ECALTA 100mg pulver zur herstellung einer konzentrat-infusionslösung merkblatt medikamente

Ecalta 100 mg Pulver zur Herstellung eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Anidulafungin.

Die rekonstituierte Lösung enthält 3,33 mg/ml Anidulafungin, und die verdünnte Lösung enthält0,77 mg/ml Anidulafungin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Ecalta enthält 119 mg Fructose pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis weißliches, festes Pulver.

Die rekonstituierte Lösung hat einen pH-Wert zwischen 3,5 und 5,5.

Zur Behandlung von invasiver Candidiasis bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen im

Alter von 1 Monat bis zu < 18 Jahren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Behandlung mit Ecalta ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung invasiver

Pilzinfektionen einzuleiten.

Vor der Therapie sollten Proben für eine Pilzkultur gewonnen werden. Die Behandlung kannbegonnen werden, bevor die Kulturergebnisse vorliegen, und kann nach deren Verfügbarkeitentsprechend angepasst werden.

Erwachsene (Dosierung und Behandlungsdauer)

Am 1. Tag wird eine Initialdosis von 200 mg als Einzelgabe angewendet, anschließend folgen 100 mgtäglich. Die Therapiedauer richtet sich nach dem klinischen Ansprechen des Patienten.

Im Allgemeinen sollte eine antimykotische Therapie über mindestens 14 Tage nach dem letztenpositiven Kulturergebnis fortgesetzt werden.

Für die 100-mg-Dosis liegen nur unzureichende Daten zu einer Behandlungsdauer über 35 Tage vor.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion

Bei Patienten mit leichten, mäßigen oder schweren Leberschäden ist keine Dosisanpassung nötig. Bei

Patienten mit Niereninsuffizienz aller Schweregrade, einschließlich Dialysepatienten, ist keine

Dosisanpassung nötig. Ecalta kann unabhängig vom Zeitpunkt einer Hämodialyse angewendet werden(siehe Abschnitt 5.2).

Bei erwachsenen Patienten ist die Dosierung unabhängig vom Geschlecht, Gewicht, der ethnischen

Zugehörigkeit, dem HIV-Status oder dem Alter (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (1 Monat bis < 18 Jahren) (Dosierung und Behandlungsdauer)

Am 1. Tag wird eine Initialdosis von 3,0 mg/kg (jedoch nicht mehr als 200 mg) als Einzelgabeangewendet, anschließend folgt eine Erhaltungsdosis von 1,5 mg/kg (jedoch nicht mehr als 100 mg)täglich.

Die Therapiedauer richtet sich nach dem klinischen Ansprechen des Patienten.

Im Allgemeinen sollte eine antimykotische Therapie über mindestens 14 Tage nach dem letztenpositiven Kulturergebnis fortgesetzt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ecalta bei Neugeborenen (im Alter von < 1 Monat) wurde nichtnachgewiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Nur zur intravenösen Anwendung.

Ecalta wird mit Wasser für Injektionszwecke zu einer Konzentration von 3,33 mg/ml rekonstituiertund anschließend auf eine Konzentration von 0,77 mg/ml für die gebrauchsfertige Infusionslösungverdünnt. Bei Kindern und Jugendlichen ist das benötigte Infusionslösungsvolumen zur Gabe der

Dosis an das Körpergewicht des Kindes anzupassen. Anweisungen zur Rekonstitution des

Arzneimittels vor der Anwendung (siehe Abschnitt 6.6).

Es wird empfohlen, Ecalta mit einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 1,1 mg/min (diesentspricht 1,4 ml/min bei ordnungsgemäßer Rekonstitution und Verdünnung entsprechend der

Anweisung) zu applizieren. Solange die Infusionsgeschwindigkeit von Anidulafungin 1,1 mg/minnicht überschreitet, treten infusionsbedingte Reaktionen selten auf.

Ecalta darf nicht als Bolusinjektion angewendet werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen andere Arzneimittel aus der Klasse der Echinocandine.

Bei Patienten mit Candida-Endokarditis, -Osteomyelitis oder -Meningitis wurde Ecalta nichtuntersucht.

Die Wirksamkeit von Ecalta wurde nur an einer begrenzten Anzahl von Patienten mit Neutropenieuntersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Eine Behandlung von Neugeborenen (< 1 Monat alt) mit Ecalta wird nicht empfohlen. Die

Behandlung von Neugeborenen erfordert die Erwägung einer Abdeckung gegen disseminierte

Candidiasis einschließlich des zentralen Nervensystems (ZNS); nicht-klinische Infektionsmodelleweisen darauf hin, dass höhere Dosen Anidulafungin für eine angemessene ZNS-Durchdringungbenötigt werden (siehe Abschnitt 5.3), was zu höheren Dosen des sonstigen Bestandteiles

Polysorbat 80, führt. In der Literatur wurde über einen Zusammenhang hoher Dosen von Polysorbatenmit potentiell lebensbedrohlichen Toxizitäten bei Neugeborenen berichtet.

Es existieren keine klinischen Daten, die die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit höherer

Anidulafungin-Dosen als der in 4.2 empfohlenen Dosis stützen.

Auswirkungen auf die Leber

Erhöhte Leberenzymwerte wurden sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten, die mit

Anidulafungin behandelt wurden, beobachtet. Bei einigen Patienten mit schweren

Grunderkrankungen, die Anidulafungin zusammen mit verschiedenen anderen Begleitmedikationenerhielten, kam es zu klinisch relevanten Störungen der Leberfunktion. Ausgeprägte Störungen der

Leberfunktion, Hepatitis und Leberversagen traten in den klinischen Studien gelegentlich auf.

Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Anidulafungin zu erhöhten Leberenzymwerten kommt,müssen hinsichtlich einer Verschlechterung der Leberfunktion kontrolliert werden, und die

Weiterführung der Therapie mit Anidulafungin muss einer Nutzen-Risiko-Abwägung unterzogenwerden.

Bei der Anwendung von Anidulafungin wurde über anaphylaktische Reaktionen, einschließlich

Schock, berichtet. Beim Auftreten derartiger Reaktionen sollte Anidulafungin abgesetzt und einegeeignete Therapie eingeleitet werden.

Bei der Anwendung von Anidulafungin wurde über infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich

Hautausschlag, Urtikaria, Hautrötung, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmen und Hypotonie berichtet.

Solange die Infusionsgeschwindigkeit von Anidulafungin 1,1 mg/min nicht überschreitet, treteninfusionsbedingte Reaktionen selten auf (siehe Abschnitt 4.8).

In einer präklinischen Studie an Ratten wurde bei Komedikation von Anästhetika eine Zunahmeinfusionsbedingter Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser

Beobachtungen ist unbekannt. Dennoch ist bei einer Komedikation von Anidulafungin mit

Anästhetika Vorsicht geboten.

Fructosegehalt

Ecalta enthält Fructose.

Patienten mit hereditärer Fructose-Intoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es seidenn, es ist zwingend erforderlich.

Bei Babys und Kleinkindern (unter 2 Jahren) wurde eine HFI möglicherweise noch nichtdiagnostiziert. Intravenös angewendete Arzneimittel (die Fructose enthalten) können lebensbedrohlichsein und sind bei dieser Patientengruppe kontraindiziert, es sei denn, es besteht eine zwingendeklinische Notwendigkeit und es sind keine Alternativen verfügbar.

Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblickauf Symptome einer HFI zu erheben.

Ecalta enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche. Patienten unter einernatriumarmen Diät können informiert werden, dass dieses Arzneimittel nahezu 'natriumfrei“ ist.

Ecalta kann mit natriumhaltigen Lösungen verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6). Dies sollte in

Bezug auf die Gesamtmenge Natrium aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden,berücksichtigt werden.

Anidulafungin ist kein klinisch relevantes Substrat, kein Induktor oder Hemmer von Cytochrom-

P450-Isoenzymen (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Dabei ist zu bedenken, dass In-vitro-

Studien mögliche Wechselwirkungen in vivo nicht völlig ausschließen können.

Es wurden Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Anidulafungin und anderen Arzneimitteln, dieals Komedikation in Frage kommen, durchgeführt. Für keines der Arzneimittel wird eine

Dosisanpassung empfohlen, wenn Anidulafungin zusammen mit Ciclosporin, Voriconazol oder

Tacrolimus angewendet wird, und für Anidulafungin wird keine Dosisanpassung empfohlen, wenn eszusammen mit Amphotericin B oder Rifampicin eingesetzt wird.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Anidulafungin bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Ecalta während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, außer der Nutzen fürdie Mutter überwiegt eindeutig das potentielle Risiko für den Fötus.

Es ist nicht bekannt, ob Anidulafungin in die Muttermilch übergeht. Verfügbarepharmakodynamische/ toxikologische Daten an Tieren zeigen einen Übergang von Anidulafungin indie Muttermilch.

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Entscheidung, abzustillenoder die Behandlung mit Ecalta abzubrechen/ auf die Behandlung mit Ecalta zu verzichten, mussunter Abwägung der Vorteile des Stillens für den Säugling und der Vorteile einer Behandlung für die

Mutter erfolgen.

Studien an männlichen und weiblichen Ratten zeigten keine Auswirkungen von Anidulafungin auf die

Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht relevant.

In klinischen Studien wurden unter Anidulafungin infusionsbedingte Nebenwirkungen berichtet, unteranderem Hautausschlag, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmen, Hypotonie (häufige Nebenwirkungen),

Hautrötung, Hitzewallungen und Urtikaria (gelegentliche Nebenwirkungen), die in Tabelle 1zusammengefasst sind (siehe Abschnitt 4.4).

In der nachfolgenden Aufstellung sind die bei 840 Probanden unter Behandlung mit 100 mg

Anidulafungin aufgetretenen Nebenwirkungen jeglicher Kausalität (MedDRA-Terminologie) mit den

Häufigkeitsangaben 'Sehr häufig“ (≥ 1/10), 'Häufig“ (≥ 1/100, < 1/10), 'Gelegentlich“ (≥ 1/1.000,< 1/100), 'Selten“ (≥ 1/10.000, < 1/1.000) oder 'Sehr selten“ (< 1/10.000) aufgeführt sowie die

Spontanmeldungen mit der Häufigkeit 'Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar)“. Innerhalb der Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Tabelle 1: Tabelle der Nebenwirkungen

Systemorganklass Sehr Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nichte häufig ≥ 1/100, ≥ 1/1.000, ≥ 1/10.00 selten bekannt≥ 1/10 < 1/10 < 1/100 0, < 1/10.00< 1/1.000 0

Erkrankungen des Koagulopath

Blutes und des ie

Lymphsystems

Erkrankungen des anaphylak

Immunsystems tischer

Schock,anaphylaktische

Reaktion*

Stoffwechsel- und Hypokaliä Hyperglykä

Ernährungsstörung mie mieen

Erkrankungen des Konvulsione

Nervensystems n,

Gefäßerkrankunge Hypotonie, Hautrötung,n Hypertonie Hitzewallungen

Erkrankungen der Bronchospas

Atemwege, des men,

Brustraums und Dyspnoe

Mediastinums

Erkrankungen des Durchfall, Erbrechen Oberbauchsc

Gastrointestinaltra Übelkeit hmerzenkts

Systemorganklass Sehr Häufig Gelegentlich Selten Sehr Nichte häufig ≥ 1/100, ≥ 1/1.000, ≥ 1/10.00 selten bekannt≥ 1/10 < 1/10 < 1/100 0, < 1/10.00< 1/1.000 0

Leber- und erhöhte erhöhte

Gallenerkrankunge Alaninamino Gammaglutan transferase, myltransferaserhöhte ealkalische

Phosphatase,erhöhte

Aspartataminotransferase,erhöhtes

Bilirubin,

Cholestase

Erkrankungen der Hautausschla Urtikaria

Haut und des g, Pruritus

Unterhautzellgewebes

Erkrankungen der erhöhte

Nieren und Kreatininwer

Harnwege te

Allgemeine Schmerzen

Erkrankungen und an der

Beschwerden am Infusionsstell

Anwendungsort e

* Siehe Abschnitt 4.4

Die Unbedenklichkeit von Anidulafungin wurde bei 68 Kindern und Jugendlichen (1 Monat bis< 18 Jahre) mit ICC in einer prospektiven, offenen, pädiatrischen Studie ohne Vergleichspräparatuntersucht (siehe Abschnitt 5.1). Bestimmte unerwünschte Ereignisse der Leber und Gallenwege,einschließlich erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) und erhöhte Aspartataminotransferase (AST),kamen bei diesen pädiatrischen Patienten häufiger vor (7-10 %) als bei Erwachsenen (2 %). Zwarkönnen hier Zufall oder Unterschiede in Bezug auf den Schweregrad zugrundeliegender

Erkrankungen eine Rolle spielen, aber es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Nebenwirkungender Leber und Gallenwege bei pädiatrischen Patienten häufiger auftreten als bei Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Wie bei jeder Überdosierung müssen, je nach Bedarf, generelle unterstützende Maßnahmendurchgeführt werden. Im Fall einer Überdosierung können die in Abschnitt 4.8 aufgeführtenunerwünschten Wirkungen auftreten.

In den klinischen Studien wurde eine Einzeldosis von 400 mg Anidulafungin versehentlich als

Initialdosis angewendet und es wurden keine unerwünschten klinischen Wirkungen berichtet. In einer

Studie, bei der 10 gesunde Probanden eine Initialdosis von 260 mg und danach 130 mg täglicherhielten, wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet. Bei 3 der 10 Probanden kam es zu einervorübergehenden, asymptomatischen Erhöhung der Transaminasen auf das 3-Fache oder weniger desoberen Normalwerts.

Während einer pädiatrischen klinischen Studie erhielt ein Proband zwei Dosen Anidulafungin, die143 % der empfohlenen Dosis entsprachen. Es wurden keine Nebenwirkungen berichtet.

Ecalta ist nicht dialysierbar.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung; andere Antimykotikazur systemischen Anwendung

ATC-Code: JO2AX06

Anidulafungin ist ein halbsynthetisches Echinocandin, ein aus einem Fermentationsprodukt von

Aspergillus nidulans synthetisiertes Lipopeptid.

Anidulafungin hemmt selektiv die 1,3-β-D-Glucansynthase, ein Enzym, das in der Pilzzelle, aber nichtin der Säugetierzelle vorkommt. Daraus resultiert eine Hemmung der Bildung von 1,3-β-D-Glucan,einem essenziellen Bestandteil der Zellwand von Pilzen. Anidulafungin wirkt fungizid gegen

Candida-Spezies und ist aktiv gegen Regionen mit aktivem Zellwachstum in den Hyphen von

Aspergillus fumigatus.

In vitro war Anidulafungin wirksam gegen C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei und

C. tropicalis. Zur klinischen Bedeutung dieser Befunde siehe Abschnitt 'Klinische Wirksamkeit und

Sicherheit“.

Isolate mit Mutationen in den Hotspot-Regionen des Zielgens sind mit klinischem Versagen oder

Durchbruchinfektionen in Zusammenhang gebracht worden. An den meisten klinischen Fällen wareine Behandlung mit Caspofungin beteiligt. Allerdings verleihen diese Mutationen eine

Kreuzresistenz gegen alle drei Echinocandine, daher werden diese Isolate als Echinocandin-resistentklassifiziert, bis weitere klinische Evidenzdaten für Anidulafungin verfügbar sind.

Die In-vitro-Wirksamkeit von Anidulafungin gegen Candida-Arten ist nicht einheitlich. Konkret sinddie MHK-Werte von Anidulafungin gegen C. parapsilosis höher als die gegen andere Candida-Arten.

Vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) wurden ein

Standardverfahren zur Testung der Empfindlichkeit von Candida-Arten gegenüber Anidulafunginsowie die zugehörigen interpretativen Grenzwerte etabliert.

Tabelle 2: EUCAST-Grenzwerte

Candida-Art MHK-Grenzwert (mg/l)≤ S > R (Resistent)(Empfindlich)

Candida albicans 0,03 0,03

Candida glabrata 0,06 0,06

Candida tropicalis 0,06 0,06

Candida krusei 0,06 0,06

Candida parapsilosis 4 4

Andere Candida spp.1 Unzureichende Evidenz1 Nicht-speziesbedingte Grenzwerte wurden hauptsächlich auf Basis von PK/ PD-Daten bestimmt.

Diese sind unabhängig von der MHK-Verteilung bestimmter Candida-Arten und dürfen nur für

Organismen verwendet werden, für die keine spezifischen Grenzwerte bestehen.

In-vivo-Aktivität

In Modellen an immunkompetenten und immunsupprimierten Mäusen und Kaninchen war parenteralangewendetes Anidulafungin wirksam gegen Candida-Arten. Über einen Zeitraum von 24 bis96 Stunden nach der letzten Gabe verlängerte Anidulafungin die Überlebenszeit und verringerte die

Konzentration von Candida-Arten an den Organen.

Bei den experimentellen Infektionen handelte es sich um eine disseminierte C.-albicans-Infektion beineutropenischen Kaninchen, um eine ösophageale/ oropharyngeale Infektion mit Fluconazol-resistenter C. albicans bei neutropenischen Kaninchen und um eine disseminierte Infektion mit

Fluconazol-resistenter C. glabrata bei neutropenischen Mäusen.

Candidämie und andere Formen invasiver Candidiasis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Anidulafungin wurden in einer für die Zulassung relevanten,randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, multinationalen Phase-III-Studie bei überwiegendnicht neutropenischen Patienten mit Candidämie und bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mittiefen Candida-Infektionen oder Abszessen untersucht. Patienten mit Candida-Endokarditis, -

Osteomyelitis oder -Meningitis oder mit einer Infektion durch C. krusei waren ausdrücklich von der

Studie ausgenommen. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Anidulafungin (eine intravenöse

Initialdosis von 200 mg, gefolgt von 100 mg intravenös täglich) oder Fluconazol (eine intravenöse

Initialdosis von 800 mg, gefolgt von 400 mg intravenös täglich) und wurden nach APACHE-II-Score(≤ 20 und > 20) sowie dem Vorliegen oder Fehlen einer Neutropenie stratifiziert. Die

Behandlungsdauer betrug mindestens 14 Tage und maximal 42 Tage. Die Patienten konnten in beiden

Behandlungsarmen nach mindestens 10 Tagen intravenöser Behandlung auf orales Fluconazolumgestellt werden, sofern sie ein orales Arzneimittel tolerierten, für mindestens 24 Stunden fieberfreiwaren und die letzten Blutkulturen bezüglich Candida-Spezies negativ ausgefallen waren.

Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhielten und eine positive Candida-Kulturvon einer normalerweise sterilen Stelle vor Studienbeginn aufwiesen, wurden in die modifizierte

Intent-to-treat(MITT)-Population aufgenommen. In der primären Wirksamkeitsanalyse wurde am

Ende der intravenösen Behandlung die Gesamterfolgsrate der MITT-Population unter Anidulafunginmit Fluconazol verglichen, und zwar mittels eines vordefinierten, zweistufigen statistischen

Vergleichs (Test auf Nicht-Unterlegenheit gefolgt von Test auf Überlegenheit). Die Voraussetzungenfür ein 'erfolgreiches Ansprechen“ waren eine Verbesserung des klinischen Bildes sowie einemikrobiologische Eradikation. Die Patienten wurden 6 Wochen über das Therapieende hinausnachbeobachtet.

256 Patienten im Alter von 16 bis 91 Jahren wurden randomisiert und erhielten mindestens eine Dosisder jeweiligen Studienmedikation. Die häufigsten, zu Studienbeginn isolierten Spezies waren

C. albicans (63,8 % in der Anidulafungin-Gruppe und 59,3 % in der Fluconazol-Gruppe), gefolgt von

C. glabrata (15,7 % und 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 % und 13,6 %) und C. tropicalis (11,8 % und9,3 %) - wobei die letzten drei Spezies in der Anidulafungin-Gruppe mit 20, 13 oder 15 Isolatenvertreten waren. Die Mehrzahl der Patienten hatten einen APACHE-II-Score ≤ 20 und nur sehrwenige waren neutropenisch.

In Tabelle 3 sind die Wirksamkeitsdaten insgesamt und nach verschiedenen Subgruppen unterteiltdargestellt.

Tabelle 3: Gesamterfolgsrate in der MITT-Population: primäre und sekundäre Endpunkte

Anidulafungin Fluconazol Differenza(95-%-KI)

Ende der intravenösen Behandlung 96/127 (75,6 %) 71/118 (60,2 %) 15,42(primärer Endpunkt) (3,9 bis 27,0)

Nur Candidämie 88/116 (75,9 %) 63/103 (61,2 %) 14,7(2,5 bis 26,9)

Andere, normalerweise sterile 8/11 (72,7 %) 8/15 (53,3 %) -

Lokalisationenb

Peritonealflüssigkeit/ IAc -Abszess 6/8 5/8

Andere 2/3 3/7

C. albicansd 60/74 (81,1 %) 38/61 (62,3 %) -

Non-albicans-Speziesd 32/45 (71,1 %) 27/45 (60,0 %) -

Apache-II-Score ≤ 20 82/101 (81,2 %) 60/98 (61,2 %) -

Apache-II-Score  20 14/26 (53,8 %) 11/20 (55,0 %) -

Nicht neutropenisch 94/124 (75,8 %) 69/114 (60,5 %) -(ANC, > 500 Zellen/mm3)

Neutropenisch 2/3 2/4 -(ANC, ≤ 500 Zellen/mm3)

Andere Endpunkte

Ende der gesamten Behandlung 94/127 (74,0 %) 67/118 (56,8 %) 17,24(2,9 bis 31,6)e2 Wochen nach Behandlungsende 82/127 (64,6 %) 58/118 (49,2 %) 15,41(0,4 bis 30,4)e6 Wochen nach Behandlungsende 71/127 (55,9 %) 52/118 (44,1 %) 11,84(-3,4 bis 27,0)ea Berechnet als Anidulafungin minus Fluconazolb Mit oder ohne gleichzeitig vorhandene Candidämiec Intraabdominelld Daten von Patienten mit einem einzigen Erreger zu Behandlungsbeginne 98,3-%-Konfidenzintervall, post hoc angepasst für multiple Vergleiche sekundärer Endpunkte

Die Mortalitätsraten sowohl im Anidulafungin-Arm wie auch im Fluconazol-Arm sind in Tabelle 4dargestellt.

Tabelle 4: Mortalität

Anidulafungin Fluconazol

Mortalität während der Studie 29/127 (22,8 %) 37/118 (31,4 %)

Mortalität während der Behandlungsphase 10/127 (7,9 %) 17/118 (14,4 %)

Mortalität aufgrund einer Candida-Infektion 2/127 (1,6 %) 5/118 (4,2 %)

Zusätzliche Daten zu neutropenischen Patienten

Die Wirksamkeit von Anidulafungin (200 mg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 100 mg pro Tagintravenös) bei erwachsenen Patienten mit Neutropenie (definiert als absolute Neutrophilenzahl≤ 500 Zellen/mm3, LEU ≤ 500 Zellen/mm3 oder Einstufung als neutropenisch durch den Prüfarzt zum

Studienbeginn) und mikrobiologisch bestätigter invasiver Candidiasis wurde anhand einer Analysegepoolter Daten aus 5 prospektiven Studien (1 Vergleichsstudie mit Caspofungin und 4 offene

Studien ohne Vergleichspräparat) beurteilt. Die Patienten wurden mindestens 14 Tage lang behandelt.

Bei klinisch stabilen Patienten war nach mindestens 5- bis 10-tägiger Behandlung mit Anidulafungineine Umstellung auf eine orale Azol-Therapie möglich. Bei der Analyse wurden Daten von insgesamt46 Patienten berücksichtigt. Bei den meisten Patienten lag ausschließlich eine Candidämie vor(84,8 %; 39/46). Die häufigsten zum Studienbeginn isolierten Pathogene waren C. tropicalis (34,8 %;16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) und

C. glabrata (15,2 %; 7/46). Die Rate der Patienten mit erfolgreichem allgemeinem Ansprechen betrugam Ende der intravenösen Behandlung (primärer Endpunkt) 26/46 (56,5 %) und am Ende jeglicher

Behandlung 24/46 (52,2 %). Die Mortalität jeglicher Kausalität bis zum Ende der Studie(Nachkontrolle nach 6 Wochen) betrug 21/46 (45,7 %).

Die Wirksamkeit von Anidulafungin bei erwachsenen Patienten mit Neutropenie (definiert alsabsoluter Neutrophilenwert ≤ 500 Zellen/mm3 zum Studienbeginn) und invasiver Candidiasis wurdein einer prospektiven, doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studie beurteilt. Geeignete

Patienten erhielten entweder Anidulafungin (200 mg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 100 mgpro Tag intravenös) oder Caspofungin (70 mg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 50 mg pro Tagintravenös) (Randomisierung 2:1). Die Patienten wurden mindestens 14 Tage lang behandelt. Beiklinisch stabilen Patienten war eine Umstellung auf eine orale Azol-Therapie nach einer mindestens10-tägigen Behandlung im Rahmen der Studie möglich. An der Studie nahmen insgesamt14 neutropenische Patienten mit mikrobiologisch bestätigter invasiver Candidiasis (MITT-Population)teil (11 Anidulafungin; 3 Caspofungin). Bei den meisten Patienten lag ausschließlich eine Candidämievor. Die häufigsten zum Studienbeginn isolierten Pathogene waren C. tropicalis (4 Anidulafungin,0 Caspofungin), C. parapsilosis (2 Anidulafungin, 1 Caspofungin), C. krusei (2 Anidulafungin,1 Caspofungin) und C. ciferrii (2 Anidulafungin, 0 Caspofungin). Die Rate des erfolgreichenallgemeinen Ansprechens am Ende der intravenösen Behandlung (primärer Endpunkt) betrug 8/11(72,7 %) unter Anidulafungin und 3/3 (100,0 %) unter Caspofungin (Differenz -27,3, 95-%-KI -80,9,40,3); die Rate des erfolgreichen allgemeinen Ansprechens am Ende jeglicher Behandlung betrug8/11 (72,7 %) unter Anidulafungin und 3/3 (100,0 %) unter Caspofungin (Differenz -27,3, 95-%-KI -80,9, 40,3). Die Mortalität jeglicher Kausalität bis zum Nachkontrolltermin nach 6 Wochen betrug beiden mit Anidulafungin behandelten Patienten (MITT-Population) 4/11 (36,4 %) und bei den mit

Caspofungin behandelten Patienten 2/3 (66,7 %).

Patienten mit mikrobiologisch bestätigter invasiver Candidiasis (MITT-Population) und Neutropeniewurden mit Hilfe einer Analyse gepoolter Daten aus 4 prospektiven, offenen Studien mitvergleichbarem Aufbau und ohne Vergleichspräparat identifiziert. Die Wirksamkeit von

Anidulafungin (200 mg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 100 mg pro Tag intravenös) wurde bei35 erwachsenen Patienten mit Neutropenie, definiert als absolute Neutrophilenzahl ≤ 500 Zellen/mm3,bzw. bei 22 Patienten mit Neutropenie, definiert als LEU ≤ 500 Zellen/mm3, bzw. bei 13 Patienten,die vom Prüfarzt zum Studienbeginn als neutropenisch eingestuft wurden, untersucht. Alle Patientenwurden mindestens 14 Tage lang behandelt. Bei klinisch stabilen Patienten war nach mindestens 5-bis 10-tägiger Behandlung mit Anidulafungin eine Umstellung auf eine orale Azol-Therapie möglich.

Bei den meisten Patienten lag ausschließlich eine Candidämie vor (85,7 %). Die häufigsten zum

Studienbeginn isolierten Pathogene waren C. tropicalis (12 Patienten), C. albicans (7 Patienten),

C. glabrata (7 Patienten), C. krusei (7 Patienten) und C. parapsilosis (6 Patienten). Die Rate deserfolgreichen allgemeinen Ansprechens am Ende der intravenösen Behandlung (primärer Endpunkt)betrug 18/35 (51,4 %) und am Ende jeglicher Behandlung 16/35 (45,7 %). Die Mortalität jeglicher

Kausalität an Tag 28 betrug 10/35 (28,6 %). Bei den 13 Patienten, die vom Prüfarzt zum

Studienbeginn als neutropenisch eingestuft wurden, betrug die Rate des erfolgreichen allgemeinen

Ansprechens sowohl am Ende der intravenösen Behandlung als auch am Ende jeglicher Behandlung7/13 (53,8 %).

Zusätzliche Daten zu Patienten mit Infektionen tiefer Gewebe

Die Wirksamkeit von Anidulafungin (200 mg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 100 mg pro Tagintravenös) bei erwachsenen Patienten mit mikrobiologisch bestätigter Candidiasis tiefer Gewebewurde anhand einer Analyse gepoolter Daten aus 5 prospektiven Studien (1 Vergleichsstudie und4 offene Studien) beurteilt. Die Patienten wurden mindestens 14 Tage lang behandelt. In den4 offenen Studien war nach mindestens 5- bis 10-tägiger Behandlung mit Anidulafungin eine

Umstellung auf eine orale Azol-Therapie möglich. Bei der Analyse wurden Daten von insgesamt129 Patienten berücksichtigt, davon hatten 21 (16,3 %) eine begleitende Candidämie. Der mittlere

APACHE-II-Score betrug 14,9 (von 2 bis 44). Zu den häufigsten Infektionsorten zählten die

Peritonealhöhle (54,3 %; 70 von 129), die Leber/ Gallenwege (7,0 %; 9 von 129), die Pleurahöhle(5,4 %; 7 von 129) und die Nieren (3,1 %; 4 von 129). Die häufigsten bei Studienbeginn aus einem

Infektionsort im tiefen Gewebe isolierten Pathogene waren C. albicans (64,3 %; 83 von 129),

C. glabrata (31,0 %; 40 von 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 von 129) und C. krusei (5,4 %; 7 von129). In Tabelle 5 sind die Raten des erfolgreichen allgemeinen Ansprechens am Ende derintravenösen Behandlung (primärer Endpunkt) und am Ende jeglicher Behandlung sowie die

Mortalität jeglicher Kausalität bis zur Nachkontrolle nach 6 Wochen dargestellt.

Tabelle 5: Rate des erfolgreichen allgemeinen Ansprechensa und Mortalität jeglicher Kausalitätbei Patienten mit Candidiasis tiefer Gewebe - gepoolte Analyse

MITT-Populationn/N (%)

Allgemeines erfolgreiches Ansprechen bei EOIVTb

Gesamt 102/129 (79,1)

Peritonealhöhle 51/70 (72,9)

Leber/ Gallenwege 7/9 (77,8)

Pleurahöhle 6/7 (85,7)

Nieren 3/4 (75,0)

Allgemeines erfolgreiches Ansprechen bei EOTb 94/129 (72,9)

Mortalität jeglicher Kausalität 40/129 (31,0)a Erfolgreiches allgemeines Ansprechen war definiert als sowohl klinischer wie auch mikrobiologischer Erfolgb EOIVT, End of Intravenous Treatment (Ende der intravenösen Behandlung); EOT, End of All Treatment (Endejeglicher Behandlung)

Eine prospektive, offene, multinationale Studie ohne Vergleichspräparat untersuchte die

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Anidulafungin bei 68 Kindern und Jugendlichen im Alter von1 Monat bis < 18 Jahren mit invasiver Candidiasis einschließlich Candidämie (ICC). Die Patientenwurden nach Alter (1 Monat bis < 2 Jahre, 2 bis < 5 Jahre und 5 bis < 18 Jahre) stratifiziert underhielten einmal täglich Anidulafungin intravenös (3,0 mg/kg Initialdosis an Tag 1 und darauffolgend1,5 mg/kg Erhaltungsdosis) für bis zu 35 Tage, gefolgt von einem möglichen Wechsel zu oralem

Fluconazol (6-12 mg/kg/täglich, maximal 800 mg/täglich). Die Patienten wurden 2 und 6 Wochennach Therapieende erneut untersucht.

Von den 68 Patienten, die Anidulafungin erhielten, hatten 64 eine mikrobiologisch bestätigte

Candida-Infektion und wurden innerhalb der modifizierten Intent-to-treat-(MITT)-Population auf

Wirksamkeit untersucht. Insgesamt hatten 61 Patienten (92,2 %) eine rein aus Blut isolierte Candida-

Infektion. Die häufigsten isolierten Pathogene waren Candida albicans (25 [39,1 %] Patienten),gefolgt von Candida parapsilosis (17 [26,6 %] Patienten) und Candida tropicalis (9 [14,1 %]

Patienten). Als allgemeines erfolgreiches Ansprechen wurde sowohl ein klinisch erfolgreiches

Ansprechen (Heilung oder Verbesserung) als auch ein mikrobiologisch erfolgreiches Ansprechen(Eradikation oder mutmaßliche Eradikation) definiert. Die Gesamtrate des allgemeinen erfolgreichen

Ansprechens in der MITT-Population ist in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Übersicht über das allgemeine erfolgreiche Ansprechen nach Altersgruppe, MITT-

Population

Allgemeines erfolgreiches Ansprechen, n (%)

Zeitpunkt Allgemeines 1 Monat bis 2 bis 5 bis Gesamt

Ansprechen < 2 Jahre < 5 Jahre < 18 Jahre (N=64)(N=16) (N=18) (N=30) n (n/N, %)n (n/N, %) n (n/N, %) n (n/N, %)

EDIVB Erfolg 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3)95-%-KI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (47,2; 82,7) (57,6; 81,1)

EJB Erfolg 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9)95-%-KI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (50,6; 85,3) (59,2; 82,4)

NU 2 Erfolg 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9)

Wochen 95-%-KI (41,3; 89,0) (46,5; 90,3) (54,1; 87,7) (59,2; 82,4)

NU 6 Erfolg 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2)

Wochen 95-%-KI (41,3; 89,0) (41,0; 86,7) (47,2; 82,7) (54,3; 78,4)95-%-KI = exaktes 95-%-Konfidenzintervall für Binomialverteilungen unter Verwendung der

Clopper-Pearson-Methode; EDIVB = Ende der intravenösen Behandlung; EJB = Ende jeglicher

Behandlung; NU = Nachuntersuchung; MITT = modifizierter Intent-to-treat; N = Anzahl an

Probanden innerhalb der Population; n = Anzahl an Probanden mit Ansprechen

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde bei gesunden Probanden, besonderen Populationenund Patienten untersucht. Dabei wurde eine geringe interindividuelle Variabilität bei der systemischen

Exposition festgestellt (Variationskoeffizient ca. 25 %). Nach einer Initialdosis (die doppelte tägliche

Erhaltungsdosis) wurde ein Steady State am 1. Tag erreicht.

Die Pharmakokinetik von Anidulafungin ist gekennzeichnet durch eine kurze Halbwertszeit der

Verteilung (0,5 bis 1 Stunde) und ein Verteilungsvolumen von 30 bis 50 Liter, ähnlich dem Volumendes Gesamtkörperwassers. Anidulafungin wird in hohem Maße an menschliches Plasmaproteingebunden (> 99 %). Beim Menschen wurden keine speziellen Untersuchungen zur Verteilung von

Anidulafungin in den Geweben durchgeführt. Deshalb liegen keine Informationen zum Übertritt von

Anidulafungin in die Zerebrospinalflüssigkeit und/ oder durch die Blut-Hirn-Schranke vor.

Eine hepatische Metabolisierung von Anidulafungin wurde nicht beobachtet. Anidulafungin ist keinklinisch relevantes Substrat, kein Induktor und kein Hemmer von Cytochrom-P450-Isoenzymen. Es istunwahrscheinlich, dass Anidulafungin klinisch relevante Auswirkungen auf den Metabolismus von

Arzneimitteln hat, die über Cytochrom-P450-Isoenzyme metabolisiert werden.

Bei physiologischen Temperaturen und einem physiologischen pH-Wert unterliegt Anidulafungineinem langsamen chemischen Abbau zu einem Peptid mit offener Ringstruktur, das keineantimykotische Aktivität aufweist. Unter physiologischen Bedingungen beträgt die Abbau-

Halbwertszeit von Anidulafungin in vitro etwa 24 Stunden. In vivo wird der Metabolit mit offener

Ringstruktur anschließend durch Peptidasen abgebaut und vorwiegend über die Galle eliminiert.

Die Clearance von Anidulafungin beträgt ca. 1 Liter pro Stunde. Es hat eine dominante

Eliminationshalbwertszeit von rund 24 Stunden, die den überwiegenden Teil des

Plasmakonzentration-Zeit-Profils kennzeichnet, und eine terminale Halbwertszeit von 40 bis50 Stunden, die die terminale Phase des Profils charakterisiert.

In einer klinischen Studie erhielten gesunde Probanden radioaktiv (14C) markiertes Anidulafungin (ca.88 mg) als Einmalgabe. Im Verlauf von 9 Tagen wurden etwa 30 % der angewendeten radioaktivmarkierten Dosis in die Fäzes ausgeschieden, weniger als 10 % als intakter Wirkstoff. Weniger als1 % der angewendeten radioaktiv markierten Dosis wurde im Urin wiedergefunden, was auf einevernachlässigbare renale Clearance hinweist. 6 Tage nach der Applikation fielen die Konzentrationenvon Anidulafungin unter die quantitative Nachweisgrenze. Vernachlässigbare Mengenarzneimittelbedingter Radioaktivität wurden bis zu 8 Wochen nach der Applikation in Blut, Urin und

Fäzes nachgewiesen.

Anidulafungin zeigt bei einmal täglicher Gabe über einen weiten Dosisbereich (15 bis 130 mg) einelineare Pharmakokinetik.

Besondere Populationen

Patienten mit Pilzinfektionen

Nach populationspharmakokinetischen Analysen ist die Pharmakokinetik von Anidulafungin bei

Patienten mit Pilzinfektionen ähnlich wie bei gesunden Personen. Bei dem Dosisregime von200/100 mg täglich und einer Infusionsrate von 1,1 mg/min, konnten Cmax und Cmin im Steady State ca.7 mg und 3 mg/l erreichen, bei einer durchschnittlichen AUC im Steady State von 110 mg h/l.

Obwohl das Körpergewicht in den populationspharmakokinetischen Analysen als ein Grund für

Schwankungen in der Clearance erkannt wurde, hat es nur eine geringe klinische Relevanz für die

Pharmakokinetik von Anidulafungin.

Bei gesunden Männern und Frauen waren die Plasmakonzentrationen von Anidulafungin ähnlich. In

Studien mit Mehrfachgaben an Patienten war die Clearance bei Männern geringfügig schneller (ca.22 %).

Die populationspharmakokinetischen Analysen zeigten, dass der Medianwert der Clearance sichzwischen der Gruppe der älteren Patienten (≥ 65 Jahre; mediane Clearance: 1,07 l/h) und der Gruppeder jüngeren Patienten (< 65 Jahre; mediane Clearance: 1,22 l/h) geringfügig unterschied. Der

Bereich, in dem sich die Clearance jeweils bewegte, war jedoch ähnlich.

Die Pharmakokinetik von Anidulafungin war bei Kaukasiern, Schwarzen, Asiaten und

Lateinamerikanern ähnlich.

HIV-Status

Bei einem positiven HIV-Status sind, unabhängig von der antiretroviralen Begleittherapie, keine

Dosisanpassungen nötig.

Anidulafungin wird nicht in der Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurdebei Personen mit einer Leberinsuffizienz der Child-Pugh-Klassen A, B und C untersucht. Die

Anidulafungin-Konzentrationen waren bei Personen mit einer Leberinsuffizienz aller Schweregradenicht erhöht. Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz der Child-Pugh-Klasse C wurde einegeringfügige Abnahme der AUC festgestellt, die sich jedoch in einem für gesunde Personenerwarteten Bereich bewegte.

Anidulafungin hat eine vernachlässigbare (< 1 %) renale Clearance. In einer klinischen Studie bei

Personen mit einer leichten, mäßigen, schweren oder einer terminalen Niereninsuffizienz(dialysepflichtig) war die Pharmakokinetik von Anidulafungin ähnlich der bei Personen mit normaler

Nierenfunktion. Anidulafungin ist nicht dialysierbar und kann unabhängig vom Zeitpunkt einer

Hämodialyse angewendet werden.

Bei 24 immunsupprimierten Kindern (2 bis 11 Jahre) und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) mit

Neutropenie wurde die Pharmakokinetik von Anidulafungin nach mindestens 5 Tagesdosenuntersucht. Der Steady State wurde nach einer Initialdosis (die 2-fache Erhaltungsdosis) am 1. Tagerreicht, und Cmax und AUCss im Steady State erhöhten sich dosisproportional. Die systemische

Exposition bei dieser Population war nach Erhaltungsdosen von 0,75 und 1,5 mg/kg

Körpergewicht/Tag vergleichbar mit der, die bei Erwachsenen nach 50 mg und 100 mg täglichbeobachtet werden. Beide Dosierungen wurden von diesen Patienten gut vertragen.

Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde bei 66 Kindern und Jugendlichen (1 Monat bis< 18 Jahre) mit ICC in einer prospektiven, offenen, pädiatrischen Studie ohne Vergleichspräparatnach Erhalt einer Initialdosis von 3,0 m/kg und von Erhaltungsdosen von 1,5 mg/kg/täglich untersucht(siehe Abschnitt 5.1). Aufgrund der populationspharmakokinetischen Analyse der kombinierten Datenvon erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit ICC entsprachen die durchschnittlichen

Expositionsparameter (AUC0-24,ss und Cmin,ss) im Steady State der Gesamtpopulation der Kinder und

Jugendlichen aller Altersgruppen (1 Monat bis < 2 Jahre, 2 bis < 5 Jahre und 5 bis < 18 Jahre) denender Erwachsenen, die eine Initialdosis von 200 mg und Erhaltungsdosen von 100 mg/täglich erhielten.

Die gewichtsbereinigte Clearance (l/h/kg) und das Verteilungsvolumen im Steady State (l/kg) warenüber alle Altersgruppen hinweg vergleichbar.

In 3-monatigen Studien an Ratten und Affen wurden bei Dosierungen, die um das 4- bis 6-Fache überder erwarteten klinisch-therapeutischen Exposition lagen, Hinweise auf eine Lebertoxizität,einschließlich erhöhter Leberwerte und morphologischer Veränderungen, beobachtet. Bei In-vitro-und In-vivo-Studien zur Genotoxizität von Anidulafungin zeigten sich keinerlei Hinweise auf eingenotoxisches Potenzial. Tierexperimentelle Langzeitstudien zur Klärung des karzinogenen Potenzialsvon Anidulafungin wurden nicht durchgeführt.

Bei Gabe von Anidulafungin an Ratten zeigten sich keinerlei Auswirkungen auf die Reproduktion,einschließlich der Fruchtbarkeit bei den Männchen und Weibchen.

Bei Ratten passierte Anidulafungin die Plazentaschranke und konnte im Blut der Föten nachgewiesenwerden.

Studien zur embryofötalen Entwicklung wurden mit Dosierungen durchgeführt, die zwischen dem0,2- und 2-Fachen (bei Ratten) bzw. dem 1- und 4-Fachen (bei Kaninchen) der empfohlenentherapeutischen Erhaltungsdosis von 100 mg pro Tag lagen.

Bei der höchsten Dosis, die untersucht wurde, zeigte Anidulafungin bei Ratten keinerleiarzneimittelbedingte Entwicklungstoxizität. Auswirkungen auf die Entwicklung, die bei Kaninchengesehen wurden (leicht verringertes Gewicht der Föten), traten nur bei der höchsten Dosis auf, einer

Dosierung, die auch eine toxische Wirkung beim Muttertier aufwies.

Nach einer Einzeldosis war die Konzentration von Anidulafungin im Gehirn gesunder erwachsener

Ratten und neugeborener Ratten niedrig (Verhältnis Hirn/Blut: ca. 0,2). Nach 5 Tagesdosen erhöhtesich jedoch die Konzentration im Gehirn gesunder neugeborener Ratten (Verhältnis Hirn/Blut:ca. 0,7). In Mehrfachdosis-Studien bei Kaninchen mit disseminierter Candidiasis und bei Mäusen mit

Candida-Befall des zentralen Nervensystems (ZNS) konnte gezeigt werden, dass Anidulafungin den

Pilzbefall im Gehirn verringert. Die Ergebnisse von Studien zu Pharmakokinetik und

Pharmakodynamik an Kaninchenmodellen mit disseminierter Candidiasis und hämatogener Candida-

Meningoenzephalitis deuten darauf hin, dass zur optimalen Behandlung von Infektionen des ZNS-

Gewebes höhere Dosen Anidulafungin benötigt werden, als bei Infektionen, die nicht das ZNS-

Gewebe betreffen (siehe Abschnitt 4.4).

Ratten erhielten Anidulafungin in drei Dosierungen und wurden innerhalb von 1 Stunde mit einer

Kombination von Ketamin und Xylazin betäubt. Bei den Ratten in der Hochdosisgruppe kam es zuinfusionsbedingten Reaktionen, die durch die Anästhesie verstärkt wurden. Bei einigen Ratten in der

Gruppe mit der mittleren Dosis kam es zu ähnlichen Erscheinungen, jedoch erst nach Gabe der

Anästhetika. In der Gruppe mit der niedrigen Dosis kam es zu keinen unerwünschten Reaktionen,weder ohne noch mit der Anästhesie, und in der Gruppe mit der mittleren Dosis kam es ohne

Anästhesie zu keinen infusionsbedingten Reaktionen.

Studien an jungen Ratten wiesen im Vergleich zu adulten Tieren nicht auf eine höhere Anfälligkeitfür durch Anidulafungin hervorgerufene Hepatotoxizität hin.

Fructose

Mannitol

Polysorbat 80

Weinsäure

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden.

3 Jahre.

Abweichungen hiervon sind für bis zu 96 Stunden bei Temperaturen von maximal 25 °C möglich unddas Pulver kann anschließend wieder im Kühlschrank weitergelagert werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde bei 25 °C für24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht kann die rekonstituierte Lösung bei aseptischer Vorgehensweise für24 Stunden verwendet werden, wenn sie bei 25 °C aufbewahrt wird.

Infusionslösung

Nicht einfrieren.

Die chemische und physikalische Stabilität der Infusionslösung wurde über 48 Stunden bei 25 °Cnachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht kann die Infusionslösung bei aseptischer Vorgehensweise für bis zu48 Stunden nach der Zubereitung angewendet werden, wenn sie bei 25 °C aufbewahrt wird.

Im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) aufbewahren.

Zur Aufbewahrung nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

30-ml-Durchstechflasche aus Typ-1-Glas mit einem Elastomerstopfen (Butylkautschuk mit eineminerten Polymerüberzug auf der Oberfläche, die Kontakt zum Arzneimittel hat, und einem Gleitmittelauf der Oberseite für eine bessere Maschinengängigkeit oder alternativ Bromobutylkautschuk miteinem Gleitmittel) und einem Aluminiumsiegel mit Flip-Off-Kappe.

Die Packungsgröße ist 1 Durchstechflasche.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Ecalta muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden und darf anschließend NUR mit9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Glucose-Infusionslösungverdünnt werden. Die Kompatibilität von rekonstituiertem Ecalta mit intravenösen Substanzen,

Additiva oder anderen Arzneimitteln außer mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung oder50 mg/ml (5 %) Glucose-Infusionslösung ist nicht nachgewiesen. Die Infusionslösung darf nichteingefroren werden.

Jede Durchstechflasche wird unter aseptischen Bedingungen mit 30 ml Wasser für Injektionszweckerekonstituiert, um eine Konzentration von 3,33 mg/ml zu erhalten. Die Rekonstitution kann bis zu5 Minuten dauern. Nach der anschließenden Verdünnung muss die Lösung verworfen werden, wennsich Partikel oder eine Verfärbung zeigen.

Verdünnung und Infusion

Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollten vor der Anwendung optisch auf Partikeloder Verfärbungen untersucht werden, sofern es die Lösung und das Behältnis erlauben. Falls

Partikel oder Verfärbungen festgestellt werden, ist die Lösung zu verwerfen.

Der Inhalt der rekonstituierten Durchstechflasche(n) wird in einen Infusionsbeutel (oder eine

Infusionsflasche) überführt, der (die) entweder 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung oder50 mg/ml (5 %) Glucose-Infusionslösung enthält, um die gewünschte Ecalta-Konzentration zuerhalten. Die folgende Tabelle zeigt die Verdünnung auf eine Konzentration von 0,77 mg/ml für diegebrauchsfertige Infusionslösung und Infusionsanweisungen für jede Dosis.

Verdünnung von Ecalta

Dosis Anzahl Rekonstituiert Infusionsvol Gesamtes Infusionsges Mindestdau

Durchstec es Volumen umenA Infusionsvo chwindigkeit er derhflaschen lumenB Infusionmit Pulver100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/min 90 Minutenoder84 ml/Std.200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/min 180 Minutenoder84 ml/Std.

A Entweder 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Glucose-Infusionslösung

B Die Konzentration der Infusionslösung beträgt 0,77 mg/ml.

Die Infusionsgeschwindigkeit sollte 1,1 mg/min nicht überschreiten (dies entspricht 1,4 ml/min oder84 ml/Std. bei ordnungsgemäßer Rekonstitution und Verdünnung entsprechend der Anweisung) (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

Pädiatrische Patienten

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis < 18 Jahren hängt das Volumen dererforderlichen Infusionslösung zur Verabreichung der Dosis vom Körpergewicht des Patienten ab.

Die rekonstituierte Lösung muss für die gebrauchsfertige Infusionslösung auf eine Konzentration von0,77 mg/ml weiter verdünnt werden. Die Verwendung einer programmierbaren Spritze oder

Infusionspumpe wird empfohlen. Die Infusionsrate sollte 1,1 mg/Minute (entsprechend1,4 ml/Minute oder 84 ml/Stunde bei Rekonstitution und Verdünnung gemäß Anweisungen)nicht übersteigen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

1. Berechnung von Patientendosis und erforderlicher/n rekonstituierter/n Durchstechflasche(n)gemäß Rekonstruktionsanweisungen, um eine Konzentration von 3,33 mg/ml zu erreichen(siehe Abschnitte 2 und 4.2)2. Berechnung des Volumens (ml) des erforderlichen rekonstituierten Anidulafungins:

- Volumen Anidulafungin (ml) = Dosis Anidulafungin (mg)  3,33 mg/ml3. Berechnung des Gesamtvolumens der erforderlichen Dosierlösung (ml), um eine endgültige

Konzentration von 0,77 mg/ml zu erreichen:

- Gesamtvolumen der Dosierlösung (ml) = Dosis Anidulafungin (mg) ÷ 0,77 mg/ml4. Berechnung des erforderlichen Volumens des Verdünnungsmittels [5 % Dextrose-Injektion,

USP oder 0,9 % Natriumchlorid-Injektion, USP (isotonische Kochsalzlösung)] für die

Zubereitung der Dosierlösung:

- Volumen Verdünnungsmittel (ml) = Gesamtvolumen Dosierlösung (ml) -

Volumen Anidulafungin (ml)5. Das erforderliche Volumen (ml) Anidulafungin und 5 % Dextrose-Injektion, USP oder0,9 % Natriumchlorid-Injektion, USP (isotonische Kochsalzlösung) wird unter aseptischen

Bedingungen in die für die Verabreichung erforderliche Infusionsspritze oder einen i.v.-

Infusionsbeutel überführt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/07/416/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. September 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. August 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.