach der AUC, C , C mit 90 %- Emtricitabin/

Anwendungsgebieten max min

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

Didanosin/Tenofovirdisoproxil Die gleichzeitige Anwendung von Die gleichzeitige Anwendung

Tenofovirdisoproxil und Didanosin von Efavirenz/Emtricitabin/führt zu einem Anstieg der Tenofovirdisoproxil undsystemischen Exposition von Didanosin wird nicht empfohlen.

Didanosin um 40-60 %.

Didanosin/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht Eine erhöhte systemischeuntersucht. Exposition gegenüber Didanosin

Didanosin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht kann das Risiko für Didanosin-untersucht. bedingte Nebenwirkungenerhöhen. Selten wurde über

Pankreatitis und Laktatazidose,die mitunter tödlich verlaufen,berichtet. Die gleichzeitige

Anwendung von

Tenofovirdisoproxil und

Didanosin mit einer Dosis von400 mg täglich war mit einersignifikanten Abnahme der CD4

Zellzahl assoziiert: Diese istmöglicherweise durch eineintrazelluläre Interaktionverursacht, die zu einem Anstiegan phosphoryliertem (d. h.aktivem) Didanosin führte.

Wurde eine auf 250 mgverringerte Dosis von Didanosingleichzeitig mit

Tenofovirdisoproxil zur

Behandlung der HIV-1-Infektionangewendet, wurde beiverschiedenen untersuchten

Kombinationen eine hohe Ratean virologischem Versagenberichtet.

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/

Anwendungsgebieten der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %- Emtricitabin/

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

Hepatitis C-antivirale Arzneimittel

Elbasvir/Grazoprevir + Elbasvir: Die gleichzeitige Anwendung

Efavirenz AUC: ↓ 54 % von Efavirenz/Emtricitabin/

Cmax: ↓ 45 % Tenofovirdisoproxil und(Induktion von CYP3A4 oder P-gp - Elbasvir/Grazoprevir ist

Auswirkung auf Elbasvir) kontraindiziert, da sie zum

Verlust des virologischen

Grazoprevir: Ansprechens auf

AUC: ↓ 83 % Elbasvir/Grazoprevir führen

Cmax: ↓ 87 % kann. Dieser Verlust ist auf ein(Induktion von CYP3A4 oder P-gp - signifikantes Absinken der

Auswirkung auf Grazoprevir) Elbasvir-/Grazoprevir-

Efavirenz: zurückzuführen, welches durch

AUC: ↔ die Induktion von CYP3A4 bzw.

Cmax: ↔ P-gp verursacht wird. Weitere

Informationen finden Sie in der

Fachinformation für

Elbasvir/Grazoprevir.

Glecaprevir/Pibrentasvir/Efavirenz Erwartet: Die gleichzeitige Anwendung

Glecaprevir: ↓ von Glecaprevir/Pibrentasvir mit

Pibrentasvir: ↓ Efavirenz, einem Bestandteil von

Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil, kann zudeutlich verringerten

Plasmakonzentrationen von

Glecaprevir und Pibrentasvirführen, was zu einer reduziertentherapeutischen Wirkung führt.

Die gleichzeitige Anwendungvon Glecaprevir/

Pibrentasvir mit

Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil wird nichtempfohlen. Weitere

Informationen sind der

Fachinformation für

Glecaprevir/Pibrentasvir zuentnehmen.

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/der AUC, C , C mit 90 %- Emtricitabin/

Anwendungsgebieten max min

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: Keine Dosisanpassung(90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↓ 34 % (↓ 41 bis ↓ 25) empfohlen. Die erhöhte

Efavirenz/Emtricitabin/ Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 bis ↑ 25) Tenofovir-Exposition könnte zu

Tenofovirdisoproxil Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 bis ↑ 24) mit Tenofovirdisoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: assoziierten Nebenwirkungen,

AUC: ↔ darunter Nierenfunktions-

Cmax: ↔ störungen, führen. Die

GS-3310071: Nierenfunktion muss

AUC: ↔ engmaschig überwacht werden

Cmax: ↔ (siehe Abschnitt 4.4).

Cmin: ↔

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98 % (↑ 77 bis ↑ 123)

Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 bis ↑ 104)

Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 bis ↑ 197)

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/

Anwendungsgebieten der AUC, Cmax, C mit 90 %- Emtricitabin/min

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

Sofosbuvir/Velpatasvir Sofosbuvir: Bei gleichzeitiger Anwendung(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ von Efavirenz/Emtricitabin/

Efavirenz/Emtricitabin/ Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 bis ↑ 67) Tenofovirdisoproxil und

Tenofovirdisoproxil GS-3310071: Sofosbuvir/Velpatasvir bzw.(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ Sofosbuvir/

Cmax: ↔ Velpatasvir/Voxilaprevir ist

Cmin: ↔ davon auszugehen, dass die

Velpatasvir: Plasmakonzentrationen von

AUC: ↓ 53 % (↓ 61 bis ↓ 43) Velpatasvir und Voxilaprevir

Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 bis ↓ 36) absinken. Die gleichzeitige

Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 bis ↓ 48) Anwendung von

Efavirenz: Efavirenz/Emtricitabin/

AUC: ↔ Tenofovirdisoproxil und

Cmax: ↔ Sofosbuvir/Velpatasvir bzw.

Cmin: ↔ Sofosbuvir/ Velpatasvir/

Emtricitabin: Voxilaprevir wird nicht

AUC: ↔ empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81 % (↑ 68 bis ↑ 94)

Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 bis ↑ 104)

Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 bis ↑ 143)

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Wechselwirkungen wurden nur für

Voxilaprevir Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht.(400 mg/100 mg/100 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabin/ Erwartet:

Tenofovirdisoproxil Voxilaprevir:↓(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir Sofosbuvir: Efavirenz/Emtricitabin/(400 mg q.d.) + AUC: ↔ Tenofovirdisoproxil und

Efavirenz/Emtricitabin/ Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 bis ↑ 10) Sofosbuvir können ohne

Tenofovirdisoproxil GS-3310071: Dosisanpassung gleichzeitig(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ verabreicht werden.

Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 bis ↑ 16)

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 bis ↑ 45)

Cmin: ↔

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/der AUC, C , C mit 90 %- Emtricitabin/

Anwendungsgebieten max min

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

Antibiotika

Clarithromycin/Efavirenz Clarithromycin: Die klinische Relevanz dieser(500 mg b.i.d./400 mg q.d.) AUC: ↓ 39 % (↓ 30 bis ↓ 46) Plasmaspiegelände-rungen von

Cmax: ↓ 26 % (↓ 15 bis ↓ 35) Clarithromycin ist nicht bekannt.

Clarithromycin 14- Alternativen zu Clarithromycinhydroxymetabolit: (z. B. Azithromycin) können in

AUC: ↑ 34 % (↑ 18 bis ↑ 53) Erwägung gezogen werden.

Cmax: ↑ 49 % (↑ 32 bis ↑ 69) Andere Makrolidantibiotika wie

Efavirenz: Erythromycin wurden in

AUC: ↔ Kombination mit

Cmax: ↑ 11 % (↑ 3 bis ↑ 19) Efavirenz/Emtricitabin/(Induktion von CYP3A4) Tenofovirdisoproxil nicht

Exanthembildung bei 46 % der untersucht.nicht-infizierten Probanden beigleichzeitiger Anwendung von

Efavirenz und Clarithromycin.

Clarithromycin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Clarithromycin/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Antimykobakterielle Arzneimittel

Rifabutin/Efavirenz Rifabutin: In Kombination mit(300 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 38 % (↓ 28 bis ↓ 47) Efavirenz/Emtricitabin/

Cmax: ↓ 32 % (↓ 15 bis ↓ 46) Tenofovirdisoproxil sollte die

Cmin: ↓ 45 % (↓ 31 bis ↓ 56) tägliche Dosis von Rifabutin um

Efavirenz: 50 % erhöht werden. Wird

AUC: ↔ Rifabutin zwei- oder dreimal

Cmax: ↔ wöchentlich in Kombination mit

Cmin: ↓ 12 % (↓ 24 bis ↑ 1) Efavirenz/Emtricitabin/(Induktion von CYP3A4) Tenofovirdisoproxil angewendet,

Rifabutin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht ist eine Verdoppelung deruntersucht. Rifabutin-Dosis in Betracht zu

Rifabutin/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nicht ziehen. Diese Dosisanpassung istuntersucht. klinisch nicht ausreichenduntersucht worden. Individuelle

Verträglichkeit undvirologisches Ansprechen solltenbei Dosisanpassungen in

Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/der AUC, C , C mit 90 %- Emtricitabin/

Anwendungsgebieten max min

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

Rifampicin/Efavirenz Efavirenz: Bei Anwendung von(600 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 26 % (↓ 15 bis ↓ 36) Efavirenz/Emtricitabin/

Cmax: ↓ 20 % (↓ 11 bis ↓ 28) Tenofovirdisoproxil mit

Cmin: ↓ 32 % (↓ 15 bis ↓ 46) Rifampicin bei Patienten, die(Induktion von CYP3A4 und 50 kg oder mehr wiegen, kann

CYP2B6) die zusätzliche Gabe von 200 mg

Rifampicin/Tenofovirdisoproxil Rifampicin: Efavirenz pro Tag (800 mg(600 mg q.d./245 mg q.d.) AUC: ↔ insgesamt) zu einer ähnlichen

Cmax: ↔ Efavirenzexposition führen wie

Tenofovir: die Einnahme der täglichen

AUC: ↔ Efavirenzdosis von 600 mg ohne

Cmax: ↔ Rifampicin. Diese

Rifampicin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht Dosisanpassung ist klinisch nichtuntersucht. ausreichend untersucht worden.

Individuelle Verträglichkeit undvirologisches Ansprechen solltenbei Dosisanpassungen in

Betracht gezogen werden (siehe

Abschnitt 5.2). Eine Anpassungder Rifampicin-Dosis beigleichzeitiger Gabe mit

Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil wird nichtempfohlen.

Antimykotika

Itraconazol/Efavirenz Itraconazol: Da keine Dosisempfehlung für(200 mg b.i.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 39 % (↓ 21 bis ↓ 53) Itraconazol bei Anwendung mit

Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 bis ↓ 51) Efavirenz/Emtricitabin/

Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 bis ↓ 58) Tenofovirdisoproxil gemacht(verminderte Itraconazol- werden kann, sollte eine

Konzentrationen: alternative antimykotische

Induktion von CYP3A4) Therapie erwogen werden.

Hydroxyitraconazol:

AUC: ↓ 37 % (↓ 14 bis ↓ 55)

Cmax: ↓ 35 % (↓ 12 bis ↓ 52)

Cmin: ↓ 43 % (↓ 18 bis ↓ 60)

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Itraconazol/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Itraconazol/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/

Arzneimittel nach Emtricitabin/

Anwendungsgebieten der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %-

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

Posaconazol/Efavirenz Posaconazol: Die gleichzeitige Anwendung(-/400 mg q.d.) AUC: ↓ 50 % von Posaconazol und

Cmax: ↓ 45 % Efavirenz/Emtricitabin/(Induktion von UDP-G) Tenofovirdisoproxil sollte

Posaconazol/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht vermieden werden, es sei denn,untersucht. der Nutzen für den Patienten

Posaconazol/ Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nicht überwiegt die Risiken.

untersucht.

Voriconazol/Efavirenz Voriconazol: Da Efavirenz/Emtricitabin/(200 mg b.i.d./400 mg q.d.) AUC: ↓ 77 % Tenofovirdisoproxil ein

Cmax: ↓ 61 % Fixkombinationspräparat ist,

Efavirenz: kann die Efavirenz-Dosis nicht

AUC: ↑ 44 % verändert werden; Voriconazol

Cmax: ↑ 38 % und Efavirenz/Emtricitabin/(kompetitive Hemmung der Tenofovirdisoproxil dürfenoxidativen Metabolisierung) daher nicht gleichzeitig

Die gleichzeitige Anwendung von angewendet werden.

Standarddosen von Efavirenz und

Voriconazol ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Voriconazol/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Voriconazol/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Antimalariamittel

Artemether/Lumefantrin/Efavirenz Artemether: Da verringerte Konzentrationen(20/120 mg Tablette, 6 Dosen mit AUC: ↓ 51 % von Artemether,jeweils 4 Tabletten über Cmax: ↓ 21 % Dihydroartemisinin oder3 Tage/600 mg q.d.) Dihydroartemisinin (aktiver Lumefantrin zu einer

Metabolit): verminderten Wirksamkeit

AUC: ↓ 46 % gegen Malaria führen können, ist

Cmax: ↓ 38 % bei gleichzeitiger Anwendung

Lumefantrin: von Efavirenz/Emtricitabin/

AUC: ↓ 21 % Tenofovirdisoproxil mit

Cmax: ↔ Artemether/Lumefantrin

Efavirenz: Tabletten Vorsicht geboten.

AUC: ↓ 17 %

Cmax: ↔(Induktion von CYP3A4)

Artemether/Lumefantrin/ Wechselwirkungen wurden nicht

Emtricitabin untersucht.

Artemether/Lumefantrin/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/

Anwendungsgebieten der AUC, C , C Emtricitabin/max min mit 90 %-

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

Atovaquon und Atovaquon: Die gleichzeitige Anwendung

Proguanilhydrochlorid/ Efavirenz AUC: ↓ 75 % (↓ 62 bis ↓ 84) von Atovaquon/Proguanil mit(250/100 mg Einzeldosis/600 mg Cmax: ↓ 44 % (↓ 20 bis ↓ 61) Efavirenz/Emtricitabin/q.d.) Proguanil: Tenofovirdisoproxil sollte

AUC: ↓ 43 % (↓ 7 bis ↓ 65) vermieden werden.

Cmax: ↔

Atovaquon und Wechselwirkungen wurden nicht

Proguanilhydrochlorid/Emtricitabin untersucht.

Atovaquon und Wechselwirkungen wurden nicht

Proguanilhydrochlorid/ untersucht.

Tenofovirdisoproxil

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin/Efavirenz Carbamazepin: Für die Anwendung von(400 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 27 % (↓ 20 bis ↓ 33) Efavirenz/Emtricitabin/

Cmax: ↓ 20 % (↓ 15 bis ↓ 24) Tenofovirdisoproxil mit

Cmin: ↓ 35 % (↓ 24 bis ↓ 44) Carbamazepin kann keine

Efavirenz: Dosierungsempfehlung gegeben

AUC: ↓ 36 % (↓ 32 bis ↓ 40) werden. Es sollte eine alternative

Cmax: ↓ 21 % (↓ 15 bis ↓ 26) antikonvulsive Therapie

Cmin: ↓ 47 % (↓ 41 bis ↓ 53) erwogen werden. Der(verminderte Carbamazepin- Plasmaspiegel von

Konzentration: Carbamazepin sollte periodisch

CYP3A4-Induktion; verminderte überwacht werden.

Efavirenz-Konzentrationen:

Induktion von CYP3A4 und

CYP2B6)

Die gleichzeitige Anwendunghöherer Dosen von Efavirenz oder

Carbamazepin ist nicht untersuchtworden.

Carbamazepin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Carbamazepin/ Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Phenytoin, Phenobarbital und andere Wechselwirkungen mit Efavirenz, Bei gleichzeitiger Anwendung

Antikonvulsiva, die Substrate der Emtricitabin oder von Efavirenz/Emtricitabin/

CYP-Isozyme sind Tenofovirdisoproxil wurden nicht Tenofovirdisoproxil und einemuntersucht. Es besteht die Antikonvulsivum, das ein

Möglichkeit einer Senkung oder Substrat der CYP-Isozyme ist,

Erhöhung der sollte eine periodische

Plasmakonzentrationen von Überwachung der

Phenytoin, Phenobarbital und Antikonvulsiva-Spiegelanderen Antikonvulsiva, die durchgeführt werden.

Substrate der CYP-Isozyme sind,wenn sie gleichzeitig mit Efavirenzangewendet werden.

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/

Anwendungsgebieten der AUC, C , C Emtricitabin/max min mit 90 %-

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

Valproinsäure/Efavirenz Keine klinisch relevante Efavirenz/Emtricitabin/(250 mg b.i.d./600 mg q.d.) Auswirkung auf die Tenofovirdisoproxil und

Pharmakokinetik von Efavirenz. Es Valproinsäure können ohnesind begrenzte Daten verfügbar, die Dosisanpassung gleichzeitigdarauf hinweisen, dass keine angewendet werden. Dieklinisch relevante Auswirkung auf Patienten müssen zur Kontrolledie Pharmakokinetik von von Anfällen überwacht werden.

Valproinsäure besteht.

Valproinsäure/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Valproinsäure/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Vigabatrin/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht Efavirenz/Emtricitabin/

Gabapentin/Efavirenz untersucht. Klinisch relevante Tenofovirdisoproxil und

Interaktionen werden nicht erwartet, Vigabatrin oder Gabapentinda Vigabatrin und Gabapentin können ohne Dosisanpassungausschließlich unverändert mit dem gleichzeitig angewendet werden.

Urin ausgeschieden werden und esdaher unwahrscheinlich ist, dass sieum dieselben metabolischen

Enzymsysteme und

Eliminationswege konkurrieren wie

Vigabatrin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht

Gabapentin/Emtricitabin untersucht.

Vigabatrin/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nicht

Gabapentin/Tenofovirdisoproxil untersucht.

ANTIKOAGULANTIEN

Warfarin/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht Bei gleichzeitiger Anwendung

Acenocoumarol/Efavirenz untersucht. Die mit Efavirenz/Emtricitabin/

Plasmakonzentrationen und Tenofovirdisoproxil kann eine

Wirkungen von Warfarin oder Dosisanpassung von Warfarin

Acenocoumarol werden oder Acenocoumarolmöglicherweise durch Efavirenz erforderlich sein.gesteigert oder verringert.

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/

Arzneimittel nach Emtricitabin/

Anwendungsgebieten der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %-

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

ANTIDEPRESSIVA

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

Sertralin/Efavirenz Sertralin: Bei gleichzeitiger Anwendung(50 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 39 % (↓ 27 bis ↓ 50) mit Efavirenz/Emtricitabin/

Cmax: ↓ 29 % (↓ 15 bis ↓ 40) Tenofovirdisoproxil sollten sich

Cmin: ↓ 46 % (↓ 31 bis ↓ 58) Erhöhungen der Sertralin-

Efavirenz: Dosierung nach dem klinischen

AUC: ↔ Ansprechen richten.

Cmax: ↑ 11 % (↑ 6 bis ↑ 16)

Cmin: ↔(Induktion von CYP3A4)

Sertralin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Sertralin/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Paroxetin/Efavirenz Paroxetin: Efavirenz/Emtricitabin/(20 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↔ Tenofovirdisoproxil und

Cmax: ↔ Paroxetin können ohne

Cmin: ↔ Dosisanpassung gleichzeitig

Efavirenz: angewendet werden.

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Paroxetin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Paroxetin/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

Fluoxetin/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht Efavirenz/Emtricitabin/untersucht. Da Fluoxetin ein mit Tenofovirdisoproxil und

Paroxetin vergleichbares Fluoxetin können ohnemetabolisches Profil hat, d. h. einen Dosisanpassung gleichzeitigstarken hemmenden Effekt auf angewendet werden.

CYP2D6, sind für Fluoxetingleichfalls keine Wechselwirkungenzu erwarten.

Fluoxetin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Fluoxetin/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/

Arzneimittel nach Emtricitabin/

Anwendungsgebieten der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %-

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

Norepinephrin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmer

Bupropion/Efavirenz Bupropion: Erhöhungen der Bupropiondosis[150 mg Einzeldosis (verzögerte AUC: ↓ 55 % (↓ 48 bis ↓ 62) sollten sich nach dem klinischen

Freisetzung)/600 mg q.d.] Cmax: ↓ 34 % (↓ 21 bis ↓ 47) Ansprechen richten, jedoch

Hydroxybupropion: sollte die empfohlene

AUC: ↔ Maximaldosis von Bupropion

Cmax: ↑ 50 (↑ 20 bis ↑ 80) nicht überschritten werden. Eine(Induktion von CYP2B6) Dosisanpassung für Efavirenz ist

Bupropion/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht nicht erforderlich.untersucht.

Bupropion/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

KARDIOVASKULÄRE ARZNEIMITTEL

Kalziumkanalblocker

Diltiazem/Efavirenz Diltiazem: Bei gleichzeitiger Anwendung(240 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 69 % (↓ 55 bis ↓ 79) mit Efavirenz/Emtricitabin/

Cmax: ↓ 60 % (↓ 50 bis ↓ 68) Tenofovirdisoproxil sollten sich

Cmin: ↓ 63 % (↓ 44 bis ↓ 75) Dosisanpassungen von Diltiazem

Desacetyldiltiazem: nach dem klinischen Ansprechen

AUC: ↓ 75 % (↓ 59 bis ↓ 84) richten (siehe die

Cmax: ↓ 64 % (↓ 57 bis ↓ 69) Zusammenfassung der

Cmin: ↓ 62 % (↓ 44 bis ↓ 75) Merkmale des Arzneimittels von

N-monodesmethyldiltiazem: Diltiazem).

AUC: ↓ 37 % (↓ 17 bis ↓ 52)

Cmax: ↓ 28 % (↓ 7 bis ↓ 44)

Cmin: ↓ 37 % (↓ 17 bis ↓ 52)

AUC: ↑ 11 % (↑ 5 bis ↑ 18)

Cmax: ↑ 16 % (↑ 6 bis ↑ 26)

Cmin: ↑ 13 % (↑ 1 bis ↑ 26)(Induktion von CYP3A4)

Der Anstieg derpharmakokinetischen

Parameter von Efavirenz wird nichtals klinisch signifikant erachtet.

Diltiazem/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Diltiazem/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/

Anwendungsgebieten der AUC, C , C Emtricitabin/max min mit 90 %-

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

Verapamil, Felodipin, Nifedipin und Wechselwirkungen mit Efavirenz, Bei gleichzeitiger Anwendung

Nicardipin Emtricitabin oder mit Efavirenz/Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxil wurden nicht Tenofovirdisoproxil sollten sichuntersucht. Wenn Efavirenz Dosisanpassungen vongleichzeitig mit einem Kalziumkanalblockern nach dem

Kalziumkanalblocker angewendet klinischen Ansprechen richtenwird, der ein Substrat des CYP3A4- (siehe die Zusammenfassung der

Enzyms ist, ist eine Verringerung Merkmale des Arzneimittels fürder Konzentration des den Kalziumkanalblocker).

Kalziumkanalblockers im Plasmamöglich.

LIPIDSENKENDE ARZNEIMITTEL

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Atorvastatin/Efavirenz Atorvastatin: Die Cholesterinwerte sollten(10 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 43 % (↓ 34 bis ↓ 50) periodisch überwacht werden.

Cmax: ↓ 12 % (↓ 1 bis ↓ 26) Bei gleichzeitiger Anwendung2-Hydroxyatorvastatin: mit Efavirenz/Emtricitabin/

AUC: ↓ 35 % (↓ 13 bis ↓ 40) Tenofovirdisoproxil können

Cmax: ↓ 13 % (↓ 0 bis ↓ 23) Dosisanpassungen von4-Hydroxyatorvastatin: Atorvastatin notwendig werden

AUC: ↓ 4 % (↓ 0 bis ↓ 31) (siehe Zusammenfassung der

Cmax: ↓ 47 % (↓ 9 bis ↓ 51) Merkmale des Arzneimittels für

Aktive HMG-CoA- Atorvastatin).

Reduktasehemmer insgesamt:

AUC: ↓ 34 % (↓ 21 bis ↓ 41)

Cmax: ↓ 20 % (↓ 2 bis ↓ 26)

Atorvastatin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Atorvastatin/ Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Pravastatin/Efavirenz Pravastatin: Die Cholesterinwerte sollten(40 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 40 % (↓ 26 bis ↓ 57) periodisch überwacht werden.

Cmax: ↓ 18 % (↓ 59 bis ↑ 12) Bei gleichzeitiger Anwendung

Pravastatin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht mit Efavirenz/Emtricitabin/untersucht. Tenofovirdisoproxil können

Pravastatin/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nicht Dosisanpassungen vonuntersucht. Pravastatin notwendig werden(siehe Zusammenfassung der

Merkmale des Arzneimittels für

Pravastatin).

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/

Arzneimittel nach der AUC, C , C mit 90 %- Emtricitabin/

Anwendungsgebieten max min

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

Simvastatin/Efavirenz Simvastatin: Die Cholesterinwerte sollten(40 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 69 % (↓ 62 bis ↓ 73) periodisch überwacht werden.

Cmax: ↓ 76 % (↓ 63 bis ↓ 79) Bei gleichzeitiger Anwendung

Simvastatinsäure: mit Efavirenz/Emtricitabin/

AUC: ↓ 58 % (↓ 39 bis ↓ 68) Tenofovirdisoproxil können

Cmax: ↓ 51 % (↓ 32 bis ↓ 58) Dosisanpassungen von

Aktive HMG-CoA- Simvastatin notwendig werden

Reduktasehemmer insgesamt: (siehe Zusammenfassung der

AUC: ↓ 60 % (↓ 52 bis ↓ 68) Merkmale des Arzneimittels für

Cmax: ↓ 62 % (↓ 55 bis ↓ 78) Simvastatin).(Induktion von CYP3A4)

Die gleichzeitige Anwendung von

Efavirenz mit Atorvastatin,

Pravastatin oder Simvastatinbeeinflusste die AUC oder die Cmax-

Werte von Efavirenz nicht.

Simvastatin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Simvastatin/ Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Rosuvastatin/Efavirenz Wechselwirkungen wurden nicht Efavirenz/Emtricitabin/untersucht. Rosuvastatin wird Tenofovirdisoproxil undgrößtenteils unverändert über die Rosuvastatin können ohne

Fäzes ausgeschieden, weshalb eine Dosisanpassung gleichzeitig

Wechselwirkung mit Efavirenz nicht angewendet werden.erwartet wird.

Rosuvastatin/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Rosuvastatin/ Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/

Emtricitabin/

Anwendungsgebieten der AUC, Cmax, Cmin mit 90 %-

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

Oral: Ethinylestradiol: Zusätzlich zu hormonellen

Ethinylestradiol+Norgestimat/ AUC: ↔ Kontrazeptiva muss eine

Efavirenz Cmax: ↔ zuverlässige Barriere-Methode(0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 bis ↓ 25) zur Verhütung angewendetq.d.) Norelgestromin (aktiver Metabolit): werden (siehe Abschnitt 4.6).

AUC: ↓ 64 % (↓ 62 bis ↓ 67)

Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 bis ↓ 52)

Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 bis ↓ 85)

Levonorgestrel (aktiver Metabolit):

AUC: ↓ 83 % (↓ 79 bis ↓ 87)

Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 bis ↓ 83)

Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 bis ↓ 90)(Metabolismusinduktion)

Efavirenz: keine klinisch relevanten

Wechselwirkungen. Die klinische

Signifikanz dieser Auswirkungen istnicht bekannt.

Ethinylestradiol/ Ethinylestradiol:

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔(-/245 mg q.d.) Cmax: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Norgestimat/Ethinylestradiol/ Wechselwirkungen wurden nicht

Emtricitabin untersucht.

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/

Anwendungsgebieten der AUC, Cmax, C mit 90 %- Emtricitabin/min

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

Injektion: In einer dreimonatigen Aufgrund der begrenzten zur

Depomedroxyprogesteronacetat Wechselwirkungsstudie zeigten sich Verfügung stehenden Daten(DMPA)/Efavirenz bei Patienten, die eine muss zusätzlich zu hormonellen(150 mg i.m. Einzeldosis DMPA) Efavirenzhaltige antiretrovirale Kontrazeptiva eine zuverlässige

Therapie erhielten, verglichen mit Barriere-Methode zur Verhütungsolchen, die keine antiretrovirale angewendet werden (siehe

Therapie erhielten, keine Abschnitt 4.6).signifikanten Unterschiede derpharmakokinetischen Parameter von

MPA. Die Autoren einer anderen

Studie kamen zu ähnlichen

Resultaten, obwohl in dieser Studiedie MPA-Plasmaspiegel eine höhere

Variabilität aufwiesen. Entsprechendder Ovulationshemmung blieben inbeiden Studien die

Plasmaprogesteronspiegel für

Patienten, die Efavirenz und DMPAerhielten, niedrig.

DMPA/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

DMPA/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Implantat: Eine verminderte Exposition von Zusätzlich zu hormonellen

Etonogestrel/Efavirenz Etonogestrel kann erwartet werden Kontrazeptiva muss eine(Induktion von CYP3A4). Seit der zuverlässige Barriere-Methode

Markteinführung gab es gelegentlich zur Verhütung angewendet

Meldungen über das Versagen von werden (siehe Abschnitt 4.6).

Kontrazeptiva, die Etonogestrelenthielten, bei mit Efavirenzbehandelten Patienten.

Etonogestrel/Tenofovirdisoproxil Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Etonogestrel/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/der AUC, C , C Emtricitabin/

Anwendungsgebieten max min mit 90 %-

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

IMMUNSUPPRESSIVA

Durch CYP3A4 metabolisierte Wechselwirkungen wurden nicht Eine Dosisanpassung für das

Immunsuppressiva (z.B. untersucht. ↓ Exposition des Immunsuppressivum kann nötig

Cyclosporin, Tacrolimus, Immunsuppressivums kann erwartet sein. Es wird eine engmaschige

Sirolimus)/Efavirenz werden (Induktion von CYP3A4). Überwachung der

Es kann davon ausgegangen werden, Konzentrationen desdass diese Immunsuppressiva die Immunsuppressivums über

Efavirenz-Exposition nicht mindestens 2 Wochen (bis zumbeeinflussen. Erreichen stabiler

Tacrolimus/Emtricitabin/ Tacrolimus Konzentrationen) empfohlen,

Tenofovirdisoproxil AUC: ↔ wenn eine Behandlung mit(0,1 mg/kg q.d./200 mg/245 mg q.d.) Cmax: ↔ Efavirenz/Emtricitabin/

C24h: ↔ Tenofovirdisoproxil begonnen

Emtricitabin: oder beendet wird.

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Tenofovirdisoproxil:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Auswirkungen auf die

Arzneimittelkonzentration

Empfehlung zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Mittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz/

Anwendungsgebieten der AUC, C , C Emtricitabin/max min mit 90 %-

Konfidenzintervall, sofern Tenofovirdisoproxil (Efavirenzverfügbar 600 mg, Emtricitabin 200 mg,

Tenofovirdisoproxil 245 mg)(Mechanismus)

OPIOIDE

Methadon/Efavirenz Methadon: Aufgrund des Risikos der QTc-(35-100 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓52 % (↓ 33 bis ↓ 66) Verlängerung ist die

Cmax: ↓ 45 % (↓ 25 bis ↓ 59) gleichzeitige Anwendung mit(Induktion von CYP3A4) Efavirenz/Emtricitabin/

In einer Studie an HIV-Infizierten Tenofovirdisoproxil zumit intravenösem Drogenkonsum vermeiden (siehe Abschnitt 4.3).bewirkte die gleichzeitige

Anwendung von Efavirenz und

Methadon einen Rückgang des

Plasmaspiegels von Methadon sowie

Opiat-Entzugserscheinungen. Die

Methadondosis wurde im Mittel um22 % erhöht, um die

Entzugssymptome zu lindern.

Methadon/Tenofovirdisoproxil Methadon: Patienten, die gleichzeitig(40-110 mg q.d./245 mg q.d.) AUC: ↔ Methadon und

Cmax: ↔ Efavirenz/Emtricitabin/

Cmin: ↔ Tenofovirdisoproxil erhalten,

Tenofovir: sollten auf Entzugssymptome

AUC: ↔ überwacht werden; bei Bedarf ist

Cmax: ↔ ihre Methadondosis zu erhöhen,

Cmin: ↔ um Entzugserscheinungen zu

Methadon/Tenofovirdisoproxil Methadon: lindern.(40-110 mg q.d./300 mg q.d.) AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Methadon/Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Buprenorphin/Naloxon/Efavirenz Buprenorphin: Trotz der Verringerung der

AUC: ↓ 50 % Buprenorphin-Exposition zeigte

Norbuprenorphin: kein Patient

AUC: ↓ 71 % Entzugserscheinungen. Bei

Efavirenz: gleichzeitiger Anwendung mit

Keine klinisch relevanten Efavirenz/Emtricitabin/pharmakokinetischen Tenofovirdisoproxil ist eine

Wechselwirkungen. Dosisanpassung von

Buprenorphin/Naloxon/ Emtricitabin Wechselwirkungen wurden nicht Buprenorphin möglicherweiseuntersucht. nicht erforderlich.

Buprenorphin/Naloxon/ Wechselwirkungen wurden nicht

Tenofovirdisoproxil untersucht.

1 Wichtigster zirkulierender Metabolit von Sofosbuvir.

Studien zu sonstigen Arzneimitteln

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Azithromycin, Cetirizin, Fosamprenavir/Ritonavir,

Lorazepam, Zidovudin, Aluminium-/Magnesiumhydroxid-Antazida, Famotidin oder Fluconazolverursachte keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Das Wechselwirkungspotential zwischen

Efavirenz und anderen Azol-Antimykotika wie Ketoconazol ist nicht untersucht worden.

Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Stavudin, Zidovudin oder Famciclovir verursachtekeine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Die gleichzeitige Anwendungvon Tenofovirdisoproxil mit Emtricitabin oder Ribavirin verursachte ebenfalls keine klinischsignifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Frauen im gebärfähigen Alter (siehe nachstehend und Abschnitt 5.3)

Mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil behandelte Frauen sollten eine Schwangerschaftvermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich einem Schwangerschaftstest unterziehen, bevorsie die Therapie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil beginnen.

Während der Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil sollte in Kombination mitanderen empfängnisverhütenden Methoden (wie zum Beispiel oralen oder anderen hormonellen

Kontrazeptiva, siehe Abschnitt 4.5) immer eine Barriere-Methode angewendet werden. Aufgrund derlangen Halbwertzeit von Efavirenz werden geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung für einen

Zeitraum von 12 Wochen nach Absetzen von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil empfohlen.

Efavirenz: Retrospektiv wurden sieben Fälle mit Befunden, die denen von Neuralrohrdefekteneinschließlich Meningomyelozele entsprachen, berichtet. Dabei erhielten alle Mütter Efavirenz-haltige

Therapien (davon ausgenommen Efavirenz-haltige fixe Dosiskombinationen) im ersten Trimenon.

Zwei weitere Fälle (1 prospektiver und 1 retrospektiver) mit Neuralrohrdefekten einschließlich

Meningomyelozele entsprechenden Befunden wurden nach Einnahme von fixen Dosiskombinationenaus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil berichtet. Ein Kausalzusammenhang dieser Fällemit der Anwendung von Efavirenz in Bezug auf die genannten Defekte wurde nicht nachgewiesen. Da

Neuralrohrdefekte während den ersten 4 Wochen der fetalen Entwicklung auftreten (zu der Zeit in dersich das Neuralrohr schließt), betrifft dieses potenzielle Risiko Frauen, die während des ersten

Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Efavirenz exponiert sind.

Bis Juli 2013 wurden dem Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospektive Berichte von904 Schwangerschaften gemeldet, während derer eine Exposition mit Efavirenz-haltigen Therapien imersten Trimenon stattfand und die zu 766 Lebendgeburten führten. Bei einem Kind wurde ein

Neuralrohrdefekt festgestellt und die Häufigkeit und das Verteilungsmuster anderer Geburtsfehlerwaren ähnlich denen, die bei mit nicht-Efavirenz-haltigen Therapien exponierten Kindern und HIV-negativen Kontrollen auftreten. Die Häufigkeit eines Neuralrohrdefekts in der Allgemeinbevölkerungliegt bei 0,5-1 Fällen pro 1.000 Lebendgeburten.

Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Affen wurden Fehlbildungen beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3).

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil: Eine große Menge an Daten zu schwangeren Frauen (mehr als1.000 Schwangerschaftsausgänge) deutet nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale

Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin. Tierexperimentelle Studien mit

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe

Abschnitt 5.3).

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil darf während der Schwangerschaft nicht angewendetwerden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil aufgrunddes klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Es wurde gezeigt, dass Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibtnur ungenügende Informationen darüber, ob Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf

Neugeborene/Kinder haben. Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das

Kind zu vermeiden.

Daten am Menschen zum Einfluss auf die Fertilität von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilsind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungenvon Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil in Bezug auf die Fertilität.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist jedoch sowohl im Zusammenhang mit Efavirenz alsauch mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil über Schwindelgefühle berichtet worden. Efavirenzkann auch Konzentrationsstörungen und/oder Schläfrigkeit hervorrufen. Der Patient ist anzuweisen,bei Auftreten dieser Symptome von der Ausübung potentiell gefährlicher Tätigkeiten wie der

Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen abzusehen.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Kombination von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde bei 460 Patientenentweder als Fixkombination in einer Tablette Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (Studie

AI266073) oder als Kombination der Einzelarzneimittel (Studie GS-01-934) untersucht. Die

Nebenwirkungen entsprachen im Allgemeinen denjenigen, die in vorausgegangenen Studien mit deneinzelnen Wirkstoffen beobachtet worden sind. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei

Patienten, die bis zu 48 Wochen in der Studie AI266073 behandelt wurden und für die ein

Zusammenhang mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil als möglich oder wahrscheinlicherachtet wurde, waren psychiatrische Erkrankungen (16 %), Erkrankungen des Nervensystems (13 %)und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (7 %).

Es wurde über schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme,neuropsychiatrische Nebenwirkungen (einschließlich schwerer Depression, Tod durch Suizid,psychoseähnlicher Störungen und Krampfanfälle), schwere Leberreaktionen sowie Pankreatitis und

Laktatazidose (mitunter tödlich) berichtet.

In seltenen Fällen wurde auch über Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen und gelegentliche

Ereignisse proximaler renaler Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom), manchmal mitnachfolgenden Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen), berichtet. Eine Überwachungder Nierenfunktion wird bei Patienten, die mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil behandeltwerden, empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Absetzen der Therapie mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit einer

HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitisverbunden sein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Einnahme von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil mit Nahrungsmitteln kann die

Efavirenz-Exposition erhöhen und zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen(siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

In Tabelle 2 sind die in klinischen Studien und seit der Markteinführung beobachteten

Nebenwirkungen, die während antiretroviraler Kombinationstherapien mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil und den einzelnen Wirkstoffen von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil aufgetreten sind, geordnet nach Organsystem, Häufigkeitund dem Wirkstoff/den Wirkstoffen von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil, dem/denen die

Nebenwirkungen zuzuordnen sind, aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert alssehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) oder selten(≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil:

Meldungen zu innerhalb der Studie AI266073 (über 48 Wochen, n = 203) aufgetretenen

Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich in Zusammenhang mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil standen, aber bisher nicht mit einem der einzelnen

Wirkstoffe von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil assoziiert waren, umfassen:

Häufig: - Anorexie

Gelegentlich: - Mundtrockenheit

- Zusammenhangloses Sprechen

- Gesteigerter Appetit

- Verminderte Libido

- Myalgie

Tabelle 2: Nebenwirkungen im Zusammenhang mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil, geordnet nach dem Wirkstoff/den Wirkstoffen von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil, dem/denen die Nebenwirkungen zuzuordnen sind

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

Efavirenz Emtricitabin Tenofovirdisoproxil

Häufig Neutropenie

Gelegentlich Anämie1

Häufig Allergische Reaktion

Gelegentlich Überempfindlichkeit

Sehr häufig Hypophosphatämie2

Häufig Hypertriglyzeridämie3 Hyperglykämie,

Hypertriglyzeridämie

Gelegentlich Hypercholesterinämie3 Hypokaliämie2

Selten Laktatazidose

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

Efavirenz Emtricitabin Tenofovirdisoproxil

Häufig Depression (bei 1,6 % in Abnorme Träume,schwerer Form)3, Angst3, Schlaflosigkeitabnorme Träume3,

Schlaflosigkeit3

Gelegentlich Suizidversuch3,

Suizidgedanken3, Psychose3,

Manie3, Paranoia3,

Halluzination3, euphorische

Stimmung3, Affektlabilität3,

Verwirrtheitszustand3,

Aggression3, Katatonie³

Selten Vollzogener Suizid3,4,

Wahnvorstellungen3,4,

Neurose3,4

Sehr häufig Kopfschmerzen Schwindel

Häufig Kleinhirn-assoziierte Schwindel Kopfschmerzen

Koordinations- und

Gleichgewichtsstörungen3,

Schläfrigkeit (2,0 %)3,

Kopfschmerzen (5,7 %)3,

Konzentrationsstörung(3,6 %)3, Schwindel(8,5 %)3

Gelegentlich Krämpfe3, Amnesie3,abnormes Denken3, Ataxie3,

Koordinationsstörungen3,

Agitation3, Tremor

Gelegentlich Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Gelegentlich Tinnitus, Drehschwindel

Gelegentlich Plötzliches Erröten(Flushing)

Sehr häufig Diarrhoe, Übelkeit Diarrhoe, Erbrechen,

Übelkeit

Häufig Diarrhoe, Erbrechen, Erhöhte Amylasen Bauchschmerzen,

Bauchschmerzen, Übelkeit einschließlich erhöhter Bauchaufblähung,

Pankreas-Amylase, Flatulenzerhöhter Serum-

Lipase, Erbrechen,

Bauchschmerzen,

Dyspepsie

Gelegentlich Pankreatitis Pankreatitis

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

Efavirenz Emtricitabin Tenofovirdisoproxil

Häufig Erhöhte Aspartat- Erhöhte Serum-AST Erhöhte

Aminotransferase (AST), und/oder erhöhte Transaminasewerteerhöhte Alanin- Serum-ALT,

Aminotransferase (ALT), Hyperbilirubinämieerhöhte Gamma-

Glutamyltransferase (GGT)

Gelegentlich Akute Hepatitis

Selten Leberversagen3,4 Hepatosteatose,

Hepatitis

Sehr häufig Exantheme (mittelschwer- Exanthemeschwer; 11,6 %, alle

Schweregrade; 18 %)3

Häufig Juckreiz Vesikulobullöses

Exanthem, pustulöses

Exanthem,makulopapulöses

Exanthem, Exantheme,

Juckreiz, Urtikaria,

Verfärbung der Haut(verstärkte

Pigmentierung)1

Gelegentlich Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem4

Erythema multiforme3,schweres Exanthem (< 1 %)

Selten Photoallergische Dermatitis Angioödem

Sehr häufig Erhöhte Kreatinkinase

Häufig Abnahme der

Knochenmineraldichte

Gelegentlich Rhabdomyolyse2,

Muskelschwäche2

Selten Osteomalazie(manifestiert sich als

Knochenschmerzen undselten als Mitursachebei Frakturen)2,4,

Myopathie2

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

Efavirenz Emtricitabin Tenofovirdisoproxil

Gelegentlich Erhöhte Kreatininwerte,

Proteinurie, proximalerenale Tubulopathieeinschließlich Fanconi-

Syndrom

Selten (akutes oderchronisches)

Nierenversagen, akutetubuläre Nekrose,

Nephritis (einschließlichakute interstitielle

Nephritis)4, nephrogener

Diabetes insipidus

Gelegentlich Gynäkomastie

Sehr häufig Asthenie

Häufig Müdigkeit Schmerzen, Asthenie1 Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbung der

Haut (verstärkte Pigmentierung).2 Diese Nebenwirkung kann infolge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird

Tenofovirdisoproxil nicht als Ursache betrachtet.3 Einzelheiten siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.4 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung entweder für Efavirenz, Emtricitabinoder Tenofovirdisoproxil gemeldet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, dieauf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in klinischen Studien mit Efavirenz (n = 3.969) oder in randomisierten,kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin (n = 1.563) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien undim Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (n = 7.319).

Ausschlag: In klinischen Studien mit Efavirenz traten Exantheme in der Regel in Form von leichtenbis mittelschweren makulopapulösen Exanthemen auf, die sich innerhalb der ersten beiden Wochender Therapie mit Efavirenz bildeten. Bei den meisten Patienten besserten sich diese Exantheme beifortgesetzter Therapie mit Efavirenz innerhalb eines Monats. Bei den Patienten, die ihre

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Therapie aufgrund eines Exanthems unterbrochen haben,kann die Behandlung wieder aufgenommen werden. Wenn die Behandlung mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wieder aufgenommen wird, ist die Anwendung geeigneter

Antihistaminika und/oder Kortikosteroide zu empfehlen.

Psychiatrische Symptome: Patienten mit psychiatrischen Störungen in der Anamnese scheinen eingrößeres Risiko für die schweren psychiatrischen Nebenwirkungen zu haben, die in der

Efavirenz-Spalte von Tabelle 2 aufgeführt sind.

ZNS-Symptome: ZNS-Symptome treten häufig in Zusammenhang mit Efavirenz, einem der Wirkstoffevon Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil, auf. In kontrollierten klinischen Studien mit

Efavirenz traten ZNS-Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität bei 19 % (schwere 2 %)der Patienten auf und 2 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund von ZNS-Symptomen ab.

ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten beiden Therapietage mit Efavirenz aufund klingen in der Regel nach den ersten zwei bis vier Wochen ab. Sie können häufiger auftreten,wenn Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zu den Mahlzeiten eingenommen wird. Dies kannauf erhöhte Plasmaspiegel von Efavirenz zurückzuführen sein (siehe Abschnitt 5.2). Die Einnahme vordem Schlafengehen scheint hier die Verträglichkeit zu verbessern (siehe Abschnitt 4.2).

Leberversagen unter Efavirenz: Leberversagen, einschließlich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende

Lebererkrankung oder erkennbare Risikofaktoren, die nach der Marktzulassung berichtet wurden, warmitunter durch einen fulminanten Verlauf gekennzeichnet, der in einigen Fällen zur Transplantationoder zum Tod führte.

Nierenfunktionsstörungen: Da Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Nierenschäden hervorrufenkann, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil). In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathienach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich beieinigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearancenicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung(beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittelerhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zueiner unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe Abschnitt 4.4).

Laktatazidose: Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oderin Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden

Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung (CPT, Klasse C) (siehe Abschnitt 4.3) oder

Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidoseauslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdisoproxilbehandlung eine schwere

Laktatazidose zu bekommen, einschließlich tödlicher Verläufe.

Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme undein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sichzum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoderresiduale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der

Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten

Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die

Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Die vorliegenden Sicherheitsdaten zu Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind unzureichend.

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten: Die Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten über65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Leber- oder

Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Da Tenofovirdisoproxil nierentoxisch wirken kann, wird eineengmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei allen mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten mit einer leichten

Nierenfunktionsstörung empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2).

Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion: Nur eine begrenzte Anzahl von Patienten in der

Studie GS-01-934 war mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koinfiziert. Das Nebenwirkungsprofilvon Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei HIV/HBV- oder HIV/HCV-koinfizierten

Patienten ähnelte dem von HIV-infizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser

Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patientenmit alleiniger HIV-Infektion.

Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-

Koinfektion können nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Zeichen einer

Hepatitis auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Efavirenz einnahmen, haben überverstärkte ZNS-Symptome berichtet. Bei einem Patienten wurden unwillkürliche Muskelkontraktionenbeobachtet.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) zubeobachten. Falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemaßnahmeneingeleitet werden.

Aktivkohle kann zur Entfernung von nicht absorbiertem Efavirenz mit eingesetzt werden. Es gibt keinspezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Efavirenz. Aufgrund der starken Proteinbindung von

Efavirenz ist es unwahrscheinlich, dass durch Dialyse signifikante Mengen aus dem Blut entferntwerden können.

Bis zu 30 % der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10 % der Tenofovir-Dosis können durch

Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch

Peritonealdialyse eliminiert werden können.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, antivirale Mittel zur

Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR06

Efavirenz ist ein NNRTI von HIV-1. Efavirenz ist ein nicht-kompetitiver Hemmer der Reversen

Transkriptase (RT) von HIV-1 und hemmt nicht signifikant die RT des Humanen

Immundefizienzvirus 2 (HIV-2) oder die zellulären Desoxyribonukleinsäure-(DNA-)-Polymerasen α,β, γ oder δ. Bei Emtricitabin handelt es sich um ein Nukleosidanalogon von Cytidin.

Tenofovirdisoproxil wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonophosphat.

Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw.

Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch

Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden.

Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die Reverse Transkriptase von HIV-1kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.

Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von

Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oderin vivo vor.

Die Wirkung von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer offenen, positiv- undplacebokontrollierten QT-Studie mit Crossover-Design und fixer Einzelsequenz in 3 Phasen und mit3 Behandlungen an 58 gesunden Probanden, darunter besonders viele mit CYP2B6 Polymorphismen,untersucht. Die mittlere Cmax von Efavirenz bei Teilnehmern mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp nach

Anwendung einer Tagesdosis von 600 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen betrug das 2,25-Facheder mittleren Cmax die bei Teilnehmern mit CYP2B6 *1/*1 Genotyp beobachtet wurde. Es wurde einpositiver Zusammenhang zwischen der Konzentration von Efavirenz und der QTc-Verlängerungbeobachtet. Basierend auf dem Zusammenhang zwischen Konzentration und QTc beträgt die mittlere

QTc-Verlängerung und die zugehörige Obergrenze des 90%igen Konfidenzintervall 8,7 ms und11,3 ms bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp nach der Anwendung einer täglichen Dosis von600 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz zeigte antivirale Aktivität gegen die meisten non-B-Isolate (Subtypen A, AE, AG, C, D, F,

G, J und N), hatte aber eine verringerte antivirale Aktivität gegen Viren der Gruppe O. Emtricitabinzeigte antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G. Tenofovir zeigteantivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O. Sowohl Emtricitabin alsauch Tenofovir zeigten stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 und antivirale Aktivität gegen HBV.

Im Rahmen von Studien zur antiviralen Aktivität der kombinierten Anwendung von Efavirenz und

Emtricitabin, Efavirenz und Tenofovir und von Emtricitabin und Tenofovir wurden in vitro additivebis synergistische antivirale Effekte beobachtet.

Resistenz gegenüber Efavirenz lässt sich in vitro selektieren und führte zu einzelnen oder multiplen

Aminosäuresubstitutionen in der HIV-1-RT, darunter L100I, V108I, V179D und Y181C. Im Rahmenklinischer Studien mit Efavirenz erwies sich K103N als die am häufigsten beobachtete RT-

Substitution in Virusisolaten von Patienten mit einem Wiederanstieg der Viruslast. Substitutionen anden RT-Positionen 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 oder 225 wurden ebenfalls beobachtet, aber mitgeringerer Häufigkeit und oft nur zusammen mit K103N. Kreuzresistenzprofile für Efavirenz,

Nevirapin und Delavirdin in vitro zeigten, dass die Substitution von K103N bei allen drei NNRTI zueinem Empfindlichkeitsverlust führt.

Das Potential für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und NRTI ist aufgrund der unterschiedlichen

Bindungsorte am Zielenzym und des Wirkungsmechanismus gering. Das Potential für eine

Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und Proteasehemmern ist aufgrund der verschiedenen beteiligten

Zielenzyme gering.

Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil ist in vitro und bei einigen HIV-1-infizierten Patienten beschrieben worden - bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung einer M184V-oder M184I-Substitution in der RT und bei Tenofovirdisoproxil aufgrund einer K65R-Substitution inder RT. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber

Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovirdisoproxil und

Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden undvermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Substanzen sowie gegenüber Lamivudin,

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten, deren

HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Sowohl bei der K65R- als auch bei der M184V/I-

Mutation bleibt die Empfindlichkeit gegenüber Efavirenz unbeeinträchtigt. Außerdem wurde durch

Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-RT selektiert, was zu einer geringfügig verminderten

Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil führt.

Patienten, bei denen HIV-1 drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAM)einschließlich einer M41L- oder einer L210W-Substitution der RT aufwies, zeigten eine reduzierte

Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdisoproxil.

Resistenzentwicklung in vivo (antiretroviral nicht vorbehandelte Patienten): Im Rahmen einer nichtverblindeten randomisierten klinischen Studie über 144 Wochen (GS-01-934), in der Efavirenz,

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil als Einzelpräparate (oder ab Woche 96 bis Woche 144 Efavirenzund die Fixkombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil) bei antiretroviral nichtvorbehandelten Patienten untersucht wurde, wurde bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV-

RNA-Wert > 400 Kopien/ml in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine

Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt (siehe Abschnitt Klinische Erfahrungen). Die

Ergebnisse in Woche 144:

* Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5 %) analysierten Virusisolaten von Patienten ausder mit Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe und bei 10 von 29(34,5 %) analysierten Virusisolaten aus der mit Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin behandelten

Gruppe nachgewiesen (p-Wert < 0,05, Exakter Test nach Fisher: Vergleich der Emtricitabin +

Tenofovirdisoproxil-Gruppe mit der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe bei allen Patienten).

* Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R-, oder die K70E-Mutation.

* Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation,entwickelte sich in Viren bei 13 von 19 (68 %) Patienten der Efavirenz + Emtricitabin +

Tenofovirdisoproxil-Gruppe und in Viren bei 21 von 29 (72 %) Patienten der Efavirenz +

Lamivudin/Zidovudin-Gruppe. Eine Zusammenfassung der Entwicklung von Resistenzmutationenzeigt Tabelle 3.

Tabelle 3: Resistenzentwicklung bis Woche 144 der Studie GS-01-934

Efavirenz+Emtricitabin+ Efavirenz+Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil Zidovudin(N = 244) (N = 243)

Resistenzanalyse bis Woche 144 19 31

Genotypisierungen während der 19 (100 %) 29 (100 %)

Efavirenz-Resistenz1 13 (68 %) 21 (72 %)

K103N 8 (42 %) 18* (62 %)

K101E 3 (16 %) 3 (10 %)

G190A/S 2 (10,5 %) 4 (14 %)

Y188C/H 1 (5 %) 2 (7 %)

V108I 1 (5 %) 1 (3 %)

P225H 0 2 (7 %)

M184V/I 2 (10,5 %) 10* (34,5 %)

K65R 0 0

K70E 0 0

TAMs2 0 2 (7 %)

* p < 0,05; Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten des Efavirenz + Emtricitabin +Tenofovirdisoproxil-Armsmit denen des Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin-Arms1 Weitere Efavirenz-Resistenz-Mutationen: A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1), M230L (n = 1)2 Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen, z. B. D67N (n = 1) und K70R (n = 1)

In der nicht verblindeten Verlängerungsphase der Studie GS-01-934, in der Patienten

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil auf nüchternen Magen erhielten, wurden drei weitere

Fälle einer Resistenzentwicklung beobachtet. Alle drei Patienten hatten eine Fixkombination aus

Lamivudin und Zidovudin plus Efavirenz über 144 Wochen erhalten und wurden dann auf

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt. Zwei Patienten mit bestätigtem virologischen

Versagen entwickelten zu Woche 240 (96 Wochen Behandlung mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil) und zu Woche 204 (60 Wochen Behandlung mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil) Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen Efavirenz(NNRTI) assoziiert sind, einschließlich der K103N-, V106V/I/M- und Y188Y/C-Substitution in der

Reversen Transkriptase. Ein dritter Patient hatte bei Eintritt in die Verlängerungsphase mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil vorbestehende Substitutionen, die mit einer Resistenzgegen Efavirenz (NNRTI) assoziiert sind, sowie die M184V-Substitution in der Reverse

Transkriptase, die mit einer Resistenz gegen Emtricitabin assoziiert ist. Dieser Patient zeigte einsuboptimales virologisches Ansprechen und entwickelte zu Woche 180 (36 Wochen Behandlung mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil) die NRTI-Resistenz assoziierten Substitutionen K65K/R,

S68N und K70K/E.

Bitte beachten Sie die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels zu den Einzelwirkstoffen,um nähere Informationen zur Resistenzentwicklung in vivo bei diesen Arzneimitteln zu erhalten.

In einer nicht verblindeten, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) über 144 Wochen erhieltenantiretroviral nicht vorbehandelte HIV-1-infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapiemit Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil oder zweimal täglich eine Fixkombination aus

Lamivudin und Zidovudin plus einmal täglich Efavirenz (bitte beachten Sie hierzu auch die

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für dieses Arzneimittel). Patienten, die die144-wöchige Behandlung in einem der Behandlungsarme der Studie GS-01-934 abgeschlossen hatten,konnten optional in eine nicht verblindete Verlängerungsphase der Studie mit

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil, auf nüchternen Magen eingenommen, wechseln. Esliegen Daten von 286 auf Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellten Patienten vor: 160von ihnen waren zuvor mit Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil behandelt worden, dieanderen 126 hatten Lamivudin/Zidovudin plus Efavirenz erhalten. Bei Patienten beider initialer

Behandlungsgruppen, die anschließend in der nicht verblindeten Verlängerungsphase der Studie

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erhielten, wurden hohe Raten an Virussuppressionaufrecht erhalten. Nach 96 Wochen Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bliebdie Plasmakonzentration der HIV-1-RNA bei 82 % der Patienten bei < 50 Kopien/ml; bei 85 % bliebsie bei < 400 Kopien/ml (Intention-to-Treat-Analyse (ITT); Fehlende Daten = Versagen).

Studie AI266073 war eine nicht verblindete, randomisierte klinische Studie über 48 Wochen mit HIV-infizierten Patienten zum Vergleich der Wirksamkeit von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilmit der Wirksamkeit einer antiretroviralen Therapie aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-

Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) und einem Proteasehemmer oder einemnichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer, jedoch nicht einer Therapie mit allen

Wirkstoffen von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (Efavirenz, Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil). Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde auf nüchternen Mageneingenommen (siehe Abschnitt 4.2). Bei den Patienten hatte zuvor noch keine andere antiretrovirale

Therapie virologisch versagt, es waren keine HIV-1-Mutationen bekannt, die zu einer Resistenz gegeneinen der drei Wirkstoffe von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil führen, und sie waren seitmindestens drei Monaten vor Studienbeginn virussupprimiert. Die Patienten wurden entweder auf

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt (N = 203) oder erhielten weiterhin ihrebisherige antiretrovirale Therapie (N = 97). Die 48-Wochen-Daten zeigten, dass bei den Patienten, dienach der Randomisierung auf Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt wurden, hohe

Raten an Virussuppression, vergleichbar mit denjenigen bei der bisherigen Therapie, aufrechterhaltenblieben (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: 48-Wochen-Daten zur Wirksamkeit aus Studie AI266073, in der Patienten mit

Virussuppression unter antiretroviraler Kombinationstherapie

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erhielten

Behandlungsgruppe

Efavirenz/Emtricitabin/ Fortführung der Unterschied zwischen

Endpunkt Tenofovirdisoproxil bisherigen Efavirenz/Emtricitabin/(N = 203) Therapie (N = 97) Tenofovirdisoproxil undn/N (%) n/N (%) der bisherigen Therapie(95 %-KI)

Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml

PVR (KM) 94,5 % 85,5 % 8,9 % (-7,7 % bis 25,6 %)

F = Ausgeschlossen 179/181 (98,9 %) 85/87 (97,7 %) 1,2 % (-2,3 % bis 6,7 %)

F = Versagen 179/203 (88,2 %) 85/97 (87,6 %) 0,5 % (-7,0 % bis 9,3 %)

Modifizierte LOCF 190/203 (93,6 %) 94/97 (96,9 %) -3,3 % (-8,3 % bis 2,7 %)

Patienten mit HIV-1-RNA < 200 Kopien/ml

PVR (KM) 98,4 % 98,9 % -0,5 % (-3,2 % bis 2,2 %)

F = Ausgeschlossen 181/181 (100 %) 87/87 (100 %) 0 % (-2,4 % bis 4,2 %)

F = Versagen 181/203 (89,2 %) 87/97 (89,7 %) -0,5 % (-7,6 % bis 7,9 %)

PVR (KM): Pure virologic response (reine virologische Wirksamkeit), nach der Kaplan-Meier-Methode (KM) ermittelt F:

Fehlende Daten

Modifizierte LOCF: Post-hoc-Analyse, in der Patienten, die virologisch nicht ansprachen oder auf Grund von

Nebenwirkungen abbrachen, als Therapieversager zählten; für andere Abbrecher wurde die Methode LOCF (last observationcarried forward) angewendet.

Bei getrennter Analyse beider Strata waren die Ansprechraten bei den Patienten im

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Arm, die vorher einen PI erhalten hatten, numerischniedriger [PVR (Analyse der Sensitivität): 92,4 % für Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-

Patienten gegenüber 94,0 % für Patienten, die ihre bisherige Therapie fortführten (SBR-Patienten);eine Differenz (95 % CI) von -1,6 % (-10,0 %, 6,7 %)]. Im früheren NNRTI-Arm betrugen die

Ansprechraten 98,9 % für Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Patienten gegenüber 97,4 % für

SBR-Patienten; eine Differenz (95 % CI) von 1,4 % (-4,0 %, 6,9 %).

Ein ähnlicher Trend war in einer Subgruppenanalyse von vorbehandelten Patienten mit HIV-1-RNA< 75 Kopien/ml bei Studienbeginn aus einer retrospektiven Kohortenstudie (Datenerhebung über einen

Zeitraum von 20 Monaten, siehe Tabelle 5) zu beobachten.

Tabelle 5: Erhalt der Pure Virologic Response (reine virologische Wirksamkeit) (Kaplan-

Meier % (Standardfehler) [95%-KI]) in Woche 48 bei vorbehandelten Patienten mit HIV-1-

RNA < 75 Kopien/ml bei Studienbeginn, deren Therapie auf

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil umgestellt wurde, entsprechend der Art dervorherigen antiretroviralen Therapie (Kaiser-Permanente-Patientendatenbank)

Vorbehandlung mit

Wirkstoffen von Vorbehandlung mit Vorbehandlung mit PI-

Efavirenz/Emtricitabin/ NNRTIbasierter Therapie basierter Therapie

Tenofovirdisoproxil (N = 104) (N = 34)(N = 299)98,9 % (0,6 %) 98,0 % (1,4 %) 93,4 % (4,5 %)[96,8 %, 99,7 %] [92,3 %, 99,5 %] [76,2 %, 98,3 %]

Zur Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei nicht vorbehandelten und beiintensiv vorbehandelten Patienten liegen derzeit keine Daten aus klinischen Studien vor. Es gibt keineklinischen Daten zu Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit virologischem

Versagen nach antiretroviraler Initialtherapie oder mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil in

Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen.

Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

Begrenzte klinische Erfahrungen bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion weisen darauf hin,dass die Therapie mit Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer antiretroviralen

Kombinationstherapie zur Kontrolle der HIV-Infektion auch zu einer Senkung des HBV-DNA-Titersführt (Senkung um 3 log10 bzw. Senkung um 4 bis 5 log10) (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Kindern im Altervon unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Um die Pharmakokinetik von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei getrennter

Anwendung bei HIV-infizierten Patienten zu bestimmen, wurden die separaten Darreichungsformenvon Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil verwendet. Die Bioäquivalenz einer

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil-Filmtablette mit der kombinierten Anwendung einer

Efavirenz-600-mg-Filmtablette plus einer Emtricitabin-200-mg-Hartkapsel plus einer

Tenofovirdisoproxil-245-mg-Filmtablette (letztere entspricht 300 mg Tenofovirdisoproxil) nacheinmaliger Anwendung bei nüchternen gesunden Probanden wurde im Rahmen der Studie GS-US-177-0105 ermittelt (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten aus Studie GS-US-177-0105

Efavirenz Emtricitabin Tenofovirdisoproxil(n = 45) (n = 45) (n = 45)

Parameter Prüfung Vergleich GMR (%)(90 %-KI) Prüfung Vergleich GMR (%)(90 %-KI) Prüfung Vergleich GMR (%)(90 %-KI)2.264,3 2.308,6 98,79 2.130,6 2.384,4 88,84 325,1 352,9 91,46

Cmax (ng/ml) (26,8) (30,3) (92,28, (25,3) (20,4) (84,02, (34,2) (29,6) (84,64,105,76) 93,94) 98,83)

AUC0-last 125.623,6 132.795,7 95,84 10.682,6 10.874,4 97,98 1.948,8 1.969,0 99,29(ng.h/ml) (25,7) (27,0) (90,73, (94,90, (91,02,101,23) (18,1) (14,9) 101,16) (32,9) (32,8) 108,32)

AUC 146.074,9 155.518,6 95,87 10.854,9 11.054,3 97,96 2.314,0 2.319,4 100,45inf(ng.h/ml) (33,1) (34,6) (89,63, (17,9) (14,9) (94,86,102,55) 101,16) (29,2) (30,3) (93,22,108,23)

T1/2 180,6 182,5 14,5 14,6 18,9 17,8(h) (45,3) (38,3) (53,8) (47,8) (20,8) (22,6)

Prüfung: Einnahme einer einzelnen Fixkombinationstablette im Nüchternzustand

Vergleich: Efavirenz 600 mg als Einzeldosis-Tablette, 200 mg Emtricitabin als Kapsel und 300 mg Tenofovirdisoproxil als

Tablette, eingenommen im Nüchternzustand

Die Angaben für Prüfung und Vergleich sind Mittelwerte (% Variationskoeffizient)

GMR = geometrisch mittlere Ratio auf Grundlage der adjustierten Mittelwerte; KI = Konfidenzintervall

Bei HIV-infizierten Patienten wurde fünf Stunden nach Anwendung die maximale

Plasmakonzentration von Efavirenz erreicht, die Steady-state-Plasmakonzentration innerhalb von 6 bis7 Tagen. Bei 35 Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, lag die maximale

Plasmakonzentration im Steady-state (Cmax) bei 12,9 ± 3,7 μM (29 %) (Mittelwert ±

Standardabweichung SD [Variationskoeffizient CV in %]), der Mittelwert von Cmin im Steady-state bei5,6 ± 3,2 μM (57 %) und der AUC-Wert bei 184 ± 73 μM.h (40 %).

Emtricitabin wird rasch resorbiert; die maximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der

Einnahme erreicht. Nach wiederholter oraler Anwendung von Emtricitabin bei 20 HIV-infizierten

Patienten lag bei einem Dosierungsintervall von 24 Stunden die Cmax im Steady-state bei1,8 ± 0,7 μg/ml (Mittel ± SD) (39 % CV), die Cmin bei 0,09 ± 0,07 μg/ml (80 %) und die AUC bei10,0 ± 3,1 μg.h/ml (31 %).

Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 345 mg Tenofovirdisoproxil bei HIV-infizierten

Patienten im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stundeerreicht, die Cmax und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30 %) und2.287 ± 685 ng.h/ml (30 %). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil betrugnach Einnahme im Nüchternzustand rund 25 %.

Nahrungseffekte

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil ist nicht in Verbindung mit der Aufnahme von

Nahrungsmitteln untersucht worden.

Nach Anwendung von Efavirenz-Kapseln in Verbindung mit einer fettreichen Mahlzeit stiegen diemittleren AUC- und Cmax-Werte von Efavirenz um 28 % bzw. 79 % im Vergleich zur Einnahme im

Nüchternzustand an. Die Einnahme von Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin zu einer fettreichenoder einer leichten Mahlzeit bewirkte im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen einen

Anstieg der mittleren AUC von Tenofovir um 43,6 % bzw. 40,5 % sowie einen Anstieg der Cmax um16 % bzw. 13,5 %, wobei die Emtricitabin-Exposition unverändert blieb.

Es wird empfohlen, dass Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil auf nüchternen Mageneingenommen wird, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme zu erhöhten Efavirenz-Konzentrationenund damit zu einem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitte 4.4und 4.8). Es ist anzunehmen, dass die Exposition gegenüber Tenofovir (AUC) nach Einnahme von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil auf nüchternen Magen um rund 30 % geringer ist als nach

Einnahme von Tenofovirdisoproxil mit Nahrungsmitteln (siehe Abschnitt 5.1).

Efavirenz wird stark (> 99 %) an menschliche Plasmaproteine, überwiegend Albumin, gebunden.

Die In-vitro-Bindung von Emtricitabin an Plasmaproteine beim Menschen liegt im

Konzentrationsbereich von 0,02 bis 200 μg/ml konzentrationsunabhängig bei < 4 %. Nachintravenöser Anwendung lag das Verteilungsvolumen von Emtricitabin bei ungefähr 1,4 l/kg. Nachoraler Anwendung wird Emtricitabin breit im gesamten Körper verteilt. Die mittlere Ratio von

Plasma- zu Blutkonzentration betrug rund 1,0; die mittlere Ratio von Sperma- zu Plasmakonzentrationungefähr 4,0.

Die In-vitro-Bindung von Tenofovir an Plasma- oder Serumprotein beim Menschen betrug in einem

Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 μg/ml weniger als 0,7 % (Plasmaproteine) bzw. 7,2 %(Serumproteine). Nach intravenöser Anwendung lag das Verteilungsvolumen von Tenofovir beiungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Anwendung wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt.

Humanstudien und In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass

Efavirenz hauptsächlich durch das CYP-System zu hydroxylierten Metaboliten verstoffwechselt wird,mit anschließender Glukuronidierung dieser hydroxylierten Metaboliten. Diese Metaboliten sind im

Wesentlichen gegen HIV-1 inaktiv. Die In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass CYP3A4 und

CYP2B6 die wichtigsten für den Abbau von Efavirenz verantwortlichen Isozyme sind und dass der

Wirkstoff die CYP-Isozyme 2C9, 2C19 und 3A4 hemmt. In In-vitro-Studien hemmte Efavirenz

CYP2E1 nicht. CYP2D6 und CYP1A2 hemmte es nur bei Konzentrationen, die weit über den inklinischer Anwendung erreichten Konzentrationen lagen.

Bei Patienten mit homozygoter G516T-Variante des Isozyms CYP2B6 kann die Efavirenz-

Konzentration im Plasma erhöht sein. Die klinische Bedeutung dieser Assoziation ist nicht bekannt,jedoch ist die Möglichkeit nicht auszuschließen, dass die Häufigkeit und Schwere

Efavirenz-assoziierter unerwünschter Ereignisse zunimmt.

Es konnte gezeigt werden, dass Efavirenz durch Induktion von CYP3A4 und CYP2B6 seinen eigenen

Metabolismus induziert, was für einige Patienten klinisch relevant sein kann. Bei nicht-infizierten

Probanden führten Mehrfachdosen von 200 bis 400 mg/Tag über 10 Tage zu einer geringeren

Akkumulation als erwartet (um 22 % bis 42 % niedriger) und zu einer kürzeren terminalen

Halbwertzeit von 40 bis 55 Stunden (Halbwertzeit der Einzeldosis 52 bis 76 Stunden). Es konnte auchgezeigt werden, dass Efavirenz UGT1A1 induziert. Die Exposition von Raltegravir (ein

UGT1A1-Substrat) wird durch die Anwesenheit von Efavirenz vermindert (siehe Abschnitt 4.5,

Tabelle 1). Obgleich In-vitro-Daten darauf hinweisen, dass Efavirenz CYP2C9 und CYP2C19 hemmt,gibt es sich widersprechende Berichte über erhöhte oder erniedrigte Konzentrationen von Substratendieser Enzyme bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz in vivo. Der Gesamteffekt dergleichzeitigen Anwendung ist unklar.

Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabinumfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9 % der Dosis) sowie die

Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4 % der Dosis). In-vitro-Untersuchungenhaben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für CYP-Enzyme sind.

Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die voneinem der wichtigen humanen CYP-Isozyme, die an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligtsind, vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glukuronidierung verantwortliche

Enzym Uridin-5'-Diphosphoglukuronyl-Transferase.

Efavirenz besitzt eine relativ lange terminale Halbwertzeit von mindestens 52 Stunden nach

Einzeldosen (siehe auch die oben dargestellten Ergebnisse der Bioäquivalenzstudie) und 40 bis55 Stunden nach Mehrfachdosen. Ungefähr 14 bis 34 % der radioaktiv markierten Efavirenz-Dosiswurden im Harn wieder gefunden, und weniger als 1 % der Dosis wurde im Harn als unverändertes

Efavirenz ausgeschieden.

Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca.86 %) und der Fäzes (ca. 14 %) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13 % der Emtricitabin-Dosis im Urinin Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt307 ml/min.

Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durchein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Anwendung etwa 70 bis 80 % der

Dosis als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von

Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance betrug schätzungsweise ca.210 ml/min; damit war diese Rate höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Dies deutet darauf hin,dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Efavirenz, Emtricitabin oder

Tenofovir bei älteren Patienten (im Alter von über 65 Jahren) durchgeführt.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin und Tenofovir bei männlichen undweiblichen Patienten sind vergleichbar. Obgleich begrenzte Daten darauf hinweisen, dass Frauengegebenenfalls eine höhere Efavirenz-Exposition aufweisen können, scheint sich bei ihnen keinegeringere Toleranz gegenüber Efavirenz zu finden.

Obgleich begrenzte Daten darauf hinweisen, dass asiatische und von den pazifischen Inselnstammende Patienten gegebenenfalls eine höhere Efavirenz-Exposition aufweisen können, scheint sichbei ihnen keine geringere Toleranz gegenüber Efavirenz zu finden.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Kleinkindern und Kindern im Alter von unter18 Jahren durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil nachgleichzeitiger Anwendung der separaten Darreichungsformen oder nach Einnahme von

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei HIV-infizierten Patienten mit einer

Nierenfunktionsstörung wurden nicht geprüft.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin 200 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mgwurden nach einmaliger Anwendung der Einzelpräparate bei nicht HIV-infizierten Patienten mitunterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der

Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance bestimmt (normale

Nierenfunktion bei Kreatinin-Clearance > 80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei Kreatinin-

Clearance = 50 bis 79 ml/min, mittelgradige Nierenfunktionsstörung bei Kreatinin-Clearance = 30 bis49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei Kreatinin-Clearance = 10 bis 29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 μg.h/ml (25 %) bei Patienten mitnormaler Nierenfunktion auf 20 μg.h/ml (6 %) bei Patienten mit einer leichten, auf 25 μg.h/ml (23 %)bei Patienten mit einer mittelgradigen Nierenfunktionsstörung und auf 34 μg.h/ml (6 %) bei Patientenmit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2.185 ng.h/ml (12 %) bei Patienten mitnormaler Nierenfunktion auf 3.064 ng.h/ml (30 %) bei Patienten mit einer leichten

Nierenfunktionsstörung, auf 6.009 ng.h/ml (42 %) bei Patienten mit einer mittelgradigen

Nierenfunktionsstörung und auf 15.985 ng.h/ml (45 %) bei Patienten mit einer schweren

Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renaldisease]) kam es zwischen zwei Dialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der

Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 μg.h/ml (19 %) und der Tenofovir-Exposition über48 Stunden auf 42.857 ng.h/ml (29 %).

Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Es wird jedoch weniger als 1 % der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die

Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Efavirenz-Exposition ist daher wahrscheinlich sehrgering.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance< 50 ml/min) wird die Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil nicht empfohlen,da bei dieser Patientengruppe eine Anpassung des Dosisintervalls von Emtricitabin und

Tenofovirdisoproxil erforderlich ist, die mit der Kombinationstablette nicht erreicht werden kann(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurden nichtbei HIV-infizierten Patienten mit einer Leberfunktionsstörung geprüft. Bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung ist Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil mit Vorsicht anzuwenden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung darf Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilnicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3) und wird nicht bei Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörung empfohlen. In einer Studie mit einer Einzeldosis von Efavirenz war die

Halbwertzeit bei dem einzigen Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-

Pugh-Turcotte) verdoppelt, was auf die Möglichkeit einer deutlich vermehrten Anreicherunghindeutete. Eine Studie mit Mehrfachgabe von Efavirenz zeigte keine relevante Auswirkung auf die

Pharmakokinetik von Efavirenz bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Klasse A nach

Child-Pugh-Turcotte) im Vergleich zur Kontrolle. Die Daten reichten nicht aus, um zu bestimmen, obeine mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Klasse B oder C nach Child-Pugh-Turcotte)die Pharmakokinetik von Efavirenz beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlichschwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht. Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von

Emtricitabin bei HBV-infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten

Patienten.

Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht-HIV-infizierten Patienten mitunterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäß CPT-Klassifikation)angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörungnicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung für

Tenofovirdisoproxil erforderlich.

Efavirenz: Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie von Efavirenz lassen keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe erhielten

Cynomolgus-Affen 1 Jahr lang oder länger Efavirenz in einer Dosis, die zu mittleren AUC-Wertenführte, die etwa um das 2-fache über den Werten lagen, die beim Menschen unter der empfohlenen

Dosis erreicht werden. Es wurden Gallengangshyperplasien beobachtet, die sich nach Beendigung der

Behandlung zurückbildeten. Bei Ratten wurde eine Gallengangsfibrose beobachtet. Kurzfristige

Krampfanfälle wurden bei einigen Affen beobachtet, die Efavirenz für mindestens 1 Jahr in einer

Dosis erhielten, die zu 4- bis 13-fach höheren Plasma AUC-Werten führte, verglichen mit Menschen,die die empfohlene Dosis erhielten.

In konventionellen Genotoxizitätstests war Efavirenz weder mutagen noch klastogen. Studien zumkanzerogenen Potential zeigten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen

Mäusen, jedoch nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und diepotentielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt. Studien zum kanzerogenen Potential anmännlichen Mäusen sowie männlichen und weiblichen Ratten waren negativ.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten eine erhöhte fetale Resorption bei Ratten. Bei Feten vonmit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Fehlbildungen beobachtet. Allerdingswurden bei 3 von 20 Feten/Neugeborenen von mit Efavirenz behandelten Cynomolgus-Affen nach

Dosen, die zu ähnlichen Plasmakonzentrationen von Efavirenz wie beim Menschen führten,

Fehlbildungen beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrößerungder Zunge wurden bei einem Fetus, Mikroophthalmie bei einem anderen und eine Gaumenspalte beieinem dritten Fetus beobachtet.

Emtricitabin: Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität beiwiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen

Potential lassen die präklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Tenofovirdisoproxil: Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie von Tenofovirdisoproxillassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Daten aus Studien an Ratten, Hundenund Affen zur Toxizität bei wiederholter Gabe nach Exposition über dem oder imhumantherapeutischen Bereich, die als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zubewerten sind, schließen Nieren- und Knochentoxizität sowie eine Abnahme der Serumphosphat-

Konzentration ein. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter

Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Zu einer

Knochentoxizität bei jungen erwachsenen Ratten und Hunden kam es bei Expositionen, die der ≥ 5-fachen Exposition von jugendlichen oder erwachsenen Patienten entsprachen. Zu einer

Knochentoxizität bei jugendlichen infizierten Affen kam es bei sehr hohen Expositionen nachsubkutaner Dosis (≥ der 40-fachen Exposition von Patienten). Die Ergebnisse aus den Studien an

Ratten und Affen deuten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatresorptionmit möglicher sekundärer Verringerung der BMD hin.

Genotoxizitätsstudien zeigten positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Assay, keineeindeutigen Ergebnisse bei einem der Stämme, die im Ames-Test verwendet wurden, und schwachpositive Ergebnisse bei einem Urin-Drogentest (UDS) an primären Ratten-Hepatozyten. Jedoch wardas Ergebnis in einem In-vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Mäusen negativ.

Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Gabe zeigten nur eine geringe Inzidenz von

Duodenal-Tumoren bei extrem hohen Dosen an Mäusen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies für den

Menschen relevant ist.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf

Fortpflanzungs-, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In peri-/postnatalen Studien mit

Tenofovirdisoproxil allerdings waren in maternaltoxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das

Gewicht der Jungtiere verringert.

Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil: In einmonatigen oder kürzeren Studien zur

Genotoxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe der Kombination dieser beiden Wirkstoffewurden keine vermehrten toxischen Effekte im Vergleich zu Studien mit den einzelnen Wirkstoffenfestgestellt.

Croscarmellose-Natrium

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) (E 223)

Lactose-Monohydrat

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Macrogol

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

HDPE-Flasche mit 30 Filmtabletten: Nach dem ersten Öffnen innerhalb von 60 Tagen aufbrauchen.

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zuschützen.

HDPE-Flasche mit Polypropylen-Schraubdeckel oder kindergesichertem Polypropylen-Schraubdeckelmit Aluminiuminduktionssiegeleinlage und Trockenmittel mit der Beschriftung 'DO NOT EAT“.

Packungsgröße: 30, 90 Filmtabletten

Packungsgröße Mehrstückpackung: 90 (3 Packungen mit 30) Filmtabletten

OPA/Alu/PE/HDPE/Alu-Blisterpackung mit 30 und 90 Tabletten.

Perforierte OPA/Alu/PE/HDPE/Alu-Einzeldosis-Blisterpackung mit 30 × 1 und 90 × 1 Tablette.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 5. September 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24. Mai 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.