DROVELIS 3mg / 14.2mg tablets merkblatt medikamente

Drovelis 3 mg/14,2 mg Filmtabletten

Jede rosa wirkstoffhaltige Tablette enthält 3 mg Drospirenon und Estetrol-Monohydrat entsprechend14,2 mg Estetrol.

Die weißen Placebo-Tabletten enthalten keine Wirkstoffe.

Jede rosa wirkstoffhaltige Tablette enthält 40 mg Lactose-Monohydrat.

Jede weiße Placebo-Tablette enthält 68 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Die wirkstoffhaltige Filmtablette ist rosa, hat einen Durchmesser von 6 mm, ist rund und bikonvex miteinseitig geprägtem, tropfenförmigem Logo.

Die Placebo-Filmtablette ist weiß bis cremefarben, hat einen Durchmesser von 6 mm, ist rund undbikonvex mit einseitig geprägtem, tropfenförmigem Logo.

Orale Kontrazeption.

Bei der Entscheidung, Drovelis zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren dereinzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigtwerden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Drovelis mit dem andererkombinierter hormonaler Kontrazeptiva (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Dosierung und Art der Anwendung

Art der Anwendung von Drovelis

Zum Einnehmen.

An 28 aufeinanderfolgenden Tagen muss täglich eine Tablette eingenommen werden. Die Tablettensollten jeden Tag ungefähr zur gleichen Uhrzeit, falls erforderlich mit etwas Flüssigkeit, in der auf der

Blisterpackung angegebenen Reihenfolge eingenommen werden. Jede Packung beginnt mit 24 rosawirkstoffhaltigen Tabletten, gefolgt von 4 weißen Placebo-Tabletten. Wenn die Tabletten einer

Packung aufgebraucht sind, wird am Tag nach der letzten Tabletteneinnahme die nächste Packungbegonnen.

Es werden Aufkleber zur Markierung der 7 Wochentage zur Verfügung gestellt, und derentsprechende Wochentagsaufkleber sollte auf die Blisterpackung geklebt werden, um anzuzeigen,wann die erste Tablette eingenommen wurde.

Die Entzugsblutung beginnt üblicherweise am 2. oder 3. Tag der Einnahme der weißen Placebo-

Tabletten und dauert eventuell noch an, wenn mit der Einnahme aus der nächsten Packung begonnenwird. Siehe 'Zykluskontrolle“ im Abschnitt 4.4.

Beginn der Einnahme von Drovelis

* Keine vorangegangene Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva (im vergangenen Monat)

Die Tabletteneinnahme ist am 1. Tag des natürlichen weiblichen Zyklus, d. h. am 1. Tag der

Monatsblutung, zu beginnen. Es sind dann keine zusätzlichen empfängnisverhütenden Maßnahmenerforderlich.

Wenn die erste Tablette an den Tagen 2 bis 5 der Menstruation eingenommen wird, ist dieses

Arzneimittel erst nach den ersten 7 aufeinanderfolgenden Tagen der Einnahme der rosawirkstoffhaltigen Tabletten wirksam. Eine zuverlässige Barrieremethode zur Empfängnisverhütung,wie z. B. ein Kondom, muss daher während dieser ersten 7 Tage zusätzlich verwendet werden. Die

Möglichkeit einer Schwangerschaft sollte vor Beginn der Einnahme von Drovelis in Betracht gezogenwerden.

* Wechsel von einem KHK (kombiniertes orales Kontrazeptivum [KOK], Vaginalring odertransdermales Pflaster)

Nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des vorherigen KHK sollte vorzugsweise amfolgenden Tag mit der Einnahme von Drovelis begonnen werden, spätestens jedoch am ersten Tagnach dem gewohnten tablettenfreien Intervall bzw. der Placebo-Phase des vorhergehenden KOK.

Wurde bisher ein Vaginalring oder ein transdermales Pflaster verwendet, sollte mit der Einnahme von

Drovelis vorzugsweise am Tag der Entfernung begonnen werden, spätestens jedoch, wenn die nächste

Anwendung fällig wäre.

* Wechsel von einem Gestagenmonopräparat (nur gestagenhaltige Pille, Injektionspräparat,

Implantat) oder einem intrauterinen Gestagen-Freisetzungssystem (IUS)

Die Umstellung von der Minipille kann an jedem beliebigen Tag erfolgen (von einem Implantat oder

IUS am Tag der Entfernung, von einem Injektionspräparat zum Zeitpunkt, an dem die nächste

Injektion fällig wäre). In all diesen Fällen ist während der ersten 7 aufeinanderfolgenden Tage der

Einnahme zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden.

* Nach einem Abort im 1. Trimenon

Mit der Einnahme kann sofort begonnen werden. Zusätzliche Verhütungsmaßnahmen sind in diesem

Fall nicht erforderlich.

* Nach einer Geburt oder einem Abort im 2. Trimenon

Mit der Einnahme sollte zwischen dem 21. und 28. Tag nach einer Geburt oder einem Abortim 2. Trimenon begonnen werden. Wenn die Einnahme später begonnen wird, ist für die ersten 7 Tageeine zusätzliche Barrieremethode anzuraten. Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehrstattgefunden, ist vor dem Beginn der Einnahme des KHK eine Schwangerschaft auszuschließen oderdie erste Monatsblutung abzuwarten.

Hinweise für stillende Frauen, siehe Abschnitt 4.6.

Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme

Weiße Placebo-Tabletten aus der letzten Reihe der Blisterpackung können außer Acht gelassenwerden. Sie sollten jedoch weggeworfen werden, um eine unbeabsichtigte Verlängerung der Placebo-

Phase zu vermeiden.

Die folgenden Anweisungen gelten nur, wenn die Einnahme der rosa wirkstoffhaltigen Tablettenvergessen wurde:

Wurde die Einnahme einer rosa wirkstoffhaltigen Tablette vergessen und der normale

Einnahmezeitpunkt um weniger als 24 Stunden überschritten, ist der Konzeptionsschutz nichtverringert. Die Anwenderin sollte diese Tablette sofort einnehmen und die darauffolgenden Tablettenwieder zur gewohnten Zeit einnehmen.

Wurde die Einnahme einer rosa wirkstoffhaltigen Tablette vergessen und der normale

Einnahmezeitpunkt um mehr als 24 Stunden überschritten, kann der Konzeptionsschutz verringertsein. Für das Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme gelten die folgenden zwei Grundregeln:

1. Das empfohlene hormonfreie Tablettenintervall beträgt 4 Tage, die Tabletteneinnahme darf nielänger als 4 Tage unterbrochen werden.

2. Eine regelmäßige Einnahme der rosa wirkstoffhaltigen Tabletten über 7 Tage ist erforderlich,um wirkungsvoll die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu unterdrücken.

Dementsprechend können die folgenden Empfehlungen für die tägliche Praxis gegeben werden:

Tag 1 - 7

Die Anwenderin sollte die Einnahme der zuletzt vergessenen Tablette so schnell wie möglichnachholen, auch wenn dies bedeutet, dass gleichzeitig zwei Tabletten einzunehmen sind. Diefolgenden Tabletten werden dann wieder zur gewohnten Zeit eingenommen. Zusätzlich sollte solangeeine Barrieremethode, z. B. ein Kondom, angewendet werden, bis die Anwenderin ohne

Unterbrechung über einen Zeitraum von 7 Tagen rosa wirkstoffhaltigen Tabletten eingenommen hat.

Hat in den vorangegangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden, muss die Möglichkeit einer

Schwangerschaft berücksichtigt werden. Je mehr Tabletten vergessen werden und je näher sie an der

Placebo-Phase liegen, desto größer ist das Risiko einer Schwangerschaft.

Tag 8 - 17

Die Anwenderin sollte die Einnahme der zuletzt vergessenen Tablette so schnell wie möglichnachholen, auch wenn dies bedeutet, dass gleichzeitig zwei Tabletten einzunehmen sind. Diefolgenden Tabletten werden dann wieder zur gewohnten Zeit eingenommen. Vorausgesetzt, dass anden vorangegangenen 7 Tagen, bevor die erste Tablette vergessen wurde, die Tabletten regelmäßigeingenommen wurden, ist keine zusätzliche kontrazeptive Maßnahme erforderlich. Wurde jedochmehr als 1 Tablette vergessen, sollte der Anwenderin geraten werden, zusätzliche

Vorsichtsmaßnahmen anzuwenden, bis sie ohne Unterbrechung über einen Zeitraum von 7 Tagen rosawirkstoffhaltige Tabletten eingenommen hat.

Tag 18 - 24

Es besteht wegen der bevorstehenden Placebo-Tabletten-Phase das Risiko verringerter

Zuverlässigkeit. Jedoch kann durch eine Anpassung des Einnahmeschemas ein verminderter

Konzeptionsschutz immer noch verhindert werden. Wird eine der beiden folgenden Optionenangewendet, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Maßnahmen erforderlich, sofern die Einnahme anden vorangegangenen 7 Tagen regelmäßig erfolgte. Andernfalls sollte die erste der beiden Optionenbefolgt werden, außerdem sind zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen erforderlich, bis die ununterbrochene

Einnahme der rosa wirkstoffhaltigen Tablette über 7 Tage erfolgt ist.

1. Die Anwenderin sollte die zuletzt vergessene Tablette so schnell wie möglich einnehmen, auchwenn dies bedeutet, dass gleichzeitig zwei Tabletten einzunehmen sind. Die folgenden

Tabletten werden dann wieder zur gewohnten Zeit eingenommen, bis die rosa wirkstoffhaltigen

Tabletten aufgebraucht sind. Die 4 weißen Placebo-Tabletten aus der letzten Reihe müssenverworfen werden. Es muss sofort mit der nächsten Blisterpackung begonnen werden. Es istunwahrscheinlich, dass bis zum Abschnittsende der rosa wirkstoffhaltigen Tabletten aus derzweiten Blisterpackung eine Abbruchblutung eintritt, allerdings sind an den Tagen, an denen

Tabletten eingenommen werden, Schmier- oder Durchbruchblutungen möglich.

2. Der Anwenderin kann auch geraten werden, die Einnahme der rosa wirkstoffhaltigen Tablettenaus der aktuellen Blisterpackung abzubrechen. Sie sollte dann für maximal 4 Tage weiße

Placebo-Tabletten aus der letzten Reihe einnehmen, einschließlich der Tage, an denen die

Tabletteneinnahme vergessen wurde, und danach mit der nächsten Blisterpackung beginnen.

Wenn die Anwenderin vergessen hat, Tabletten einzunehmen, und während der Placebo-Tabletten-

Phase keine Entzugsblutung auftritt, sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogenwerden.

Verhalten bei gastrointestinalen Beschwerden

Bei schweren gastrointestinalen Beschwerden (z. B. Erbrechen oder Diarrhö) kann die Resorptionunvollständig sein und zusätzliche Verhütungsmaßnahmen sollten ergriffen werden. Bei Erbrecheninnerhalb von 3 - 4 Stunden nach Einnahme einer rosa wirkstoffhaltigen Tablette sollte so bald wiemöglich eine neue (Ersatz-)Tablette eingenommen werden. Die neue rosa wirkstoffhaltige Tablettesollte möglichst innerhalb von 24 Stunden nach der gewohnten Einnahmezeit eingenommen werden.

Liegt die letzte Tabletteneinnahme länger als 24 Stunden zurück, gelten die Empfehlungen fürvergessene Tabletten in Abschnitt 4.2 'Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme“. Wenn dasgewohnte Einnahmeschema beibehalten werden soll, müssen die zusätzlich einzunehmenden rosawirkstoffhaltigen Tabletten aus einer anderen Blisterpackung entnommen werden.

Verschieben oder Verzögern der Entzugsblutung

Um die Entzugsblutung hinauszuzögern, sollte die Anwenderin die weißen Placebo-Tabletten aus deraktuellen Packung nicht einnehmen und stattdessen die Einnahme mit der nächsten Blisterpackung

Drovelis fortsetzen. Die verlängerte Einnahme kann so lange wie gewünscht bis zum Ende der rosawirkstoffhaltigen Tabletten der zweiten Packung fortgesetzt werden. Während der Verlängerungkönnen Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten. Die regelmäßige Einnahme von Drovelis wirddann nach der Placebo-Tabletten-Phase fortgesetzt.

Um die Blutung auf einen anderen Wochentag zu verschieben, als es die Anwenderin durch ihraktuelles Einnahmeschema gewohnt ist, kann man ihr empfehlen, die bevorstehende Placebo-

Tabletten-Phase um so viele Tage, wie sie möchte, zu verkürzen. Je kürzer das Intervall, desto höherdas Risiko, dass keine Entzugsblutung eintritt. Während der Einnahme der folgenden Packung könnenjedoch Durchbruch- und Schmierblutungen (wie bei einer Verzögerung der Entzugsblutung) auftreten.

Ältere Patientinnen

Drovelis ist nach der Menopause nicht indiziert.

Auf der Grundlage der zurzeit vorliegenden Daten ist Drovelis bei Frauen mit schwerer

Niereninsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung von Drovelis wird bei Frauen mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion nichtempfohlen. Eine Dosisanpassung von Drovelis ist bei Patientinnen mit leicht eingeschränkter

Nierenfunktion nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

In Abschnitt 5.2 wird eine Studie zur Beurteilung der Auswirkungen von Lebererkrankungen auf die

Pharmakokinetik von Estetrol vorgestellt. Die Studienergebnisse deuten darauf hin, dass der Anstiegder Plasmaexposition von Estetrol bei Probanden mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion(Child-Pugh-Klasse C) im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion von klinischer

Relevanz sein könnte.

Auf der Grundlage der zurzeit vorliegenden Daten ist Drovelis bei Frauen mit schweren

Lebererkrankungen kontraindiziert, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben(siehe Abschnitt 4.3).

Auf der Grundlage der zurzeit vorliegenden Daten ist bei Patientinnen mit leichter oder mäßiger

Einschränkung der Leberfunktion keine Dosisanpassung von Drovelis erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit von Drovelis wurde bei postmenarchalen Jugendlichen unter 18 Jahren nachgewiesen.

Es wird davon ausgegangen, dass die kontrazeptive Wirksamkeit bei postmenarchalen Jugendlichendieselbe ist wie bei Anwenderinnen ab 18 Jahren. Die derzeit verfügbaren Daten zur Sicherheit und

Wirksamkeit sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Es gibt keine begründete Anwendung von Drovelis bei prämenarchalen Jugendlichen.

Da für estetrolhaltige KHK noch keine epidemiologischen Daten vorliegen, werden die

Gegenanzeigen für ethinylestradiolhaltige KHK auch für die Anwendung von Drovelis als anwendbarerachtet. KHK dürfen unter den folgenden Bedingungen nicht angewendet werden. Wenn eine dieser

Bedingungen während der Anwendung von Drovelis zum ersten Mal auftritt, ist das Arzneimittelsofort abzusetzen.

- Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

- Venöse Thromboembolie - bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien)oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie[LE])

- Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine venöse Thromboembolie, wiez. B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden), Antithrombin-III-Mangel, Protein-

C-Mangel oder Protein-S-Mangel

- Größere Operation mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)

- Hohes Risiko für venöse Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe

Abschnitt 4.4)

- Vorliegen oder Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

- Arterielle Thromboembolie - bestehende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B.

Myokardinfarkt) Erkrankung im Prodromalstadium (z. B. Angina pectoris)

- Zerebrovaskuläre Erkrankung - bestehender Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale

Erkrankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte

- Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wiez. B. Hyperhomocysteinämie und Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-

Antikörper, Lupus-Antikoagulans)

- Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte

- Hohes Risiko für eine arterielle Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe

Abschnitt 4.4) oder eines schwerwiegenden Risikofaktors wie:

- Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung

- Schwere Hypertonie

- Schwere Dyslipoproteinämie

- Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange sich die

Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben

- Schwere Niereninsuffizienz oder akutes Nierenversagen

- Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (benigne oder maligne)

- Bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige maligne Tumoren (z. B. der Genitalorgane oderder Brust)

- Nicht abgeklärte vaginale Blutungen

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile

Warnhinweise

Die Eignung von Drovelis sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgendenaufgeführten Erkrankungen oder Risikofaktoren vorliegt.

Bei einer Verschlechterung oder dem ersten Auftreten einer dieser Erkrankungen oder Risikofaktorenist der Anwenderin anzuraten, sich an ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die Anwendungvon Drovelis beendet werden sollte. Alle nachfolgend aufgeführten Daten basieren aufepidemiologischen Daten, die mit ethinylestradiolhaltigen KHK erhoben wurden. Drovelis enthält

Estetrol. Da für KHK, die Estetrol enthalten, bisher keine epidemiologischen Daten vorliegen, werdendiese Warnhinweise für die Anwendung von Drovelis als anwendbar erachtet.

Bei Verdacht auf oder Bestätigung einer VTE oder ATE muss die Anwendung des KHK abgebrochenwerden. Falls eine Antikoagulanzientherapie begonnen wird, sollte wegen der Teratogenität der

Antikoagulanzientherapie (Cumarine) auf eine adäquate alternative nichthormonelle Kontrazeptionumgestellt werden.

Kreislauferkrankungen

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

Die Anwendung jedes kombinierten hormonalen Kontrazeptivums (KHK) erhöht das Risiko für einevenöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimittel, die niedrig dosiertes

Ethinylestradiol (< 50 μg Ethinylestradiol) in Kombination mit Levonorgestrel, Norgestimat oder

Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Bisher ist nichtbekannt, wie das Risiko mit Drovelis im Vergleich zu diesen Arzneimitteln mit geringerem Risikoaussieht. Die Entscheidung, ein Arzneimittel anzuwenden, das nicht zu denen mit dem geringsten

VTE-Risiko gehört, sollte nur nach einem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei demsicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht: das Risiko für eine VTE bei Anwendung von KHK,wie ihre vorliegenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko beeinflussen, und dass ihr Risikofür VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es gibt zudem Hinweise, dass das

Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung eines KHK nach einer Unterbrechung von 4 oder mehr

Wochen wieder aufgenommen wird.

Ungefähr 2 von 10 000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlaufeines Jahres eine VTE. Bei einer einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihrenzugrunde liegenden Risikofaktoren bedeutend größer sein (siehe unten).

Epidemiologische Studien an Frauen, die niedrig dosierte (< 50 μg Ethinylestradiol) kombiniertehormonale Kontrazeptiva anwenden, ergaben, dass jedes Jahr bei ungefähr 6 bis 12 von 10 000 Fraueneine VTE auftritt.

Es wird geschätzt,1 dass im Verlauf eines Jahres 9 bis 12 von 10 000 Frauen, die ein KHK mit

Ethinylestradiol und Drospirenon anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahrbei ungefähr 62 von 10 000 Frauen, die ein levonorgestrelhaltiges KHK anwenden, zu einer VTE.

Bisher ist nicht bekannt, wie das Risiko für eine VTE mit KHK mit Estetrol und Drospirenon im

Vergleich zum Risiko mit niedrig dosierten levonorgestrelhaltigen KHK aussieht.

1 Diese Inzidenzen wurden aus der Gesamtheit der epidemiologischen Studiendaten abgeleitet, wobei relative Risiken derverschiedenen Arzneimittel im Vergleich zu levonorgestrelhaltigen KHK verwendet wurden.2 Mittelwert der Spannweite 5 - 7 pro 10 000 Frauenjahre, auf der Grundlage eines relativen Risikos fürlevonorgestrelhaltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3,6.

Die Anzahl an VTE pro Jahr unter niedrig dosierten KHK ist geringer als die erwartete Anzahl währendder Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.

VTE verlaufen in 1 - 2 % der Fälle tödlich.

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßenberichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Leber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von KHK kanndeutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wennmehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle 1).

Drovelis ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sieinsgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine

Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der

Summe der einzelnen Faktoren übersteigt - in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in

Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen-Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein

KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 1: Risikofaktoren für VTE

Risikofaktor Anmerkung

Adipositas (Body-Mass-Index [BMI] Das Risiko nimmt mit steigendem BMIüber 30 kg/m²) deutlich zu.

Besonders wichtig, wenn weitere

Risikofaktoren vorliegen.

Längere Immobilisierung, größere In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung

Operationen, jede Operation an Beinen oder der Tablette (bei einer geplanten Operation

Hüfte, neurochirurgische Operation oder mindestens vier Wochen vorher) zuschweres Trauma unterbrechen und erst zwei Wochen nach derkompletten Mobilisierung wiederaufzunehmen. Es ist eine andere

Verhütungsmethode anzuwenden, um eineungewollte Schwangerschaft zu verhindern.

Eine antithrombotische Therapie musserwogen werden, wenn Drovelis nicht vorababgesetzt wurde.

Hinweis: Eine vorübergehende

Immobilisierung einschließlich einer Flugreisevon > 4 Stunden Dauer kann ebenfalls einen

Risikofaktor für eine VTE darstellen,insbesondere bei Frauen mit weiteren

Risikofaktoren.

Familiäre Vorbelastung (jede venöse Bei Verdacht auf eine genetische

Thromboembolie bei einem Geschwister oder Prädisposition ist die Frau zur Beratung an

Elternteil, insbesondere in relativ jungen einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine

Jahren, z. B. jünger als 50 Jahre) Entscheidung über die Anwendung eines KHKgetroffen wird.

Andere Erkrankungen, die mit einer VTE Krebs, systemischer Lupus erythematodes,verknüpft sind hämolytisch-urämisches Syndrom, chronisch-entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohnoder Colitis ulcerosa) und Sichelzellkrankheit

Zunehmendes Alter Insbesondere älter als 35 Jahre

Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitisbezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose.

Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur Schwangerschaftund Stillzeit siehe Abschnitt 4.6).

Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in

Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHKanwenden.

Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten:

- Unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene

- Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerktwird

- Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein

Bei einer Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:

- Plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens

- Plötzlich auftretender Husten, möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse

- Stechender Brustschmerz

- Starke Benommenheit oder Schwindelgefühl

- Schneller oder unregelmäßiger Herzschlag

Einige dieser Symptome (z. B. 'Kurzatmigkeit“, 'Husten“) sind unspezifisch und können als häufigervorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als

Atemwegsinfektionen).

Andere Anzeichen auf einen Gefäßverschluss können plötzlicher Schmerz sowie Schwellung undleicht bläuliche Verfärbung einer Extremität sein.

Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von einem schmerzlosenverschwommenen Sehen bis zum Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der

Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit einem erhöhten Risiko für arterielle

Thromboembolie (Myokardinfarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische

Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Ereignisse könnentödlich verlaufen.

Risikofaktoren für ATE

Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder einen apoplektischen Insult bei

Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofaktoren aufweisen (siehe Tabelle 2).

Drovelis ist kontraindiziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofaktoren füreine ATE haben, die sie einem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe

Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des

Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt - in diesem Fall muss ihr

Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses darfein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 2: Risikofaktoren für ATE

Risikofaktor Anmerkung

Zunehmendes Alter Insbesondere älter als 35 Jahre

Rauchen Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wennsie ein KHK anwenden möchten. Frauenüber 35 Jahren, die weiterhin rauchen, istdringend zu empfehlen, eine andere

Verhütungsmethode anzuwenden.

Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m²) Das Risiko nimmt mit steigendem BMIdeutlich zu.

Besonders wichtig bei Frauen mit zusätzlichen

Risikofaktoren.

Familiäre Vorbelastung (jede arterielle Bei Verdacht auf eine genetische

Thromboembolie bei einem Geschwister oder Prädisposition ist die Frau zur Beratung an

Elternteil, insbesondere in relativ jungen einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine

Jahren, d. h. jünger als 50 Jahre) Entscheidung über die Anwendung eines KHKgetroffen wird.

Migräne Ein Anstieg der Häufigkeit oder des

Schweregrads der Migräne während der

Anwendung von KHK (die einemzerebrovaskulären Ereignis vorausgehen kann)kann ein Grund für ein sofortiges Absetzensein.

Andere Erkrankungen, die mit unerwünschten Diabetes mellitus, Hyperhomocysteinämie,

Gefäßereignissen verknüpft sind Erkrankung der Herzklappen und

Vorhofflimmern, Dyslipoproteinämie undsystemischer Lupus erythematodes

Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zunehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:

- Plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf einer

Körperseite

- Plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder

Koordinationsstörungen

- Plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten

- Plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen

- Plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache

- Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.

Bei einem Myokardinfarkt (MI) können folgende Symptome auftreten:

- Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oderunterhalb des Sternums

- In den Rücken, Kiefer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden

- Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl

- Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl

- Extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit

- Schnelle oder unregelmäßige Herzschläge

Tumoren

In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde bei Langzeit-Anwenderinnen (> 5 Jahre) von

KHK, die Ethinylestradiol enthalten, über ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Zervixkarzinomsberichtet, aber nach wie vor wird kontrovers diskutiert, in welchem Ausmaß dieses Ergebnis durch das

Sexualverhalten und anderen Faktoren, wie eine Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV),beeinflusst wird.

Bei Anwendung hoch dosierter KHK (50 µg Ethinylestradiol) besteht ein verringertes Risiko für ein

Endometriumkarzinom oder Ovarialkrebs. Ob dies auch für KHK zutrifft, die Estetrol enthalten, mussnoch untersucht werden.

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ein leicht erhöhtes relatives Brustkrebs-

Risiko (RR = 1,24) bei Frauen ergeben, die aktuell ethinylestradiolhaltige KHK anwenden. Daserhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen des KHK allmählich wieder zurück. Da

Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher

Brustkrebserkrankungen bei Anwenderinnen von KHK oder solchen, die früher KHK eingenommenhaben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko an Brustkrebs zu erkranken. Brustkrebs, der bei Frauendiagnostiziert wird, die ein KHK verwendet haben, scheint klinisch weniger weit fortgeschritten zusein als Krebs bei Frauen, die noch nie ein KHK verwendet haben. Das beobachtete erhöhte Risikokann an einer früheren Diagnose des Brustkrebses bei Anwenderinnen von KHK, den biologischen

Wirkungen von KHK oder einer Kombination beider Faktoren liegen.

In seltenen Fällen wurde bei Anwenderinnen von ethinylestradiolhaltigen KHK über benigne und nochseltener über maligne Lebertumoren berichtet. In Einzelfällen führten diese Tumoren zulebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Wenn starke Oberbauchschmerzen, eine

Lebervergrößerung oder Anzeichen einer intraabdominellen Blutung bei Frauen auftreten, die KHKeinnehmen, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Hepatitis C

Während klinischer Studien mit Patienten, deren Hepatitis-C-Virus-Infektionen (HCV) mit

Arzneimitteln behandelt wurden, die Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne

Ribavirin enthielten, traten Erhöhungen der ALT bis über das 5-Fache des oberen normalen Grenzwertes(Upper Limit of Normal, ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige KHKverwendeten. Zudem wurden bei Behandlung mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen vonethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln wie KHK beobachtet. Bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen

Estrogenen als Ethinylestradiol anwandten, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, diekeinerlei Estrogene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Estrogeneanwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit dem Kombinationsregime

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin und auch mit dem Regime

Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir geboten. Siehe auch Abschnitt 4.5.

Die Gestagenkomponente in Drovelis, Drospirenon, ist ein Aldosteron-Antagonist mit kaliumsparenden

Eigenschaften. In den meisten Fällen ist kein Anstieg des Kaliumspiegels zu erwarten. In einerklinischen Studie mit Drospirenon kam es jedoch bei einigen Patienten mit leichter oder mäßiger

Nierenfunktionsstörung und gleichzeitiger Anwendung von kaliumsparenden Arzneimitteln zu einemleichten, aber nicht signifikanten Anstieg der Serumkaliumspiegel während der Einnahme von 3 mg

Drospirenon über 14 Tage. Daher wird empfohlen, das Serumkalium während des ersten

Behandlungszyklus mit Drovelis bei Patienten mit Niereninsuffizienz und einem Serumkalium vor der

Behandlung im oberen Referenzbereich zu kontrollieren, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendungvon kaliumsparenden Arzneimitteln. Siehe auch Abschnitt 4.5.

Frauen mit einer Hypertriglyzeridämie oder einer diesbezüglichen positiven Familienanamnese könnenunter der Einnahme eines KHK ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Pankreatitis haben.

Obwohl bei vielen Frauen, die ein KHK verwenden, von einem geringfügigen Blutdruckanstieg berichtetwurde, ist ein klinisch relevanter Blutdruckanstieg selten. Es gibt keinen gesicherten Zusammenhangzwischen der Anwendung von KHK und klinisch manifester Hypertonie. Kommt es jedoch unter

Anwendung von KHK zu einer anhaltenden, klinisch signifikanten Blutdruckerhöhung, sollte der Arztvorsichtshalber das Absetzen des KHK in Erwägung ziehen und eine antihypertensive Behandlungeinleiten. Gegebenenfalls kann die Einnahme des KHK wieder aufgenmmen werden, sobald sich die

Blutdruckwerte unter der antihypertensiven Behandlung normalisiert haben.

Über ein Auftreten oder eine Verschlechterung folgender Erkrankungen wurde sowohl in der

Schwangerschaft als auch unter Anwendung von KHK berichtet, wobei ein Zusammenhang mit der

Anwendung von KHK nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte: Cholestase-bedingter Ikterusund/oder Pruritus, Cholelithiasis, Bildung von Gallensteinen, Porphyrie, systemischer Lupuserythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, Sydenham Chorea, Herpes gestationis, Otosklerose-bedingter Hörverlust.

Exogene Estrogene können Symptome eines hereditären oder erworbenen Angioödems auslösen oderverschlimmern.

Akute oder chronische Leberfunktionsstörungen können eine Unterbrechung der Einnahme des KHKerforderlich machen, bis die Parameter für die Leberfunktion wieder im Normbereich liegen. Beim

Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus, der erstmalig während einer Schwangerschaft oderwährend einer früheren Anwendung von Sexualsteroidhormonen aufgetreten ist, müssen KHK abgesetztwerden.

Obwohl KHK einen Effekt auf die periphere Insulinresistenz und Glucosetoleranz haben können,liegen keine Hinweise für eine Notwendigkeit zur Änderung des Therapieplanes bei Diabetikerinnenvor, welche niedrig dosierte KHK (mit < 50 µg Ethinylestradiol) anwenden. Dennoch sollten

Diabetikerinnen, insbesondere in der ersten Zeit der KHK-Anwendung, sorgfältig überwacht werden.

Unter KHK-Anwendung wurde über eine Verschlechterung von Depressionen, Epilepsie, Morbus Crohnund Colitis ulcerosa berichtet.

Depressive Verstimmung und Depression stellen bei der Anwendung hormoneller Kontrazeptivaallgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). Depressionen können schwerwiegendsein und sind ein allgemein bekannter Risikofaktor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen solltegeraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen - auch wenndiese kurz nach Einleitung der Behandlung auftreten - mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Insbesondere bei Frauen mit anamnestisch bekanntem Chloasma gravidarum kann es gelegentlich zueinem Chloasma kommen. Bei Chloasma-Neigung sind daher unter der Anwendung von KHK

Sonnenlicht oder UV-Strahlung zu meiden.

Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Drovelis muss eine vollständige

Anamnese (inklusive Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Der Blutdruck sollte gemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich anden Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Es istwichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und arteriellen Thrombosen hinzuweisen,einschließlich des Risikos von Drovelis im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome einer VTE und

ATE, die bekannten Risikofaktoren und darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist.

Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die daringegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen

Untersuchungsleitlinien entsprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.

Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hormonelle Kontrazeptiva nicht vor HIV-

Infektionen und/oder AIDS und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Verminderte Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von KHK kann beeinträchtigt sein z. B. bei vergessener Tabletteneinnahme (siehe

Abschnitt 4.2), gastrointestinalen Beschwerden während der Einnahme der rosa wirkstoffhaltigen

Tabletten (siehe Abschnitt 4.2) oder gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel (siehe

Abschnitt 4.5).

Zykluskontrolle

Bei allen KHK kann es, insbesondere in den ersten Monaten der Anwendung, zu unregelmäßigen

Blutungen (Schmier- bzw. Durchbruchblutungen) kommen. Daher ist eine diagnostische Abklärungunregelmäßiger Blutungen erst nach einer Anpassungsphase von ca. drei Zyklen sinnvoll. Der

Prozentsatz der Frauen, bei denen unter Drovelis unregelmäßigen Blutungen oder Schmierblutungenauftraten, lag bei 14 bis 20 %. Die meisten dieser Episoden waren lediglich Schmierblutungen.

Bei anhaltenden, unregelmäßigen Blutungen oder beim Auftreten nach zuvor regelmäßigen Zyklensollten auch nichthormonelle Ursachen in Betracht gezogen und entsprechende diagnostische

Maßnahmen ergriffen werden, um eine maligne Erkrankung oder eine Schwangerschaftauszuschließen. Dies kann auch eine Kürettage beinhalten.

Bei einem kleinen Prozentsatz von Frauen (6 - 8 %) kann es vorkommen, dass während der Placebo-

Phase keine Entzugsblutung auftritt. Bleibt die Entzugsblutung aus und wurde Drovelis entsprechendden in Abschnitt 4.2 gegebenen Anweisungen angewendet, so ist eine Schwangerschaftunwahrscheinlich. Wurde Drovelis jedoch nicht vorschriftsmäßig angewendet oder sind zwei

Entzugsblutungen ausgeblieben, muss vor der weiteren Anwendung von Drovelis eine

Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Die Anwendung von steroidalen Kontrazeptiva kann die Ergebnisse bestimmter Labortestsbeeinflussen, u. a. die biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und

Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel von (Träger-)Proteinen, z. B. des corticosteroidbindenden

Globulins (CBG) und der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, die Parameter des

Kohlenhydratstoffwechsels sowie die Gerinnungs- und Fibrinolyseparameter. Im Allgemeinen bleibendiese Veränderungen innerhalb des Normbereichs. Drospirenon verursacht einen Anstieg der Plasma-

Renin-Aktivität und des Plasma-Aldosterons, induziert durch seine milde antimineralocorticoide

Aktivität.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Hinweis: Die Fachinformationen von Begleitmedikamenten sollten zu Rate gezogen werden, ummögliche Wechselwirkungen zu identifizieren.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Drovelis

Es können Wechselwirkungen mit Arzneimitteln auftreten, die mikrosomale Enzyme induzieren, waszu einer erhöhten Clearance von Sexualhormonen führt, wodurch es zu Durchbruchblutungenund/oder kontrazeptivem Versagen kommen kann.

- Handhabung

Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Behandlungstagen beobachtet werden. Die maximale

Enzyminduktion kann im Allgemeinen innerhalb weniger Wochen beobachtet werden. Nach

Behandlungsende kann die Enzyminduktion für ca. 4 Wochen anhalten.

- Kurzzeitbehandlung

Frauen, die mit enzyminduzierenden Arzneimitteln behandelt werden, sollten vorübergehendzusätzlich zum KHK eine Barrieremethode oder eine andere Methode der Empfängnisverhütunganwenden. Die Barrieremethode muss während der gesamten Zeit der begleitenden

Arzneimitteltherapie und für 28 Tage nach deren Absetzen angewendet werden. Falls die

Arzneimittelbehandlung über das Ende der rosa wirkstoffhaltigen Tabletten der KHK-Packunghinausgeht, sollten die weißen Placebo-Tabletten verworfen werden und es sollte sofort mit dernächsten KHK-Packung begonnen werden.

- Langzeitbehandlung

Bei Frauen unter Langzeitbehandlung mit leberenzyminduzierenden Wirkstoffen wird die Anwendungeiner anderen zuverlässigen, nichthormonalen Verhütungsmethode empfohlen.

Die folgenden Wechselwirkungen sind in der Literatur beschrieben worden.

Arzneimittel, die die Clearance von KHK erhöhen (Enzyminduktion), z. B.:

Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampicin und HIV-Arzneimittel (z. B.

Ritonavir, Nevirapin und Efavirenz) und möglicherweise auch Felbamat, Griseofulvin, Oxcarbazepin,

Topiramat und Produkte, die das pflanzliche Heilmittel Johanniskraut (Hypericum perforatum)enthalten.

Arzneimittel mit unterschiedlichen Auswirkungen auf die Clearance von KHK:

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit KHK können viele Kombinationen von HIV-Proteaseinhibitorenund nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern, einschließlich Kombinationen mit HCV-

Inhibitoren, die Plasmakonzentrationen von Estrogenen und Gestagenen erhöhen oder verringern. Die

Auswirkungen dieser Änderungen können in einigen Fällen klinisch relevant sein.

Daher sollte die Fachinformation von HIV-/HCV-Begleitmedikationen konsultiert werden, ummögliche Wechselwirkungen und entsprechende Empfehlungen zu identifizieren. Im Zweifelsfallsollten Frauen unter einer Therapie mit Proteaseinhibitoren oder nicht-nukleosidischen Reverse-

Transkriptase-Hemmern zusätzlich eine Barrieremethode zur Kontrazeption anwenden.

Arzneimittel, die die Clearance von KHK verringern (Enzyminhibitoren):

Die klinische Relevanz möglicher Wechselwirkungen mit Enzyminhibitoren ist bislang nicht bekannt.

Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren kann die Plasmakonzentrationen von

Estrogenen oder Gestagenen oder von beiden erhöhen.

- Mögliche Wechselwirkungen mit Drospirenon

In einer Mehrfachdosisstudie mit einer Kombination aus Drospirenon (3 mg/Tag) und Ethinylestradiol(0,02 mg/Tag) erhöhte die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazolüber 10 Tage die Fläche unter der Kurve während eines 24-Stunden-Zeitraums (AUC(0-24 h)) von

Drospirenon (und Ethinylestradiol) um das 2,7-Fache (bzw. 1,4-Fache).

- Mögliche Wechselwirkungen mit Estetrol

Estetrol wird überwiegend durch das Enzym UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) 2B7 glucuronidiert(siehe Abschnitt 5.2 'Pharmakokinetische Eigenschaften“). Mit Estetrol und dem starken UGT-

Inhibitor Valproinsäure wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung beobachtet.

Einfluss von Drovelis auf andere Arzneimittel

Orale Kontrazeptiva können den Stoffwechsel bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen.

Dementsprechend können die Plasma- und Gewebekonzentrationen entweder ansteigen (z. B.

Ciclosporin) oder abfallen (z. B. Lamotrigin).

Basierend auf in-vitro-Inhibitionsstudien und in-vivo-Interaktionsstudien an weiblichen Probandenunter Verwendung von Omeprazol, Simvastatin und Midazolam als Markersubstrat ist eine

Wechselwirkung von Drospirenon in einer Dosierung von 3 mg mit dem Metabolismus anderer

Wirkstoffe unwahrscheinlich.

Basierend auf in-vitro-Inhibitionsstudien ist eine Wechselwirkung des in Drovelis enthaltenen

Estetrols mit dem Stoffwechsel anderer Wirkstoffe unwahrscheinlich.

Die gleichzeitige Anwendung mit den HCV-Arzneimitteln, die Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und

Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin enthalten, kann das Risiko von ALT-Erhöhungen bei Frauen, dieethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie KHK anwenden, erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Frauen,die Arzneimittel mit anderen Estrogenen als Ethinylestradiol anwendeten, war die Rate erhöhter ALT-

Werte ähnlich wie bei jenen, die keinerlei Estrogene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an

Frauen, die diese anderen Estrogene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mitdem Kombinationsregime Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirinund auch mit dem Regime mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir(siehe Abschnitt 4.4) geboten.

Bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung zeigte die gleichzeitige Anwendung von Drospirenon und

Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE-)Hemmern oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR)keinen signifikanten Effekt auf das Serumkalium. Die gleichzeitige Anwendung von Drovelis mit

Aldosteron-Antagonisten oder kaliumsparenden Diuretika wurde jedoch nicht untersucht. In diesem

Fall sollte das Serumkalium während des ersten Behandlungszyklus gemessen werden. Siehe auch

Abschnitt 4.4.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Drovelis ist während einer Schwangerschaft nicht indiziert.

Falls unter der Einnahme von Drovelis eine Schwangerschaft eintritt, ist das Arzneimittel sofortabzusetzen.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Drovelis bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Basierendauf tierexperimentelle Studien können schädliche Wirkungen aufgrund der hormonellen Wirkung der

Wirkstoffe nicht ausgeschlossen werden.

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung nach einer

Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Mit der Muttermilch können geringe Mengen der kontrazeptiven Steroide und/oder deren Metabolitenausgeschieden werden und einen Einfluss auf das Kind haben.

Das Stillen kann durch KHK beeinflusst werden, da sie die Menge der Muttermilch reduzieren undderen Zusammensetzung verändern können. Daher sollte die Anwendung von KHK nicht empfohlenwerden, bis die stillende Mutter ihr Kind komplett abgestillt hat. Frauen, die stillen möchten, sollte einalternativer Konzeptionsschutz vorgeschlagen werden.

Drovelis wird zur oralen Schwangerschaftsverhütung angewendet. Informationen bezüglich

Wiedereinsetzen der Fertilität, siehe Abschnitt 5.1.

Drovelis hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten unter Drovelis berichteten Nebenwirkungen sind Metrorrhagie (4,3 %),

Kopfschmerzen (3,2 %), Akne (3,2 %), vaginale Blutungen (2,7 %) und Dysmenorrhö (2,4 %).

Nebenwirkungen, die identifiziert wurden, sind unten aufgeführt (siehe Tabelle 3).

Die Nebenwirkungen sind nach der MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet und unter Verwendungder folgenden Konvention in Häufigkeitsgruppen eingeteilt: häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100) und selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tabelle 3: Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten

Infektionen und Pilzinfektion Mastitisparasitäre Vaginalinfektion

Erkrankungen Harnwegsinfektion

Gutartige, bösartige Fibroadenom derund nicht spezifizierte Brustdrüse

Neubildungen(einschl. Zysten und

Polypen)

Erkrankungen des Überempfindlichkeit

Immunsystems

Stoffwechsel- und Appetitstörung Hyperkaliämie

Ernährungsstörungen Flüssigkeitsretention

Psychiatrische Gemütserkrankungen Depression(2) Nervosität

Erkrankungen und -störungen(1) Angststörung(3)

Libidostörung Schlaflosigkeit

Emotionale Erkrankung(4)

Stress

Erkrankungen des Kopfschmerzen Migräne Amnesie

Nervensystems Schwindelgefühl

Parästhesie

Somnolenz

Augenerkrankungen Sehverschlechterung

Sehen verschwommen

Trockenes Auge

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten

Erkrankungen des Vertigo

Ohrs und des

Labyrinths

Gefäßerkrankungen Hitzewallung Hypertonie

Venenthrombose

Thrombophlebitis

Varizen

Erkrankungen des Abdominalschmerz Bauch aufgetrieben Gastroösophageale

Gastrointestinaltrakts Übelkeit Erbrechen Refluxerkrankung

Diarrhö Kolitis

Gastrointestinale

Motilitätsstörung

Dyspepsie

Flatulenz

Mundtrockenheit

Lippe geschwollen

Erkrankungen der Akne Alopezie Dermatitis(7)

Haut und des Hyperhidrosis(5) Pigmentierungsstörung(8)

Unterhautgewebes Hauterkrankungen(6) Hirsutismus

Seborrhö

Schwellung des Gesichts

Urtikaria

Hautverfärbung

Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen Muskelspasmen

Bindegewebs- und Gliederbeschwerden

Knochenerkrankungen Gelenkschwellung

Schmerzen in einer

Extremität

Erkrankungen der Blasenspasmus

Nieren und Harnwege Uringeruch anomal

Schwangerschaft, Extrauteringravidität

Wochenbett undperinatale

Erkrankungen

Erkrankungen der Brustschmerzen Anomale Ovarialzyste

Geschlechtsorgane Metrorrhagie Abbruchblutung(9) Laktationsstörungenund der Brustdrüse Vaginale Blutungen Schwellung der Brust Erkrankung des

Dysmenorrhö Vulvovaginalerkrankung(10) Endometriums

Menorrhagie Vaginaler Ausfluss Dysfunktionelle

Prämenstruelles Syndrom Uterusblutung

Raumforderung in der Beckenschmerz

Brust(11) Erkrankung der

Uterusspasmus Brustwarzen

Uterusblutung Brustverfärbung

Menometrorrhagie Blutung beim Koitus

Dyspareunie

Allgemeine Ermüdung Unwohlsein(12)

Erkrankungen und Ödem Schmerzen

Beschwerden am Brustkorbschmerz Hyperthermie

Verabreichungsort Gefühl anomal

Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten

Untersuchungen Gewichtsschwankung Leberenzyme erhöht Blutdruck erhöht

Lipide anomal Nierenfunktionstestanomal

Kalium im Blut erhöht

Glucose im Blut erhöht

Hämoglobin erniedrigt

Ferritin im Serumerniedrigt

Blut im Urin(1) einschließlich Affektlabilität, Ärger, euphorischer Stimmung, Reizbarkeit, geänderter Laune und

Stimmungsschwankungen(2) einschließlich depressiver Verstimmung, Depressivsymptom, Weinerlichkeit und Depression(3) einschließlich Agitiertheit, Angst, generalisierter Angststörung und Panikattacken(4) einschließlich emotionaler Erkrankung, emotionalem Erschöpfungszustand und Weinen(5) einschließlich Nachtschweiß, Hyperhidrosis und kaltem Schweiß(6) einschließlich trockener Haut, Hautausschlag und Hautschwellungen(7) einschließlich Dermatitis und Ekzemen(8) einschließlich Chloasma und Hauthyperpigmentierung(9) einschließlich anomaler Abbruchblutung, Amenorrhö, menstrueller Erkrankung, unregelmäßiger

Menstruation, Oligomenorrhö und Polymenorrhö(10) einschließlich vaginaler Geruchsbildung, vulvovaginaler Beschwerden, vulvovaginaler

Trockenheit, Schmerzen im Vulvovaginalbereich, vulvovaginalem Pruritus und brennendem

Gefühl im Vulvovaginalbereich(11) einschließlich Raumforderung in der Brust und fibrozystischer Erkrankung der Brustdrüse(12) einschließlich Unwohlsein und reduziertem Leistungsstatus

Bei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für arterielle und venöse thrombotische undthromboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorischeischämische Attacken, Venenthrombose und Lungenembolie beobachtet, die in Abschnitt 4.4eingehender behandelt werden.

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden bei Frauen, die KHK anwenden, berichtetund werden in Abschnitt 4.4 'Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung“ besprochen:

- Venöse thromboembolische Störungen

- Arterielle thromboembolische Störungen

- Hypertonie

- Lebertumoren

- Auftreten oder Verschlechterung von Zuständen, für die ein Zusammenhang mit der

Verwendung von KHK nicht schlüssig ist: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Epilepsie,

Uterusmyom, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, Herpes gestationis, Sydenham

Chorea, hämolytisch-urämisches Syndrom, cholestatische Gelbsucht

- Chloasma

- Akute oder chronische Leberfunktionsstörungen können ein Absetzen von KHK erforderlichmachen, bis sich die Leberfunktionsparameter wieder normalisiert haben.

- Exogene Estrogene können Symptome eines hereditären oder erworbenen Angioödems auslösenoder verschlimmern.

Die Häufigkeit der Diagnose Brustkrebs ist bei KHK-Anwenderinnen sehr leicht erhöht. Da

Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Erkrankungen geringim Vergleich zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Ein Zusammenhang mit der Anwendungvon KHK ist nicht bekannt. Weitere Informationen finden Sie in den Abschnitten 4.3 und 4.4.

Durchbruchblutungen und/oder Versagen der kontrazeptiven Wirkung können aufgrund von

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln (Enzyminduktoren) mit oralen Kontrazeptiva auftreten(siehe Abschnitt 4.5).

In einer Phase-3-Studie mit 105 Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren wurde Drovelis über6 Anwendungszyklen gut vertragen, und es traten keine Sicherheitsbedenken während der Studie auf.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in der Gruppe der Jugendlichen waren Dysmenorrhö(1,9 %) und Übelkeit (1,9 %). Andere Nebenwirkungen wurden bei ≤ 1 % der Studienpopulationberichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen bisher keine Erfahrungen mit einer Überdosierung von Drovelis vor. Auf Basis derallgemeinen Erfahrungen mit kombinierten oralen Kontrazeptiva könnten im Fall einer Überdosis derrosa wirkstoffhaltigen Tabletten die Symptome Übelkeit, Erbrechen und Abbruchblutung auftreten.

Abbruchblutungen können sogar bei Mädchen vor der Menarche auftreten, wenn sie das Arzneimittelversehentlich einnehmen. Es gibt keine Gegenmittel und die weitere Behandlung sollte symptomatischerfolgen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems, Gestageneund Estrogene, fixe Kombinationen, ATC-Code: G03AA18

Drovelis enthält das Estrogen Estetrol und das Gestagen Drospirenon. Estetrol ist ein Estrogen, das nurwährend der Schwangerschaft von der Leber des menschlichen Fötus produziert wird.

Estetrol zeigt eine antigonadotrope Aktivität, die durch eine dosisabhängige Abnahme sowohl der

Werte des follikelstimulierenden Hormons im Serum (FSH) als auch des luteinisierenden Hormons(LH) gekennzeichnet ist.

Das Gestagen Drospirenon besitzt gestagene, antigonadotrope, antiandrogene und leichtantimineralocorticoide Eigenschaften und hat keine estrogene, glucocorticoide oderantiglucocorticoide Aktivität. Diese Eigenschaften sind pharmakologisch dem natürlichen Hormon

Progesteron ähnlich.

Die kontrazeptive Wirkung von Drovelis beruht auf dem Zusammenwirken verschiedener Faktoren,von denen der wichtigste die Ovulationshemmung ist.

Weltweit wurden zwei klinische Studien durchgeführt, eine Zulassungsstudie in der EU/Russland undeine unterstützende Studie in den USA bei Frauen zwischen 16 und 50 Jahren über 13 Zyklen/1 Jahr.

Die folgenden Pearl-Indizes bei Frauen zwischen 18 und 35 Jahren wurden in der Zulassungsstudie inder EU/Russland auf der Grundlage von insgesamt 14 759 Zyklen ermittelt, bei denen Zyklen mit

Backup-Verhütung und Zyklen ohne sexuelle Aktivität ausgeschlossen wurden:

Methodenversagen: 0,26 (oberer Grenzwert 95-%-Konfidenzintervall: 0,77)

Methodenversagen und Anwendungsfehler: 0,44 (oberer Grenzwert 95-%-Konfidenzintervall: 1,03).

Die Studie in den USA fand höhere Pearl-Indizes als in der Studie in der EU/Russland. Es ist bekannt,dass die Pearl-Indizes von Studien, die in den USA durchgeführt wurden, höher sind als in Studien inder EU, die Ursache dieser Diskrepanz ist jedoch unbekannt.

In einer randomisierten unverblindeten Studie kam es bei 97 % der Frauen in der Drovelis-Gruppe biszum Ende des Zyklus nach Behandlungsende wieder zu einer Ovulation.

Die Histologie des Endometriums wurde in einer Untergruppe von Frauen (n = 108) in einerklinischen Studie nach bis zu 13 Behandlungszyklen untersucht. Es gab keine abnormalen Befunde.

Eine multizentrische, offene, einarmige Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Compliance und

Pharmakokinetik (PK) von Drovelis bei postmenarchalen Jugendlichen wurde in Europa an 105

Patientinnen im Alter von 12 bis 17 Jahren über 6 Zyklen durchgeführt. Die Daten zu planmäßigenund unplanmäßigen Blutungen bei Jugendlichen zeigten eine gute Zykluskontrolle und ein akzeptables

Muster und entsprachen denjenigen aus Phase-3-Studien bei erwachsenen Frauen. Die Behandlungvon Jugendlichen mit Drovelis führte zu verringerten Symptomen der Dysmenorrhö, was durch einen> 30 % verringerten Wert auf der visuellen Analogskala und einen geringeren Einsatz von

Notfallmedikamenten nach 3 Anwendungszyklen angezeigt wurde und bis zum Ende der Studieanhielt. Die verfügbaren pharmakokinetischen Daten sind in Abschnitt 5.2 beschrieben.

Estetrol

Estetrol wird nach der Einnahme rasch resorbiert. Durchschnittliche maximale Drovelis-

Plasmakonzentrationen von 18 ng/ml werden 0,5 bis 2 Stunden nach Einmalgabe erreicht.

Die Gesamtexposition gegenüber Estetrol ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme ähnlich. Die

Cmax von Estetrol ist nach Nahrungsaufnahme um ca. 50 % reduziert.

Estetrol bindet nicht an SHBG. Estetrol zeigte eine mäßige Bindung an menschliche Plasmaproteine(45,5 % bis 50,4 %) und menschliches Serumalbumin (58,6 %) und eine geringe Bindung anmenschliches Alpha-Glykoprotein (11,2 %). Estetrol verteilt sich gleichmäßig auf die roten

Blutkörperchen und das Plasma.

In-vitro-Studien wiesen darauf hin, dass Estetrol ein Substrat der Transporter P-gp und BCRP ist. Beigleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die die Aktivität von P-gp und BCRP beeinflussen,ist es jedoch unwahrscheinlich, dass es zu einer klinisch relevanten Wechselwirkung mit Estetrolkommt.

Nach oraler Verabreichung unterliegt Estetrol einem umfangreichen Phase-2-Metabolismus zur

Bildung von Glucuronid- und Sulfatkonjugaten. Die beiden Hauptmetaboliten Estetrol-3-Glucuronidund Estetrol-16-Glucuronid haben eine vernachlässigbare estrogene Aktivität. UGT2B7 ist diedominante UGT-Isoform, die an der Biotransformation von Estetrol zu einem direkten Glucuronidbeteiligt ist. Estetrol unterliegt der Sulfatierung, hauptsächlich durch die spezifische Estrogen-

Sulfotransferase (SULT1E1).

Die terminale Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) von Estetrol wurde unter Steady-State-Bedingungenmit etwa 24 Stunden angegeben.

Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Lösung von 15 mg [14C]-Estetrol wurden etwa 69 % dergesamten wiedergefundenen Radioaktivität im Urin und 21,9 % in den Fäzes nachgewiesen.

Wenn Drovelis in 1- bis 5-facher Dosis verabreicht wird, zeigen die Estetrol-Plasmaspiegel keinerelevante Abweichung von der Dosisproportionalität, sowohl nach einmaliger Verabreichung als auchunter Steady-State-Bedingungen.

Steady-State-Bedingungen

Der Steady-State wird nach 5 Tagen erreicht. Die Cmax von Estetrol liegt bei etwa 17,9 ng/ml undwird 0,5 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die durchschnittlichen Serumkonzentrationenbetragen 2,46 ng/ml. Die Akkumulation ist sehr begrenzt, wobei die tägliche Fläche unter der

Kurve (AUC) im Steady-State 60 % größer ist als nach einer Einzeldosis.

Drospirenon

Drospirenon wird rasch und nahezu vollständig resorbiert. Nach der Einnahme von Drovelis wird die

Cmax von ca. 48,7 ng/ml etwa 1 bis 3 Stunden nach mehrfacher Einnahme erreicht. Die

Bioverfügbarkeit liegt zwischen 76 und 85 %. Die Gesamtexposition gegenüber Drospirenon istunabhängig von der Nahrungsaufnahme rund um die Tabletteneinnahme von Drovelis ähnlich.

Drospirenon wird an Serumalbumin gebunden und bindet nicht an SHBG oder CBG. Nur 3 - 5 % dergesamten Serumkonzentration des Wirkstoffs liegen als freies Steroid vor. Das mittlere scheinbare

Verteilungsvolumen von Drospirenon beträgt 3,7 ± 1,2 l/kg.

Drospirenon wird nach oraler Verabreichung extensiv metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten im

Plasma sind die saure Form von Drospirenon, die durch Öffnung des Lactonrings entsteht, unddas 4,5-Dihydro-Drospirenon-3-Sulfat, das durch Reduktion und anschließende Sulfatierung gebildetwird. Drospirenon unterliegt auch dem oxidativen Metabolismus, der durch CYP3A4 katalysiert wird.

Nach oraler Verabreichung von Drovelis nehmen die Serumspiegel von Drospirenon ab, wobei eineterminale Eliminations-Halbwertszeit von etwa 34 Stunden beobachtet wird. Die metabolische

Clearance-Rate von Drospirenon im Serum beträgt 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon wird nur in

Spuren in unveränderter Form ausgeschieden. Die Metaboliten von Drospirenon werden mit den Fäzesund dem Urin in einem Ausscheidungsverhältnis von etwa 1,2 bis 1,4 ausgeschieden. Die t1/2 der

Metabolitenausscheidung mit dem Urin und den Fäzes beträgt etwa 40 Stunden.

Die Drospirenon-Plasmaspiegel zeigen über den Dosisbereich von 3 - 15 mg keine relevante

Abweichung von der Dosisproportionalität, sowohl nach einmaliger Verabreichung als auch unter

Steady-State-Bedingungen.

Steady-State-Bedingungen

Der Steady-State wird nach 10 Tagen erreicht. Die Cmax von Drospirenon von etwa 48,7 ng/ml wirdnach etwa 1 bis 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die mittlere Konzentration im Steady-Stateüber einen 24-stündigen Dosierungszeitraum beträgt ca. 22 ng/ml. Die Akkumulation ist sehrbegrenzt, wobei die tägliche AUC im Steady-State um 80 % größer ist als nach einer Einzeldosis.

Estetrol

Eine Studie zur Bewertung der Auswirkungen von Nierenerkrankungen auf die Pharmakokinetik von

Estetrol wurde mit einer oralen Einzeldosis von 20 mg Estetrol-Monohydrat durchgeführt, dieweiblichen Probanden mit normaler Nierenfunktion, leicht eingeschränkter Nierenfunktion (absoluteglomerulären Filtrationsrate (GFR) ≥ 60 bis < 90 ml/min), mäßig eingeschränkter Nierenfunktion(GFR ≥ 30 bis < 60 ml/min) und stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min) verabreichtwurde.

Cmax und AUCinf für Estetrol waren bei leicht eingeschränkter Nierenfunktion etwa 1,1-fach bzw. 1,7-fach im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion erhöht; bei mäßig eingeschränkter

Nierenfunktion etwa 1,8-fach bzw. 2,3-fach im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktionerhöht und bei stark eingeschränkter Nierenfunktion etwa 1,5-fach bzw. 2,3-fach im Vergleich zu

Probanden mit normaler Nierenfunktion erhöht.

Die renale Clearance (CLr) war in der Gruppe mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um 20 %, inder Gruppe mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion um 40 % und in der Gruppe mit starkeingeschränkter Nierenfunktion um 71 % im Vergleich zur Gruppe mit normaler Nierenfunktionverringert.

Die Studienergebnisse deuten darauf hin, dass der Anstieg der Estetrol-Plasmaexposition bei

Probanden mit mäßig und stark eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Probanden mitnormaler Nierenfunktion von klinischer Relevanz sein könnte (siehe Abschnitt 4.2).

Drospirenon

In einer Studie, die mit Drospirenon 3 mg allein, oral über 14 Tage verabreicht, durchgeführt wurde,waren die Serumspiegel von Drospirenon im Steady-State bei Frauen mit leicht eingeschränkter

Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [Clcr)] = 50 - 80 ml/min) vergleichbar mit denen von Frauen mitnormaler Nierenfunktion. Die Serum-Drospirenon-Spiegel waren bei Frauen mit mäßigeingeschränkter Nierenfunktion (Clcr = 30 - 50 ml/min) im Durchschnitt 37 % höher als bei Frauenmit normaler Nierenfunktion.

Estetrol

Es wurde eine Studie mit einer oralen Einzeldosis von 20 mg Estetrol-Monohydrat bei weiblichen

Probanden mit normaler Leberfunktion, leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-

Klasse A), mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer

Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) durchgeführt.

Die Ergebnisse zeigen, dass die Verhältnisse von Cmax und AUCinf für Estetrol bei Probanden mitleichter Einschränkung der Leberfunktion im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion umdas ~ 1,7-Fache bzw. um das ~ 1,1-Fache, bei Probanden mit mäßiger Einschränkung der

Leberfunktion im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion um das ~ 1,9-Fache bzw. umdas ~ 1-Fache und bei Probanden mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion im Vergleich zu

Probanden mit normaler Leberfunktion um das ~ 5,4-Fache bzw. um das ~ 1,9-Fache erhöht waren.

Drospirenon

In einer Studie mit einer Einzeldosis war die orale Clearance von Drospirenon (CL/F) bei Patientenmit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion im Vergleich zu Probanden mit normaler

Leberfunktion um etwa 50 % verringert.

Die Talspiegel (Ctrough) im Steady-State bleiben über die Zyklen hinweg stabil und sind bei

Erwachsenen und Jugendlichen ähnlich.

Ethnische Gruppen

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Estetrol oder

Drospirenon zwischen japanischen und kaukasischen Frauen nach Verabreichung einer Einzeldosisvon Drovelis beobachtet.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Estetrol, Drospirenon oder deren Kombinationzeigten die zu erwartenden estrogenen und gestagenen Effekte.

Bei Expositionen, die höher waren als diejenigen bei Anwenderinnen von Drovelis (ca. das 27-Fachefür Estetrol und ca. das 3,5-Fache für Drospirenon) wurden ventrikuläre histologische Veränderungenohne klinische Effekte bei Affen nach wiederholter Gabe der Kombination beobachtet.

Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen, die mit Estetrol durchgeführt wurden,haben bei klinisch relevanten Expositionen bei den Tieren embryotoxische und fetotoxische Effektegezeigt; die Effekte hängen wahrscheinlich vom uterotonischen Effekt in der späten Gestation ab.

Mit der Kombination wurden keine Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzialdurchgeführt. Estetrol und Drospirenon gelten nicht als genotoxisch. Es ist jedoch bekannt, dass

Sexualsteroide aufgrund ihrer hormonellen Wirkung das Wachstum von bestimmtenhormonabhängigen Geweben und Tumoren fördern können.

Studien mit Drospirenon zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass Drospirenonein Risiko für die aquatische Umwelt darstellen kann (siehe Abschnitt 6.6). Studien mit Estetrol zur

Beurteilung der Risiken für die Umwelt, einschließlich des erweiterten Ein-Generationen-

Reproduktionstests mit dem japanischen Medaka-Fisch, ergaben, dass die vorhergesagte

Umweltexposition gegenüber Estetrol keine Auswirkungen auf das aquatische Ökosystem hat.

Rosa wirkstoffhaltige Filmtabletten

Lactose-Monohydrat

Carboxymethylstärke-Natrium

Maisstärke

Povidon K30

Magnesiumstearat (E 470b)

Hypromellose (E 464)

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Talkum (E 553b)

Baumwollsamenöl, hydriert

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Weiße Placebo-Filmtabletten

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Magnesiumstearat (E 470b)

Hypromellose (E 464)

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Talkum (E 553b)

Baumwollsamenöl, hydriert

Titandioxid (E 171)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Transparente PVC/Aluminium-Blisterpackung mit 28 Filmtabletten (24 rosa wirkstoffhaltige

Tabletten und 4 weiße Placebo-Tabletten) in einem Karton mit Etui-Aufbewahrungsbeutelund 1, 3, 6 oder 13 selbstklebenden Wochentagsaufkleber(n).

Packungsgrößen: 28 (1 × 28), 84 (3 × 28), 168 (6 × 28) und 364 (13 × 28) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Arzneimittel, die Drospirenon enthalten, können ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe

Abschnitt 5.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21.1103 Budapest

Ungarn

EU/1/21/1547/001

EU/1/21/1547/002

EU/1/21/1547/003

EU/1/21/1547/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Mai 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.