DROVELIS 3mg / 14.2mg comprimate filmate prospect medicament

Drovelis 3 mg/14,2 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat activ roz conţine drospirenonă 3 mg și estetrol monohidrat echivalent cu 14,2 mg estetrol.

Fiecare comprimat placebo alb nu conţine substanțe active.

Fiecare comprimat activ roz conţine lactoză monohidrat 40 mg.

Fiecare comprimat placebo alb conţine lactoză monohidrat 68 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimatul activ este comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare roz, cu diametrul de 6 mm, marcat pe o faţă cu un logo în formă de picătură.

Comprimatul placebo este comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare albă sau aproape albă, cu diametrul de 6 mm, marcat pe o faţă cu un logo în formă de picătură.

Contracepţie orală.

Decizia de a prescrie Drovelis trebuie să ia în considerare factorii de risc actuali ai fiecărei femei, în special factorii de risc de tromboembolism venos (TEV) şi nivelul de risc de apariţie a TEV în cazul administrării Drovelis comparativ cu cel al altor CHC (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Doze și mod de administrare

Cum se utilizează Drovelis

Se utilizează câte un comprimat pe zi timp de 28 zile consecutive. Comprimatele trebuie administrate în fiecare zi, la aproximativ aceeaşi oră, dacă este necesar cu puţin lichid, în ordinea indicată pe blister. Fiecare blister începe cu 24 comprimate active roz, urmate de 4 comprimate placebo albe.

Fiecare blister următor se începe în ziua următoare administrării ultimului comprimat din bisterul precedent.

Sunt furnizate etichete marcate cu cele 7 zile ale săptămânii, iar eticheta corespunzătoare zilei respective a săptămânii trebuie lipită pe blister, ca indicator al zilei în care a fost administrat primul comprimat.

Sângerările de întrerupere încep, de regulă, în ziua 2-3 de la începerea utilizării comprimatelor placebo albe şi este posibil să nu se sfârşească înainte de începerea următorului blister. Vezi 'Controlul ciclului menstrual” la pct. 4.4.

Cum se începe administrarea Drovelis

* În cazul în care nu s-a utilizat anterior contracepţie hormonală (în ultima lună)

Administrarea comprimatelor trebuie iniţiată din prima zi a ciclului menstrual, adică prima zi de sângerare menstruală, iar când se procedează astfel nu sunt necesare măsuri contraceptive suplimentare.

Dacă primul comprimat este administrat în zilele 2-5 ale ciclului menstrual al femeii, acest medicament nu va fi eficient decât după primele 7 zile consecutive de administrare a comprimatelor filmate active roz. Prin urmare, în aceste 7 zile trebuie utilizată suplimentar o metodă contraceptivă de barieră sigură, cum este prezervativul. Înaintea inițierii administrării Drovelis trebuie luată în considerare prezența sarcinii.

* În cazul în care se trece de la un CHC (contraceptiv oral combinat (COC), inel vaginal sau plasture transdermic)

Femeia trebuie să înceapă administrarea Drovelis preferabil în ziua următoare după administrarea ultimului comprimat activ (ultimul comprimat care conţine substanţe active) din COC utilizat anterior, dar nu mai târziu de ziua următoare intervalului obişnuit în care nu s-au administrat comprimate sau în care s-au administrat comprimate placebo, din cadrul tratamentului anterior cu COC.

În cazul în care femeia a utilizat inel vaginal sau plasture transdermic, administrarea Drovelis trebuie să înceapă, de preferat, în ziua îndepărtării acestora, dar nu mai târziu de data când ar fi trebuit să se efectueze următoarea aplicare.

* În cazul în care se trece de la o metodă contraceptivă numai cu progestativ (comprimat care conţine numai progestativ, soluţii injectabile, implant) sau de la un sistem intrauterin (SIU) cu eliberare de progestativ

Femeia poate să treacă oricând de la administrarea unui comprimat care conţine numai progestativ (de la un implant sau un DIU în ziua în care acesta este îndepărtat, de la administrarea unei forme injectabile, în ziua în care este programată următoarea injecţie) dar, în toate aceste cazuri, se recomandă utilizarea unor metode suplimentare contraceptive de barieră în primele 7 zile consecutive de la începerea administrării comprimatului.

* După avort în primul trimestru de sarcină

Femeia poate începe imediat administrarea. Când se procedează astfel, pacienta nu trebuie să folosească metode contraceptive suplimentare.

* După naştere sau un avort în al doilea trimestru de sarcină

Femeile trebuie să înceapă administrarea Drovelis între ziua 21 și ziua 28 după naştere sau după avortul din trimestrul doi de sarcină. Când administrarea este iniţiată mai târziu, femeia trebuie sfǎtuită să folosească o metodă contraceptivă suplimentară de barieră în primele 7 zile de administrare a comprimatelor. Totuşi, dacă a avut loc un contact sexual înainte de începerea administrǎrii CHC, trebuie mai întâi exclusă sarcina sau pacienta va aştepta prima sângerare menstruală.

Pentru femeile care alăptează vezi pct. 4.6.

Abordarea terapeuticǎ în cazul comprimatelor omise

Comprimatele placebo albe de pe ultimul rând al blisterului pot fi ignorate. Cu toate acestea, ele trebuie eliminate, pentru a se evita prelungirea accidentală a intervalului de utilizare a comprimatelor placebo.

Următoarele recomandări se referă numai la comprimatele active roz omise:

Dacă utilizatoarea întârzie administrarea oricǎrui comprimat activ roz cu mai puţin de 24 ore, protecţia contraceptivă nu este redusǎ. Pacienta trebuie să administreze comprimatul cât mai curând posibil, utilizând următoarele comprimate la ora obişnuită.

Dacă utilizatoarea întârzie administrarea oricǎrui comprimat activ roz cu mai mult de 24 ore, protecţia contraceptivă poate fi redusă. Abordarea terapeuticǎ în cazul comprimatelor omise se poate baza pe urmǎtoarele douǎ reguli de bazǎ:

1. Intervalul recomandat pentru administrarea comprimatelor fără hormoni este de 4 zile; administrarea comprimatelor nu trebuie întreruptă niciodată mai mult de 4 zile.

2. Pentru a realiza supresia adecvată a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian sunt necesare 7 zile de administrare neîntreruptă a comprimatelor active roz.

În concordanţă cu acestea, pot fi luate următoarele recomandǎri:

Zilele 1-7

Femeia trebuie să utilizeze comprimatul omis cât mai curând posibil, chiar dacă aceasta înseamnă să administreze două comprimate odată. Ulterior, va administra celelalte comprimate la ora obişnuită. În plus, trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă de barieră, cum este prezervativul, în următoarele 7 zile consecutive de administrare neîntreruptă a comprimatelor active roz. Dacă în cele 7 zile precedente a avut loc un contact sexual neprotejat, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini. Riscul de sarcină este cu atât mai mare cu cât s-au omis mai multe comprimate şi cu acestea sunt mai aproape de intervalul de administrare a comprimatelor placebo.

Zilele 8-17

Femeia trebuie să utilizeze comprimatul omis cât mai curând posibil, chiar dacă aceasta înseamnă să administreze două comprimate odată. Ulterior, va administra celelalte comprimate la ora obişnuită.

Presupunând că femeia a utilizat corect comprimatele în cele 7 zile dinaintea primului comprimat omis, nu este nevoie să folosească o metodă contraceptivă suplimentară. Totuşi, dacă a omis mai mult de un comprimat, pacienta trebuie sfătuită să folosească o metodă contraceptivă suplimentară în următoarele 7 zile consecutive de administrare neîntreruptă a comprimatelor active roz.

Zilele 18-24

Riscul reducerii eficienţei este iminent, din cauza apropierii intervalului următor de administrare a comprimatelor placebo. Totuşi, prin ajustarea schemei de administrare a comprimatelor poate fi prevenită reducerea protecţiei contraceptive. Prin respectarea uneia dintre cele două opţiuni de mai jos, nu mai este nevoie să se folosească o metodă contraceptivă suplimentară, cu condiţia ca în cele 7 zile care au precedat doza omisă pacienta să fi utilizat corect toate comprimatele. Dacă nu s-a procedat în acest mod, femeia trebuie să urmeze prima dintre aceste două opţiuni şi, de asemenea, să folosească o metodă suplimentară de protecţie în următoarele 7 zile consecutive de administrare neîntreruptă a comprimatelor active roz.

1. Utilizatoarea trebuie să ia ultimul comprimat omis cât mai curând posibil, chiar dacă aceasta implică administrarea a două comprimate în acelaşi timp. După aceea se va continua administrarea comprimatelor la ora obişnuită, până la epuizarea comprimatelor active roz.

Ultimele 4 comprimate placebo albe, din ultimul rând, trebuie eliminate. Următorul blister trebuie început imediat. Este puţin probabil ca utilizatoarea să prezinte o sângerare de întrerupere înainte de utilizarea completă a comprimatelor active roz din al doilea blister, însă pot să apară pete sau sângerări intermenstruale în zilele în care sunt administrate comprimatele active roz.

2. De asemenea, femeia poate fi sfătuită să întrerupă administrarea comprimatelor active roz din blisterul utilizat. În acest caz ea trebuie să utilizeze comprimatele placebo albe, de pe ultimul rând, timp de până la 4 zile, incluzând zilele în care a omis să ia comprimatele, şi apoi să continue cu blisterul următor.

Dacă pacienta a omis administrarea comprimatelor şi ulterior nu a mai prezentat sângerarea de întrerupere în timpul intervalului de administrare a comprimatelor placebo, trebuie luată în considerare posibilitatea unei sarcini.

Recomandări în cazul tulburărilor gastro-intestinale

În caz de tulburări gastro-intestinale severe (de exemplu vărsături sau diaree), absorbţia poate să nu fie completă şi trebuie utilizate măsuri de contracepţie suplimentare. Dacă apar vărsături la 3-4 ore de la administrarea comprimatului activ roz, trebuie utilizat un alt comprimat activ (de înlocuire) cât mai curând posibil. Noul comprimat activ roz trebuie administrat, dacă este posibil, în mai puţin de 24 ore faţǎ de ora obişnuitǎ de administrare a comprimatului. În cazul în care se omite administrarea comprimatului timp de mai mult de 24 ore, se aplică recomandările prezentate la pct. 4.2, 'Abordarea terapeuticǎ în cazul comprimatelor omise”. Dacă pacienta nu vrea să modifice schema uzuală de administrare a comprimatelor, trebuie să utilizeze comprimate din alt blister.

Cum se amânǎ apariţia sângerării menstruale

Pentru a amâna apariţia unei sângerări menstruale, femeia trebuie să continue administrarea Drovelis cu un blister nou, fără a mai lua comprimatele placebo albe din blisterul utilizat. Prelungirea perioadei poate fi continuată oricât se doreşte, până la terminarea comprimatelor active roz din al doilea blister.

Pe parcursul prelungirii, femeia poate prezenta sângerări intermenstruale sau pete. Administrarea

Drovelis revine la normal după perioada de administrare a comprimatelor placebo.

Pentru a schimba apariţia sângerării menstruale în altă zi a săptămânii decât cea obişnuitǎ conform schemei de administrare a comprimatelor, femeia poate fi sfătuită să scurteze perioada de administrare a comprimatelor placebo cu câte zile doreşte. Cu cât acest interval este mai scurt, cu atât este mai mare riscul ca ea sǎ nu prezinte sângerare de întrerupere, ci sǎ prezinte sângerări intermenstruale sau pete în timpul administrării comprimatelor din blisterul ulterior (aşa cum se întâmplă când se amânǎ apariţia sângerării menstruale).

Drovelis nu este indicat după menopauză.

Pe baza datelor disponibile în prezent, Drovelis este contraindicat la femeile cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.3).

Drovelis nu este recomandat la femeile cu insuficiență renală moderată.

Nu este necesară ajustarea dozelor de Drovelis la pacienții cu insuficiență renală ușoară (vezi pct. 5.2).

Un studiu prin care s-a evaluat efectul bolii hepatice asupra farmacocineticii estetrolului este prezentat la pct. 5.2. Rezultatele studiului indică faptul că o creștere a expunerii plasmatice la estetrol la subiecții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child Pugh C) în comparație cu subiecții cu o funcție hepatică normală ar putea avea relevanță clinică.

Pe baza datelor disponibile în prezent, Drovelis este contraindicat la femeile cu boală hepatică severă, atâta timp cât valorile funcției hepatice nu au revenit la normal (vezi pct. 4.3).

Pe baza datelor disponibile în prezent, nu este necesară ajustarea dozelor de Drovelis la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

Siguranța Drovelis a fost stabilită la adolescentele post-menarhă cu vârsta sub 18 ani. Se așteaptă ca eficacitatea contraceptivă să fie aceeași la adolescentele post-menarhă, comparativ cu utilizatorii de 18 ani și peste. Datele de siguranță și eficacitate disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Nu există date relevante cu privire la utilizarea Drovelis la adolescentele pre-menarhă.

Deoarece pentru CHC care conțin estetrol nu sunt încă disponibile date epidemiologice, contraindicațiile pentru CHC care conțin etinilestradiol sunt considerate aplicabile în cazul utilizării

Drovelis. CHC nu trebuie utilizate în prezenţa uneia dintre următoarele situaţii prezentate mai jos.

Dacă una dintre aceste condiţii apare pentru prima dată în timpul administrării Drovelis, administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat:

− Prezenţa sau riscul de tromboembolism venos (TEV)

- Tromboembolism venos - TEV prezent (tratat cu anticoagulante) sau în antecedente (de exemplu, tromboză venoasă profundă [TVP] sau embolie pulmonară [EP])

- Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism venos, cum sunt rezistenţa la PCA [proteina C activată], (inclusiv factorul V Leiden), deficitul de antitrombină III, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S

- Intervenţie chirurgicală majoră cu imobilizare prelungită (vezi pct. 4.4)

- Risc crescut de tromboembolism venos din cauza prezenţei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4); − Prezenţa sau riscul de tromboembolism arterial (TEA)

- TEA - TEA prezent, antecedente de TEA (de exemplu, infarct miocardic) sau o afecţiune prodromală (de exemplu, angină pectorală)

- Boală cerebrovasculară - accident vascular cerebral prezent, antecedente de accident vascular cerebral sau o afecţiune prodromală (de exemplu, atac ischemic tranzitor (AIT))

- Predispoziţie cunoscută, ereditară sau dobândită, pentru tromboembolism arterial, cum sunt hiperhomocisteinemia sau anticorpii antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipinici, anticoagulant lupic)

- Antecedente de migrenă cu simptome neurologice focale

- Risc crescut de tromboembolism arterial din cauza prezenţei de factori de risc multipli (vezi pct. 4.4) sau a prezenţei unui factor de risc grav, cum ar fi:

- diabetul zaharat cu simptome vasculare

- hipertensiunea arterială severă

- dislipoproteinemie severă;

Afecţiuni hepatice severe prezente sau în antecedente, atât timp cât funcţia hepatică nu a revenit în limita valorilor normale; − Insuficienţă renală severă sau insuficienţă renală acută; − Tumori hepatice (benigne sau maligne) prezente sau în antecedente; − Tumori maligne dependente de hormonii sexuali cunoscute sau suspectate (de exemplu la nivelul aparatului genital sau sânilor); − Sângerări vaginale de etiologie necunoscută. − Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În cazul prezenţei oricăreia dintre afecţiunile sau a oricăruia dintre factorii de risc menţionaţi mai jos, trebuie discutat cu femeia respectivă dacă este adecvată administrarea Drovelis.

În eventualitatea agravării sau a apariţiei pentru prima dată a oricăreia dintre aceste afecţiuni sau a oricăruia dintre factorii de risc, femeia trebuie sfătuită să contacteze medicul pentru a se stabili dacă trebuie oprită utilizarea Drovelis. Toate informațiile prezentate mai jos se bazează pe datele epidemiologice obținute cu CHC care conține etinilestradiol. Drovelis conține estetrol. Deoarece încă nu sunt disponibile date epidemiologice privind CHC care conțin estetrol, se consideră că atenționările sunt valabile și în cazul utilizării Drovelis.

Utilizarea CHC trebuie întreruptă în caz de TEV sau TEA suspectat sau confirmat. Dacă se iniţiază tratamentul anticoagulant, se impune iniţierea unei metode alternative adecvate de contracepţie non-hormonală din cauza teratogenităţii tratamentului anticoagulant (cumarinice).

Tulburări circulatorii

Riscul de TEV

Utilizarea oricărui CHC determină creşterea riscului de TEV comparativ cu situaţiile în care nu se administrează niciun astfel de contraceptiv. Medicamentele care conţin doze reduse de etinilestradiol (<50 µg etinilestradiol) în asociere cu levonorgestrel, norgestimat sau noretisteron sunt asociate cu cel mai scăzut risc de TEV. Încă nu se cunoaște cum este riscul în cazul utilizării

Drovelis comparativ cu aceste medicamente cu risc mai mic. Decizia de a utiliza orice alt medicament decât unul dintre cele cu cel mai scăzut risc de TEV trebuie luată numai după o discuţie purtată cu femeia respectivă, pentru a se asigura că aceasta înţelege riscul de TEV asociat cu CHC, modul în care factorii săi de risc curenţi influenţează acest risc şi că riscul său de TEV este cel mai crescut în primul an de utilizare pentru prima dată.

De asemenea, există dovezi că riscul este crescut atunci când administrarea CHC este reiniţiată după o pauză de utilizare de 4 săptămâni sau mai mult.

Dintre femeile care nu utilizează un CHC şi nu sunt gravide, la aproximativ 2 din 10000 va apărea

TEV în decurs de un an. Cu toate acestea, la orice femeie riscul poate fi mult mai crescut, în funcţie de factorii săi de risc coexistenţi (vezi mai jos).

În studiile epidemiologice efectuate la femeile care utilizează contraceptive hormonale combinate cu doză scăzută (<50 µg etinilestradiol) s-a constatat că din 10000 femei, la un număr cuprins aproximativ între 6 și 12 va apărea o TEV în decurs de un an.

Se estimează1 că din 10000 femei care utilizează un CHC care conţine etinilestradiol și drospirenonă, la un număr cuprins între 9 şi 12 femei va apărea TEV în decurs de un an; aceasta comparativ cu aproximativ 62 femei dintre cele 10000 femei care utilizează un CHC care conţine levonorgestrel.

Nu se cunoaște încă nivelul riscului de TEV în cazul administrării CHC care conțin estetrol în combinație cu drospirenonă comparativ cu riscul în cazul administrării CHC care conțin doze scăzute de levonorgestrel.

Numărul de apariţii a TEV în decursul unui an în cazul administrării de CHC cu doză scăzută este mai mic decât numărul preconizat la femei în timpul sarcinii sau în perioada post-partum.

1 Aceste incidenţe au fost estimate din totalitatea datelor din studii epidemiologice, utilizând nivelurile de risc relativ pentru diferite produse, comparate cu CHC care conţin levonorgestrel. 2 Punctul de mijloc al intervalului de 5-7 din 10000 FA, pe baza riscului relativ pentru CHC care conţin levonorgestrel comparativ cu riscul în cazul neutilizării, de 2,3-3,

În 1-2% din cazuri, TEV poate fi letal.

Extrem de rar s-a raportat apariţia trombozei la nivelul altor vase de sânge, de exemplu venele şi arterele hepatice, mezenterice, renale sau retiniene, la utilizatoarele de CHC.

Factori de risc de TEV

Riscul de complicaţii aferente tromboembolismului venos la utilizatoarele de CHC poate creşte substanţial la o femeie cu factori de risc suplimentari, în special dacă există factori de risc multipli (vezi tabelul 1).

Drovelis este contraindicat dacă o femeie prezintă factori de risc multipli care determină prezenţa unui risc crescut de tromboembolism venos pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total de TEV pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabelul 1: Factori de risc de TEV

Factor de risc Observaţie

Obezitate (indice de masă corporală peste Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC. 30 kg/m2). Este deosebit de important de luat în considerare dacă sunt prezenţi şi alţi factori de risc.

Imobilizare prelungită, intervenţie chirurgicală În aceste situaţii se recomandă întreruperea majoră, orice fel de intervenţie chirurgicală la utilizării pilulei (în cazul intervenţiei chirurgicale nivelul picioarelor sau al pelvisului, intervenţie de elecţie cu cel puţin patru săptămâni înainte) şi neuro-chirurgicală sau traumatism major. nereluarea acesteia până la două săptămâni după remobilizarea completă. Trebuie utilizată o altă metodă contraceptivă pentru a evita apariţia unei sarcini nedorite.

Trebuie luat în considerare tratamentul antitrombotic dacă nu a fost întreruptă în prealabil utilizarea Drovelis.

Notă: imobilizarea temporară > 4 ore, inclusiv din cauza unei deplasări pe calea aerului, poate reprezenta, de asemenea, un factor de risc de

TEV, în special la femeile cu alţi factori de risc.

Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, exemplu, TEV prezent vreodată la un frate/o femeia trebuie trimisă la un specialist pentru soră sau la vreunul dintre părinţi, în special la o recomandări înainte de a se decide în legătură cu vârstă relativ tânără, înainte de vârsta de 50 ani). utilizarea oricărui CHC.

Alte afecţiuni medicale asociate cu TEV. Cancer, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, boală intestinală inflamatorie cronică (boală Crohn sau colită ulcerativă) şi anemie falciformă.

Înaintarea în vârstă. În special vârsta peste 35 ani.

Nu există un consens legat de rolul posibil al venelor varicoase şi al tromboflebitei superficiale în ceea ce priveşte debutul sau progresia trombozei venoase.

Trebuie luat în considerare riscul crescut de tromboembolism în timpul sarcinii şi în special în perioada puerperală de 6 săptămâni (pentru informaţii privind 'Fertilitatea, sarcina şi alăptarea” vezi pct. 4.6).

Simptomele TEV (tromboză venoasă profundă (TVP) şi embolie pulmonară (EP))

În eventualitatea apariţiei simptomelor, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că iau un CHC.

Simptomele TVP pot include: − umflare unilaterală a membrului inferior şi/sau a piciorului sau de-a lungul unei vene a membrului inferior; − durere sau sensibilitate la nivelul membrului inferior, care este posibil să fie resimţită numai în ortostatism sau în timpul mersului; − senzaţie crescută de căldură la nivelul membrului inferior afectat; înroşirea sau decolorarea tegumentului de la nivelul membrului inferior.

Simptomele de EP pot include: − debut brusc al senzaţiei de lipsă de aer sau al unei respiraţii rapide; − tuse bruscă, care poate fi însoţită de hemoptizie; − durere toracică ascuţită; − vertij sau ameţeală severe; − ritm cardiac rapid sau neregulat.

Unele dintre aceste simptome (de exemplu: senzaţia de lipsă de aer, tusea) sunt nespecifice şi pot fi interpretate greşit ca aparţinând unor evenimente mai frecvente sau mai puţin severe (de exemplu: infecţii de tract respirator).

Alte semne de ocluzie vasculară pot include: durere bruscă, umflare şi decolorare uşoară spre albastru a unei extremităţi.

Dacă ocluzia apare la nivelul ochiului, simptomele pot varia de la înceţoşarea nedureroasă a vederii, care poate progresa spre pierderea vederii. Uneori, pierderea vederii poate apărea aproape imediat.

Riscul de TEA

Studiile epidemiologice au evidenţiat, de asemenea, asocierea utilizării CHC cu un risc crescut de tromboembolism arterial (infarct miocardic (IM)) sau accident cerebrovascular (de exemplu, AIT, accident vascular cerebral). Evenimentele tromboembolice arteriale pot fi letale.

Factori de risc de TEA

Riscul de complicaţii tromboembolice arteriale sau de accident cerebrovascular la utilizatoarele de

CHC creşte la femeile cu factori de risc (vezi tabelul 2). Drovelis este contraindicat dacă o femeie prezintă un factor de risc grav sau factori de risc multipli pentru TEA, care determină prezenţa unui risc crescut de tromboză arterială pentru aceasta (vezi pct. 4.3). Dacă o femeie prezintă mai mult de un factor de risc, este posibil ca suma factorilor individuali să fie mai mică decât creşterea riscului - în acest caz, trebuie luat în considerare riscul total pentru aceasta. Dacă se consideră că riscurile depăşesc beneficiile, nu trebuie prescris un CHC (vezi pct. 4.3).

Tabelul 2: Factori de risc de TEA

Factor de risc Observaţie

Înaintarea în vârstă În special vârsta peste 35 ani

Fumatul Femeile trebuie sfătuite să nu fumeze dacă doresc să utilizeze un CHC. Femeile cu vârsta peste 35 ani care continuă să fumeze trebuie sfătuite cu insistenţă să utilizeze o metodă contraceptivă diferită.

Hipertensiunea arterială

Obezitate (indice de masă corporală peste Riscul creşte substanţial odată cu creşterea IMC. 30 kg/m2). Deosebit de important la femeile cu factori de risc suplimentari.

Prezenţa antecedentelor heredocolaterale (de Dacă se suspectează o predispoziţie ereditară, exemplu, tromboembolism arterial prezent femeia trebuie trimisă la un specialist pentru vreodată la un frate/o soră sau la vreunul dintre părinţi, în special la o vârstă relativ tânără, recomandări înainte de a se decide în legătură cu înainte de vârsta de 50 ani). utilizarea oricărui CHC.

Migrenă O creştere a frecvenţei sau severităţii migrenei în timpul utilizării CHC (care poate reprezenta un prodrom al unui eveniment cerebrovascular) poate reprezenta un motiv pentru întreruperea imediată a utilizării acestuia.

Alte afecţiuni medicale asociate cu evenimente Diabetul zaharat, hiperhomocisteinemia, adverse de natură vasculară. cardiopatia valvulară şi fibrilaţia atrială, dislipoproteinemia şi lupusul eritematos sistemic.

În eventualitatea apariţiei de simptome, femeile trebuie sfătuite să solicite asistenţă medicală imediată şi să informeze profesionistul din domeniul sănătăţii că iau un CHC.

Simptomele de accident cerebrovascular pot include: − amorţire sau slăbiciune bruscă la nivelul feţei, braţului sau piciorului, în special pe o parte a corpului; − apariţia bruscă de probleme la mers, ameţeală, pierderea echilibrului sau coordonării; − apariţia bruscă a confuziei, problemelor de vorbire sau de înţelegere; − apariţia bruscă a problemelor de vedere la unul sau ambii ochi; − cefalee bruscă, severă sau prelungită, fără cauză cunoscută; − pierderea cunoştinţei sau leşin, cu sau fără convulsii.

Simptomele temporare sugerează că evenimentul este un atac ischemic tranzitor (AIT).

Simptomele infarctului miocardic (IM) pot include: − durere, disconfort, presiune, greutate, senzaţie de constricţie sau de plenitudine la nivelul toracelui, braţului sau sub stern; − senzaţie de disconfort care radiază spre spate, maxilar, gât, braţ, stomac; − senzaţie de suprasaţietate, indigestie sau sufocare; − transpiraţie, greaţă, vărsături sau ameţeală; − slăbiciune extremă, anxietate sau lipsă de aer; − ritm cardiac rapid sau neregulat.

Tumori

În unele studii epidemiologice s-a raportat un risc crescut de neoplasm de col uterin la femeile care utilizează o perioadă îndelungată CHC (> 5 ani), dar persistă o controversă în ceea ce priveşte gradul în care această constatare este atribuibilă efectelor de confuzie ale comportamentului sexual şi altor factori, cum este virusul papiloma uman (HPV).

În cazul utilizării CHC cu doze mari de hormoni (50 µg etinilestradiol) riscul de neoplasm endometrial şi ovarian este redus. Rămâne de confirmat dacă acest lucru este valabil şi pentru CHC care conţin estetrol.

O metaanaliză a 54 studii epidemiologice a arătat că există o creştere uşoară a riscului relativ (RR = 1,24) de a se diagnostica un neoplasm mamar la femeile care utilizează în mod curent CHC care conțin etinilestradiol. Riscul crescut scade progresiv în decurs de 10 ani de la întreruperea utilizării

CHC. Deoarece incidenţa neoplasmului mamar este rarǎ la femeile cu vârsta sub 40 ani, numărul suplimentar de cazuri de neoplasm mamar diagnosticat la femeile care au utilizat recent sau care utilizează în prezent CHC este mic în comparaţie cu riscul general de cancer mamar. Cancerele mamare diagnosticate la femeile care au utilizat vreodată CHC tind să fie mai puţin avansate clinic decât cele diagnosticate la femeile care nu au utilizat niciodată CHC. Modelul observat de creştere a riscului se poate datora unui diagnostic precoce al cancerului mamar la femeile care utilizează COC, efectelor biologice ale CHC sau a unei combinaţii a celor douǎ.

În cazuri rare, la femeile care utilizează CHC care conțin etinilestradiol, au fost raportate tumori hepatice benigne şi, mult mai rar, tumori hepatice maligne. În cazuri izolate, aceste tumori au determinat hemoragii intraabdominale care au pus viaţa în pericol. O tumoră hepatică trebuie luată în considerare în cazul unui diagnostic diferenţial atunci când, la femeile care utilizează CHC, apar dureri severe în etajul abdominal superior, hepatomegalie sau semne de hemoragie intraabdominalǎ.

Hepatită C

În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți tratați pentru infecții cu virusul hepatitei C (VHC) cu medicamente care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, împreună cu sau fără ribavirin, creșteri ale valorilor ALAT de peste 5 ori limita superioară a normalului (LSN) au apărut semnificativ mai frecvent la femeile care utilizau medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt CHC. În plus, la pacientele tratate cu glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, au fost observate creșteri ale valorilor serice ALT la femeile care utilizează medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt CHC. Femeile care au utilizat medicamente care conțin alți estrogeni decât etinilestradiol au avut o rată de creștere a valorilor ALAT similară celor la care nu s-au administrat estrogeni; cu toate acestea, din cauza numărului limitat de femei la care s-au administrat acești alți estrogeni, este necesară prudență în cazul administrării concomitente cu schema terapeutică cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, împreună cu sau fără ribavirin și, de asemenea, cu schema terapeutică cu glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Vezi și pct. 4.5.

Componenta progestativǎ a Drovelis, drospirenona, este un antagonist al aldosteronului cu proprietăţi de economisire a potasiului. În majoritatea cazurilor, nu este de aşteptat o creştere a potasemiei.

Totuşi, într-un studiu clinic, la unele paciente cu insuficienţă renală uşoară sau moderată care utilizau concomitent medicamente care economisesc potasiul, potasemia a crescut uşor, dar nu semnificativ clinic, în cursul administrării de drospirenonă 3 mg timp de 14 zile. Ca urmare, se recomandă evaluarea potasemiei în timpul primului ciclu de tratament cu Drovelis la pacientele cu insuficienţă renală care prezintă valori ale potasemiei la limita superioară a intervalului de referinţǎ, mai ales dacă utilizează concomitent medicamente care economisesc potasiul. Vezi şi pct. 4.5.

Femeile cu hipertrigliceridemie sau antecedente heredocolaterale de hipertrigliceridemie pot prezenta un risc crescut de pancreatită în cazul în care utilizează CHC.

Deşi la multe femei care utilizează CHC au fost raportate creşteri uşoare ale tensiunii arteriale, creșterile relevante clinic sunt rare. Nu a fost stabilită o legătură între utilizarea CHC și hipertensiunea arterială manifestă clinic. Cu toate acestea, dacă în timpul utilizǎrii CHC apare hipertensiune arterială semnificativă clinic și persistentă, este prudent ca medicul să întrerupă administrarea comprimatelor și să trateze hipertensiunea arterială. Când se considerǎ necesar, utilizarea CHC poate fi reluatǎ dacǎ prin tratament antihipertensiv se poate obţine normalizarea tensiunii arteriale.

Următoarele afecţiuni au fost raportate că pot să apară sau se pot agrava atât odată cu sarcina, cât şi cu utilizarea CHC, dar dovada unei asocieri cu utilizarea CHC este neconcludentă: icter şi/sau prurit asociate cu colestază, litiază biliară, porfirie, lupus eritematos sistemic, sindrom hemolitic uremic, coree Sydenham, herpes gestaţional, pierdere a auzului legată de otoscleroză.

Estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele angioedemului ereditar sau dobândit.

Tulburările acute sau cronice ale funcţiei hepatice pot necesita întreruperea utilizării CHC, până când testele funcţiei hepatice revin la valorile normale. Recurenţa icterului colestatic, care au apărut anterior în timpul sarcinii sau utilizării anterioare a steroizilor sexuali, necesită întreruperea CHC.

Deşi CHC pot avea efect asupra rezistenţei periferice la insulină şi toleranţei la glucoză, nu există nicio dovadă privind necesitatea modificării schemei terapeutice la pacientele cu diabet zaharat care utilizează CHC cu doze mici de estrogeni (conţinând etinilestradiol <50 µg). Totuşi, femeile cu diabet zaharat trebuie supravegheate cu atenţie în timpul utilizării CHC, în special la iniţierea tratamentului.

În timpul utilizării CHC a fost raportată agravarea: depresiei, epilepsiei, bolii Crohn şi colitei ulceroase.

Stările depresive și depresia sunt reacții adverse bine cunoscute ale utilizării contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8). Depresia poate fi gravă și este un factor de risc bine cunoscut pentru comportament suicidar și suicid. Femeile trebuie sfătuite să se adreseze medicului în caz de schimbări de dispoziție și de simptome depresive, inclusiv la scurt timp după inițierea tratamentului.

Ocazional, poate să apară cloasmă, mai ales la femeile cu antecedente de cloasmă gravidică. Femeile cu predispoziţie la cloasmă trebuie să evite expunerea la soare sau radiaţii ultraviolete în timpul utilizării CHC.

Înainte de iniţierea sau reinstituirea utilizării Drovelis, trebuie efectuată o anamneză completă (incluzând antecedentele heredocolaterale) şi trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Trebuie măsurată tensiunea arterială şi trebuie efectuat un examen fizic, ghidat de contraindicaţii (vezi pct. 4.3) şi atenţionări (vezi pct. 4.4). Este important să se atragă atenţia femeii asupra informaţiilor despre tromboza venoasă sau arterială, inclusiv riscul Drovelis comparativ cu al altor CHC, simptomele de

TEV şi TEA, factorii de risc cunoscuţi şi ce trebuie să facă în eventualitatea suspectării unei tromboze.

De asemenea, femeia trebuie instruită să citească cu atenţie prospectul şi să respecte recomandările furnizate. Frecvenţa şi natura examinărilor trebuie să se bazeze pe recomandările din ghidurile terapeutice în vigoare şi să fie adaptate pentru fiecare femeie în parte.

Femeile trebuie informate că medicamentele contraceptive hormonale nu oferă protecţie împotriva infecţiei cu HIV (SIDA) şi a altor boli cu transmitere sexuală.

Eficacitate redusă

Eficacitatea CHC poate fi redusă de exemplu, în cazul în care se omit comprimate (vezi pct. 4.2), în caz de tulburări gastrointestinale în timpul administrării comprimatelor active roz (vezi pct. 4.2), sau în cazul unui tratament medicamentos concomitent (vezi pct. 4.5).

Controlul redus al ciclului menstrual

Similar tuturor CHC, pot să apară sângerări neregulate (pete sau sângerări intermenstruale), în special în cursul primelor luni de utilizare. De aceea, evaluarea oricărei sângerări neregulate este semnificativă doar după un interval de adaptare, de aproximativ 3 cicluri de tratament. Sângerări neregulate sau pătare au apărut la 14% până la 20% dintre femeile care utilizau Drovelis. Majoritatea acestor episoade au fost doar pătare.

Dacă sângerările neregulate persistă sau apar după cicluri menstruale anterioare regulate, trebuie luate în considerare cauze non-hormonale şi sunt indicate măsuri adecvate de diagnostic, care să excludă prezenţa malignităţii sau sarcina. Acestea pot include chiuretajul biopsic.

La un procent mic de femei (6-8%), sângerarea de întrerupere poate să nu apară pe parcursul intervalului în care se administreazǎ comprimate placebo. În cazul absenței sângerării de întrerupere, dacă Drovelis a fost utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.2, este puţin probabil ca femeia să fie gravidă. Totuşi, în cazul în care Drovelis nu a fost administrat în conformitate cu aceste indicaţii sau dacǎ sunt absente 2 sângerări de întrerupere consecutive, trebuie exclusă existenţa unei sarcini înainte de a continua administrarea Drovelis.

Utilizarea steroizilor contraceptivi poate influența rezultatele anumitor analize de laborator, inclusiv parametrii biochimici ai funcției hepatice, tiroidiene, suprarenale și renale, valorile plasmatice ale proteinelor (transportoare), de exemplu, globulina care leagă corticosteroizii (CBG) și fracțiunile lipidice/lipoproteice, parametrii metabolismului glucidic și parametrii coagulării și fibrinolizei. În general, modificările rămân în limitele valorilor normale de laborator. Drospirenona cauzează o creștere a activității reninei plasmatice și a aldosteronului plasmatic, indusă de ușoara sa activitate mineralocorticoidă.

Pacientele cu afecțiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Notă: în vederea identificării potenţialelor interacţiuni, trebuie consultate informaţiile de prescriere cu privire la medicamentele administrate concomitent.

Efectele altor medicamente asupra Drovelis

Pot apărea interacţiuni cu medicamente care induc enzimele microzomale hepatice, ceea ce poate duce la creşterea clearance-ului hormonilor sexuali și poate determina sângerări intermenstruale şi/sau scăderea eficacităţii protecţiei contraceptive.

− Abordarea terapeutică

Inducția enzimatică poate fi observată deja după câteva zile de tratament. În general, inducţia enzimatică maximă este observată în decurs de câteva săptămâni. După întreruperea administrării medicamentului, inducția enzimatică se poate menţine aproximativ 4 săptămâni.

− Tratamentul pe termen scurt

Femeile care urmează un tratament cu medicamente inductoare ale enzimelor hepatice trebuie să utilizeze temporar o metodă de tip barieră sau o altă metodă contraceptivă suplimentar administrării

CHC. Metoda de tip barieră trebuie utilizată pe toată perioada administrării concomitente a tratamentului medicamentos şi încă 28 zile după întreruperea utilizării acestuia. Dacă tratamentul medicamentos depăşeşte perioada de administrare a comprimatelor roz active din blisterul de CHC, administrarea următorului blister de CHC trebuie începută imediat, iar comprimatele albe placebo trebuie eliminate.

− Tratamentul pe termen lung

Pentru femeile cărora li se administrează un tratament pe termen lung cu substanţe active cu efect inductor asupra enzimelor hepatice se recomandă utilizarea unei alte metode contraceptive, non-hormonale, sigure.

Următoarele interacțiuni au fost raportate în literatura de specialitate.

Medicamente care determină creșterea clearance-ului CHC (prin inducție enzimatică), de exemplu: barbiturice, bosentan, carbamazepină, fenitoină, primidonă, rifampicină și medicamentele împotriva infecţiei cu HIV (de exemplu: ritonavir, nevirapină și efavirenz) şi, de asemenea, posibil: felbamat, griseofulvină, oxcarbazepină, topiramat şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum).

Medicamente care au efecte variabile asupra clearance-ului CHC:

Dacă sunt administrate concomitent cu CHC, multe asocieri de inhibitori ai proteazei HIV și inhibitori non-nocleozidici ai revers transcriptazei, inclusiv asocieri cu inhibitori VHC, pot determina creșterea sau scăderea concentrațiilor plasmatice ale estrogenului sau ale progestativelor. În unele cazuri, efectul acestor modificări poate fi relevant din punct de vedere clinic.

Ca urmare, trebuie consultate informațiile de prescriere ale medicamentelor administrate concomitent pentru tratarea HIV/HVC, pentru a identifica interacțiunile posibile și orice recomandări legate de acestea. Dacă există vreun dubiu, femeile la care se administrează tratament cu inhibitori ai proteazei sau cu inhibitori non-nocleozidici ai revers transcriptazei trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară de barieră.

Medicamente care determină reducerea clearance-ului CHC (inhibitori enzimatici):

Relevanța clinică a interacțiunilor posibile cu inhibitorii enzimatici rămâne necunoscută.

Administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice a estrogenilor, progestativelor sau a ambelor.

− Interacțiuni posibile cu drospirenona

În cadrul unui studiu privind administrarea de doze multiple din asocierea drospirenonă (3 mg/zi)/etinilestradiol (0,02 mg/zi), administrarea concomitentă a inhibitorului puternic al CYP3A4 ketoconazol timp de 10 zile a determinat creșterea de 2,7 ori (și, respectiv, 1,4 ori) a ASC (0-24 ore) pentru drospirenonă (și etinilestradiol).

− Interacțiuni posibile cu estetrolul

Estetrol este glucuronoconjugat în principal prin intermediul enzimei 2B7 UDP-glucuronoziltransferaza (UGT), (vezi pct. 5.2). Nu a fost observată nicio interacțiune relevantă clinic între estetrol și inhibitorul puternic al UGT, acidul valproic.

Efectele Drovelis asupra altor medicamente

Contraceptivele orale pot influenţa metabolizarea anumitor substanţe active. Astfel, concentraţia plasmatică şi tisulară a acestora poate creşte (de exemplu ciclosporina) sau poate scădea (de exemplu lamotrigina).

Pe baza studiilor de interacţiune in vivo la voluntarele utilizând omeprazol, simvastatină sau midazolam ca indicatori de substrat, o interacţiune a drospirenonei la dozele de 3 mg cu metabolizarea altor substanţe active este improbabilă.

Pe baza studiilor de inhibiție in vitro, o interacţiune a estetrolului din compoziția Drovelis cu metabolizarea altor substanţe active este improbabilă.

Utilizarea concomitentă cu medicamente utilizate în tratamentul infecției cu HCV care conțin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, împreună cu sau fără ribavirin poate cauza creșterea riscului de creșteri ale valorilor serice ale ALAT la femeile care utilizează medicamente care conțin etinilestradiol, cum sunt CHC (vezi pct. 4.4). Femeile care utilizau medicamente care conțin estrogeni, alții decât etinilestradiol, au prezentat o rată de creștere a valorilor serice ale ALAT similară celor la care nu s-au administrat deloc estrogeni; cu toate acestea, din cauza numărului limitat de femei la care s-au administrat acești alți estrogeni, se recomandă prudență atunci când se administrează concomitent cu schema terapeutică cu combinația ombitasvir/paritaprevir/ritonavir și dasabuvir, împreună cu sau fără ribavirin și, de asemenea, cu schema terapeutică conținând glecaprevir/pibrentasvir sau sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vezi pct. 4.4).

La pacientele fără insuficienţă renală, utilizarea concomitentă a drospirenonei şi a inhibitorilor ECA sau AINS nu a demonstrat un efect semnificativ asupra potasiului plasmatic. Cu toate acestea, folosirea Drovelis concomitent cu antagonişti ai aldosteronului sau diuretice care economisesc potasiul nu a fost studiată. În acest caz, concentraţiile plasmatice de potasiu trebuie monitorizate în timpul primului ciclu de tratament. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.

Studiile privind interacțiunea au fost efectuate doar la adulți.

Administrarea Drovelis nu este indicată în timpul sarcinii.

Dacă sarcina apare în timpul administrării Drovelis, administrarea trebuie întreruptă imediat.

Sunt disponibile date limitate provenite din utilizarea Drovelisla femeile însărcinate.

Studiile efectuate la animal au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere a (vezi pct. 5.3). Pe baza acestor date obţinute la animal, nu pot fi excluse efectele adverse determinate de acţiunea hormonală a substanţelor active.

Riscul crescut de TEV trebuie luat în considerare la reînceperea utilizării Drovelis în perioada post partum (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Mici cantităţi de steroizi contraceptivi şi/sau metaboliţii acestora pot fi excretate în laptele uman și ar putea afecta copilul.

Alăptarea poate fi influenţată de CHC, deoarece acestea pot reduce cantitatea şi pot modifica compoziţia laptelui matern. Ca urmare, utilizarea CHC nu trebuie recomandată până când mama care alăptează nu şi-a înţărcat complet copilul şi trebuie propuse metode contraceptive alternative femeilor care doresc să alăpteze.

Drovelis este indicat pentru contracepție orală. Pentru informaţii privind revenirea la fertilitate, vezi pct. 5.1.

Drovelis nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent la administrarea Drovelis sunt: metroragie (4,3%), cefalee (3,2%), acnee (3,2%), hemoragie vaginală (2,7%) și dismenoree (2,4%).

Reacţiile adverse care au fost identificate sunt enumerate mai jos (vezi Tabelul 3).

Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe, şi în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenție: frecvente (≥1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 până la <1/100) şi rare (≥1/10000 până la < 1/1000).

Tabelul 3: Lista reacțiilor adverse

Clasificarea pe Frecvente Mai puţin frecvente Rare parate, sisteme și organe

Infecții și Infecții fungice Mastită infestări Infecții vaginale

Clasificarea pe Frecvente Mai puţin frecvente Rare parate, sisteme și organe

Tumori benigne, Fibroadenom mamar maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar

Tulburări Tulburări ale apetitului Hiperkaliemie metabolice şi de alimentar Retenție hidrică nutriţie

Tulburări psihice Modificări și tulburări Depresie(2) Nervozitate ale dispoziției(1) Tulburări de anxietate(3)

Tulburări ale libidoului Insomnie

Tulburări emoţionale(4)

Stres

Tulburări ale Cefalee Migrenă Amnezie sistemului Ameţeală nervos Parestezii

Somnolență

Tulburări Tulburări de vedere oculare Vedere încețoșată

Xeroftalmie

Tulburări Vertij acustice şi vestibulare

Tulburări Bufeuri Hipertensiune arterială vasculare Tromboză venoasă

Tromboflebită

Vene varicoase

Tulburări gastro- Dureri abdominale Distensie abdominală Boală de reflux gastro-intestinale Greaţă Vărsături esofagian

Diaree Colită

Tulburări ale motilității gastro-intestinale

Constipaţie

Dispepsie

Flatulenţă

Xerostomie

Umflare a buzelor

Afecţiuni Acnee Alopecie Dermatită(7) cutanate şi ale Hiperhidroză(5) Tulburări ale pigmentării(8) ţesutului Tulburări la nivelul pielii(6) Hirsutism subcutanat Seboree

Umflare a feței

Urticarie

Modificări de culoare a pielii

Tulburări Dorsalgii Spasme musculare musculo- Disconfort la nivelul scheletice şi ale membrelor

Clasificarea pe Frecvente Mai puţin frecvente Rare parate, sisteme și organe ţesutului Umflare a articulațiilor conjunctiv Dureri la nivelul extremităților

Tulburări renale Spasme la nivelul vezicii şi ale căilor urinare urinare Miros anormal al urinei

Condiţii în Sarcină ectopică legătură cu sarcina, perioada puerperală şi perinatală

Tulburări ale Mastodinie Sângerare de întrerupere Chist ovarian aparatului Metroragie anormală(9) Tulburări ale alăptării genital şi sânului Hemoragie vaginală Umflare a sânilor Tulburări la nivelul

Dismenoree Tulburări vulvo-vaginale(10) endometrului

Menoragie Scurgeri din vagin Sângerare uterină

Sindrom premenstrual disfuncțională

Formațiune la nivelul Durere pelvină sânului(11) Tulburări la nivelul

Spasme uterine mamelonului

Hemoragie uterină Modificări ale culorii

Menometroragie sânilor

Dispareunie Sângerări în timpul contactului sexual

Tulburări Fatigabilitate Stare generală de rău(12) generale şi la Edem Durere nivelul locului Durere în piept Hipertermie de administrare Senzație anormală

Investigaţii Fluctuații ale greutății Creştere a valorilor Creștere a tensiunii diagnostice corporale enzimelor hepatice arteriale

Valori anormale ale lipidelor Valori anormale ale testelor funcționale renale

Scădere a valorii hemoglobinei

Scădere a valorii feritinei plasmatice

Prezența de sânge în urină (1) inclusiv labilitate afectivă, furie, stare euforică, iritabilitate, dispoziție alterată și modificări ale dispoziției (2) inclusiv stare depresivă, simptome depresive, tendința de lăcrimare și depresie (3) inclusiv agitație, anxietate, tulburare de anxietate generalizată și atac de panică (4) inclusiv tulburare emoțională, stres emoțional și plânset (5) inclusiv transpirații nocturne, hiperhidroză and transpirații reci (6) inclusiv xerodermie, erupție cutanată tranzitorie și umflare a pielii (7) inclusiv dermatită și eczemă (8) inclusiv cloasmă și hiperpigmentare a pielii (9) inclusiv sângerare de întrerupere anormală, amenoree, tulburări ale ciclului menstrual, ciclu menstrual neregulat, oligomenoree și polimenoree (10) inclusiv miros la nivel vaginal, disconfort vulvo-vaginal, uscăciune vulvo-vaginală, durere vulvo-vaginală, prurit vulvo-vaginal and senzație de arsură vulvo-vaginală (11) inclusiv formațiune la nivelul sânului și boală mamară fibro-chistică (12) inclusiv stare generală de rău și status de performanță redusă

S-a observat un risc crescut de evenimente trombotice şi tromboembolice arteriale şi venoase, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă şi embolie pulmonară la femeile care utilizează CHC, prezentate mai detaliat la pct. 4.4.

La femeile care utilizează CHC au fost raportate următoarele evenimente adverse grave, care sunt prezentate la pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare: − afecţiuni trombembolice venoase; − afecţiuni trombembolice arteriale; − hipertensiune arterială; − tumori hepatice; − apariţia sau agravarea unor afecţiuni, pentru care asocierea cu administrarea CHC nu este concludentă: boala Crohn, colită ulcerativă, epilepsie, miom uterin, porfirie, lupus eritematos sistemic, herpes gestaţional, coree Sydenham, sindrom hemolitic uremic, icter colestatic; − cloasmă; − tulburări acute sau cronice ale funcţiei hepatice, care pot necesita întreruperea utilizării CHC până când valorile testelor funcţiilor hepatice revin în limita valorilor normale; − Estrogenii exogeni pot induce sau agrava simptomele angioedemului ereditar sau dobândit.

Frecvenţa diagnosticării cancerului mamar este foarte uşor crescută la utilizatoarele de CHC. Având în vedere că frecvenţa apariţiei de cancer mamar este rară la femeile cu vârsta sub 40 ani, numărul suplimentar de cazuri diagnosticate este mic comparativ cu riscul general de cancer mamar. Legătura de cauzalitate cu utilizarea CHC nu este cunoscută. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.3 și pct. 4.4.

Pot apare sângerări intermenstruale și/sau scădere a eficacităţii protecţiei contraceptive din cauza interacțiunilor altor medicamente (inductori enzimatici) cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5).

Într-un studiu de fază 3 care a inclus 105 adolescente cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, Drovelis a fost bine tolerat în 6 cicluri de utilizare și nu au fost ridicate probleme legate de siguranță în timpul studiului.

Cele mai frecvente reacții adverse raportate la populația adolescentă au fost dismenoreea (1,9%) și greața (1,9%). Alte reacții adverse au fost raportate la ≤ 1% din populația studiată.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Până în prezent, nu există experienţă în ceea ce priveşte supradozajul cu Drovelis. Pe baza experienţei generale cu contraceptivele orale combinate, simptomele care este posibil să apară în cazul supradozajului cu comprimate active roz sunt: greaţă, vărsături şi sângerări de întrerupere. Sângerarea de întrerupere poate apare chiar la fete înainte de prima sângerare menstruală, dacă iau medicamentul în mod accidental. Nu existǎ antidoturi, iar tratamentul ulterior trebuie să fie simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali şi modulatori ai sistemului genital, progestogeni şi estrogeni în combinaţii fixe, codul ATC: GO3AA18.

Drovelis conține estrogenul estetrol și progestativul drospirenonă. Estetrolul este un estrogen care este produs numai în timpul sarcinii de către ficatul fătului uman.

Estetrol demonstrează activitate anti-gonadotropică, caracterizată printr-o scădere dependentă de doză atât a hormonului foliculostimulant (FSH), cât și a hormonului luteinizant (LH).

Progestativul drospirenonă prezintă proprietăți progestative, antigonadotropice, antiandrogenice şi antimineralocorticoide uşoare și este lipsit de orice activitate estrogenică, glucocorticoidă sau antiglucocorticoidă. Acestea conferă drospirenonei un profil farmacologic foarte asemănător cu cel al progesteronului natural.

Efectul contraceptiv al Drovelis se bazează pe interacţiunea mai multor factori, dintre care cel mai important este inhibarea ovulaţiei.

În întreaga lume au fost efectuate două studii clinice, un studiu pivot în EU/Rusia și un studiu de suport în SUA, la femei cu vârsta cuprinsă între 16 și 50 ani, pentru 13 cicluri/1 an.

La femeile cu vârsta de 18-35 ani incluse în studiul pivot desfășurat în EU/Rusia au fost găsiți următorii Indici Pearl, pe baza unui număr total de 14.759 cicluri, dintre care au fost excluse ciclurile în care s-a folosit contracepție suplimentară de siguranță și cele fără activitate sexuală:

Eșecul metodei: 0,26 (limita superioară a Intervalului de încredere 95%: 0,77);

Eșecul metodei și al pacientei: 0,44 (limita superioară a Intervalului de încredere 95%: 1,03).

Studiul efectuat în SUA a constatat Indici Pearl mai mari comparativ cu cei din studiul efectuat în

EU/Rusia. Este cunoscut faptul că Indicii Pearl din cadrul studiilor efectuate în USA sunt mai mari comparativ cu cei găsiți în studiile efectuate în EU, dar cauza acestei discrepanțe nu este cunoscută.

În cadrul unui studiu deschis, randomizat, 97% dintre femeile din grupul care a utilizat Drovelis au demonstrat revenirea ovulației spre sfârșitul ciclului post-tratament.

Histologia endometrului a fost studiată la un sub-grup de femei (n=108) în cadrul unui studiu clinic, după până la 13 cicluri de tratament. Nu au existat rezultate anormale.

Un studiu de fază 3 multicentric, deschis, cu un singur braț, pentru a evalua siguranța, complianța și farmacocinetica (PK) Drovelis la adolescente post-menarhă a fost efectuat în Europa pe 105 paciente cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, timp de 6 cicluri. Datele privind sângerările programate și neprogramate la adolescente au arătat un control bun al ciclului și un model acceptabil și au fost în concordanță cu cele din studiile de fază 3 la femeile adulte. Tratamentul cu Drovelis la adolescente a dus la scăderea simptomelor de dismenoree, indicată de un scor scăzut al Scalei Analogice Vizuale > 30% și o scădere a utilizării medicamentelor de salvare după 3 cicluri de utilizare și a rămas până la sfârșitul studiului. Datele farmacocinetice disponibile sunt descrise la pct. 5.2.

Estetrol

Estetrol este absorbit rapid după ingestie. După administrarea Drovelis, concentrațiile plasmatice maxime, cu o medie de 18 ng/ml, sunt atinse la 0,5-2 ore de la ingestia unei singure doze.

Expunerea globală la estetrol este similară, indiferent de ingestia de alimente. Cmax a estetrolului este redusă cu aproximativ 50% după ingestia de alimente.

Estetrol nu se leagă de SHBG. Estetrol prezintă legare moderată de proteinele plasmatice umane (45,5% până la 50,4%) și albumina serică umană (58,6%) și legare redusă de alfa-glicoproteina umană (11,2%). Estetrol este distribuit în mod egal între hematii și plasmă.

Studiile in vitro au indicat că estetrol este un substrat al transportorilor P-gp și BCPR. Cu toate acestea, este improbabil ca administrarea concomitentă de medicamente care afectează activitatea P-gp și BCPR să cauzeze o interacțiune medicamentoasă relevantă clinic cu estetrolul.

După administrarea pe cale orală, estetrol este supus metabolizării intense de fază 2, pentru a forma conjugați glucuronizi și sulfați. Cei doi metaboliți principali, estetrol-3-glucuronid și estetrol-16-glucoronid prezintă activitate estrogenică neglijabilă. UGT2B7 este izoforma dominantă implicată în metabolizarea estetrol într-un glucuronid direct. Estetrol este supus sulfatării, în principal prin intermediul estrogen-sulfotransferazei specifice (SULT1E1).

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) al estetrol a fost observat ca fiind de aproximativ 24 ore, la starea de echilibru.

După administrarea pe cale orală a unei doze unice de soluție orală [14C]-estetrol 15 mg, aproximativ 69% din radioactivitatea totală recuperată a fost detectată în urină, iar 21,9% în materiile fecale.

Atunci când Drovelis este administrat de 1 până la 5 ori doza, concentrațiile plasmatice de estetrol nu prezintă nicio deviație relevantă de la proporționalitatea conform dozei, atât după administrarea unică, cât și la starea de echilibru.

Condiții la starea de echilibru

Starea de echilibru este atinsă după 5 zile. Cmax a estetrolului este de aproximativ 17,9 ng/ml și este atinsă la 0,5-2 ore de la administrarea dozei. Concentrațiile serice medii sunt de 2,46 ng/ml.

Acumularea este foarte limitată, cu Aria de sub curbă (ASC) zilnică la starea de echilibru cu 60% mai largă comparativ cu administrarea unei doze unice.

Drospirenonă

Drospirenona este absorbită rapid şi aproape complet. După administrarea Drovelis, Cmax de aproximativ 48,7 ng/ml se atinge după 1-3 ore de la ingestia de doze multiple. Biodisponibilitatea este cuprinsă între 76 şi 85%. Expunerea globală la drospirenonă este similară, indiferent de ingestia de alimente în perioada în care se administrează Drovelis.

Drospirenona se leagă de albumina plasmatică şi nu se leagă de SHBG sau de CBG. Numai 3-5% din concentraţia plasmatică totală a substanţei active este prezentă sub formă de steroid liber. Volumul mediu aparent de distribuţie al drospirenonei este de 3,7 ± 1,2 1/kg.

După administrare orală, drospirenona este metabolizată în proporţie mare. Metaboliţii principali din plasmă sunt reprezentaţi de forma acidă a drospirenonei, generată de ruperea inelului lactonei şi 4,5-dihidro-drospirenonă-3 sulfat, format prin reducerea și sulfatarea ulterioară. Drospirenona este supusă, de asemenea, metabolizării oxidative catalizate de CYP3A4.

După administrare orală a Drovelis, concentrațiile plasmatice ale drospirenonei scad, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 34 ore. Rata clearance-ului metabolic al drospirenonei în plasmă este de 1,5 ± 0,2 ml/minut şi kg. Drospirenona se excretă numai în cantităţi foarte mici sub formă nemodificată. Metaboliţii drospirenonei sunt excretaţi prin materiile fecale şi în urină, într-un raport de excreţie de aproximativ 1,2 la 1,4. t1/2 în cazul excreţiei metaboliţilor prin urină şi materii fecale este de aproximativ 40 ore.

Cconcentrațiile plasmatice de drospirenonă nu prezintă nicio deviație relevantă de la proporționalitatea conform dozei în intervalu de dozare de 3-15 mg, atât după administrarea unică, cât și la starea de echilibru.

Condiții la starea de echilibru

Starea de echilibru este atinsă după 10 zile. Cmax ale drospirenonei, de aproximativ 48,7 ng/ml, sunt atinse după aproximativ 1-3 ore de la administrarea dozei. Concentrația medie la starea de echilibru după o perioadă de dozare de 24 ore este de aproximativ 22 ng/ml. Acumularea este foarte limitată, cu

ASC zilnică la starea de echilibru cu 80% mai largă comparativ cu administrarea unei doze unice.

Estetrol

Un studiu pentru a evalua efectul bolii renale asupra farmacocineticii estetrolului a fost efectuat în doză unică, orală de 20 mg estetrol monohidrat administrat la subiecții de sex feminin cu funcție renală normală, insuficiență renală ușoară (rata absolută de filtrare glomerulară (RFG) ≥60 și <90 mL/minut), afectare renală moderată (RFG ≥30 și <60 mL/minut) și afectare renală severă (RFG <30 mL/minut).

Cmax și ASCinf pentru estetrol au fost de ~1,1 ori și, respectiv, ~1,7 ori mai mari, în insuficiență renală ușoară față de subiecții cu funcție renală normală; de ~1,8 ori și, respectiv, ~2,3 ori mai mari la pacienții cu insuficiență renală moderată față de subiecții cu funcție renală normală, și de ~1,5 ori și, respectiv, ~2,3 ori mai mari la pacienții cu insuficiență renală severă față de subiecții cu funcție renală normală.

Clearance-ul renal (CLr) a scăzut cu 20% în grupul cu insuficiență renală ușoară, cu 40% în grupul cu insuficiență renală moderată și cu 71% în grupul cu insuficiență renală severă, comparativ cu grupul cu funcție renală normală.

Rezultatele studiului indică faptul că expunerea plasmatică crescută la estetrol la subiecții cu insuficiență renală moderată și severă, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală, ar putea avea relevanță clinică (vezi pct. 4.2).

Drospirenonă

În cadrul unui studiu efectuat numai cu drospirenonă 3 mg administrată pe cale orală timp de 14 zile, concentraţiile plasmatice ale drospirenonei la starea de echilibru la pacientele cu insuficienţă renală uşoară (Clcr 50-80 ml/minut) au fost comparabile cu cele ale pacientelor care au o funcţie renală normală. Concentraţiile plasmatice ale drospirenonei au fost în medie cu 37% mai mari la femeile cu insuficienţă renală moderată (Clcr 30-50 ml/minut), comparativ cu cele ale femeilor cu funcţie renală normală.

Estetrol

Un studiu a fost efectuat în doză unică, orală de 20 mg estetrol monohidrat administrat la subiecți de sex feminin cu funcție hepatică normală, insuficiență hepatică ușoară (clasă Child-Pugh A), insuficiență hepatică moderată (clasă Child-Pugh B) și insuficiență hepatică severă. (clasă Child-Pugh

C).

Rezultatele arată că rapoartele Cmax și ASCinf pentru estetrol au fost de ~1,7 ori mai mari, respectiv ~1,1 ori, în insuficiența hepatică ușoară față de subiecții cu funcție hepatică normală; de ~1,9 ori mai mari, respectiv ~1,0 ori, în insuficiență hepatică moderată față de subiecții cu funcție hepatică normală și de ~5,4 ori mai mari, respectiv ~1,9 ori, în insuficiență hepatică severă față de subiecți cu funcție hepatică normală.

Drosperinonă

Într-un studiu clinic cu administrare orală a unei doze unice, clearance-ul oral (Cl/f) al drospirenonei a fost redus cu aproximativ 50% la voluntarele cu insuficienţă hepatică moderată, comparativ cu cel al voluntarelor cu funcţie hepatică normală.

Concentrațiile (Cminim) la starea de echilibru rămân stabile pe parcursul ciclurilor și sunt similare la femeile adulte și adolescente.

Grupuri etnice

Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic în privinţa proprietăţilor farmacocinetice ale estetrolului sau drospirenonei între femeile japoneze şi caucaziene după administrarea unei doze unice de Drovelis.

Studiile privind toxicitatea după doze repetate, efectuate cu estetrol, drospirenonă sau combinația lor, au indicat efectele estrogenice și gestagene așteptate.

La expuneri care le depășesc pe cele ale utilizatoarelor Drovelis (de ~27 ori pentru estetrol și de ~3,5 ori pentru drospirenonă), la maimuță au fost observate modificări histologice ventriculare, fără efecte clinice, după administrarea repetată a asocierii.

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate cu estetrol la șobolan și iepure au demonstrat efecte embriotoxice și fetotoxice la animal, la expuneri relevante clinic; este posibil ca efectele să depindă de efectele uterotonice în stadiile tardive ale sarcinii.

Nu au fost efectuate studii privind genotoxicitatea și carinogenitatea cu asocierea celor două substanțe.

Estetrol și drospirenona nu sunt coniderate genotoxice. Cu toate acestea, este cunoscut faptul că, din cauza acțiunii lor hormonale, steroizii sexuali pot determina creșterea anumitor țesuturi și tumori dependente de hormoni.

Studiile privind evaluarea riscului asupra mediului înconjurător efectuate cu drospirenonă au arătat că drospirenona poate prezenta un risc pentru mediul acvatic (vezi pct. 6.6). Studiile privind evaluarea riscului asupra mediului înconjurător efectuate cu estetrol, inclusiv la peștele japonez medaka, au extins testul privind reproducerea cu o generație și au indicat că expunerea prevăzută a mediului înconjurător la estetrol nu va afecta ecosistemul acvatic.

Comprimate filmate active roz

Lactoză monohidrat

Amidonglicolat de sodiu

Amidon de porumb

Povidonǎ K30

Stearat de magneziu (E470b)

Hipromeloză (E464)

Hidroxipropilceluloză (E463)

Talc (E553b)

Ulei hidrogenat din semințe de bumbac

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Comprimate placebo albe

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Stearat de magneziu (E470b)

Hipromeloză (E464)

Hidroxipropilceluloză (E463)

Talc (E553b)

Ulei hidrogenat din semințe de bumbac

Dioxid de titan (E171).

Nu este cazul.

4 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blister transparent din PVC/Al care conține 28 comprimate filmate (24 comprimate active roz și 4 comprimate placebo albe) ambalat în cutie împreună cu un etui pentru păstrare și 1, 3, 6 sau 13 etichete autoadezive cu zilele săptămânii.

Mărimi de ambalaj: 28 (1 x 28), 84 (3 x 28), 168 (6 x 28) și 364 (13 x 28) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Medicamentele care conțin drospirenonă pot reprezenta un risc pentru mediul înconjurător (vezi pct. 5.3).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta

Ungaria

EU/1/21/1547/001

EU/1/21/1547/002

EU/1/21/1547/003

EU/1/21/1547/004

Data primei autorizări: 19 Mai 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.