DOVATO 50mg / 300mg tablets merkblatt medikamente

Dovato 50 mg/300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Dolutegravir-Natrium, entsprechend 50 mg Dolutegravir und 300 mg Lamivudin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Ovale, bikonvexe, weiße Filmtabletten mit der Prägung 'SV 137“ auf einer Seite. Die Tabletten sindungefähr 18,5 x 9,5 mm groß.

Dovato wird angewendet zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1(HIV-1) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht vonmindestens 40 kg, die keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegenüber der Klasse der Integrase-

Inhibitoren oder Lamivudin aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

Dovato sollte von einem Arzt verschrieben werden, der über Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektionverfügt.

Erwachsene und Jugendliche (ab einem Alter von 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen)

Die empfohlene Dosis von Dovato für Erwachsene und Jugendliche beträgt eine 50 mg/300 mg-Tabletteeinmal täglich.

Sollte eine Dosisanpassung aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen (z. B. Rifampicin, Carbamazepin,

Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Etravirin (ohne geboosterte Proteaseinhibitoren),

Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir, siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) indiziert sein, steht ein

Monopräparat mit Dolutegravir zur Verfügung. In diesen Fällen sollte der Arzt auf die jeweilige

Produktinformation für Dolutegravir zurückgreifen.

Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis von Dovato versäumt, sollte er diese so schnell wie möglichnachholen, sofern die nächste Dosis nicht innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist. Wenn die nächste

Dosis innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist, sollte der Patient die versäumte Einnahme nicht nachholenund stattdessen mit dem gewohnten Einnahmeschema fortfahren.

Zur Anwendung von Dovato bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Es ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Dovato wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min empfohlen(siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Die Lamivudin-Exposition ist jedoch bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance < 50 ml/min signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad A oder B) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad C) liegenkeine Daten vor; deshalb sollte Dovato bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dovato bei Kindern unter 12 Jahren und bei Jugendlichen mit einem

Körpergewicht unter 40 kg ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Dovato kann mit einer oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die enge therapeutische Fenster aufweisen und Substrate desorganischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind; dies trifft einschließlich, aber nicht beschränkt auf

Fampridin zu (auch als Dalfampridin bekannt; siehe Abschnitt 4.5).

Unter Dolutegravir wurden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die durch Hautausschlag,

Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschließlich schwerer Leberreaktionencharakterisiert waren. Dovato und andere dafür in Betracht kommende Arzneimittel sollten sofort abgesetztwerden, wenn Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (einschließlich, aber nichtbeschränkt auf schweren Hautausschlag oder Hautausschlag, der mit einem Anstieg an Leberenzymeneinhergeht, Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen,

Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Eosinophilie, Angioödem) auftreten. Derklinische Zustand, einschließlich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, mussüberwacht werden. Wird die Behandlung mit Dovato bzw. anderen in Betracht kommenden Arzneimittelnnach Einsetzen der Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einerlebensbedrohlichen allergischen Reaktion führen.

Während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und

Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Behandlungseffekt aufdie Blutlipidwerte und das Gewicht belegt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wirdauf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nachklinischem Ermessen erfolgen.

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandeltwerden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem

Verlauf. Bei gleichzeitiger antiviraler Therapie der Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch diebetreffenden Produktinformationen dieser Arzneimittel.

Dovato enthält Lamivudin, ein Wirkstoff gegen Hepatitis B. Dolutegravir besitzt keine derartige Wirkung.

Eine Lamivudin-Monotherapie gilt im Allgemeinen nicht als adäquate Behandlung der Hepatitis B, da das

Risiko einer Resistenzentwicklung des Hepatitis-B-Virus sehr hoch ist. Falls Dovato bei Patienten mit einer

Hepatitis-B-Koinfektion angewendet wird, ist in der Regel ein zusätzliches antivirales Arzneimittelerforderlich. Entsprechende Hinweise sind den Therapieleitlinien zu entnehmen.

Wenn Dovato bei Patienten mit Hepatitis-B-Virus-Koinfektion abgesetzt wird, wird eine regelmäßige

Kontrolle sowohl der Leberfunktionswerte als auch der HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein

Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann.

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion, einschließlich einer chronisch-aktiven

Hepatitis, zeigen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von

Leberfunktionsstörungen und sollten entsprechend der gängigen klinischen Praxis überwacht werden. Sofernbei diesen Patienten Symptome einer Verschlechterung der Lebererkrankung auftreten, muss eine

Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einerantiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oderresiduale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten

Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalovirus-

Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-

Pneumonie (häufig als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig isteine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus

Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings istder Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der

Behandlung auftreten.

Bei einigen Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wurden zu Beginn der

Behandlung mit Dolutegravir erhöhte Leberlaborwerte beobachtet, die mit einem Immun-Rekonstitutions-

Syndrom vereinbar sind. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird empfohlen,die Leberlaborwerte zu überwachen (siehe 'Lebererkrankungen“ weiter vorne in diesem Abschnitt und auch

Abschnitt 4.8).

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleosid- und Nukleotidanaloga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaßbeeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen

Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oderpostnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungenmit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische

Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-

Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische

Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen

Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem

Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- und Nukleotidanaloga exponiert war und schwere klinische,insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese

Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung derantiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden,

Bisphosphonaten, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fällevon Osteonekrose bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einerantiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftretenvon Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen, den Arztaufzusuchen.

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Dolutegravir, Lamivudin oder eine andere antiretrovirale

Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische

Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten die Patientenunter enger klinischer Beobachtung durch Ärzte bleiben, die in der Behandlung dieser HIV-assoziierten

Erkrankungen erfahren sind.

Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Dovato erhalten, kann die

Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearancevon ≥ 50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Dovatomit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, dieeine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen Lamivudin-

Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren

Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrücheaufgrund von Neutropenie oder Anämie bei < 1 % der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte

Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten.

Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Dovato erhalten,sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten)überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, isteine Dosisanpassung von Lamivudin gemäß der zugrunde liegenden Gebrauchsinformation indiziert. Dadiese mit Dovato nicht erreicht werden kann, sollte Dovato abgesetzt und die individuellen Komponentenangewendet werden, um das Behandlungsschema zu erstellen.

Die empfohlene Dosierung für Dolutegravir bei der gleichzeitigen Anwendung mit Rifampicin,

Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Etravirin (ohne geboosterte

Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir beträgt zweimal täglich 50 mg (siehe

Abschnitt 4.5).

Dovato sollte nicht zur gleichen Zeit wie Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, eingenommenwerden. Es wird empfohlen, diese Arzneimittel 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor Dovato einzunehmen(siehe Abschnitt 4.5).

Wird Dovato zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen, können Nahrungsergänzungsmittel oder

Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig eingenommen werden.

Wenn Dovato im nüchternen Zustand eingenommen wird, wird eine Einnahme von calcium-, eisen- odermagnesiumhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln oder Multivitaminpräparaten 2 Stunden nach oder6 Stunden vor der Einnahme von Dovato empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dolutegravir erhöht die Metformin-Konzentration. Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen

Anwendung von Dovato und Metformin sollte eine Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogenwerden, um die glykämische Kontrolle aufrecht zu halten (siehe Abschnitt 4.5). Metformin wird renalausgeschieden; deshalb ist es wichtig, bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dovato die Nierenfunktion zuüberwachen. Diese Kombination könnte bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (Stadium3a, Kreatinin-Clearance [ClKr] 45-59 ml/min) das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen, und eine vorsichtige

Vorgehensweise wird empfohlen. Eine Reduktion der Metformin-Dosis sollte unbedingt in Betracht gezogenwerden.

Die Kombination von Dovato mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dovato sollte nicht mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Dolutegravir, Lamivudin oder

Emtricitabin enthalten, es sei denn, eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis ist aufgrund von

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln indiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit Dovato durchgeführt. Dovato enthält Dolutegravir und

Lamivudin, daher sind alle identifizierten Wechselwirkungen dieser Einzelwirkstoffe auch für Dovatorelevant. Zwischen Dolutegravir und Lamivudin werden keine klinisch signifikanten

Arzneimittelwechselwirkungen erwartet.

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir und Lamivudin

Dolutegravir wird hauptsächlich über Metabolisierung durch die Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase(UGT) 1A1 eliminiert. Dolutegravir ist außerdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-

Glycoprotein (P-gp) und dem Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Die gleichzeitige Anwendung von

Dovato und anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder P-gp hemmen,kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen. Arzneimittel, die Induktoren dieser

Enzyme oder Transporter sind, können zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und dertherapeutischen Wirksamkeit von Dolutegravir führen.

Die Resorption von Dolutegravir wird durch bestimmte Metallkationen enthaltende Antazida und

Nahrungsergänzungsmittel reduziert (siehe Tabelle 1).

Lamivudin wird renal ausgeschieden. Die aktive renale Ausscheidung von Lamivudin in den Urin wird durchden OCT2- und den Multidrug- und Toxin-Extrusion-Transporter (MATE1 und MATE2-K) vermittelt.

Trimethoprim (ein Inhibitor dieser Arzneimitteltransporter) erhöht nachweislich die Plasmakonzentrationvon Lamivudin, jedoch war der daraus resultierende Anstieg klinisch nicht signifikant (siehe Tabelle 1).

Dolutegravir ist ein OCT2- und MATE1-Inhibitor; jedoch sind, basierend auf einem Studienvergleich, die

Lamivudin-Konzentrationen mit und ohne gleichzeitige Einnahme von Dolutegravir vergleichbar, was daraufhindeutet, dass Dolutegravir in vivo keinen relevanten Einfluss auf die Lamivudin-Exposition hat. Lamivudinist auch ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der

Clearance von Lamivudin eine geringe Rolle spielt, ist es unwahrscheinlich, dass eine

Arzneimittelwechselwirkung aufgrund einer Hemmung von OCT1 klinisch signifikant ist.

Obwohl Lamivudin in vitro aufgrund seiner hohen absoluten Bioverfügbarkeit (siehe Abschnitt 5.2) ein

Substrat von BCRP und P-gp ist, ist es unwahrscheinlich, dass Inhibitoren dieser Efflux-Transporter einenklinisch relevanten Einfluss auf die Lamivudin-Konzentrationen haben.

Einfluss von Dolutegravir und Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In vivo hatte Dolutegravir keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Basierend auf den In-vivo-und/oder In-vitro-Daten wird nicht erwartet, dass Dolutegravir die Pharmakokinetik von Arzneimittelnbeeinflusst, die Substrate der wichtigsten Enzyme oder Transporter, wie z. B. CYP3A4, CYP2C9 und P-gp,sind (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.2).

In vitro hemmt Dolutegravir die renalen Transporter OCT2 und MATE 1. In vivo wurde bei Patienten ein

Abfall der Kreatinin-Clearance um 10-14 % beobachtet (der ausgeschiedene Anteil ist abhängig von dem

Transport durch OCT2 und MATE1). In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von

Arzneimitteln mit OCT2- und/oder MATE1-abhängiger Ausscheidung erhöhen (z. B. Fampridin [auch als

Dalfampridin bekannt], Metformin) (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 4.3).

In vitro hemmt Dolutegravir die renalen Aufnahmetransporter für organische Anionen OAT1 und OAT3.

Aufgrund der fehlenden Wirkung auf die In-vivo-Pharmakokinetik des OAT-Substrats Tenofovir ist eine In-vivo-Hemmung des OAT1-Transporters unwahrscheinlich. Die Hemmung des OAT3-Transporters wurdebisher nicht in vivo untersucht. Dolutegravir kann die Plasmakonzentration der Arzneimittel, deren

Ausscheidung von OAT3 abhängig ist, erhöhen.

In vitro war Lamivudin ein Inhibitor von OCT1 und OCT2; die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt.

Bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit einer Auswahl antiretroviraler und nicht antiretroviraler

Arzneimittel sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Wechselwirkungen zwischen Dolutegravir, Lamivudin und gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in

Tabelle 1 aufgeführt (ein Anstieg ist als '↑“ gekennzeichnet, eine Abnahme als '↓“, keine Veränderung als'↔“, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve als 'AUC“, die maximale beobachtete Konzentrationals 'Cmax“ und 'Cτ” als die Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls). Die in der Tabelleaufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repräsentativ für die untersuchten

Arzneimittelklassen angesehen werden.

Tabelle 1: Arzneimittelwechselwirkungen

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur Komedikation

Anwendungsgebieten Änderung desgeometrischen

Mittelwertes (%)

Antivirale Arzneimittel

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Etravirin ohne geboosterte Dolutegravir  Etravirin ohne geboosterte Protease-Inhibitoren

Protease- AUC  71 % senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir.

Inhibitoren/Dolutegravir Cmax  52 % Für Patienten, die Etravirin ohne geboosterte

Cτ  88 % Protease-Inhibitoren einnehmen, beträgt dieempfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal

Etravirin  täglich 50 mg. Da es sich bei Dovato um eine(Induktion der Enzyme Tablette mit fester Zusammensetzung (fixe

UGT1A1 und CYP3A) Kombination) handelt, sollte für die Dauer der

Koadministration mit Etravirin ohne geboosterten

Protease-Inhibitor ungefähr 12 Stunden nach

Dovato eine zusätzliche 50-mg-Tablette

Dolutegravir eingenommen werden (für diese

Dosisanpassung steht ein Monopräparat von

Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).

Lopinavir + Ritonavir + Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Etravirin/Dolutegravir AUC  11 %

Cmax  7 %

Cτ  28 %

Lopinavir 

Ritonavir 

Etravirin 

Darunavir + Ritonavir + Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Etravirin/Dolutegravir AUC  25 %

Cmax  12 %

Cτ  36 %

Darunavir 

Ritonavir 

Etravirin 

Efavirenz/Dolutegravir Dolutegravir  Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz

AUC  57 % beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir

Cmax  39 % zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Dovato um

Cτ  75 % eine fixe Kombination handelt, sollte für die Dauerder Koadministration mit Efavirenz ungefähr

Efavirenz  (historische 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50-mg-

Kontrollen) Tablette Dolutegravir eingenommen werden (für(Induktion der Enzyme diese Dosisanpassung steht ein Monopräparat von

UGT1A1 und CYP3A) Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).

Nevirapin/Dolutegravir Dolutegravir  Bei gleichzeitiger Anwendung mit Nevirapin(Nicht untersucht. beträgt die empfohlene Dosis von Dolutegravir

Aufgrund der zweimal täglich 50 mg. Da es sich bei Dovato um

Enzyminduktion wird eine eine fixe Kombination handelt, sollte für die Dauerähnliche Abnahme der der Koadministration mit Nevirapin ungefähr

Exposition erwartet, die 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50-mg-mit der bei Efavirenz Tablette Dolutegravir eingenommen werden (fürbeobachteten vergleichbar diese Dosisanpassung steht ein Monopräparat vonist.) Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).

Rilpivirin/Dolutegravir Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

AUC  12 %

Cmax  13 %

Cτ  22 %

Rilpivirin 

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

Tenofovirdisoproxil Dolutegravir  Wenn Dovato mit Tenofovir, Didanosin, Stavudin

AUC  1 % oder Zidovudin kombiniert wird, ist keine

Cmax  3 % Dosisanpassung erforderlich.

Cτ  8 %

Tenofovir 

Emtricitabin, Didanosin, Die Wechselwirkung Dovato sollte nicht in Kombination mit

Stavudin, wurde nicht untersucht. Emtricitabin-haltigen Produkten angewendet

Tenofoviralafenamid, werden, da sowohl Lamivudin (in Dovato) als auch

Zidovudin Emtricitabin Cytidin-Analoga sind (d. h. Risikointrazellulärer Wechselwirkungen, siehe

Abschnitt 4.4).

Protease-Inhibitoren

Atazanavir/Dolutegravir Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

AUC  91 %

Cmax  50 %

Cτ  180 %

Atazanavir  (historische

Kontrollen)(Hemmung der Enzyme

UGT1A1 und CYP3A)

Atazanavir + Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Ritonavir/Dolutegravir AUC  62 %

Cmax  34 %

Cτ  121 %

Atazanavir 

Ritonavir 

Tipranavir + Dolutegravir  Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Ritonavir/Dolutegravir AUC  59 % Tipranavir/Ritonavir beträgt die empfohlene Dosis

Cmax  47 % von Dolutegravir zweimal täglich 50 mg. Da es

Cτ  76 % sich bei Dovato um eine fixe Kombination handelt,sollte für die Dauer der Koadministration mit

Tipranavir  Tipranavir/Ritonavir ungefähr 12 Stunden nach

Ritonavir  Dovato eine zusätzliche 50-mg-Tablette(Induktion der Enzyme Dolutegravir eingenommen werden (für diese

UGT1A1 und CYP3A) Dosisanpassung steht ein Monopräparat von

Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).

Fosamprenavir + Dolutegravir  Fosamprenavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-

Ritonavir/Dolutegravir AUC  35 % Konzentration. Basierend auf begrenzten Daten

Cmax  24 % führte dies in Phase-III-Studien jedoch nicht zu

C  49 % einer geringeren Wirksamkeit. Eine Anpassung der

Dosis ist nicht erforderlich.

Fosamprenavir 

Ritonavir (Induktion der Enzyme

UGT1A1 und CYP3A)

Lopinavir + Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Ritonavir/Dolutegravir AUC  4 %

Cmax  0 %

C24  6 %

Lopinavir 

Ritonavir 

Darunavir + Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Ritonavir/Dolutegravir AUC  22 %

Cmax  11 %

C  38 %

Darunavir 

Ritonavir (Induktion der Enzyme

UGT1A1 und CYP3A)

Andere antivirale Arzneimittel

Daclatasvir/Dolutegravir Dolutegravir  Daclatasvir verändert die Plasmakonzentration von

AUC  33 % Dolutegravir nicht in einem klinisch relevanten

Cmax  29 % Ausmaß. Dolutegravir verändert nicht die

C  45 % Plasmakonzentration von Daclatasvir. Eine

Daclatasvir  Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Ledipasvir/Sofosbuvir/ Lamivudin  Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Lamivudin (mit Abacavir) Ledipasvir 

Sofosbuvir 

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Dolutegravir Sofosbuvir 

Velpatasvir 

Ribavirin Die Wechselwirkung Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.wurde nicht untersucht.

Eine klinisch signifikante

Wechselwirkung istunwahrscheinlich.

Antiinfektiva

Trimethoprim/Sulfamethoxa Lamivudin: Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

zol (Cotrimoxazol)/ AUC  43 %

Lamivudin Cmax  7 %(160 mg/800 mg einmaltäglich über 5 Tage/300 mg Trimethoprim:

Einzeldosis) AUC 

Sulfamethoxazol:

AUC (Hemmung der

Transporter organischer

Kationen)

Wirkstoffe gegen Mykobakterien

Rifampicin/Dolutegravir Dolutegravir  Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin

AUC  54 % beträgt die Dosis von Dolutegravir 50 mg zweimal

Cmax  43 % täglich. Da es sich bei Dovato um eine fixe

C  72 % Kombination handelt, sollte für die Dauer der(Induktion der Enzyme Koadministration mit Rifampicin ungefähr

UGT1A1 und CYP3A) 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50-mg-

Tablette Dolutegravir eingenommen werden (fürdiese Dosisanpassung steht ein Monopräparat von

Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).

Rifabutin/Dolutegravir Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

AUC  5 %

Cmax  16 %

Cτ  30 %(Induktion der Enzyme

UGT1A1 und CYP3A)

Carbamazepin/Dolutegravir Dolutegravir  Bei gleichzeitiger Anwendung mit diesen

AUC  49 % Induktoren des Metabolismus beträgt die

Cmax  33 % empfohlene Dosis von Dolutegravir zweimal

C  73 % täglich 50 mg. Da es sich bei Dovato um eine fixe

Kombination handelt, sollte für die Dauer der

Phenobarbital/Dolutegravir Dolutegravir  Koadministration mit diesen Induktoren des

Phenytoin/Dolutegravir (Nicht untersucht. Durch Metabolismus ungefähr 12 Stunden nach Dovato

Oxcarbazepin/Dolutegravir die Induktion der Enzyme eine zusätzliche 50-mg-Tablette Dolutegravir

UGT1A1 und CYP3A eingenommen werden (für diese Dosisanpassungwird eine Abnahme steht ein Monopräparat von Dolutegravir zurerwartet. Eine ähnliche Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).

Abnahme der Expositionwie bei Carbamazepinwird erwartet.)

Antihistaminika (Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten)

Ranitidin Die Wechselwirkung Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.wurde nicht untersucht.

Eine klinisch signifikante

Wechselwirkung istunwahrscheinlich.

Cimetidin Die Wechselwirkung Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.wurde nicht untersucht.

Eine klinisch signifikante

Wechselwirkung istunwahrscheinlich.

Zytotoxische Arzneimittel

Cladribin/Lamivudin Die Wechselwirkung Die gleichzeitige Anwendung von Dovato undwurde nicht untersucht. Cladribin wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

In vitro hemmt Lamivudindie intrazelluläre

Phosphorylierung von

Cladribin. Im Falle einer

Kombination in derklinischen Anwendungführt dies zu einemmöglichen Risiko eines

Wirksamkeitsverlustes von

Cladribin. Einige klinische

Befunde stützen ebenfallseine mögliche

Wechselwirkung zwischen

Lamivudin und Cladribin.

Sorbitol

Sorbitol-Lösung (3,2 g, 300 mg Einzeldosis Die dauerhafte Anwendung von Dovato zusammen10,2 g, 13,4 g)/Lamivudin Lamivudin Lösung zum mit Arzneimitteln, die Sorbitol oder andere

Einnehmen osmotisch wirkende Polyalkohole oder

Monosaccharidalkohole (z. B. Xylitol, Mannitol,

Lamivudin: Lactitol, Maltitol) enthalten, sollte möglichstvermieden werden. Wenn die dauerhafte

AUC  14 %; 32 %; 36 % gleichzeitige Einnahme nicht vermieden werdenkann, soll eine häufigere Überwachung der HIV-1-

Cmax  28 %; 52 %; 55 % Viruslast in Betracht gezogen werden.

Kaliumkanalblocker

Fampridin (auch als Fampridin  Die gleichzeitige Anwendung von Dolutegravir

Dalfampridin kann zu Krampfanfällen führen, da durch diebekannt)/Dolutegravir Hemmung des OCT2-Transporters erhöhte

Fampridin-Plasmakonzentrationen auftretenkönnen; die gleichzeitige Anwendung wurde nichtuntersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Fampridin mit Dovato ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Antazida und Nahrungsergänzungsmittel

Magnesium-/ Dolutegravir  Magnesium- und aluminiumhaltige Antazidaaluminiumhaltige AUC  74 % sollten mit deutlichem zeitlichen Abstand zur

Antazida/Dolutegravir Cmax  72 % Einnahme von Dovato eingenommen werden(mindestens 2 Stunden danach oder 6 Stunden(Komplexbildung mit davor).

polyvalenten Ionen)

Calciumhaltige Dolutegravir  - Wird Dovato mit einer Mahlzeit eingenommen,

Nahrungsergänzungsmittel/ AUC  39 % können Nahrungsergänzungsmittel oder

Dolutegravir Cmax  37 % Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder(Einnahme im C24  39 % Magnesium enthalten, gleichzeitig eingenommen

Nüchternzustand) (Komplexbildung mit werden.

polyvalenten Ionen) - Wenn Dovato im nüchternen Zustand

Eisenhaltige Dolutegravir  eingenommen wird, sollte die Einnahme von

Nahrungsergänzungsmittel/ AUC  54 % derartigen Nahrungsergänzungsmitteln mindestens

Dolutegravir Cmax  57 % 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor der Einnahme(Einnahme im C  56 % von Dovato erfolgen.

Nüchternzustand) (Komplexbildung mitpolyvalenten Ionen) Die angegebene Abnahme der Dolutegravir-

Exposition wurde bei der Einnahme von

Multivitaminpräparate, die Dolutegravir 

Dolutegravir und diesen

Calcium, Eisen oder AUC  33 %

Nahrungsergänzungsmitteln im Nüchternzustand

Magnesium Cmax  35 %beobachtet. Nach einer Mahlzeit wurden dieenthalten/Dolutegravir C24  32 %

Änderungen hinsichtlich der Exposition bei(Einnahme im (Komplexbildung mitgleichzeitiger Einnahme von calcium- oder

Nüchternzustand) polyvalenten Ionen)eisenhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln durchdie Wechselwirkung mit der Nahrung modifiziert;dies führte zu einer Exposition, die der von

Dolutegravir bei Einnahme im nüchternen Zustandähnelt.

Protonenpumpen-Inhibitoren

Omeprazol Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

Prednison/Dolutegravir Dolutegravir  Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

AUC  11 %

Cmax  6 %

Cτ  17 %

Antidiabetika

Metformin/Dolutegravir Metformin  Zu Beginn und bei Beendigung der gleichzeitigen

Dolutegravir  Anwendung von Dovato und Metformin sollte eine

Bei gleichzeitiger Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht

Anwendung mit einmal gezogen werden, um die glykämische Kontrolletäglich 50 mg beizubehalten.

Dolutegravir: Bei Patienten mit mittelgradiger

Metformin Nierenfunktionsstörung sollte bei einer

AUC  79 % gleichzeitigen Behandlung mit Dovato eine

Cmax  66 % Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht

Bei gleichzeitiger gezogen werden, da das Risiko für eine

Anwendung mit zweimal Laktatazidose bei diesen Patienten durch dietäglich 50 mg erhöhte Metformin-Konzentration erhöht ist (siehe

Dolutegravir: Abschnitt 4.4).

AUC  145 %

Cmax  111 %

Phytopharmaka

Johanniskraut/Dolutegravir Dolutegravir  Bei gleichzeitiger Anwendung von Johanniskraut(Nicht untersucht. Durch beträgt die Dosis von Dolutegravir 50 mg zweimaldie Induktion der Enzyme täglich. Da es sich bei Dovato um eine fixe

UGT1A1 und CYP3A Kombination handelt, sollte für die Dauer derwird eine Abnahme Koadministration mit Johanniskraut ungefährerwartet. Eine ähnliche 12 Stunden nach Dovato eine zusätzliche 50-mg-

Abnahme der Exposition Tablette Dolutegravir eingenommen werden (fürwie bei Carbamazepin diese Dosisanpassung steht ein Monopräparat vonwird erwartet.) Dolutegravir zur Verfügung, siehe Abschnitt 4.2).

Ethinylestradiol (EE) und Wirkung von Dolutegravir hat keinen pharmakodynamischen

Norelgestromin Dolutegravir: Effekt auf das Luteinisierende Hormon (LH), das(NGMN)/Dolutegravir EE  Follikelstimulierende Hormon (FSH) und

AUC  3 % Progesteron. Eine Dosisanpassung von oralen

Cmax  1 % Kontrazeptiva ist bei gleichzeitiger Einnahme von

Dovato nicht erforderlich.

Wirkung von

Dolutegravir:

NGMN 

AUC  2 %

Cmax  11 %

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Dovato kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendigist.

Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit

Exposition) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Dolutegravirhin. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit

Exposition) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Lamivudin hin.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge mit

Exposition) mit der Anwendung dieses Arzneimittelregimes aus zwei antiretroviralen Wirkstoffen in der

Schwangerschaft vor.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit eines Arzneimittelregimes aus den zwei antiretroviralen Wirkstoffen

Dolutegravir + Lamivudin wurde in der Schwangerschaft nicht untersucht.

Zwei große Beobachtungsstudien über Geburtsausgänge (mehr als 14.000 Schwangerschaftsausgänge) in

Botswana (Tsepamo) und Eswatini sowie andere Quellen weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für

Neuralrohrdefekte nach einer Dolutegravir-Exposition hin.

Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5 - 1 Fall je1.000 Lebendgeburten (0,05 - 0,1 %).

Die Daten aus der Tsepamo-Studie zeigen keinen signifikanten Unterschied in der Prävalenz von

Neuralrohrdefekten (0,11 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravireinnahmen (mehr als 9.400 Expositionen), im Vergleich zu Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der

Empfängnis antiretrovirale Behandlungsschemata ohne Dolutegravir erhielten (0,11 %), oder im Vergleichzu Frauen ohne HIV (0,07 %).

Die Daten aus der Eswatini-Studie zeigen die gleiche Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,08 %) bei

Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir einnahmen (mehr als4.800 Expositionen), wie bei Säuglingen von Frauen ohne HIV (0,08 %).

Die ausgewerteten Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy

Register, APR) von mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Dolutegravir-Behandlung während desersten Trimesters und mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Lamivudin-Behandlung während desersten Trimesters deuten weder bei Dolutegravir noch bei Lamivudin auf ein erhöhtes Risiko für schwere

Geburtsfehler im Vergleich zur Hintergrundrate oder zu Frauen mit HIV hin. Bisher liegen keine oder nureine sehr begrenzte Menge an Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (weniger als300 Expositionen im ersten Trimester) zur kombinierten Anwendung von Dolutegravir und Lamivudin bei

Schwangeren vor.

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität mit Dolutegravir wurden keine unerwünschten

Auswirkungen auf die Entwicklung, einschließlich Neuralrohrdefekte, festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Dolutegravir passiert die Plazenta beim Menschen. Bei schwangeren Frauen, die mit HIV leben, war diemediane Dolutegravirkonzentration in der fetalen Nabelschnur etwa 1,3-fach höher als im mütterlichenperipheren Plasma.

Es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene vor.

Tierexperimentelle Studien mit Lamivudin zeigten einen Anstieg an frühen embryonalen Todesfällen bei

Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Lamivudin die zelluläre DNA-Replikation hemmen kann (siehe

Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Mitochondriale Funktionsstörung

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale

Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale

Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber

Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Dolutegravir geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (es wurde ein mittleres Verhältnis von

Dolutegravir in der Muttermilch zum mütterlichen Plasma von 0,033 nachgewiesen). Es liegen nurunzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene/Kinder vor.

Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die Konzentrationvon Lamivudin im Serum von gestillten Säuglingen, deren Mütter gegen HIV behandelt werden, sehr niedrig(< 4 % der mütterlichen Serum-Konzentration) und nimmt kontinuierlich ab, bis sie bei Säuglingen im Altervon 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Lamivudin beieiner Verabreichung an Säuglingen im Alter von unter 3 Monaten vor.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zuvermeiden.

Bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Dolutegravir oder Lamivudin auf die männliche undweibliche Fertilität bei Menschen vor. Tierstudien deuten nicht auf klinisch relevante Auswirkungen von

Dolutegravir oder Lamivudin auf die männliche oder weibliche Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

Dovato hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeitzum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mitder Anwendung von Dolutegravir über Schwindel und Somnolenz berichtet wurde. Der klinische Zustanddes Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Dovato sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des

Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, beachtet werden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (3 %), Durchfall (2 %), Übelkeit(2 %) und Schlaflosigkeit (2 %).

Die schwerwiegendste Nebenwirkung, die in Zusammenhang mit der Anwendung von Dolutegravir berichtetwurde, war eine Überempfindlichkeitsreaktion mit Hautausschlag und schwerer Leberbeteiligung (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung sind in der

Tabelle 2 nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wiefolgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten(≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen von Dovato basierend auf klinischen

Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung mit Dovato bzw. den einzelnen

Wirkstoffen

Häufigkeit Nebenwirkung

Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie

Sehr selten: Aplastische Anämie

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktion (siehe Abschnitt 4.4), Immun-

Rekonstitutions-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr selten: Laktatazidose

Häufig: Depression, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Albträume

Gelegentlich: Suizidgedanken*, Suizidversuch*, Panikattacke

*insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einerpsychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte

Selten: Vollendeter Suizid*

*insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einerpsychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Schwindel, Somnolenz

Sehr selten: Periphere Neuropathie, Parästhesie

Sehr häufig: Übelkeit, Durchfall

Häufig: Erbrechen, Blähungen, abdominale Schmerzen/abdominale

Beschwerden

Selten: Pankreatitis

Häufig: Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder

Aspartat-Aminotransferase (AST)

Gelegentlich: Hepatitis

Selten: Akutes Leberversagen1, erhöhtes Bilirubin2

Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Haarausfall

Selten: Angioödem

Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden (einschließlich Myalgie)

Selten: Rhabdomyolyse

Häufig: Abgeschlagenheit (Fatigue)

Untersuchungen:

Häufig: Anstieg der Kreatin-Phosphokinase (CPK), erhöhtes Gewicht

Selten: Anstieg der Amylase1 Diese Nebenwirkungen wurden durch Überwachung von Dolutegravir in

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln nach der Markteinführungidentifiziert. Die Häufigkeitskategorie 'selten“ wurde basierend auf Berichten nach der

Markteinführung abgeschätzt.

2 In Kombination mit erhöhten Transaminasen.

Die Anwendung von Dolutegravir zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln wurde mit

Anstiegen der Serum-Kreatininwerte assoziiert, die in der ersten Behandlungswoche auftraten. Mit

Dolutegravir plus Lamivudin traten Anstiege der Serum-Kreatininwerte innerhalb der ersten vier

Behandlungswochen auf und blieben bis zur Woche 48 stabil. In den gepoolten GEMINI-Studien wurdenach 48 Behandlungswochen eine mittlere Änderung von 10,3 mol/l (Spanne von -36,3 bis 55,7 mol/l)gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Diese Änderungen stehen im Zusammenhang mit derinhibierenden Wirkung von Dolutegravir auf renale tubuläre Kreatinintransporter. Die Änderungen werdenals klinisch nicht relevant erachtet und spiegeln keine Änderung der glomerulären Filtrationsrate wider.

Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion

In die Phase-III-Studien für Dolutegravir als Einzelpräparat konnten Patienten mit einer Hepatitis-B-und/oder Hepatitis-C-Koinfektion eingeschlossen werden, sofern die Ausgangswerte der Leberfunktionstestsnicht über dem Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze (ULN) lagen. Insgesamt war das

Sicherheitsprofil bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion vergleichbar mit jenem bei

Patienten ohne Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion, obwohl die Rate der AST- und ALT-Anomalienin der Subgruppe mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion in allen Behandlungsarmen höher war.

Erhöhte, mit einem Immun-Rekonstitutions-Syndrom vereinbare Leberfunktionswerte wurden bei einigen

Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravirbeobachtet, insbesondere in Fällen, in denen die Therapie der Hepatitis B abgebrochen wurde (siehe

Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und

Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie(ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einerantiretroviralen Kombinationstherapie (ART) kann sich eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Auch über das Auftreten von

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) wurde berichtet; der

Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch variabler, und diese Ereignisse können erst viele Monate nach

Behandlungsbeginn auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Effekten von Dovato bei Kindern und Jugendlichen vor.

Die Einzelwirkstoffe wurden bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren) untersucht.

Basierend auf den begrenzten verfügbaren Daten mit Dolutegravir oder Lamivudin als Einzelpräparat in

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Jugendlichen (im Alter von 12bis 17 Jahren), traten keine Nebenwirkungen auf, die über die bei Erwachsenen beobachteten

Nebenwirkungen hinausgehen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in

Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Nach einer akuten Überdosierung von Dolutegravir oder Lamivudin wurden keine spezifischen Symptomeoder Anzeichen identifiziert, welche über die aufgeführten Nebenwirkungen hinausgehen.

Für eine Überdosierung von Dovato ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer

Überdosierung sollte der Patient die jeweils geeignete unterstützende Behandlung erhalten und entsprechendüberwacht werden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der

Überdosierung durchgeführt werden, obwohl dieses nicht gezielt untersucht wurde. Da Dolutegravir einehohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Dialyse in nennenswertem

Maße entfernt wird.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur

Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR25

Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den

Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer bei der Integration der retroviralen

Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt.

Lamivudin hemmt über seinen aktiven Metaboliten 5'-Triphosphat (TP) (ein Cytidin-Analogon) die reverse

Transkriptase von HIV-1 und HIV-2 durch den Einbau des Monophosphats in die virale DNA-Kette.

Dadurch kommt es zum Kettenabbruch. Lamivudin-Triphosphat zeigt eine signifikant geringere Affinität zuden DNA-Polymerasen der Wirtszellen.

Dolutegravir und Lamivudin inhibieren nachweislich die Replikation von Laborstämmen und klinischen

HIV-Isolaten in einer Reihe von Zelltypen, einschließlich transformierte T-Zelllinien,

Monozyten/Makrophagen-basierte Linien und Primärkulturen von aktivierten mononukleären peripheren

Blutzellen (PMBCs) und Monozyten/Makrophagen. Die für eine 50 %ige Hemmung (IC50 - halbmaximaleinhibitorische Konzentration) der Virusreplikation notwendige Wirkstoffkonzentration variierte je nach

Virus- und Wirtszellentyp.

Der IC50-Wert für Dolutegravir lag für verschiedene Laborstämme in PBMCs bei 0,5 nM und reichte in MT-4-Zellen von 0,7 bis 2 nM. Ähnliche IC50-Werte wurden bei klinischen Isolaten ermittelt, ohne größere

Unterschiede zwischen den Subtypen; bei einer Serie von 24 HIV-1-Isolaten (Clade A, B, C, D, E, F und Gsowie Gruppe O) betrug der mittlere IC50-Wert 0,2 nM (Bereich 0,02 bis 2,14). Die mittlere IC50 für 3

HIV-2-Isolate betrug 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61).

Die Schwankungsbreite der medianen oder mittleren IC50-Werte für Lamivudin bei HIV-1-Laborstämmenbetrug 0,007 bis 2,3 µM. Die mittlere IC50 bei HIV-2 (LAV2 und EHO)-Laborstämmen lag im Bereich von0,16 bis 0,51 µM für Lamivudin. Bei mononukleären Zellen des peripheren Blutes betrug die

Schwankungsbreite der IC50-Werte für Lamivudin bei HIV-1-Subtypen (A-G) 0,001 bis 0,170 µM, bei

Gruppe-O-Subtypen 0,030 bis 0,160 µM und bei HIV-2-Isolaten 0,002 bis 0,120 µM.

HIV-1-Isolate (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; und Subtypen C oder CRF_AC, n = 13) von37 unbehandelten afrikanischen oder asiatischen Patienten waren gegenüber Lamivudin empfindlich (IC50-

Änderungen < 3,0-fach). Isolate der O-Gruppe von antiviral nicht vorbehandelten Patienten, die auf

Empfindlichkeit gegen Lamivudin getestet wurden, waren hochempfindlich.

Wirkung von humanem Serum

In 100 % humanem Serum lag für Dolutegravir im Mittel eine 75-fache Änderung der Aktivität vor, was ineiner proteinkorrigierten IC90 von 0,064 µg/ml resultierte. Lamivudin weist über den therapeutischen

Dosierungsbereich ein lineares pharmakokinetisches Verhalten und eine geringe Plasmaproteinbindung auf(weniger als 36 %).

Dovato wird angewendet, wenn keine bekannten oder vermuteten Resistenzen gegenüber der Klasse der

Integrase-Inhibitoren oder Lamivudin vorliegen (siehe Abschnitt 4.1). Für Informationen zur In-vitro-

Resistenz und zur Kreuzresistenz gegenüber anderen Wirkstoffen der Integrase- und NRTI-Klasse, solltendie entsprechenden Fachinformationen von Dolutegravir und Lamivudin zu Rate gezogen werden.

Bei keinem der zwölf Patienten in der Dolutegravir plus Lamivudin-Gruppe oder der neun Patienten in der

Dolutegravir plus Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin-FDC-Gruppe, die die virologischen Abbruchkriterien bis

Woche 144 in den Studien GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543) erfüllten, tratenbehandlungsbedingte Resistenzen gegenüber der Klasse der Integrase-Inhibitoren oder der NRTIs auf.

Bei nicht vorbehandelten Patienten, die in Phase IIb und Phase III Dolutegravir + 2 NRTIs erhielten, zeigtesich keine Resistenzentwicklung gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder gegen die Klasse der

NRTIs (n = 1.118, Nachbeobachtung von 48-96 Wochen).

Effekte auf das Elektrokardiogramm

Bei Überschreitung der klinischen Dosis von Dolutegravir um etwa das 3-Fache traten keine relevanten

Effekte auf das QTc-Intervall auf. Eine ähnliche Studie mit Lamivudin wurde nicht durchgeführt.

Nicht vorbehandelte Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Dovato wird gestützt durch zwei identische, 148 Wochen andauernde,randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase III Nichtunterlegenheits-Studien GEMINI-1 (204861)und GEMINI-2 (205543) mit parallelen Gruppen. Insgesamt wurden 1433 HIV-1-infizierte, antiretroviralnicht vorbehandelte erwachsene Patienten in den Studien behandelt. Patienten, die beim Screening eine

Plasma HIV-1-RNA von 1000 Kopien/ml bis ≤ 500.000 Kopien/ml aufwiesen, wurden eingeschlossen. Die

Patienten wurden entweder mit einem einmal täglichen Arzneimittelregime aus zwei antiretroviralen

Wirkstoffen bestehend aus Dolutegravir 50 mg plus Lamivudin 300 mg oder mit einmal täglich Dolutegravir50 mg plus Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin 245/200 mg behandelt. Der primäre Endpunkt für die

Wirksamkeit jeder GEMINI-Studie war der Anteil an Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Population). Die doppelblinde Therapiesetzte sich bis zur Woche 96 fort, gefolgt von einer unverblindeten Therapiephase bis zur Woche 148.

In der gepoolten Analyse betrug das mediane Alter der Patienten zu Studienbeginn 33 Jahre; 15 % warenweiblich, 69 % kaukasischer Abstammung, 9 % gehörten der CDC-Klasse 3 (AIDS) an, 20 % hatten eine

HIV-1-RNA > 100.000 Kopien/ml und 8 % hatten eine CD4+-Zellzahl von weniger als 200 Zellen/mm³.

Diese Eigenschaften waren zwischen den Studien und den Behandlungsarmen ähnlich.

In der primären Analyse zu Woche 48 war Dolutegravir plus Lamivudin gegenüber der Fixkombination(FDC) Dolutegravir plus Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin in den GEMINI-1 und GEMINI-2-Studien nichtunterlegen. Dies wurde durch die gepoolte Analyse unterstützt, siehe Tabelle 3.

Tabelle 3: Virologisches Ansprechen auf die randomisierte Behandlung in den GEMINI-Studien zu

Woche 48 (Snapshot-Algorithmus)

Gepoolte Daten aus GEMINI-1 und

GEMINI-2*

DTG + 3TC DTG + TDF/FTC

N = 716 N = 717

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 91 % 93 %

Behandlungsunterschied† -1,7 (-4,4; 1,1)(95 %-iges Konfidenzintervall)

Virologisches Nicht-Ansprechen 3 % 2 %

Gründe

Daten im Untersuchungsfenster und1 % < 1 %≥ 50 Kopien/ml

Abbruch aufgrund fehlender Wirksamkeit < 1 % < 1 %

Abbruch aus anderen Gründen und< 1 % < 1 %≥ 50 Kopien/ml

Wechsel der ART < 1 % < 1 %

Keine virologischen Daten im

Untersuchungsfenster zu Woche 48 6 % 5 %

Gründe

Abbruch der Studie aufgrund von unerwünschtem1 % 2 %

Ereignis oder Tod

Abbruch der Studie aus anderen Gründen 4 % 3 %

Fehlende Daten im Untersuchungsfenster aber< 1 % 0 %weiterhin in der Studie

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nach Kovariablen zu Studienbeginnn/N (%) n/N (%)

Ausgangswert Viruslast im Plasma (Kopien/ml)≤ 100.000 526/576 (91 %) 531/564 (94 %)> 100.000 129/140 (92 %) 138/153 (90 %)

Ausgangswert der CD4+-Zellzahl (Zellen/mm3)≤ 200 50/63 (79 %) 51/55 (93 %)> 200 605/653 (93 %) 618/662 (93 %)

HIV-1-Subtyp

B 424/467 (91 %) 452/488 (93 %)

A 84/86 (98 %) 74/78 (95 %)

Andere 147/163 (90 %) 143/151 (95 %)

Männlich 555/603 (92 %) 580/619 (94 %)

Weiblich 100/113 (88 %) 89/98 (91 %)

Kaukasische Abstammung 451/484 (93 %) 473/499 (95 %)

Afroamerikanische/Afrikanische204/232 (88 %) 196/218 (90 %)

Abstammung/Andere

* Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmen mit denen der individuellen Studien überein, für die der primäre

Endpunkt (Unterschied am Anteil der Patienten < 50 Kopien/ml Plasma-HIV-1-RNA zu Woche 48 basierend auf dem

Snapshot-Algorithmus für Dolutegravir + Lamivudin verglichen mit Dolutegravir plus

Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin-FDC) erfüllt wurde. Der adjustierte Unterschied betrug -2,6 (95 % KI: -6,7; 1,5) für

GEMINI-1 und -0,7 (95% KI: -4,3; 2,9) für GEMINI-2, bei einer vordefinierten Nichtunterlegenheitsgrenze von 10 %.

† Basierend auf einer CMH-stratifizierten Analyse, die für die folgenden Baseline-Stratifizierungsfaktoren angepasstwurde: Plasma HIV-1-RNA (≤ 100.000 Zellen/ml vs. > 100.000 Zellen/ml) und CD4+-Zellzahl (≤ 200 Zellen/mm3 vs.

> 200 Zellen/mm3); gepoolte Analyse auch nach Studien stratifiziert; bewertet unter Verwendung einer

Nichtunterlegenheitsgrenze von 10 %.

N = Anzahl der Patienten im Behandlungsarm

Zu Woche 96 und 144 der GEMINI-Studien war die untere Grenze des 95 %-igen Konfidenzintervalls fürden adjustierten Behandlungsunterschied bezüglich der Anteile der Patienten mit einer HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml (Snapshot) größer als die Nichtunterlegenheitsgrenze von -10 %, sowohl für dieindividuellen Studien als auch für die gepoolte Analyse, siehe Tabelle 4.

Tabelle 4: Virologisches Ansprechen auf die randomisierte Behandlung in den GEMINI-Studien zu

Woche 96 und 144 (Snapshot-Algorithmus)

Gepoolte Daten aus GEMINI-1 und GEMINI-2*

DTG + 3T DTG + T DTG + 3T DTG + T

C DF/FTC C DF/FTC

N = 716 N = 717 N = 716 N = 717

Woche 96 Woche 144

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 86 % 90 % 82 % 84 %

Behandlungsunterschied†

- 3,4 % (-6,7; 0,0) -1,8 % (-5,8; 2,1)(95 %-iges Konfidenzintervall)

Virologisches Nicht-Ansprechen 3 % 2 % 3 % 3 %

Gründe

Daten im Untersuchungsfenster und< 1 % < 1 % < 1 % < 1 %≥ 50 Kopien/ml

Abbruch aufgrund fehlender Wirksamkeit 1 % < 1 % 1 % < 1 %

Abbruch aus anderen Gründen und< 1 % < 1 % < 1 % 2 %≥ 50 Kopien/ml

Wechsel der ART < 1 % < 1 % < 1 % < 1 %

Keine virologischen Daten im 11 % 9 % 15 % 14 %

Untersuchungsfenster zu Woche 96/Woche 144

Gründe

Abbruch der Studie aufgrund von 3 % 3 % 4 % 4 %unerwünschtem Ereignis oder Tod

Abbruch der Studie aus anderen Gründen 8 % 5 % 11 % 9 %

Loss to follow-up 3 % 1 % 3 % 3 %

Einverständniserklärung widerrufen 3 % 2 % 4 % 3 %

Abweichungen vom Protokoll 1 % 1 % 2 % 1 %

Entscheidung des Arztes 1 % < 1 % 2 % 1 %

Fehlende Daten im Untersuchungsfenster aber 0 % < 1 % < 1 % < 1 %weiterhin in der Studie

* Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmen mit denen der individuellen Studien überein.

† Basierend auf einer CMH-stratifizierten Analyse, die für die folgenden Baseline-Stratifizierungsfaktoren angepasstwurde: Plasma HIV-1-RNA (≤ 100.000 Zellen/ml vs. > 100.000 Zellen/ml) und CD4+-Zellzahl (≤ 200 Zellen/mm3 vs.

> 200 Zellen/mm3); gepoolte Analyse auch nach Studien stratifiziert; bewertet unter Verwendung einer

Nichtunterlegenheitsgrenze von 10 %.

N = Anzahl der Patienten im Behandlungsarm

Die mittlere Zunahme der CD4+-T-Zellzahlen zu Woche 144 betrug 302 Zellen/mm3 im Dolutegravir plus

Lamivudin-Arm und 300 Zellen/mm3 im Dolutegravir plus Tenofovir/Emtricitabin-Arm.

Virologisch supprimierte Patienten

Die Wirksamkeit von Dolutegravir/Lamivudin bei virologisch supprimierten Patienten wird gestützt von

Daten aus einer randomisierten, unverblindeten Studie (TANGO [204862]). Es wurden insgesamt 741 HIV-1-infizierte Erwachsene ohne Nachweis einer Resistenz gegenüber der Klasse der NRTIs oder Integrase-

Inhibitoren (INSTI) in den Studien behandelt, die zuvor auf einem stabilen supprimierenden

Tenofoviralafenamid-basierten Regime (TBR) waren. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiertund erhielten bis zu 200 Wochen lang entweder Dolutegravir/Lamivudin-FDC oder weiterhin ein TBR. Die

Randomisierung wurde nach der zu Studienbeginn angewendeten Core Agent-Substanzklasse stratifiziert(Protease-Inhibitor [PI], INSTI oder nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor [NNRTI]). Derprimäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml (virologisches

Nicht-Ansprechen) gemäß der FDA-Snapshot-Kategorie zu Woche 48 (unter Berücksichtigung des

Stratifizierungsfaktors der Randomisierung).

Zu Studienbeginn betrug das mediane Alter der Patienten 39 Jahre, 8 % waren Frauen und 21 % nicht-kaukasischer Abstammung, 5 % gehörten der CDC-Klasse C (AIDS) an und 98 % der Patienten hatten einen

Ausgangswert der CD4+-Zellzahl von ≥ 200 Zellen/mm3; diese Eigenschaften waren in beiden

Behandlungsarmen ähnlich. Vor Tag 1 waren die Patienten im Durchschnitt rund 3 Jahre lang auf einerantiretroviralen Therapie (ART); ungefähr 80 % erhielten bei Studienbeginn eine INSTI-basierte TBR(überwiegend Elvitegravir/c).

Im primären Endpunkt zu Woche 48 war Dolutegravir/Lamivudin nicht unterlegen gegenüber einem TBR; inbeiden Armen trat bei < 1 % der Patienten ein virologisches Nicht-Ansprechen (HIV-1-RNA≥ 50 Kopien/ml) auf (Tabelle 5).

Tabelle 5: Virologisches Ansprechen auf die randomisierte Behandlung in der TANGO-Studie zu

Woche 48 (Snapshot-Algorithmus)

DTG/3TC TBR

N = 369 N = 372

HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml* 93 % 93 %

Virologisches Nicht-Ansprechen < 1 % < 1 %( 50 Kopien/ml)**

Behandlungsunterschied† -0,3 (-1,2; 0,7)(95 %-iges Konfidenzintervall)

Gründe für virologisches Nicht-Ansprechen:

Daten im Untersuchungsfenster und0 % 0 %≥ 50 Kopien/ml

Abbruch aufgrund fehlender Wirksamkeit 0 % < 1 %

Abbruch aus anderen Gründen und< 1 % 0 %≥ 50 Kopien/ml

Wechsel der ART 0 % 0 %

Keine virologischen Daten im7 % 6 %

Untersuchungsfenster zu Woche 48

Gründe

Abbruch aufgrund von unerwünschtem Ereignis3 % < 1 %oder Tod

Abbruch aus anderen Gründen 3 % 6 %

Fehlende Daten im Untersuchungsfenster aber0 % < 1 %weiterhin in der Studie

* Auf der Grundlage einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 8 % ist DTG/3TC in der sekundären Analyse zu

Woche 48 nicht unterlegen gegenüber TBR (Anteil der Patienten mit < 50 Kopien/ml Plasma-HIV-1-RNA),

** Auf Grundlage einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 4 % ist DTG/3TC in der primären Analyse zu

Woche 48 nicht unterlegen gegenüber TBR (Anteil der Patienten mit Plasma-HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml).

† Basierend auf einer CMH-stratifizierten Analyse, die für die Substanzklasse des Core Agents (PI, NNRTI,

INSTI) zu Studienbeginn angepasst wurde.

N = Anzahl der Patienten im Behandlungsarm; TBR = Tenofoviralafenamid-basiertes Regime.

Die Behandlungsergebnisse in den Behandlungsarmen zu Woche 48 waren über den Stratifizierungsfaktor,die Core Agent-Substanzklasse zu Studienbeginn und in den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, ethnischer

Zugehörigkeit, der CD4+-Zellzahl zu Baseline, dem CDC-Stadium der HIV-Erkrankung und Ländernvergleichbar. Die mediane Veränderung der CD4+-Zellzahl zu Woche 48 gegenüber dem Ausgangswertbetrug 22,5 Zellen/mm3 bei Patienten, die auf Dolutegravir/Lamivudin umgestellt wurden und11,0 Zellen/mm3 bei Patienten, die auf einem TBR blieben.

Zu Woche 96 der TANGO-Studie war der Anteil an Patienten mit einer HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml(Snapshot) 0,3 % bzw. 1,1 % im Dolutegravir/Lamivudin-Arm bzw. in den TBR-Gruppen. Auf Grundlageeiner Nichtunterlegenheitsgrenze von 4 % blieb Dolutegravir/Lamivudin nicht unterlegen gegenüber TBR,da die obere Grenze des 95 %-igen Konfidenzintervalls für den adjustierten Behandlungsunterschied(-2,0 %; 0,4 %) geringer als 4 % für die ITT-E-Population war.

Die mediane Veränderung der CD4+-T-Zellzahlen zu Woche 96 gegenüber dem Ausgangswert betrug61 Zellen/mm3 im Dolutegravir/Lamivudin-Arm und 45 Zellen/mm3 im TBR-Arm.

Zu Woche 144 war der Anteil an Patienten mit einer HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml (Snapshot) 0,3 % bzw.

1,3 % im Dolutegravir/Lamivudin-Arm bzw. in den TBR-Gruppen. Auf Grundlage einer

Nichtunterlegenheitsgrenze von 4 % blieb Dolutegravir/Lamivudin nicht unterlegen gegenüber TBR, da dieobere Grenze des 95 %-igen Konfidenzintervalls für den adjustierten Behandlungsunterschied (-2,4 %;0,2 %) geringer als 4 % für die ITT-E-Population war.

Die mediane Veränderung der CD4+-T-Zellzahlen zu Woche 144 gegenüber dem Ausgangswert betrug36 Zellen/mm3 im Dolutegravir/Lamivudin-Arm und 35 Zellen/mm3 im TBR-Arm.

Die Wirksamkeit von Dovato oder die Anwendung des 2-Drug Regimens aus Dolutegravir plus Lamivudin(als Einzelpräparate) wurde bei Kindern oder Jugendlichen nicht untersucht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dovato eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlungder HIV-Infektion gewährt.

Bei einer Verabreichung im nüchternen Zustand wurde für Dolutegravir die Bioäquivalenz bezüglich Cmaxgezeigt, wenn Dovato mit der gleichzeitigen Anwendung von 50 mg Dolutegravir mit 300 mg Lamivudinverglichen wurde. Dolutegravir AUC0-t war für Dovato 16 % höher als bei einer gleichzeitigen Anwendungvon Dolutegravir 50 mg mit 300 mg Lamivudin. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Bei einer Verabreichung im nüchternen Zustand wurde die Bioäquivalenz für Lamivudin-AUC erreicht,wenn Dovato mit der gleichzeitigen Anwendung von 50 mg Dolutegravir mit 300 mg Lamivudin verglichenwurde. Lamivudin Cmax war für Dovato 32 % höher als bei einer gleichzeitigen Anwendung von Dolutegravir50 mg mit 300 mg Lamivudin. Die höhere Lamivudin-Cmax wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Dolutegravir und Lamivudin werden nach Einnahme rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von

Dolutegravir wurde nicht untersucht. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral angewendetem Lamivudin bei

Erwachsenen beträgt ungefähr 80 bis 85 %. Für Dovato beträgt bei einer Verabreichung im nüchternen

Zustand die mittlere Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax) 2,5 Stunden für Dolutegravir und1,0 Stunde für Lamivudin.

Dolutegravir zeigt bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten eine ähnliche Exposition. Bei

HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten wurden nach einer Einnahme von einmal täglich 50 mg

Dolutegravir folgende pharmakokinetischen Parameter im Steady-State (geometrisches Mittel [%CV])basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ermittelt: AUC(0-24) = 53,6 (27) g·h/ml,

Cmax = 3,67 (20) g/ml und Cmin = 1,11 (46) g/ml. Nach oraler Mehrfachgabe von einmal täglich 300 mg

Lamivudin über sieben Tage betrugen der mittlere Cmax-Wert (Variationskoeffizient) 2,04 µg/ml (26 %) im

Steady-State und der mittlere AUC(0-24)-Wert (Variationskoeffizient) 8,87 µg·h/ml (21 %).

Die Einnahme einer einzelnen Dovato-Tablette zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte die AUC(0-) und die Cmax von Dolutegravir um 33 % bzw. 21 % und senkte die Lamivudin-Cmax um 30 % im Vergleichzum Nüchternzustand. Die Lamivudin-AUC(0-) wurde von einer fettreichen Mahlzeit nicht beeinflusst. Diese

Abweichungen sind klinisch nicht signifikant. Dovato kann mit und ohne eine Mahlzeit eingenommenwerden.

Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Dolutegravir ist 17-20 l. Aus Studien nach intravenöser

Anwendung mit Lamivudin ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 1,3 l/kg beträgt.

Basierend auf In-vitro-Daten weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (> 99 %). Die Bindungvon Dolutegravir an Plasmaproteine ist unabhängig von der Dolutegravir-Konzentration. Das

Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittelzwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre

Blutbestandteile minimal ist. Der ungebundene Anteil von Dolutegravir im Plasma ist bei niedrigen

Serumalbuminkonzentrationen (< 35 g/l) erhöht, wie bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörunggezeigt. Lamivudin weist über den therapeutischen Dosierungsbereich ein lineares pharmakokinetisches

Verhalten in vitro und eine geringe Plasmaproteinbindung auf (< 16 % bis 36 % zu Serumalbumin).

Dolutegravir und Lamivudin sind in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar. Bei 13 nichtvorbehandelten Patienten auf einem stabilen Regime aus Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin lag diemittlere Konzentration von Dolutegravir in der CSF bei 18 ng/ml (vergleichbar mit der Plasmakonzentrationdes ungebundenen Wirkstoffs und über der IC50). 2 bis 4 Stunden nach oraler Anwendung betrug dasdurchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der CSF zu der im Serum ungefähr 12 %. Dasgenaue Ausmaß der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen

Wirksamkeit sind nicht bekannt.

Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC in der Zervikal- und

Vaginalflüssigkeit, dem Zervikalgewebe und dem Vaginalgewebe entsprach 6-10 % der entsprechenden

Plasma-AUC im Steady-State. Im Sperma betrug die AUC 7 % und im Rektalgewebe 17 % derentsprechenden Plasma-AUC im Steady-State.

Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 und in geringem Maße über CYP3A (9,7 % der gesamten

Dosis, die in einer Studie zur Stoffmassenbilanz beim Menschen verabreicht wurde) metabolisiert.

Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung. Die renale Ausscheidung inunveränderter Form ist gering (< 1 % der Dosis). 53 % der gesamten oralen Dosis werden unverändert im

Stuhl ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob dies vollständig oder teilweise auf einen nicht absorbierten

Wirkstoff oder die biliäre Ausscheidung des Glucuronidat-Konjugats, das im Darmlumen weiter zur

Ausgangsverbindung abgebaut werden kann, zurückzuführen ist. 32 % der gesamten oralen Dosis werdenüber den Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form des Ether-Glucuronids von Dolutegravir (18,9 % der

Gesamtdosis), des N-dealkylierten Metaboliten (3,6 % der Gesamtdosis) und einem Metaboliten, der durch

Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff gebildet wird (3,0 % der Gesamtdosis).

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wirdvor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen

Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen

Metabolisierung (5 bis 10 %) gering.

In vitro zeigte Dolutegravir keine direkte oder nur eine schwache Hemmung (IC50 > 50 µM) der Enzyme

Cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A,

UGT1A1 oder UGT2B7 bzw. der Transporter P-gp, BCRP, BSEP, Organische-Anionen-Transporter-

Polypeptid (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, Multidrug Resistance-Related Protein (MRP) 2oder MRP4. In vitro bewirkte Dolutegravir keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.

Basierend auf diesen Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die Substrate von wichtigen Enzymen oder Transportern sind (siehe

Abschnitt 4.5).

In vitro war Dolutegravir kein Substrat der humanen Transportsysteme OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1.

In vitro inhibierte oder induzierte Lamivudin keine CYP-Enzyme (wie z. B. CYP3A4, CYP2C9 oder

CYP2D6) und zeigte keine oder eine schwache Hemmung von OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp,

MATE1 oder MATE2-K. Es wird deshalb nicht erwartet, dass Lamivudin einen Einfluss auf die

Plasmakonzentration von Arzneimitteln hat, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind.

Lamivudin wird nicht wesentlich durch CYP-Enzyme metabolisiert.

Dolutegravir hat eine terminale Halbwertszeit von ca. 14 Stunden. Basierend auf einerpopulationspharmakokinetischen Analyse beträgt die scheinbare orale Clearance (CL/F) bei HIV-infizierten

Patienten etwa 1 l/h.

Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 18 bis 19 Stunden. Bei Patienten, die300 mg Lamivudin einmal täglich erhielten, betrug die terminale intrazelluläre Halbwertszeit von

Lamivudin-Triphosphat 16 bis 19 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgtungefähr 0,32 l/h/kg, vorwiegend durch renale Clearance (> 70 %) über das Transportsystem für organische

Kationen. Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung zeigen, dass die Lamivudin-Ausscheidung durcheine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance < 30 ml/min erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

In einer randomisierten Dosisfindungsstudie (ING111521) zeigten HIV-1-infizierte Patienten, die mit einer

Dolutegravir-Monotherapie behandelt wurden, eine schnelle und dosisabhängige antivirale Aktivität, miteiner mittleren Abnahme des HIV-1-RNA-Werts um 2,5 log10 an Tag 11 für die 50 mg-Dosis. Diesesantivirale Ansprechen blieb in der 50 mg-Gruppe für 3 bis 4 Tage nach der letzten Dosis erhalten.

Kinder

Die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei 10 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Jugendlichen(12 bis 17 Jahre) zeigte, dass eine Dosierung von Dolutegravir 50 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren

Dolutegravir-Exposition führte, wie sie bei Erwachsenen beobachtet wurde, die Dolutegravir 50 mg einmaltäglich erhielten.

Für Jugendliche, die eine tägliche Dosis von 300 mg Lamivudin einnehmen, liegen nur begrenzt Daten vor.

Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die bei Erwachsenen ermittelt wurden.

Eine populationspharmakokinetische Analyse von Dolutegravir, bei der Daten von HIV-1-infizierten

Erwachsenen herangezogen wurden, zeigte keinen klinisch relevanten Effekt des Alters auf die Dolutegravir-

Exposition.

Zu Patienten, die älter als 65 Jahre sind, liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor.

Pharmakokinetische Daten wurden für Dolutegravir und Lamivudin separat erhoben.

Die renale Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff spielt für die Elimination von Dolutegravir eineuntergeordnete Rolle. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance< 30 ml/min) wurde eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir durchgeführt. Zwischen Probandenmit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und den Kontrolldaten vongesunden Probanden wurden keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Unterschiede festgestellt.

Dolutegravir wurde nicht bei Dialyse-Patienten untersucht, allerdings werden keine Unterschiede in der

Exposition erwartet.

Studien mit Lamivudin zeigen, dass die Plasmakonzentrationen (AUC) bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht sind.

Aufgrund der Daten für Lamivudin wird Dovato nicht bei Patienten mit Kreatinin-Clearance von< 30 ml/min empfohlen.

Pharmakokinetische Daten wurden für Dolutegravir und Lamivudin separat erhoben.

Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Einzeldosis von50 mg Dolutegravir wurde bei 8 Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score B)und 8 gesunden, erwachsenen Probanden in einer Fallkontrollstudie angewendet. Während die Gesamt-

Plasmakonzentration von Dolutegravir ähnlich war, wurde ein 1,5- bis 2-facher Anstieg der Exposition vonungebundenem Dolutegravir bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung im Vergleich zurgesunden Kontrollgruppe beobachtet. Bei Patienten mit einer leichten bis mittelgradigen

Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Die Auswirkung einer schweren

Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.

Daten von Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktionsstörung zeigen, dass die

Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.

Polymorphismen in Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen

Es gibt keine Anzeichen dafür, dass häufig auftretende Polymorphismen in Arzneimittel-metabolisierenden

Enzymen die Pharmakokinetik von Dolutegravir in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß verändern. In einer

Meta-Analyse mit pharmakogenomischen Daten, die in klinischen Studien bei gesunden Probandengesammelt wurden, hatten Patienten mit UGT1A1-Genotypen (n = 7), die zu einem verzögerten

Dolutegravir-Metabolismus führen, eine um 32 % geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46 %höhere AUC als Patienten mit Genotypen, die mit einem normalen Metabolismus via UGT1A1 assoziiertsind (n = 41).

Populationspharmakokinetische Analysen unter Verwendung gepoolter pharmakokinetischer Daten ausklinischen Studien, in denen Erwachsene Dolutegravir oder Lamivudin in Kombination mit anderenantiretroviralen Arzneimitteln erhielten, ließen keine klinisch relevanten geschlechtsspezifischen Effekte aufdie systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir oder Lamivudin erkennen. Es liegen keine Hinweise vor,dass eine Dosisanpassung von Dolutegravir oder Lamivudin erforderlich ist basierend aufgeschlechtsspezifischen Effekten auf die PK-Parameter.

Populationspharmakokinetische Analysen unter Verwendung gepoolter pharmakokinetischer Daten ausklinischen Studien, in denen Erwachsene Dolutegravir in Kombination mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln erhielten, ließen keine klinisch relevanten Effekte der ethnischen Zugehörigkeit auf diesystemische Verfügbarkeit von Dolutegravir erkennen. Die Pharmakokinetik von Dolutegravir nach oraler

Anwendung einer Einzeldosis bei japanischen Patienten schien vergleichbar mit den Parametern, die beiwestlichen (USA) Patienten beobachtet wurden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine Dosisanpassungvon Dolutegravir oder Lamivudin aufgrund der Auswirkungen der Rasse auf die PK-Parameter erforderlichwäre.

Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass eine Hepatitis-C-Koinfektion keinenklinisch relevanten Effekt auf die systemische Verfügbarkeit von Dolutegravir hat. Für Patienten mit einer

Hepatitis-B-Koinfektion sind nur begrenzte Daten verfügbar (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Daten zum Einfluss der Kombination aus Dolutegravir und Lamivudin auf Tiere vor.

Mutagenität und Karzinogenität

Dolutegravir hat sich in In-vitro-Tests an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleus-

Test an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. Lamivudin war in bakteriellen Tests nichtmutagen, inhibiert aber im Einklang mit anderen Nukleosidanaloga die zelluläre DNA-Replikation in In-vitro-Tests mit Säugetieren wie dem Mauslymphomassay. Die Ergebnisse von zwei In-vivo-

Rattenmikronukleus-Tests mit Lamivudin waren negativ.

Lamivudin zeigte in den In-vivo-Studien keine genotoxische Aktivität.

Das karzinogene Potential einer Kombination aus Dolutegravir und Lamivudin wurde nicht untersucht. In

Langzeitstudien an der Maus und der Ratte hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen. In

Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten zeigte Lamivudin keinkarzinogenes Potential.

Reproduktionstoxikologische Studien

In Tierstudien zur Reproduktionstoxizität wurde nachgewiesen, dass Dolutegravir und Lamivudin die

Plazenta passieren.

Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten von Tag 6 bis Tag 17 der Gestation in

Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg täglich wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder

Teratogenität beobachtet (entspricht, bezogen auf die AUC nach einer Einzeldosis im Nüchternzustand, dem37,2-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg). Bei oraler Verabreichung von

Dolutegravir an trächtige Kaninchen von Tag 6 bis Tag 18 der Gestation in Dosierungen bis zu 1.000 mg/kgtäglich wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet (entspricht, bezogen auf die AUCnach einer Einzeldosis im Nüchternzustand, dem 0,55-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer

Dosis von 50 mg). Beim Kaninchen wurde bei 1.000 mg/kg (entspricht, bezogen auf die AUC nach einer

Einzeldosis im Nüchternzustand, dem 0,55-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von50 mg) maternale Toxizität beobachtet (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von

Stuhl/Harn, verminderte Gewichtszunahme).

In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen, es gab aber Hinweise auf eine Erhöhung der frühen

Embryoletalität bei Kaninchen bei relativ niedriger systemischer Exposition, vergleichbar der, die beim

Menschen erzielt wird. Bei Ratten wurde selbst bei sehr hoher systemischer Exposition kein ähnlicher Effektbeobachtet.

Fertilitätsstudien an Ratten zeigten, dass Dolutegravir und Lamivudin keinen Effekt auf die männliche undweibliche Fertilität des Menschen haben.

Toxizität nach wiederholter Anwendung

Die Auswirkung einer Langzeitbehandlung mit hohen täglichen Dosen von Dolutegravir wurde in

Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Verabreichung bei Ratten (bis zu 26 Wochen) und bei Affen (bis zu38 Wochen) untersucht. Der primäre Effekt von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeitoder Reizung bei Ratten und Affen bei Dosierungen, die, bezogen auf die AUC nach einer Einzeldosis im

Nüchternzustand, zu systemischen Expositionen von ca. dem 28,5-Fachen bzw. dem 1,1-Fachen derhumanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg führen. Da die gastrointestinale (GI)

Unverträglichkeit vermutlich auf die lokale Verabreichung des Wirkstoffs zurückzuführen ist, bilden die

Messgrößen mg/kg oder mg/m2 angemessene Sicherheitsdeterminanten im Hinblick auf diese Form der

Toxizität. Die gastrointestinale Unverträglichkeit bei Affen trat bei Dosen auf, die dem 30-Fachen dermg/kg-äquivalenten humanen Dosis (ausgehend von einer Person mit 50 kg) und dem 11-Fachen der mg/m2-äquivalenten humanen Dosis bei einer klinischen Dosis von 50 mg entsprach.

Mikrokristalline Cellulose

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz

Magnesiumstearat

Mannitol (E421)

Povidon K29/32

Natriumstearylfumarat

Hypromellose (E464)

Macrogol

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

Flasche4 Jahre

Blisterpackung2 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Flasche

Undurchsichtige, weiße Flaschen aus HDPE (Polyethylen hoher Dichte) mit einem kindergesicherten

Polypropylen-Verschluss und einem Polyethylen-beschichteten Hitzesiegel. Jede Packung besteht aus einer

Flasche mit 30 Filmtabletten.

Mehrfachpackungen mit 90 (3 Flaschen mit je 30) Filmtabletten.

Blisterstreifen bestehend aus Polychlortrifluorethylen (PCTFE), die beiderseits mit einer Polyvinylchlorid(PVC)-Folie laminiert sind, versiegelt mit einer kindergesicherten Durchdrück-Aluminiumdeckfolie unter

Verwendung eines Heißsiegellacks. Jede Blisterpackung mit 30 Filmtabletten besteht aus vier Blisterstreifenmit 7 Filmtabletten und einem Blisterstreifen mit 2 Filmtabletten.

Mehrfachpackungen mit 90 (3 Blisterpackungen mit je 30) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

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Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort

Niederlande

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EU/1/19/1370/002

EU/1/19/1370/003

EU/1/19/1370/004

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. Juli 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. März 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.