Packungsbeilage DENBRAYCE 120mg 70mg / ml Injektionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen - Andere Mittel mit

Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation, ATC-Code: M05BX04

Denbrayce ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.

RANKL tritt als Transmembranprotein oder lösliches Protein auf. RANKL ist essenziell für die Bildung,die Funktion und das Überleben von Osteoklasten, dem einzigen Zelltyp, der für die Knochenresorptionverantwortlich ist. Erhöhte Osteoklastenaktivität, stimuliert durch RANKL, ist ein Schlüsselmediator des

Knochenabbaus bei Knochenmetastasen und Multiplem Myelom. Denosumab ist ein humanermonoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an RANKL bindet. Dadurch wirddie RANKL/RANK-Interaktion verhindert, woraus sich eine reduzierte Anzahl und Funktion von

Osteoklasten ergibt. Infolgedessen werden die Knochenresorption und die Tumor-induzierte

Knochenzerstörung vermindert.

Riesenzelltumoren des Knochens charakterisieren sich durch neoplastische Stromazellen, die den RANK-

Liganden exprimieren, und Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen, die RANK exprimieren. Denosumabbindet bei Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochens an den RANK-Liganden und reduziert odereliminiert signifikant Osteoklasten-ähnliche Riesenzellen. Folglich wird die Osteolyse reduziert undproliferatives Tumorstroma durch nicht-proliferativen, differenzierten, dicht gewobenen neuen Knochenersetzt.

In klinischen Studien der Phase II bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und

Knochenbefall führten subkutane (s.c.) Dosen von Denosumab, angewendet entweder alle 4 Wochen(Q4W) oder alle 12 Wochen, zu einer schnellen Reduktion von Knochenresorptionsmarkern (uNTx/Cr,

Serum-CTx) mit medianen Reduktionen von ungefähr 80 % für uNTx/Cr innerhalb von 1 Woche,unabhängig von einer vorausgehenden Bisphosphonat-Therapie oder uNTx/Cr-Werten zu

Studienbeginn. In den klinischen Studien der Phase III bei Patienten mit fortgeschrittenen

Krebserkrankungen und Knochenbefall hielt die mediane Senkung von uNTx/Cr von ungefähr 80 %über 49 Wochen der Denosumab-Behandlung (120 mg alle 4 Wochen) an.

Während der Behandlung mit Denosumab können sich Antikörper gegen Denosumab entwickeln. Eswurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Antikörperbildung und der Pharmakokinetik,dem klinischen Ansprechen oder Nebenwirkungen beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 120 mg Denosumab s.c. alle 4 Wochen oder 4 mg Zoledronsäure(dosisangepasst bei reduzierter Nierenfunktion) i.v. alle 4 Wochen wurden in drei randomisierten,doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studien bei i.v.-Bisphosphonat-naiven Patienten mit fortgeschrittenen

Krebserkrankungen und Knochenbefall verglichen: Erwachsene mit Mammakarzinom (Studie 1), anderensoliden Tumoren oder Multiplem Myelom (Studie 2) und kastrationsresistentem Prostatakarzinom (Studie 3).

Innerhalb dieser aktiv-kontrollierten klinischen Studien wurde die Sicherheit bei 5 931 Patienten untersucht.

Patienten mit einer Vorgeschichte von ONJ oder Osteomyelitis im Kieferbereich, bestehendem Zahn- oder

Kieferbefund, der eine Operation im Mundbereich erfordert, nicht verheilter Zahn-/Mundoperation oderjedwedem geplanten invasiven zahnärztlichen Eingriff waren für den Einschluss in diese Studien nichtgeeignet. Die primären und sekundären Endpunkte untersuchten das Auftreten von ein oder mehrerenskelettbezogenen Komplikationen (SREs, skeletal related events). In Studien, die die Überlegenheit von

Denosumab gegenüber Zoledronsäure zeigten, wurde Patienten Denosumab unverblindet in einer vorabfestgelegten, 2 Jahre dauernden Extensionsbehandlungsphase angeboten. Ein SRE wurde wie folgt definiert:pathologische Fraktur (vertebral oder nicht-vertebral), Bestrahlung des Knochens (einschließlich der

Anwendung von Radioisotopen), operative Eingriffe am Knochen oder Rückenmarkkompression.

Denosumab reduzierte bei Patienten mit Knochenmetastasen von soliden Tumoren das Risiko, ein SREsowie multiple SREs (erstes und folgende) zu entwickeln (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungenund Knochenbefall

Studie 1 Studie 2 Andere Studie 3 Fortgeschrittene

Mammakarzinom solide Tumoren** Prostatakarzinom Krebserkrankungenoder Multiples kombiniert

Myelom

Denosumab Zoledron- Denosumab Zoledron- Denosumab Zoledron- Denosumab Zoledron-säure säure säure säure

N 1 026 1 020 886 890 950 951 2 862 2 861

Erstes SRE

Mediane Zeit NR 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4(Monate)

Differenz der NA 4,2 3,5 8,2medianen Zeit(Monate)

HR (95%-KI) 0,82 (0,71; 0,95)/18 0,84 (0,71; 0,98)/16 0,82 (0,71; 0,95)/18 0,83 (0,76; 0,90)/17/ RRR (%)

Nicht- < 0,0001†/0,0101† 0,0007†/0,0619† 0,0002†/0,0085† < 0,0001/< 0,0001

Unterlegenheit/ Überlegenheitp-Werte

Anteil an 30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8

Patienten (%)

Erstes und folgendes SRE*

Mittelwert 0,46 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57

Anzahl/Patient

Rate Ratio 0,77 (0,66; 0,89)/23 0,90 (0,77; 1,04)/10 0,82 (0,71; 0,94)/18 0,82 (0,75; 0,89)/18(95%-KI) /

RRR (%)

Überlegenheit p- 0,0012† 0,1447† 0,0085† < 0,0001

Wert

SMR pro Jahr 0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81

Erstes SRE oder erste HCM

Mediane Zeit NR 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4(Monate)

HR (95%-KI) 0,82 (0,70; 0,95)/18 0,83 (0,71; 0,97)/17 0,83 (0,72; 0,96)/17 0,83 (0,76; 0,90)/17/ RRR (%)

Überlegenheit p- 0,0074 0,0215 0,0134 < 0,0001

Wert

Denosumab Zoledron- Denosumab Zoledron- Denosumab Zoledron- Denosumab Zoledron-säure säure säure säure

N 1 026 1 020 886 890 950 951 2 862 2 861

Erste Bestrahlung des Knochens

Mediane Zeit NR NR NR NR NR 28,6 NR 33,2(Monate)

HR (95%-KI) 0,74 (0,59; 0,94)/26 0,78 (0,63; 0,97)/22 0,78 (0,66; 0,94)/22 0,77 (0,69; 0,87)/23/ RRR (%)

Überlegenheit p- 0,0121 0,0256 0,0071 < 0,0001

Wert

NR = nicht erreicht (not reached); NA = nicht verfügbar (not available); HCM = Tumor-Hyperkalzämie (hypercalcaemia ofmalignancy); SMR = skelettale Morbiditätsrate; HR = Hazard Ratio; RRR = Relative Risikoreduktion. †Adjustierte p-Werte sindfür Studien 1, 2 und 3 dargestellt (Endpunkte erstes SRE und erstes und folgende SRE); *Alle skelettalen Ereignisse über die

Zeit gewertet; nur Ereignisse, die ≥ 21 Tage nach dem vorausgegangenen Ereignis auftraten, wurden gezählt.

** Einschließlich NSCLC, Nierenzellkarzinom, kolorektales Karzinom, kleinzelliges Bronchialkarzinom, Blasenkarzinom,

Kopf-Hals-Tumoren, GI/Urogenitalkarzinom und andere, ausgenommen Mamma- und Prostatakarzinom.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zum Auftreten des ersten SRE in der Studie

Studie 1* Studie 2** Studie 3*

Dmab (n = 1 026) Dmab (n = 886) Dmab (n = 950)1.0 ZS (n = 1 020) ZS (n = 890) ZS (n = 951)0,80,60,40,20,0

Dmab1 026 697 514 306 99 4 886 387 202 96 28 0 950 582 361 168 70 18

ZA 1 020 676 498 296 94 2 890 376 194 86 20 2 951 544 299 140 64 220 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30

Studienmonat

Dmab = Denosumab 120 mg Q4W

ZS = Zoledronsäure 4 mg Q4Wn = Anzahl der randomisierten Patienten

* = Statistisch signifikant für Überlegenheit; ** = Statistisch signifikant für Nicht-Unterlegenheit

Fortschreiten der Erkrankung und Gesamtüberleben bei Knochenmetastasen von soliden Tumoren

Das Fortschreiten der Erkrankung war in allen drei Studien und in der planmäßigen, kombinierten

Analyse aller drei Studien zwischen Denosumab und Zoledronsäure vergleichbar.

In den Studien 1, 2 und 3 war das Gesamtüberleben zwischen Denosumab und Zoledronsäure bei

Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und Knochenbefall vergleichbar: Patientinnen mit

Mammakarzinom (Hazard Ratio und 95%-KI betrugen 0,95 [0,81; 1,11]), Patienten mit

Prostatakarzinom (Hazard Ratio und 95%-KI betrugen 1,03 [0,91; 1,17]) und Patienten mit anderensoliden Tumoren oder Multiplem Myelom (Hazard Ratio und 95%-KI betrugen 0,95 [0,83; 1,08]). Eine

Post-hoc-Analyse von Studie 2 (Patienten mit anderen soliden Tumoren oder Multiplem Myelom)untersuchte das Gesamtüberleben für die 3 für die Stratifikation verwendeten Tumorentitäten (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Multiples Myelom und andere). Das Gesamtüberleben war länger für

Denosumab bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (Hazard Ratio [95%-KI] von 0,79 [0,65; 0,95];n = 702), länger für Zoledronsäure bei Multiplem Myelom (Hazard Ratio [95%-KI] von 2,26 [1,13;4,50]; n = 180) und vergleichbar zwischen Denosumab und Zoledronsäure bei anderen Tumorentitäten(Hazard Ratio [95%-KI] von 1,08 [0,90; 1,30]; n = 894). Diese Studie war nicht kontrolliert in Bezugauf prognostische Faktoren und anti-neoplastische Behandlungen. In einer planmäßigen kombinierten

Analyse der Studien 1, 2 und 3 war das Gesamtüberleben zwischen Denosumab und Zoledronsäure

Anteil der Patienten ohne SRE

GRH0447 v2vergleichbar (Hazard Ratio und 95%-KI betrugen 0,99 [0,91; 1,07]).

Auswirkung auf Schmerzen

Die Zeit bis zur Linderung von Schmerzen (d. h. Abnahme um ≥ 2 Punkte des BPI-SF Worst Pain

Score seit Studienbeginn) war zwischen Denosumab und Zoledronsäure in jeder Studie und in denintegrierten Analysen vergleichbar. In einer Post-hoc-Analyse des kombinierten Datensatzes war diemediane Zeit bis zur Verschlimmerung von Schmerzen (> 4 Punkte im Worst Pain Score) bei Patientenmit mäßigem oder keinem Schmerz zu Studienbeginn bei Denosumab im Vergleich zu Zoledronsäureverzögert (198 versus 143 Tage) (p = 0,0002).

Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit Multiplem Myelom

Denosumab wurde in einer internationalen, randomisierten (1:1), doppelblinden, aktiv-kontrollierten

Studie untersucht, in der Denosumab bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom mit

Zoledronsäure verglichen wurde; Studie 4.

In diese Studie wurden 1 718 Patienten mit Multiplem Myelom und mindestens einer Knochenläsionrandomisiert, um 120 mg Denosumab subkutan alle 4 Wochen (Q4W) oder 4 mg Zoledronsäureintravenös (i.v.) alle 4 Wochen (dosisadjustiert nach Nierenfunktion) zu erhalten. Primärer Zielparameterwar der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zur ersten während der Studieaufgetretenen skelettbezogenen Komplikation (SRE) gegenüber Zoledronsäure. Sekundäre Zielparameterschlossen Überlegenheit hinsichtlich der Zeit bis zum ersten SRE, Überlegenheit hinsichtlich der Zeit biszum ersten und folgenden SRE sowie Gesamtüberleben ein. Ein SRE wurde wie folgt definiert:pathologische Fraktur (vertebral oder nicht-vertebral), Bestrahlung des Knochens (einschließlich der

Anwendung von Radioisotopen), chirurgische Eingriffe am Knochen oder Rückenmarkkompression.

Über beide Studienarme hinweg waren 54,5 % der Patienten für eine autologe PBSZ-Transplantationvorgesehen. 95,8 % der Patienten erhielten als Erstlinientherapie einen neuartigen, gegen das Myelomgerichteten Wirkstoff bzw. planten dessen Anwendung (neuartige Behandlungen schlossen Bortezomib,

Lenalidomid oder Thalidomid ein). 60,7 % der Patienten hatten ein vorhergehendes SRE. Über beide

Studienarme hinweg lag die Anzahl der Patienten mit Stadium I, Stadium II und Stadium III nach ISS bei

Diagnose bei 32,4 %, 38,2 % bzw. 29,3 %.

Die mediane Zahl der angewendeten Dosen lag für Denosumab bei 16 und für Zoledronsäure bei 15.

Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie 4 sind in Abbildung 2 und Tabelle 3 dargestellt.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum ersten während der Studie aufgetretenen

SRE bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom

Denosumab 120 mg Q4W (n = 859)

Zoledronsäure 4 mg Q4W (n = 859)1,00,80,60,40,20,0

Denosumab 120 mg Q4W 859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22

Zoledronsäure 4 mg Q4W 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31 180 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Studienmonatn = Anzahl der randomisierten Patienten

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit von Denosumab verglichen mit Zoledronsäure bei Patientenmit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom

Denosumab Zoledronsäure(n = 859) (n = 859)

Erstes SRE

Anzahl von Patienten mit SREs (%) 376 (43,8) 383 (44,6)

Mediane Zeit bis zum SRE (Monate) 22,8 (14,7; n. b.) 23,98 (16,56; 33,31)

Hazard Ratio (95%-KI) 0,98 (0,85; 1,14)

Erstes und folgendes SRE

Mittlere Anzahl an Ereignissen/Patient 0,66 0,66

Rate Ratio (95%-KI) 1,01 (0,89; 1,15)

Skelettale Morbiditätsrate pro Jahr 0,61 0,62

Erstes SRE oder erste HCM

Mediane Zeit (Monate) 22,14 (14,26; n. b.) 21,32 (13,86; 29,7)

Hazard Ratio (95%-KI) 0,98 (0,85; 1,12)

Erste Bestrahlung des Knochens

Hazard Ratio (95%-KI) 0,78 (0,53; 1,14)

Gesamtüberleben

Hazard Ratio (95%-KI) 0,90 (0,70; 1,16)n. b. = nicht bestimmbar

HCM = Tumor-Hyperkalzämie (hypercalcaemia of malignancy)

Anteil der Patienten ohne SRE

GRH0466v3

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Erwachsenen und skelettal ausgereiften Jugendlichen mit

Riesenzelltumoren des Knochens

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab wurden in zwei offenen, einarmigen Studien der

Phase II (Studien 5 und 6) untersucht, die 554 Patienten mit Riesenzelltumoren des Knochenseinschlossen, welche entweder nicht resezierbar waren oder bei denen eine Operation zu einerschweren Morbidität geführt hätte, sowie in einer prospektiven, multizentrischen, offenen Phase-IV-

Studie (Studie 7), in der die Langzeitsicherheit für Patienten, die die Studie 6 abgeschlossen hatten,beurteilt wurde. Die Patienten erhielten 120 mg Denosumab subkutan alle 4 Wochen mit einer

Aufsättigungsdosis von 120 mg an den Tagen 8 und 15. Patienten, die die Behandlung mit Denosumababbrachen, wurden anschließend in die Nachbeobachtungsphase zur Beurteilung der Sicherheit fürmindestens 60 Monate aufgenommen. Eine erneute Behandlung mit Denosumab während der

Nachbeobachtungsphase zur Beurteilung der Sicherheit war bei Patienten erlaubt, die anfänglich auf die

Behandlung mit Denosumab angesprochen hatten (z. B. bei einem Rezidiv).

Studie 5 schloss 37 erwachsene Patienten mit histologisch bestätigten nicht-resezierbaren oderrezidivierten Riesenzelltumoren des Knochens ein. Der Hauptergebnisparameter der Studie war die

Ansprechrate, definiert entweder als Elimination von Riesenzellen um mindestens 90 % gegenüber dem

Ausgangsbefund (oder komplette Elimination von Riesenzellen in Fällen, in denen Riesenzellen < 5 % der

Tumorzellen ausmachten) oder ein durch radiologische Messungen bestätigtes Fehlen einer Progressionder Zielläsion in Fällen, bei denen kein histopathologischer Befund vorlag. Von den 35 in die

Wirksamkeitsanalyse eingeschlossenen Patienten zeigten 85,7 % (95%-KI: 69,7; 95,2) ein Ansprechenauf die Denosumab-Behandlung. Alle 20 Patienten (100 %) mit einer histologischen Auswertungerfüllten die Ansprechkriterien. Bei den verbleibenden 15 Patienten zeigte sich bei 10 (67 %) keine

Progression der Targetläsion in den radiologischen Untersuchungen.

Studie 6 schloss 535 Erwachsene oder skelettal ausgereifte Jugendliche mit Riesenzelltumoren des

Knochens ein. Von diesen Patienten waren 28 im Alter von 12-17 Jahren. Die Patienten wurden einer vondrei Kohorten zugewiesen: Kohorte 1 umfasste Patienten mit operativ nicht therapierbarer Erkrankung(z. B. sakrale, spinale oder multiple Läsionen, einschließlich Lungenmetastasen); Kohorte 2 umfasste

Patienten mit operativ therapierbarer Erkrankung, deren geplante Operation zu einer schweren Morbiditätgeführt hätte (z. B. Gelenkresektion, Gliedmaßenamputation oder Hemipelvektomie); Kohorte 3 umfasste

Patienten, die zuvor an Studie 5 teilgenommen hatten und in diese Studie übernommen wurden. Das

Hauptziel war die Beurteilung des Sicherheitsprofils von Denosumab bei Patienten mit

Riesenzelltumoren des Knochens. Zu den sekundären Ergebnisparametern der Studie zählten die Zeit biszur Krankheitsprogression (basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes) für Kohorte 1 und der Anteilder Patienten ohne jegliche Operation zum Monat 6 für Kohorte 2.

In Kohorte 1 hatten bei der abschließenden Analyse 28 von den 260 behandelten Patienten (10,8 %) eine

Krankheitsprogression. In Kohorte 2 hatten sich 219 der 238 (92,0 %; 95%-KI: 87,8 %, 95,1 %)auswertbaren Patienten, die mit Denosumab behandelt wurden, bis Monat 6 keiner Operation unterzogen.

Von den 239 Patienten in Kohorte 2, deren Zielläsionen bei Studienbeginn oder während der Studie nichtin der Lunge oder im Weichteilgewebe lokalisiert waren, konnte bei insgesamt 82 Patienten (34,3 %)eine Operation während der Studie vermieden werden. Insgesamt waren die Wirksamkeitsergebnisse beiskelettal ausgereiften Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen.

An Studie 7 nahmen 85 erwachsene Patienten teil, die zuvor in die Studie 6 aufgenommen wurden unddiese abgeschlossen hatten. Es war den Patienten möglich, die Denosumab-Behandlung für GCTB zuerhalten, und alle Patienten wurden 5 Jahre lang nachbeobachtet.

Das Hauptziel war die Beurteilung des Langzeitsicherheitsprofils von Denosumab bei Patienten mit

Riesenzelltumoren des Knochens.

Auswirkung auf Schmerzen

In der abschließenden Analyse der kombinierten Kohorten 1 und 2 wurde bei 30,8 % der Risikopatienten(d. h. denjenigen, die zu Studienbeginn einen Worst Pain Score von ≥ 2 hatten) innerhalb von1 Behandlungswoche und bei ≥ 50 % in Woche 5 eine klinisch bedeutsame Reduktion des schlimmsten

Schmerzes (d. h. Abnahme um ≥ 2 Punkte seit Studienbeginn) berichtet. Diese Verbesserungen des

Schmerzes blieben bei allen nachfolgenden Untersuchungen erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Denosumab eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Prävention skelettbezogener

Komplikationen bei Patienten mit Knochenmetastasen und in der pädiatrischen Altersklasse unter12 Jahren bei der Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

In Studie 6 wurde Denosumab in einer Gruppe von 28 jugendlichen Patienten (im Alter von13-17 Jahren) mit Riesenzelltumoren des Knochens untersucht, die eine Ausreifung des Skeletts -definiert über mindestens einen ausgereiften langen Knochen (z. B. geschlossene epiphysäre

Wachstumsfuge des Humerus) und ein Körpergewicht ≥ 45 kg - erreicht hatten. Bei einemjugendlichen Patienten mit operativ nicht therapierbarer Erkrankung (n = 14) kam es während deranfänglichen Behandlung zu einem Rezidiv. Dreizehn der 14 Patienten mit operativ therapierbarer

Erkrankung, deren geplante Operation zu einer schweren Morbidität geführt hätte, hatten sich bis

Monat 6 keiner Operation unterzogen.