DELSTRIGO 100mg / 300mg / 245mg tablets merkblatt medikamente

Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg Filmtabletten.

Jede Filmtablette enthält 100 mg Doravirin, 300 mg Lamivudin (3TC) und 245 mg

Tenofovirdisoproxil als Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF).

Jede Filmtablette enthält 8,6 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Gelbe, ovale Tabletten, mit den Maßen 21,59 mm x 11,30 mm, auf der einen Seite mit dem

Firmenlogo und '776“ geprägt, auf der anderen Seite neutral.

Delstrigo ist angezeigt für die Behandlung von Erwachsenen, die mit dem humanen

Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) infiziert sind. Die HI Viren dürfen keine Mutationen aufweisen,die bekanntermaßen mit einer Resistenz gegen die Substanzklasse der nichtnukleosidischen Reverse-

Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), Lamivudin oder Tenofovir assoziiert sind (siehe Abschnitte 4.4und 5.1).

Delstrigo ist auch angezeigt für die Behandlung von Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewichtvon mindestens 35 kg, die HIV-1 infiziert sind, wobei die HI-Viren keine Mutationen aufweisendürfen, die bekanntermaßen mit einer Resistenz gegen die Substanzklasse der NNRTI, Lamivudinoder Tenofovir assoziiert sind, und bei denen Toxizitäten aufgetreten waren, welche den Einsatzanderer Behandlungsregime ohne Tenofovirdisoproxil ausschließen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Therapie sollte von einem in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt eingeleitetwerden.

Die empfohlene Dosierung von Delstrigo beträgt eine 100/300/245 mg-Tablette oral einmal täglichunabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Falls Delstrigo gleichzeitig mit Rifabutin angewendet wird, sollte die Dosis von Doravirin auf 100 mgzweimal täglich erhöht werden. Dies wird erreicht, indem man zusätzlich eine 100-mg-Tablette

Doravirin (als Einzelsubstanz) mit etwa 12 Stunden Abstand zur Einnahme von Delstrigo einnimmt(siehe Abschnitt 4.5).

Die gemeinsame Anwendung von Doravirin mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren wurde nichtuntersucht, aber verringerte Konzentrationen von Doravirin sind zu erwarten. Ist eine gemeinsame

Anwendung mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan,

Thioridazin, Nafcillin, Modafinil, Telotristat) unumgänglich, sollte täglich eine 100-mg-Tablette

Doravirin etwa 12 Stunden nach der vorangegangenen Dosis von Delstrigo eingenommen werden(siehe Abschnitt 4.5).

Falls der Patient eine Dosis Delstrigo innerhalb von 12 Stunden nach dem planmäßigen

Einnahmezeitpunkt versäumt, sollte der Patient Delstrigo so bald wie möglich einnehmen und danndas normale Dosierungsschema wiederaufnehmen. Wenn später als 12 Stunden nach dem üblichen

Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, dass eine Dosis von Delstrigo ausgelassen wurde, sollte der Patientdiese Dosis nicht nachholen, sondern die nächste Dosis zum planmäßigen Einnahmezeitpunkteinnehmen. Der Patient sollte keine 2 Dosen auf einmal einnehmen.

Es gibt nur begrenzte Daten zur Anwendung von Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil bei

Patienten ab 65 Jahren. Es gibt keine Hinweise, dass ältere Patienten eine andere Dosis benötigen alsjüngere erwachsene Patienten (siehe Abschnitt 5.2). In dieser Altersgruppe ist aufgrund vonaltersbedingten Veränderungen, wie einer Abnahme der Nierenfunktion, besondere Vorsicht geboten(siehe Abschnitt 4.4).

Für Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≥ 50 ml/min ist keine Dosisanpassungvon Delstrigo erforderlich.

Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min sollte die Behandlung mit

Delstrigo nicht begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Delstrigo sollte abgesetzt werden,wenn die geschätzte Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min sinkt (siehe Abschnitt 4.4). Für Patientenmit moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung muss das Dosisintervall von Lamivudin und

Tenofovirdisoproxil angepasst werden, was mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) oder moderater (Child-Pugh-Stadium B)

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxilerforderlich. Doravirin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Stadium C) untersucht. Es ist nicht bekannt, ob die Exposition mit Doravirin bei Patienten mitschwerer Leberfunktionsstörung ansteigt. Daher ist Vorsicht geboten, wenn

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungangewendet wird (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Delstrigo bei Kindern unter 12 Jahren oder einem Gewicht unter35 kg ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Delstrigo ist einmal täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme einzunehmen und als Ganzes zuschlucken (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Eine gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln, bei denen es sich um starke Induktoren von

Cytochrom-P450-CYP-3A-Enzymen handelt, ist kontraindiziert, da signifikante Verringerungen der

Doravirin-Plasmakonzentrationen zu erwarten sind, welche die Wirksamkeit von Delstrigo vermindernkönnten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Zu diesen starken Induktoren gehören u. a. die folgenden

Arzneimittel:

* Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin

* Rifampicin, Rifapentin

* Johanniskraut (Hypericum perforatum)

* Mitotan

* Enzalutamid

* Lumacaftor

NNRTI Substitutionen und die Anwendung von Doravirin

Doravirin wurde nicht bei Patienten mit vorherigem virologischen Versagen auf andere antiretrovirale

Therapien untersucht. NNRTI-assoziierte Mutationen, die beim Screening entdeckt wurden, waren

Teil der Ausschlusskriterien in den Phase-IIb- und -III-Studien. Ein Grenzwert für die durchverschiedene NNRTI-Substitutionen herabgesetzte Empfindlichkeit, der mit einer Verringerung derklinischen Wirksamkeit einhergeht, wurde nicht ermittelt (siehe Abschnitt 5.1). Für die Anwendungvon Doravirin bei HIV-1-infizierten Patienten mit nachgewiesener Resistenz gegen die NNRTI-

Substanzklasse gibt es keine ausreichende Evidenz.

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs)

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxischeepidermale Nekrolyse (TEN), wurden während der Erfahrungen nach Markteinführung unter

Doravirin-haltigen Therapieschemata berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zum Zeitpunkt der

Verschreibung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig auf

Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese

Reaktionen hindeuten, sollten Doravirin-haltige Therapieschemata sofort abgesetzt und einealternative Behandlung in Betracht gezogen werden (wie angemessen). Der klinische Status sollteengmaschig überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Wenn der Patient bei der

Anwendung von Doravirin-haltigen Therapieschemata eine schwerwiegende Reaktion wie TENentwickelt hat, darf die Behandlung mit Doravirin-haltigen Therapieschemata bei diesem Patienten zukeinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Schwere akute Exazerbation einer Hepatitis B bei mit HIV-1 und HBV ko-infizierten Patienten

Alle Patienten mit HIV-1 sollten auf das Vorliegen einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Koinfektiongetestet werden, bevor eine antiretrovirale Therapie eingeleitet wird.

Schwere akute Exazerbationen einer Hepatitis B (z. B. Leberdekompensation und Leberversagen) sindbei mit HIV-1 und HBV ko-infizierten Patienten beschrieben worden, die Lamivudin oder

Tenofovirdisoproxil - zwei der Wirkstoffe von Delstrigo - abgesetzt haben. Mit HIV-1 und HBVko-infizierte Patienten sind nach Beendigung der Behandlung mit Delstrigo mindestens über mehrere

Monate engmaschig mittels klinischer und labortechnischer Folgeuntersuchungen zu überwachen.

Sofern erforderlich, kann die Einleitung einer Hepatitis-B-Therapie angezeigt sein, insbesondere bei

Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose, da eine nach der Behandlungauftretende Hepatitis-Exazerbation zu einer hepatischen Dekompensation und zu Leberversagenführen kann.

Neues Auftreten oder Verschlechterung einer Nierenfunktionsstörung

Nierenfunktionsstörungen, u. a. Fälle akuten Nierenversagens und Fanconi-Syndrom (Schädigung der

Nierentubuli mit schwerer Hypophosphatämie), sind unter der Anwendung von Tenofovirdisoproxil,eines Wirkstoffes von Delstrigo, berichtet worden.

Die Gabe von Delstrigo sollte vermieden werden, wenn gleichzeitig oder kurz zuvor nephrotoxische

Arzneimittel (z. B. hochdosierte oder mehrere nichtsteroidale Antirheumatika [NSAR]) angewendetwurden (siehe Abschnitt 4.5). Nach Behandlungsbeginn mit hochdosierten oder mehreren NSAR sindbei HIV-infizierten Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, die zuvor unter

Tenofovirdisoproxil stabil erschienen, Fälle von akutem Nierenversagen beschrieben worden. Einige

Patienten bedurften einer Hospitalisierung und Nierenersatztherapie. Bei Bedarf sollten bei Patientenmit dem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung Alternativen zu NSAR erwogen werden.

Persistierende oder sich verschlimmernde Knochenschmerzen, Gliederschmerzen, Frakturen und/oder

Muskelschmerzen oder -schwäche können Manifestationen einer proximalen renalen Tubulopathiesein und sollten bei Risikopatienten Anlass zur Untersuchung der Nierenfunktion geben.

Es wird empfohlen, die geschätzte Kreatinin-Clearance vor Einleitung der Therapie mit Delstrigo und,wenn klinisch erforderlich, auch während der Therapie, bei allen Patienten zu bestimmen. Bei

Patienten mit Risiko für eine Nierenfunktionsstörung, einschließlich Patienten, die bereits zuvor unter

Adefovirdipivoxil renale Ereignisse hatten, wird empfohlen, die geschätzte Kreatinin-Clearance, das

Serumphosphat, die Harnglukose und Protein im Harn vor Einleitung von Delstrigo und auch häufigerwährend der Behandlung mit Delstrigo zu bestimmen, abhängig vom klinischen Zustand des

Patienten.

Lamivudin und Tenofovirdisoproxil werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Delstrigoist abzusetzen, wenn die geschätzte Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min fällt, da die Anpassungen des

Dosierungsintervalls, die für Lamivudin und Tenofovirdisoproxil erforderlich sind, mit dem

Kombinationsarzneimittel in Tablettenform nicht möglich sind (siehe Abschnitt 4.2).

Knochenschwund und Mineralisierungsdefekte

In klinischen Prüfungen bei HIV-1-infizierten Erwachsenen war Tenofovirdisoproxil mit einer etwasstärkeren Abnahme der Knochendichte (BMD) und Zunahmen der biochemischen Marker des

Knochenstoffwechsels assoziiert, was auf einen im Vergleich zu Vergleichsarzneimitteln erhöhten

Knochenumsatz hindeutet. Auch die Serumspiegel von Parathormon und 1,25-Vitamin D waren bei

Patienten unter Tenofovirdisoproxil höher. In anderen Studien (prospektive und Querschnitts-Studien)wurden die ausgeprägtesten Abnahmen der BMD bei den Patienten beobachtet, die

Tenofovirdisoproxil als Teil eines Behandlungsregimes erhielten, das mit einem Proteasehemmergeboostert war.

Knochenanomalitäten (die selten zu Frakturen beitragen) können mit einer proximalen renalen

Tubulopathie einhergehen.

Die Auswirkungen der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Veränderungen der Knochendichte undder biochemischen Marker auf die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisikosind unbekannt. Knochendichtemessungen sollten bei HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten mitanamnestisch bekannter pathologischer Knochenfraktur oder anderen Risikofaktoren für Osteoporoseoder Knochenschwund erwogen werden. Zwar wurden die Auswirkungen einer Supplementierung mit

Kalzium und Vitamin D nicht untersucht, eine solche Supplementierung könnte jedoch bei allen

Patienten nützlich sein. Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische

Beratung eingeholt werden.

Mineralisierungsdefekte

Mit proximalen renalen Tubulopathien assoziierte Fälle einer Osteomalazie, die sich als Knochen-oder Gliederschmerzen manifestierte und zu Frakturen beigetragen haben könnte, sind in

Zusammenhang mit der Anwendung von Tenofovirdisoproxil beschrieben worden. Arthralgien und

Muskelschmerzen bzw. -schwäche sind bei Fällen von proximalen renalen Tubulopathien ebenfallsberichtet worden. Eine Hypophosphatämie und Osteomalazie infolge einer proximalen renalen

Tubulopathie sind bei Patienten mit Risiko für eine Nierenfunktionsstörung in Betracht zu ziehen, dieunter der Anwendung von Arzneimitteln, die Tenofovirdisoproxil enthalten, mit persistierenden odersich verschlimmernden Knochen- oder Muskelsymptomen vorstellig werden (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen antiviralen Arzneimitteln

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil darf nicht gleichzeitig mit anderen lamivudinhaltigen

Arzneimitteln oder mit Arzneimitteln, die Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid enthalten,oder mit Adefovirdipivoxil angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil sollte nicht mit Doravirin angewendet werden, es sei denn,die Anwendung ist zur Dosisanpassung (z. B. bei Anwendung mit Rifabutin) erforderlich (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.5).

Vorsicht ist geboten, wenn Doravirin mit Arzneimitteln verordnet wird, welche die Exposition von

Doravirin herabsetzen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Bei Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie ist das Immun-Reaktivierungs-

Syndrom beschrieben worden. Während der Einleitungsphase der antiretroviralen

Kombinationstherapie können Patienten, deren Immunsystem anspricht, eine Entzündungsreaktion aufasymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen (wie eine Mycobacterium-avium-

Infektion, eine Zytomegalie-Infektion, eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie [PCP] oder eine

Tuberkulose) entwickeln, die eine weitere Evaluierung und Behandlung notwendig machen kann.

Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow, Autoimmunhepatitis, Polymyositis und Guillain-

Barré-Syndrom) sind im Kontext von Immunreaktivierungen ebenfalls beschrieben worden; allerdingsist die Zeit bis zum Auftreten variabler und ein Auftreten ist viele Monate nach Einleitung der

Therapie möglich.

Delstrigo enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Delstrigo stellt ein vollständiges Arzneimittelregime für die Behandlung der HIV-1-Infektion dar;daher sollte Delstrigo nicht mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden.

Informationen zu potenziellen Arzneimittelwechselwirkungen mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln sind in dieser Fachinformation nicht angegeben.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Delstrigo enthält Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil, weshalb sämtliche

Wechselwirkungen, die bei den einzelnen Wirkstoffen identifiziert wurden, auch für Delstrigo relevantsind. Diese sind in Tabelle 1 dargestellt.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil

Doravirin

Doravirin wird hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt und es ist zu erwarten, dass Arzneimittel,die CYP3A induzieren oder inhibieren, die Elimination von Doravirin beeinflussen (siehe

Abschnitt 5.2).

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln, die starke

CYP3A-Induktoren sind, angewendet werden, da signifikante Abnahmen der Doravirin-

Plasmakonzentrationen zu erwarten sind, welche die Wirkung von

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil herabsetzen können (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Die gemeinsame Anwendung mit dem moderaten CYP3A-Induktor Rifabutin verminderte Doravirin-

Plasmakonzentrationen (siehe Tabelle 1). Bei gemeinsamer Anwendung von Delstrigo mit Rifabutinsollte täglich eine 100-mg-Dosis Doravirin etwa 12 Stunden nach der vorangegangenen Dosis von

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die gemeinsame Anwendung von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil mit anderen moderaten

CYP3A-Induktoren wurde nicht untersucht, aber verringerte Konzentrationen von Doravirin sind zuerwarten. Ist eine gemeinsame Anwendung mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren (z. B.

Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Thioridazin, Nafcillin, Modafinil, Telotristat) unumgänglich, sosollte täglich eine 100-mg-Dosis Doravirin etwa 12 Stunden nach der vorangegangenen Dosis von

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die gemeinsame Anwendung von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil und Arzneimitteln, die

Inhibitoren von CYP3A sind, kann zu erhöhten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen. Jedoch istkeine Dosisanpassung bei einer gemeinsamen Anwendung von Doravirin mit CYP3A-Inhibitorenerforderlich.

Lamivudin

Da Lamivudin hauptsächlich über die Nieren mittels einer Kombination aus glomerulärer Filtrationund aktiver tubulärer Sekretion eliminiert wird (siehe Abschnitt 5.2), kann die gleichzeitige

Anwendung von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil mit Arzneimitteln, welche die

Nierenfunktion verringern oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren, die

Serumkonzentrationen von Lamivudin erhöhen.

Tenofovirdisoproxil

Da Tenofovir hauptsächlich über die Nieren mittels einer Kombination aus glomerulärer Filtration undaktiver tubulärer Sekretion eliminiert wird (siehe Abschnitt 5.2), kann die gleichzeitige Anwendungvon Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil mit Arzneimitteln, welche die Nierenfunktionverringern oder um die aktive tubuläre Sekretion über OAT1, OAT3 oder MRP4 konkurrieren, die

Serumkonzentrationen von Tenofovir erhöhen.

Da Tenofovirdisoproxil ein Wirkstoff von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil ist, sollte die

Anwendung dieses Arzneimittels bei gleichzeitiger oder kürzlich erfolgter Anwendungnephrotoxischer Arzneimittel vermieden werden. Einige Beispiele sind u. a. Aciclovir, Cidofovir,

Ganciclovir, Valaciclovir, Valganciclovir, Aminoglykoside (z. B. Gentamicin) und hochdosierte odermehrere NSAR (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wirkungen von Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil auf andere Arzneimittel

Doravirin

Es ist unwahrscheinlich, dass Doravirin in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich klinischrelevante Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel hat, deren Resorptionund/oder Elimination von Transportproteinen abhängt oder die über CYP-Enzyme verstoffwechseltwerden.

Jedoch führte die gemeinsame Anwendung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A-Substrat

Midazolam zu einer 18%igen Abnahme der Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass

Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirinmit Arzneimitteln kombiniert wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringetherapeutische Breite haben (z. B. Tacrolimus und Sirolimus).

Lamivudin

Lamivudin ist weder Inhibitor noch Induktor des CYP-Enzymsystems.

Tenofovir

Auf der Grundlage von In-vitro-Experimenten und des bekannten Eliminationswegs von Tenofovir istdas Potenzial für CYP-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Tenofovir und anderen Arzneimittelngering.

Tabelle 1 zeigt die bekannten und andere potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen der einzelnen

Wirkstoffe von Delstrigo, erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit ( kennzeichnet eine

Zunahme,  eine Abnahme,  keine Veränderung). Zu potenziellen Arzneimittelwechselwirkungenmit Tenofovirdisoproxil oder Lamivudin siehe die Abschnitte 4.4 und 5.2.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Wirkstoffen von Delstrigo und anderen

Arzneimitteln

Auswirkungen auf das

Verhältnis der Empfehlungen zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Therapiegebiet geometrischen Mittel der Anwendung mit

Arzneimittelspiegel (90 %- Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil

KI)*

Antazida und Protonenpumpenhemmer

Antazidum (Aluminium- und Doravirin

Magnesiumhydroxid als Suspension

AUC 1,01 (0,92; 1,11)zum Einnehmen) (20 ml als Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Cmax 0,86 (0,74; 1,01)

Einzeldosis, Doravirin 100 mg als

C24 1,03 (0,94; 1,12)

Einzeldosis) Doravirin

Pantoprazol (40 mg einmal täglich, AUC 0,83 (0,76; 0,91)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Doravirin 100 mg als Einzeldosis) Cmax 0,88 (0,76; 1,01)

C24 0,84 (0,77; 0,92)

Wechselwirkungen mit

Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil nicht

Omeprazol Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.untersucht.

Erwartet: Doravirin

ACE-Inhibitoren

Wechselwirkungen mit

Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil nicht

Lisinopril Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.untersucht.

Erwartet: Lisinopril

Auswirkungen auf das

Verhältnis der Empfehlungen zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Therapiegebiet geometrischen Mittel der Anwendung mit

Arzneimittelspiegel (90 %- Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil

KI)*

Antiandrogene

Wechselwirkungen mit

Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil nicht

Die gleichzeitige Anwendung ist

Enzalutamid untersucht.

kontraindiziert.

Erwartet: Doravirin(Induktion von CYP3A)

Antibiotika

Wechselwirkungen mit

Doravirin oder

Eine gemeinsame Anwendung ist zu

Doravirin/Lamivudin/vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung

Tenofovirdisoproxil nichtunumgänglich, so ist eine 100-mg-Dosis

Nafcillin untersucht.

Doravirin pro Tag etwa 12 Stunden nach der

Dosis von Doravirin/Lamivudin/

Erwartet:

Tenofovirdisoproxil einzunehmen.

 Doravirin(Induktion von CYP3A)

Wechselwirkungen mit

Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil nicht

Oxcarbazepin Die gleichzeitige Anwendung istuntersucht.

Phenobarbital kontraindiziert.

Erwartet: Doravirin(Induktion von CYP3A)

Antidiabetika

Metformin (1 000 mg als  Metformin

Einzeldosis, Doravirin 100 mg AUC 0,94 (0,88; 1,00) Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.einmal täglich) Cmax 0,94 (0,86; 1,03)

Wechselwirkungen mit

Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil nicht

Canagliflozin untersucht.

Liraglutid Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Sitagliptin Erwartet:

 Canagliflozin Liraglutid Sitagliptin

Antidiarrhoika

Wechselwirkungen mit

Doravirin oder

Eine gemeinsame Anwendung ist zu

Doravirin/Lamivudin/vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung

Tenofovirdisoproxil nichtunumgänglich, so ist eine 100-mg-Dosis

Telotristat untersucht.

Doravirin pro Tag etwa 12 Stunden nach der

Dosis von Doravirin/Lamivudin/

Erwartet:

Tenofovirdisoproxil einzunehmen.

 Doravirin(Induktion von CYP3A)

Arzneimittel gegen Gicht inkl. Urikosurika

Auswirkungen auf das

Verhältnis der Empfehlungen zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Therapiegebiet geometrischen Mittel der Anwendung mit

Arzneimittelspiegel (90 %- Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil

KI)*

Wechselwirkungen mit

Doravirin oder

Eine gemeinsame Anwendung ist zu

Doravirin/Lamivudin/vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung

Tenofovirdisoproxil nichtunumgänglich, so ist eine 100-mg-Dosis

Lesinurad untersucht.

Doravirin pro Tag etwa 12 Stunden nach der

Dosis von Doravirin/Lamivudin/

Erwartet:

Tenofovirdisoproxil einzunehmen.

 Doravirin(Induktion von CYP3A)

Antimykobakterielle Wirkstoffe Doravirin

AUC 0,91 (0,78; 1,06)

Rifampicin als Einzeldosis (600 mg

C 1,40 (1,21; 1,63)als Einzeldosis, Doravirin 100 mg max

C24 0,90 (0,80; 1,01)als Einzeldosis)

Die gleichzeitige Anwendung istkontraindiziert.

Rifampicin als Mehrfachdosis  Doravirin(600 mg als jeweilige Einzeldosis, AUC 0,12 (0,10; 0,15)

Doravirin 100 mg als Einzeldosis) Cmax 0,43 (0,35; 0,52)

C24 0,03 (0,02; 0,04)(Induktion von CYP3A)

Wechselwirkungen mit

Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil nicht Die gleichzeitige Anwendung ist

Rifapentinuntersucht. kontraindiziert.

Erwartet: Doravirin(Induktion von CYP3A) Doravirin Falls Doravirin/Lamivudin/

AUC 0,50 (0,45; 0,55) Tenofovirdisoproxil gleichzeitig mit

Rifabutin (300 mg einmal täglich, Cmax 0,99 (0,85; 1,15) Rifabutin angewendet wird, so ist eine 100-

Doravirin 100 mg als Einzeldosis) C24 0,32 (0,28; 0,35) mg-Dosis Doravirin pro Tag etwa 12 Stunden(Induktion von CYP3A) nach der Dosis von Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil einzunehmen.

Antineoplastische Arzneimittel

Wechselwirkungen mit

Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil nicht

Die gleichzeitige Anwendung ist

Mitotan untersucht.

kontraindiziert.

Erwartet: Doravirin(Induktion von CYP3A)

Antipsychotika

Wechselwirkungen mit

Doravirin oder

Eine gemeinsame Anwendung ist zu

Doravirin/Lamivudin/vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung

Tenofovirdisoproxil nichtunumgänglich, so ist eine 100-mg-Dosis

Thioridazin untersucht.

Doravirin pro Tag etwa 12 Stunden nach der

Dosis von Doravirin/Lamivudin/

Erwartet:

Tenofovirdisoproxil einzunehmen.

 Doravirin(Induktion von CYP3A)

Auswirkungen auf das

Verhältnis der Empfehlungen zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Therapiegebiet geometrischen Mittel der Anwendung mit

Arzneimittelspiegel (90 %- Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil

KI)*

Azol-Antimykotika Doravirin

Ketoconazol AUC 3,06 (2,85; 3,29)(400 mg einmal täglich, Doravirin Cmax 1,25 (1,05; 1,49) Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.100 mg als Einzeldosis) C24 2,75 (2,54; 2,98)(Hemmung von CYP3A)

Wechselwirkungen mit

Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil nicht

Itraconazoluntersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Posaconazol

Voriconazol

Erwartet: Doravirin(Hemmung von CYP3A)

Calciumkanalblocker

Wechselwirkungen mit

Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil nicht

Diltiazemuntersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Verapamil

Erwartet: Doravirin(Hemmung von CYP3A)

Behandlung der zystischen Fibrose (Mukoviszidose)

Wechselwirkungen mit

Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil nicht

Die gleichzeitige Anwendung ist

Lumacaftor untersucht.

kontraindiziert.

Erwartet: Doravirin(Induktion von CYP3A)

Endothelin-Rezeptorantagonisten

Wechselwirkungen mit

Doravirin oder

Eine gemeinsame Anwendung ist zu

Doravirin/Lamivudin/vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung

Tenofovirdisoproxil nichtunumgänglich, so ist eine 100-mg-Dosis

Bosentan untersucht.

Doravirin pro Tag etwa 12 Stunden nach der

Dosis von Doravirin/Lamivudin/

Erwartet:

Tenofovirdisoproxil einzunehmen.

 Doravirin(Induktion von CYP3A)

Auswirkungen auf das

Verhältnis der Empfehlungen zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Therapiegebiet geometrischen Mittel der Anwendung mit

Arzneimittelspiegel (90 %- Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil

KI)*

Antivirale Wirkstoffe gegen Hepatitis C Doravirin

AUC 1,56 (1,45; 1,68)

Cmax 1,41 (1,25; 1,58)

C24 1,61 (1,45; 1,79)(Hemmung von CYP3A)

Elbasvir + Grazoprevir (Elbasvir Elbasvir50 mg einmal täglich + Grazoprevir

AUC 0,96 (0,90; 1,02) Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

200 mg einmal täglich, Doravirin

Cmax 0,96 (0,91; 1,01)100 mg einmal täglich)

C24 0,96 (0,89; 1,04) Grazoprevir

AUC 1,07 (0,94; 1,23)

Cmax 1,22 (1,01; 1,47)

C24 0,90 (0,83; 0,96)↑ Doravirin

AUC 1,15 (1,07; 1,24)

Cmax 1,11 (0,97; 1,27)

C24 1,24 (1,13; 1,36) Ledipasvir

AUC 0,92 (0,80; 1,06)

Cmax 0,91 (0,80; 1,02) Patienten, die begleitend zu

Ledipasvir + Sofosbuvir (Ledipasvir

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil mit90 mg als Einzeldosis + Sofosbuvir Sofosbuvir Ledipasvir und Sofosbuvir behandelt werden,400 mg als Einzeldosis, Doravirin

AUC 1,04 (0,91; 1,18) sollten auf mit Tenofovirdisoproxil assoziierte100 mg als Einzeldosis)

Cmax 0,89 (0,79; 1,00) Nebenwirkungen überwacht werden.

 GS-331007

AUC 1,03 (0,98; 1,09)

Cmax 1,03 (0,97; 1,09)

Erwartet: Tenofovir

Wechselwirkungen mit

Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/ Patienten, die begleitend zu

Tenofovirdisoproxil nicht Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil mit

Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht. Sofosbuvir/Velpatasvir behandelt werden,sollten auf mit Tenofovirdisoproxil assoziierte

Erwartet: Nebenwirkungen überwacht werden. Doravirin Tenofovir

Wechselwirkungen mit

Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil nicht

Sofosbuvir Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.untersucht.

Erwartet: Doravirin

Auswirkungen auf das

Verhältnis der Empfehlungen zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Therapiegebiet geometrischen Mittel der Anwendung mit

Arzneimittelspiegel (90 %- Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil

KI)*

Wechselwirkungen mit

Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Daclatasvir Tenofovirdisoproxil nicht

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

untersucht.

Erwartet: Doravirin

Wechselwirkungen nichtmit Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil

Ombitasvir /Paritaprevir /Ritonavir untersucht.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

und Dasabuvir +/- Ritonavir

Erwartet: Doravirin(Hemmung von CYP3Adurch Ritonavir)

Wechselwirkungen nichtmit Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil

Dasabuvir Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.untersucht.

Erwartet: Doravirin

Wechselwirkungen nichtmit Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil

Glecaprevir, Pibrentasvir untersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Erwartet: Doravirin(Hemmung von CYP3A)

Wechselwirkungen nichtmit Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil

Ribavirin Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.untersucht.

Erwartet: Doravirin

Pflanzliche Arzneimittel

Wechselwirkungen nichtmit Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil

Johanniskraut (Hypericum Die gleichzeitige Anwendung istuntersucht.

perforatum) kontraindiziert.

Erwartet: Doravirin(Induktion von CYP3A)

Auswirkungen auf das

Verhältnis der Empfehlungen zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Therapiegebiet geometrischen Mittel der Anwendung mit

Arzneimittelspiegel (90 %- Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil

KI)*

Antivirale Wirkstoffe gegen HIV Doravirin

Tenofovirdisoproxil

AUC 0,95 (0,80; 1,12)(300 mg einmal täglich, Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

C

Doravirin 100 mg als Einzeldosis) max 0,80 (0,64; 1,01)

C24 0,94 (0,78; 1,12) Doravirin

AUC 0,96 (0,87; 1,06)

Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

C 0,94 (0,83; 1,06)

Lamivudin + Tenofovirdisoproxil 24(300 mg Lamivudin als Einzeldosis Lamivudin+ 245 mg Tenofovirdisoproxil als Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

AUC 0,94 (0,88; 1,00)

Einzeldosis, Doravirin 100 mg als

C 0,92 (0,81; 1,05)

Einzeldosis) max Tenofovir

AUC 1,11 (0,97; 1,28)

Cmax 1,17 (0,96; 1,42)

Wechselwirkungen nichtmit Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil Die Blutkonzentrationen von Tacrolimus und

Tacrolimus untersucht. Sirolimus sollten überwacht werden, da für

Sirolimus diese Arzneimittel eine Dosisanpassung

Erwartet: erforderlich sein kann. Doravirin Tacrolimus, Sirolimus(Induktion von CYP3A)

Proteinkinase-Inhibitoren

Wechselwirkungen nichtmit Doravirin oder

Eine gemeinsame Anwendung ist zu

Doravirin/Lamivudin/vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung

Tenofovirdisoproxilunumgänglich, so ist eine 100-mg-Dosis

Dabrafenib untersucht.

Doravirin pro Tag etwa 12 Stunden nach der

Dosis von Doravirin/Lamivudin/

Erwartet:

Tenofovirdisoproxil einzunehmen.

 Doravirin(Induktion von CYP3A)

Verschiedene

Wenn möglich sollte die dauerhaftegemeinsame Anwendung von

Einzeldosis Lamivudin als Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil

Lösung zum Einnehmen mit Arzneimitteln, die Sorbitol oder andere300 mg Polyalkohole mit osmotischer Wirkung

Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g;enthalten (z. B.: Xylitol, Mannitol, Lactitol,13,4 g)/Lamivudin Lamivudin Maltitol) vermieden werden. Wenn eine

AUC  14 %; 32 %; 35 % gemeinsame Anwendung unvermeidbar ist,

Cmax  28 %; 52 %; 55 % sollte eine häufigere Überwachung der

HIV-1-Viruslast in Betracht gezogenwerden.

Auswirkungen auf das

Verhältnis der Empfehlungen zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Therapiegebiet geometrischen Mittel der Anwendung mit

Arzneimittelspiegel (90 %- Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil

KI)*

Opioidanalgetika Doravirin

AUC 0,74 (0,61; 0,90)

Cmax 0,76 (0,63; 0,91)

C24 0,80 (0,63; 1,03)

Methadon (individualisierte  R-Methadon

Dosierung von 20-200 mg einmal AUC 0,95 (0,90; 1,01)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.täglich, Doravirin 100 mg einmal Cmax 0,98 (0,93; 1,03)täglich) C24 0,95 (0,88; 1,03) S-Methadon

AUC 0,98 (0,90; 1,06)

Cmax 0,97 (0,91; 1,04)

C24 0,97 (0,86; 1,10)

Wechselwirkungen nicht mit

Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil

Buprenorphin untersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Naloxon

Erwartet: Buprenorphin Naloxon

Orale Kontrazeptiva Ethinylestradiol

AUC 0,98 (0,94; 1,03)

Ethinylestradiol

C 0,83 (0,80; 0,87)0,03 mg/Levonorgestrel 0,15 mg als max

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Einzeldosis, Doravirin 100 mgeinmal täglich  Levonorgestrel

AUC 1,21 (1,14; 1,28)

Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

Wechselwirkungen nicht mit

Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Tenofovirdisoproxil

Norgestimat/Ethinylestradiol untersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Erwartet: Norgestimat/Ethinyl-estradiol

Psychostimulanzien

Wechselwirkungen nichtmit Doravirin oder

Eine gemeinsame Anwendung ist zu

Doravirin/Lamivudin/vermeiden. Ist eine gemeinsame Anwendung

Tenofovirdisoproxilunumgänglich, so ist eine 100-mg-Dosis

Modafinil untersucht.

Doravirin pro Tag etwa 12 Stunden nach der

Dosis von Doravirin/Lamivudin/

Erwartet:

Tenofovirdisoproxil einzunehmen.

 Doravirin(Induktion von CYP3A)

Sedativa/Hypnotika Midazolam

Midazolam (2 mg als Einzeldosis,

AUC 0,82 (0,70; 0,97) Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Doravirin 120 mg einmal täglich)

Cmax 1,02 (0,81; 1,28)

Auswirkungen auf das

Verhältnis der Empfehlungen zur gleichzeitigen

Arzneimittel nach Therapiegebiet geometrischen Mittel der Anwendung mit

Arzneimittelspiegel (90 %- Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil

KI)*

Statine Atorvastatin

Atorvastatin (20 mg als Einzeldosis,

AUC 0,98 (0,90; 1,06) Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Doravirin 100 mg einmal täglich)

Cmax 0,67 (0,52; 0,85)

Wechselwirkungen nichtmit Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/

Rosuvastatin Tenofovirdisoproxiluntersucht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Erwartet: Rosuvastatin Simvastatin Zunahme;  Abnahme; : keine Veränderung

KI: Konfidenzintervall.

* AUC0- bei Einzeldosen, AUC0-24 bei Anwendung einmal täglich.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Doravirin bei

Schwangeren vor. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als3 000 Schwangerschaftsausgänge ab dem ersten Trimester), die den Einzelwirkstoff Lamivudin in

Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anwendeten, deuten nicht auf ein

Fehlbildungsrisiko hin. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300-1 000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale

Toxizität in Verbindung mit Tenofovirdisoproxil hin.

Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Anti-retroviral pregnancy registry)

Ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie wurde zur Überwachung dermaternalen bzw. fetalen Verläufe von Patientinnen, die während ihrer Schwangerschaft einenantiretroviralen Wirkstoff eingenommen hatten, eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, schwangere

Patientinnen in dieses Register einzutragen.

Tierexperimentelle Studien zu Doravirin ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Tierexperimentelle Studien zu Tenofovirdisoproxil ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Tierexperimentelle Studien zu Lamivudin zeigten einen Anstieg an frühen embryonalen Todesfällenbei Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Beim Menschen wurde gezeigt, dass

Lamivudin die Plazenta passiert. Lamivudin kann die zelluläre DNA-Replikation hemmen (siehe

Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt.

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Delstrigo während der Schwangerschaft vermiedenwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Doravirin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehendenpharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Doravirin in die Milch übergeht(für Details siehe Abschnitt 5.3).

Lamivudin ist in gestillten Neugeborenen/Säuglingen von behandelten Frauen nachgewiesen worden.

Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die

Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Säuglingen, deren Mütter gegen HIV behandeltwurden, sehr niedrig (< 4 % der mütterlichen Serumkonzentration) und nimmt kontinuierlich ab, bissie bei gestillten Säuglingen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine

Daten zur Sicherheit von Lamivudin vor, wenn es Säuglingen im Alter von unter 3 Monatenverabreicht wird.

Tenofovir geht in die Muttermilch über. Es gibt nur unzureichende Informationen darüber, ob

Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Säuglinge hat.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das

Kind zu vermeiden.

Es sind keine Daten zu den Auswirkungen von Delstrigo auf die Fertilität beim Menschen verfügbar.

Tierexperimentelle Studien deuten nicht darauf hin, dass Doravirin, Lamivudin oder

Tenofovirdisoproxil bei Expositionen, die höher sind als die beim Menschen unter der empfohlenenklinischen Dosis erzielte Exposition, schädliche Wirkungen auf die Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

Delstrigo hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass unter der Behandlung mit Delstrigo

Ermüdung, Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Dies ist bei der

Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zuberücksichtigen.

In klinischen Phase-III-Studien mit Doravirin zusammen mit zwei nukleosidischen Reverse-

Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Übelkeit(4 %) und Kopfschmerzen (3 %).

Die Nebenwirkungen unter Doravirin zusammen mit zwei NRTIs aus den klinischen Phase-III-Studien(DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT und DRIVE AHEAD) und aus den Erfahrungen nach

Markteinführung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb dereinzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen absteigend nach ihrem Schweregradgeordnet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10),gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (<1/10 000) oder nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxilassoziierten Nebenwirkungen

Häufigkeit Nebenwirkungen

Selten pustulöser Ausschlag

Gelegentlich Neutropenie*, Anämie*, Thrombozytopenie*

Häufigkeit Nebenwirkungen

Sehr selten Erythroblastopenie*

Gelegentlich Hypophosphatämie, Hypokaliämie*

Selten Hypomagnesiämie, Laktatazidose*

Häufig abnorme Träume, Schlaflosigkeit1

Gelegentlich Alpträume, Depression2, Angst3, Reizbarkeit,

Verwirrtheitszustände, Suizidgedanken

Selten Aggression, Halluzinationen,

Anpassungsstörungen, Verstimmung,

Schlafwandeln

Häufig Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit(Somnolenz)

Gelegentlich Aufmerksamkeitsstörungen, eingeschränktes

Erinnerungsvermögen, Parästhesie, erhöhter

Muskeltonus, schlechte Schlafqualität

Sehr selten periphere Neuropathie (oder Parästhesie)*

Gelegentlich Hypertonie

Häufig Husten*, nasale Symptome*

Selten Dyspnoe, tonsilläre Hypertrophie

Häufig Übelkeit, Diarrhö, Abdominalschmerz4,

Erbrechen, Flatulenz

Gelegentlich Obstipation, Abdominalbeschwerden5,aufgetriebener Bauch, Dyspepsie, weicher

Stuhl6, Motilitätsstörungen des Darms7,

Pankreatitis*

Selten schmerzhafter Stuhldrang (Tenesmus ani)

Selten hepatische Steatose*, Hepatitis*

Häufig Alopezie*, Ausschlag8

Gelegentlich Pruritus

Selten allergische Dermatitis, Rosazea, Angioödem*

Nicht bekannt Toxische epidermale Nekrolyse

Häufig Muskelerkrankungen*

Gelegentlich Myalgie, Arthralgie, Rhabdomyolyse*†,

Muskelschwäche*†

Selten muskuloskelettale Schmerzen, Osteomalazie(gekennzeichnet durch Knochenschmerzen undselten mit Frakturen als Folge)*, Myopathie*

Gelegentlich erhöhtes Serumkreatinin*, proximale renale

Tubulopathie (einschließlich Fanconi-

Syndrom)*

Häufigkeit Nebenwirkungen

Selten akute Nierenschädigung, Nierenerkrankung,

Harnsteinbildung, Nephrolithiasis, akutes

Nierenversagen*, Nierenversagen*, akute

Nierentubulusnekrose*, Nephritis (auch akuteinterstitielle Nephritis)*, nephrogener Diabetesinsipidus*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerdenam Verabreichungsort

Häufig Ermüdung (Fatigue), Fieber*

Gelegentlich Asthenie, Unwohlsein

Selten Schmerzen im Brustkorb, Schüttelfrost,

Schmerzen, Durst

Untersuchungen

Häufig erhöhte Alaninaminotransferase9

Gelegentlich erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte

Lipase, erhöhte Amylase, erniedrigtes

Selten erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut

* Diese Nebenwirkung wurde in den Phase-III-Studien (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-

SHIFT) nicht als mit Doravirin assoziiert identifiziert, aber sie basiert auf der Fachinformation von 3TCund/oder TDF. Es wird die höchste Häufigkeitskategorie aus der Fachinformation von 3TC und/oder TDFverwendet.† Diese Nebenwirkung kann infolge proximaler renaler Tubulopathie auftreten. Ohne Vorliegen dieser

Erkrankung wird kein kausaler Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxil gesehen.1 Schlaflosigkeit umfasst: Schlaflosigkeit, Einschlafstörungen, Durchschlafstörungen.2 Depression umfasst: Depression, depressive Verstimmung, endogene (Major) Depression und anhaltendedepressive Verstimmung.3 Angst umfasst: Angst und generalisierte Angststörung.4 Abdominalschmerz umfasst: Abdominalschmerz und Oberbauchschmerzen.5 Abdominalbeschwerden umfasst: Abdominalbeschwerden und epigastrische Beschwerden.6 Weicher Stuhl umfasst: weicher Stuhl und abnormer Stuhl.7 Motilitätsstörungen des Darms umfasst: Motilitätsstörungen des Darms und häufige Darmentleerungen.8 Ausschlag umfasst: Ausschlag, makulöses Exanthem, erythematöses Exanthem, generalisierter Ausschlag,makulopapuläres Exanthem, papulöser Ausschlag und Urtikaria.9 erhöhte Alaninaminotransferase umfasst: erhöhte Alaninaminotransferase und hepatozelluläre Läsion.

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schwerwiegenden Immunschwäche zu Beginn der CART kanneine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Esliegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese

Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombinationmit anderen antiretroviralen Mitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einerdekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denenbekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der

Tenofovirdisoproxilbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschließlich tödlicher

Verläufe.

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs)

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs), wie z. B. toxische epidermale Nekrolyse (TEN), wurdenin Verbindung mit Doravirin-haltigen Therapieschemata berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil wurde an 45 HIV-1-infiziertenjugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit supprimierter Viruslast oder ohne

Vorbehandlung bis Woche 48 in einer offenen Studie untersucht (IMPAACT 2014 [Protokoll 027]).

Das Sicherheitsprofil bei jugendlichen Patienten war dem von Erwachsenen ähnlich.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Doravirin

Es gibt keine Informationen über mögliche akute Symptome und Anzeichen einer Überdosierung mit

Doravirin.

Lamivudin

Da eine vernachlässigbare Menge Lamivudin mittels (vierstündiger) Hämodialyse, kontinuierlicherambulanter Peritonealdialyse und automatisierter Peritonealdialyse entfernt werden konnte, ist nichtbekannt, ob eine kontinuierliche Hämodialyse im Falle einer Lamivudin-Überdosierung einenklinischen Nutzen bieten würde.

Tenofovirdisoproxil

Tenofovirdisoproxil kann effizient mittels Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten vonca. 54 % entfernt werden. Nach einer Einzeldosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil wurden im Rahmeneiner vierstündigen Hämodialysesitzung ca. 10 % der angewendeten Tenofovir-Dosis entfernt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, ATC-Code:

J05AR24

Doravirin

Doravirin ist ein nicht-nukleosidischer HIV-1-Reverse-Transkriptase-Inhibitor aus der Gruppe der

Pyridinone und hemmt die HIV-1-Replikation durch nicht-kompetitive Hemmung der HIV-1 Reverse-

Transkriptase (RT). Doravirin hemmt weder die humanen zellulären DNA-Polymerasen α und ß nochdie mitochondriale DNA-Polymerase γ.

Lamivudin

Lamivudin ist ein Nukleosidanalogon. Intrazellulär wird Lamivudin zu seinem aktiven 5‘-

Triphosphat-Metaboliten, Lamivudintriphosphat (3TC-TP) phosphoryliert.

Der Hauptwirkmechanismus von 3TC-TP ist die Hemmung der RT mittels DNA-Strangabbruch nach

Einbau des Nukleotidanalogons in die DNA.

Tenofovirdisoproxil

Tenofovirdisoproxil ist ein azyklisches nukleosidisches Phosphonat-Diesteranalogon zu

Adenosinmonophosphat. Tenofovirdisoproxil muss zunächst durch Diesterhydrolyse in Tenofovirumgewandelt und anschließend durch zelluläre Enzyme zu Tenofovirdiphosphat phosphoryliertwerden. Tenofovirdiphosphat hemmt die Aktivität der HIV-1-RT, indem es mit deren natürlichem

Substrat Desoxyadenosin-5‘-triphosphat konkurriert und nach dem Einbau in die DNA zum DNA-

Strangabbruch führt. Tenofovirdiphosphat ist ein schwacher Hemmer der Säugetier-DNA-

Polymerasen α und β und der mitochondrialen DNA-Polymerase γ.

Doravirin

Doravirin zeigte eine EC50 von 12,0 ± 4,4 nM gegen Wildtyp-Laborstämme von HIV-1, wenn es in

Anwesenheit von 100 % normalem Humanserum unter Verwendung von MT4-GFP-Reporterzellengetestet wurde. Doravirin zeigte antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum an HIV-1-

Primärisolaten (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), mit EC50 von 1,2-10,0 nM. In Kombination mit

Lamivudin und Tenofovirdisoproxil war die antivirale Aktivität von Doravirin nicht antagonistisch.

Lamivudin

Die antivirale Aktivität von Lamivudin gegen HIV-1 wurde mittels Standard-Sensibilitätsassays ineiner Vielzahl von Zelllinien untersucht, darunter Monozyten und mononukleäre Zellen im peripheren

Blut (Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMCs). Die EC50-Werte lagen im Bereich von 0,003-15 µM (1 µM = 0,23 µg/ml). Die medianen EC50-Werte von Lamivudin betrugen bei HIV-1 der

Kladen A-G bzw. bei Viren der Gruppe O (n = 3, außer Klade B mit n = 2) 60 nM (Spanne:20-70 nM), 35 nM (Spanne: 30-40 nM), 30 nM (Spanne: 20-90 nM), 20 nM (Spanne: 3-40 nM),30 nM (Spanne: 1-60 nM), 30 nM (Spanne: 20-70 nM), 30 nM (Spanne: 3-70 nM) bzw. 30 nM(Spanne: 20-90 nM). Zur Behandlung der chronischen HCV-Infektion verwendetes Ribavirin (50 µM)verminderte die Anti-HIV-1-Aktivität von Lamivudin in MT-4-Zellen um das 3,5-Fache.

Tenofovirdisoproxil

Die antivirale Aktivität von Tenofovir gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 wurde in

T-lymphoblastischen Zelllinien, primären Monozyten/Makrophagen und peripheren Lymphozytenuntersucht. Die EC50-Werte von Tenofovir lagen im Bereich von 0,04-8,5 µM. Tenofovir zeigte in

Zellkulturen antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Kladen A, B, C, D, E, F, G und O (die EC50 lag im

Bereich von 0,5-2,2 µM).

Doravirin

Ausgehend von Wildtyp-HIV-1 unterschiedlichen Ursprungs und unterschiedlicher Subtypen sowievon NNRTI-resistentem HIV-1 wurden in Zellkultur doravirinresistente Stämme selektiert. Unteranderem wurde das Auftreten folgender Aminosäuresubstitutionen in der RT beobachtet: V106A,

V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L und Y318F.

Die Substitutionen V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L und Y318F führten zu3,4-fachen bis 70-fachen Verringerungen der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin. Y318F in

Kombination mit V106A, V106M, V108I oder F227C führte zu größeren Verringerungen der

Empfindlichkeit gegenüber Doravirin als Y318F allein, welches zu einer 10-fachen Verringerung der

Empfindlichkeit gegenüber Doravirin führte. Häufige NNRTI-Resistenzmutationen (K103N, Y181C)wurden in vitro nicht beobachtet. V106A (führt zu einer etwa 19-fachen Änderung) trat als initiale

Substitution im Virussubtyp B auf, und V106A oder M in den Virussubtypen A und C. Daraufhin trat

F227(L/C/V) oder L234I zusätzlich zu den V106 Substitutionen auf (doppelte Mutanten ergeben eine

Veränderung über das 100-Fache).

Lamivudin

Lamivudinresistente Varianten von HIV-1 sind in Zellkultur und bei Patienten, die mit Lamivudinbehandelt wurden, selektiert worden. Die Genotypisierung zeigte, dass die Resistenz auf einespezifische Aminosäuresubstitution in Codon 184 der RT von HIV-1 zurückzuführen ist, bei der

Methionin entweder durch Isoleucin oder Valin ersetzt wurde (M184V/I).

Tenofovirdisoproxil

Durch Tenofovir selektierte HIV-1-Isolate exprimierten eine K65R-Substitution in der HIV-1-RT undzeigten eine um das 2- bis 4-Fache verminderte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir. Außerdemwurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-RT selektiert, die zu einer geringfügigverringerten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir führt.

Doravirin

In den Phase-III-Studien, DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD, waren für therapienaive

Patienten (n = 747) folgende NNRTI Substitutionen unter den Ausschlusskriterien: L100I, K101E,

K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R,

V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I,

M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Das Neuauftreten der folgenden Resistenzen wurde in einer Resistenzanalyse einer Untergruppe(Patienten mit einer HIV-1 RNA > 400 Kopien/ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem

Ausscheiden aus der Studie und vorliegenden Resistenzdaten) beobachtet.

Tabelle 3: Resistenzentwicklung bis Woche 96 in der Gruppe mit protokolldefiniertemvirologischen Versagen und der Gruppe mit vorzeitigem Ausscheiden

DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD

Doravirin + DRV + r + Doravirin/ EFV/TDF/FTC

NRTIs NRTIs* TDF/3TC (364)

*(383) (383) (364)

Erfolgreicher 32 3315 18

Genotyp, n

Genotypische

Resistenz gegen

Doravirin oder 8 (Doravirin) 14 (EFV)

Kontrolle (DRV oder 2 (Doravirin) 0 (DRV)

EFV)

NRTI

Hintergrundtherapie 2** 0 6 5nur M184I/V 2 0 4 4nur K65R 0 0 1 0

K65R + 0 0 1 1

M184I/V

*NRTIs in der Doravirin-Gruppe: FTC/TDF (333) oder ABC/3TC (50); NRTIs in der DRV + r Gruppe: FTC/TDF (335)oder ABC/3TC (48)

**Die Patienten erhielten FTC/TDF

ABC = Abacavir, FTC = Emtricitabin, DRV = Darunavir, r = Ritonavir

Die aufgetretenen Doravirin-assoziierten Resistenzsubstitutionen in der RT umfassten eine odermehrere der folgenden: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/Rund Y318Y/F.

In die DRIVE-SHIFT-Studie waren vorbehandelte Patienten ohne Therapieversagen in der

Vorgeschichte eingeschlossen, deren Viruslast supprimiert war (N = 670) (siehe Abschnitt 'Klinische

Erfahrung“). Patienten, die von einer Proteaseinhibitor- oder Integraseinhibitor-basierten Therapieumgestellt wurden, durften als Einschlusskriterium keine dokumentierte genotypische Resistenz (vor

Start der initialen Therapie) gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir aufweisen. Ausgeschlossendavon waren die oben genannten NNRTI-Substitutionen (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD),mit Ausnahme der RT-Substitutionen K103N, G190A und Y181C (in DRIVE-SHIFT akzeptiert). Eine

Dokumentation der genotypischen Resistenz vor Behandlung war nicht für Patienten erforderlich, dievon einer NNRTI-basierten Ausgangstherapie umgestellt wurden.

In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT kam es zu keiner genotypischen oder phänotypischen

Resistenz gegenüber Doravirin, Lamivudin oder Tenofovirdisoproxil, weder während der initialen48 Wochen (unmittelbare Umstellung, N = 447) noch während der 24 Wochen (verzögerte

Umstellung, N = 209) der Therapie mit Delstrigo. Ein Patient entwickelte die RT-Mutation M184M/Isowie eine phänotypische Resistenz gegenüber Lamivudin und Emtricitabin während der Behandlungmit der Ausgangstherapie. Bei keinem der 24 Patienten (11 in der Gruppe mit unmittelbarer

Umstellung, 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung) mit bereits vorliegenden NNRTI-

Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des

Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.

In der klinischen Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027) erfüllte kein Studienteilnehmer, der zu

Baseline virologisch supprimiert war, die Kriterien für eine Resistenzanalyse. Ein nicht vorbehandelter

Studienteilnehmer entsprach den Kriterien des Protokolls für virologisches Versagen (definiert als 2aufeinanderfolgende HIV-1-RNA Plasmatestergebnisse ≥ 200 Kopien/ml in oder nach Woche 24) undwurde hinsichtlich einer Resistenzentwicklung ausgewertet; es wurde weder das Entstehen einergenotypischen noch einer phänotypischen Resistenz gegenüber Doravirin, Lamivudin oder Tenofovirfestgestellt.

Es wurden keine signifikanten Kreuzresistenzen von doravirinresistenten HIV-1-Varianten gegen

Lamivudin/Emtricitabin oder Tenofovir oder von lamivudin- oder tenofovirresistenten Variantengegen Doravirin nachgewiesen.

Doravirin

Doravirin wurde bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit NNRTI-Resistenz (K103N n = 7,

G190A n = 1) untersucht; alle Patienten lagen bei < 40 Kopien/ml in Woche 48. Ein Cut-off für eine

Verminderung der Sensibilität durch mehrere NNRTI-Substitutionen, welcher mit einer Verminderungder klinischen Wirksamkeit assoziiert ist, wurde nicht bestimmt.

HIV-1-Laborstämme, die die häufigen NNRTI-assoziierten Substitutionsmutationen K103N, Y181Coder K103N/Y181C in der RT tragen, zeigen bei Testung in Anwesenheit von 100 % normalem

Humanserum im Vergleich zum Wildtyp-Virus eine um weniger als das 3-Fache verringerte

Sensibilität gegenüber Doravirin. In In-vitro-Studien konnte Doravirin die folgenden NNRTI-assoziierten Substitutionen unter klinisch relevanten Konzentrationen supprimieren: Mutanten K103N,

Y181C und G190A.

Ein Panel von 96 unterschiedlichen klinischen Isolaten mit NNRTI-assoziierten Mutationen wurde in

Anwesenheit von 10 % fetalem Rinderserum auf Sensibilität gegenüber Doravirin getestet. Klinische

Isolate mit Substitution Y188L oder mit Substitutionen an V106 in Kombination mit A98G, H221Y,

P225H, F227C oder Y318F zeigten eine um mehr als das 100-Fache verringerte Sensibilität gegenüber

Doravirin. Weitere Substitutionen führten zu einer Veränderung um das 5-10-Fache (G190S (5,7),

K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Die klinische Relevanz einer 5-10-fachen

Verringerung der Sensibilität ist nicht bekannt.

Unter der Therapie auftretende, mit einer Doravirinresistenz assoziierte Substitutionen können eine

Kreuzresistenz gegenüber Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin vermitteln. Von den8 Patienten, die in den pivotalen Studien eine hochgradige Doravirinresistenz entwickelten, zeigten im

PhenoSense-Assay von Monogram 6 Patienten eine phänotypische Resistenz gegenüber Efavirenz und

Nevirapin, 3 Patienten gegenüber Rilpivirin und 3 Patienten eine partielle Resistenz gegenüber

Etravirin.

Lamivudin

Bei NRTIs sind Kreuzresistenzen beobachtet worden. Die lamivudinresistenzassoziierte

Substitution M184I/V verleiht auch eine Resistenz gegenüber Emtricitabin. Lamivudinresistente

HIV-1-Mutanten waren zudem kreuzresistent gegenüber Didanosin (ddI). Bei einigen Patienten, diemit Zidovudin plus Didanosin behandelt wurden, sind Isolate mit Resistenz gegenüber mehreren

RT-Inhibitoren, darunter Lamivudin, aufgetreten.

Tenofovirdisoproxil

Bei NRTIs sind Kreuzresistenzen beobachtet worden. Die durch Tenofovir selektierte

Substitution K65R in der RT von HIV-1 wurde auch bei einigen HIV-1-infizierten Patienten, die mit

Abacavir oder Didanosin behandelt wurden, selektiert. HIV-1-Isolate mit Substitution K65R zeigtenzudem eine verminderte Sensibilität gegenüber Emtricitabin und Lamivudin. Daher können bei

Patienten, deren Virus die Substitution K65R trägt, Kreuzresistenzen gegen diese NRTIs auftreten.

Die klinisch durch Tenofovirdisoproxil selektierte Substitution K70E führt zu einer verringerten

Sensibilität gegenüber Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir. HIV-1-Isolatevon Patienten (n = 20), deren HIV-1 im Mittel 3 zidovudinassoziierte Aminosäuresubstitutionen in der

RT exprimierte (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F oder K219Q/E/N), zeigten eine um das3,1-Fache verminderte Sensibilität gegenüber Tenofovir. Patienten, bei denen das Virus in der RT die

Substitution L74V ohne zidovudinresistenzassoziierte Substitutionen exprimierte (n = 8), zeigten einvermindertes Ansprechen auf Tenofovirdisoproxil. Es gibt nur begrenzte Daten zu Patienten, beidenen HIV-1 in der RT die Substitution Y115F (n = 3), die Substitution Q151M (n = 2) oder eine

Insertion an T69 (n = 4) exprimierte; alle diese Patienten zeigten in klinischen Prüfungen einvermindertes Ansprechen.

Die Wirksamkeit von Doravirin beruht auf den Auswertungen der 96-Wochen-Daten aus zweirandomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-III-Studien (DRIVE-

FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei nicht mit antiretroviralen Arzneimitteln vorbehandelten

HIV-1-infizierten Patienten (n = 1.494). Siehe die NNRTI-Substitutionen im Abschnitt zu Resistenz,die Teil der Ausschlusskriterien waren.

In der Studie DRIVE-FORWARD wurden 766 Patienten randomisiert und erhielten mindestens1 Dosis Doravirin 100 mg einmal täglich oder Darunavir+Ritonavir 800+100 mg einmal täglich,jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin(ABC/3TC) je nach Ermessen des Prüfarztes. Zu Baseline betrug das mediane Alter der Patienten33 Jahre (Bereich von 18 bis 69 Jahre); 86 % hatten eine CD4+-T-Zellzahl > 200 Zellen/mm³, 84 %waren männlich, 27 % hatten keine weiße Hautfarbe, 4 % waren mit dem Hepatitis-B- und/oder

Hepatitis-C-Virus ko-infiziert, 10 % hatten AIDS in der Anamnese, 20 % hatten HIV-1-RNA> 100 000 Kopien/ml, 13 % erhielten ABC/3TC und 87 % erhielten FTC/TDF; diese Merkmale warenzwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar.

In der Studie DRIVE-AHEAD wurden 728 Patienten randomisiert und erhielten mindestens 1 Dosis

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) oder

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (EFV/FTC/TDF) einmal täglich. Zu Baseline betrug dasmediane Alter der Patienten 31 Jahre (Bereich von 18 bis 70 Jahre); 85 % waren männlich, 52 %hatten keine weiße Hautfarbe, 3 % waren mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus ko-infiziert,14 % hatten AIDS in der Anamnese, 21 % hatten HIV-1-RNA > 100 000 Kopien/ml und 12 % hatteneine CD4+-T-Zellzahl < 200 Zellen/mm³; diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsgruppenvergleichbar.

Die Woche-48- und Woche-96-Ergebnisse aus den Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEADsind in Tabelle 4 aufgeführt. Die auf Doravirin basierten Therapieschemata zeigten über alledemographischen und prognostischen Baselinefaktoren hinweg eine konsistente Wirksamkeit.

Tabelle 4: Wirksamkeitsansprechen (< 40 Kopien/ml, Snapshot-Ansatz) in den pivotalen Studien

DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD

DOR + 2 NRTIs DRV + r + 2 NRTIs DOR/3TC/TDF EFV/FTC/TDF(383) (383) (364) (364)

Woche 48 83 % 79 % 84 % 80 %

Unterschied (95 %4,2 % (-1,4 %; 9,7 %) 4,1 % (-1,5 %; 9,7 %)

KI)

Woche 96* 72 % (N = 379) 64 % (N = 376) 76 % (N = 364) 73 % (N = 364)

Unterschied (95 %7,6 % (1,0 %; 14,2 %) 3,3 % (-3,1 %; 9,6 %)

KI)

Ergebnisse zu Woche 48 (< 40 Kopien/ml) nach Baselinefaktoren

HIV-1 RNA Kopien/ml≤ 100 000 256/285 (90 %) 248/282 (88 %) 251/277 (91 %) 234/258 (91 %)> 100 000 63/79 (80 %) 54/72 (75 %) 54/69 (78 %) 56/73 (77 %)

CD4-Zellzahl, Zellen/µl≤ 200 34/41 (83 %) 43/61 (70 %) 27/42 (64 %) 35/43 (81 %)> 200 285/323 (88 %) 260/294 (88 %) 278/304 (91 %) 255/288 (89 %)

NRTI-Hintergrundtherapie

TDF/FTC 276/316 (87 %) 267/312 (86 %)

NA

ABC/3TC 43/48 (90 %) 36/43 (84 %)

Viraler Subtyp

B 222/254 (87 %) 219/255 (86 %) 194/222 (87 %) 199/226 (88 %)

Nicht-B 97/110 (88 %) 84/100 (84 %) 109/122 (89 %) 91/105 (87 %)

Mittlere Veränderung der CD4-Zellzahl zu Baseline

Woche 48 193 186 198 188

Woche 96 224 207 238 223

* In Woche 96 wurden bestimmte Patienten mit fehlenden Daten zur HIV-1 RNA von der Analyse ausgeschlossen.

Die Wirksamkeit einer Therapieumstellung von einer Ausgangstherapie mit zwei nukleosidischen

Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosterten

Proteasehemmer, Cobicistat-geboostertem Elvitegravir oder einem NNRTI auf Delstrigo wurde ineiner randomisierten, offenen Studie (DRIVE-SHIFT) bei HIV-1 infizierten, vorbehandelten

Erwachsenen, deren Viruslast supprimiert war, untersucht. Die Viruslast der Patienten musste unterdem bestehenden Therapieregime mindestens 6 Monate vor Studieneinschluss supprimiert sein (HIV-1

RNA < 40 Kopien/ml), ohne ein Therapieversagen in der Krankengeschichte und ohne dokumentierte

RT-Substitutionen, die zu Resistenzen gegenüber Doravirin, Lamivudin und Tenofovir führen (siehe

Abschnitt 'Resistenz“). Die Patienten wurden randomisiert entweder gleich zu Studienbeginn auf

Delstrigo umgestellt [N= 447, Gruppe mit unmittelbarer Umstellung, Immediate Switch Group (ISG)],oder sie behielten ihre Ausgangstherapie bis Woche 24 bei und wurden dann auf Delstrigo umgestellt[N= 223, Gruppe mit verzögerter Umstellung, Delayed Switch Group (DSG)]. Zu Baseline betrug dasmediane Alter der Studienteilnehmer 43 Jahre, 16 % waren weiblich und 24 % hatten keine weiße

Hautfarbe.

In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde gezeigt, dass eine unmittelbare Umstellung auf Delstrigo zu

Woche 48 einer Fortführung der Ausgangstherapie bis Woche 24 nicht unterlegen war, definiert durchden Anteil der Patienten mit einer HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml. Die Behandlungsergebnisse sind in

Tabelle 5 dargestellt. In Studienwoche 24 wurden zwischen beiden Behandlungsgruppen konsistente

Ergebnisse beobachtet.

Tabelle 5: Wirksamkeitsansprechen (< 40 Kopien/ml, Snapshot-Ansatz) in der DRIVE-SHIFT-

Studie

Delstrigo Ausgangstherapie

Einmal täglich ISG DSG

Woche 48 Woche 24

Ergebnis N = 447 N = 223

HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml 90 % 93 %

ISG-DSG, Unterschied (95 % KI)* -3,6 % (-8,0 %; 0,9 %)

Anteil (%) der Patienten mit einer HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml nach Ausgangstherapie

Ritonavir- oder Cobicistat- geboosterter PI 280/316 (89 %) 145/156 (93 %)

Cobicistat-geboostertes Elvitegravir 23/25 (92 %) 11/12 (92 %)

NNRTI 98/106 (92 %) 52/55 (95 %)

Anteil (%) von Patienten mit einer HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml nach Ausgangswerten für CD4+ T-

Zellzahl (Zellen/mm3)< 200 Zellen/mm3 10/13 (77 %) 3/4 (75 %)≥ 200 Zellen/mm3 384/426 (90 %) 202/216 (94 %)

HIV-1 RNA ≥ 40 Kopien/ml† 3 % 4 %

Keine virologischen Daten im Zeitfenster 8 % 3 %

Studienabbruch aufgrund eines unerwünschten 3 % 0

Ereignisses oder Tod‡

Studienabbruch aus anderen Gründen§ 4 % 3 %

Studie fortgesetzt, aber fehlende Daten im Zeitfenster 0 0

* Das 95 % KI für die Behandlungsunterschiede wurde mit der Mantel-Haenszel-Methode nach Stratum adjustiert.† Umfasst Patienten, welche die Behandlung oder die Studie aufgrund eines Nicht-Ansprechens oder

Wirksamkeitsverlusts der Therapie vor Woche 48 für ISG oder vor Woche 24 für DSG abbrachen, und Patienten miteiner HIV-1 RNA ≥ 40 Kopien/ml im Zeitfenster von 48 Wochen für ISG und im Zeitfenster von 24 Wochen für

DSG.

‡ Umfasst Patienten, die aufgrund eines unerwünschten Ereignisses oder Tod die Studie abbrachen, wenn dies dazuführte, dass keine virologischen Daten im spezifizierten Zeitfenster vorlagen.

§ Andere Gründe umfassen: ohne Verlaufskontrolle, Non-Compliance mit der Studienbehandlung, Entscheidung des

Prüfarztes, Protokollabweichung, Studienabbruch auf Wunsch des Patienten.

Ausgangstherapie = Ritonavir- oder Cobicistat-geboosterter Proteasehemmer (insbesondere Atazanavir, Darunaviroder Lopinavir), Cobicistat-geboostertes Elvitegravir, oder NNRTI (insbesondere Efavirenz, Nevirapin oder

Rilpivirin), jeweils mit 2 NRTIs angewendet.

Abbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen

In der Studie DRIVE-AHEAD war der Anteil an Patienten, welche die Studie bis Woche 48 aufgrundeines unerwünschten Ereignisses abbrachen, in der Gruppe unter Delstrigo niedriger (3 %) als in der

Gruppe unter EFV/FTC/TDF (6,6 %).

Die Wirksamkeit von DOR/3TC/TDF wurde in einer offenen, einarmigen Studie an HIV-1-infiziertenjugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren untersucht (IMPAACT 2014 [Protokoll027]).

Zu Baseline betrug das mediane Alter der Studienteilnehmer 15 Jahre (Bereich: 12 bis 17), 58 %waren weiblich, 78 % waren asiatischer Herkunft und 22 % waren Schwarz. Die mediane CD4+ T-

Zell Zahl betrug 713 Zellen pro mm3 (Bereich: 84 bis 1.397). Nach der Umstellung auf

DOR/3TC/TDF waren 95 % (41/43) der virologisch supprimierten Studienteilnehmer auch in Woche24 weiterhin supprimiert (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml) und 93 % (40/43) blieben in Woche 48supprimiert (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Delstrigo eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der HIV-1-Infektion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Die Einzeldosisanwendung einer Tablette Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil bei gesunden

Probanden (N = 24) im nüchternen Zustand ergab vergleichbare Expositionen gegenüber Doravirin,

Lamivudin und Tenofovir wie die Anwendung von Doravirin als Tablette (100 mg) plus Lamivudinals Tablette (300 mg) plus Tenofovirdisoproxil als Tablette (245 mg). Die Anwendung einer

Einzeldosis Delstrigo als Tablette zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit bei gesunden Probandenführte zu einem Anstieg der C24 von Doravirin um 26 %, während die AUC und Cmax nicht signifikantbeeinflusst wurden. Die Cmax von Lamivudin nahm um 19 % nach einer fettreichen Mahlzeit ab,während die AUC nicht signifikant beeinflusst wurde. Die Cmax von Tenofovir nahm nach einerfettreichen Mahlzeit um 12 % ab, die AUC stieg um 27 % an. Diese Abweichungen in der

Pharmakokinetik sind nicht klinisch relevant.

Doravirin

Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden Probanden und HIV-1-infizierten Patientenuntersucht. Die Pharmakokinetik von Doravirin ist bei gesunden Probanden und HIV-1-infizierten

Patienten vergleichbar. Der Steady State wurde in der Regel bis Tag 2 bei einmal täglicher Dosierungerreicht, mit Kumulationsfaktoren von 1,2 bis 1,4 für die AUC0-24, die Cmax und die C24. Die auf einerpopulationspharmakokinetischen Auswertung basierende Pharmakokinetik von Doravirin im Steady

State nach Anwendung von 100 mg einmal täglich bei HIV-1-infizierten Patienten ist untenaufgeführt.

Parameter AUC0-24 Cmax C24

GM (% VK) µg*h/ml µg/ml µg/ml

Doravirin 100 mg16,1 (29) 0,962 (19) 0,396 (63)einmal täglich

GM: geometrischer Mittelwert; % VK: geometrischer Variationskoeffizient.

Bei oraler Anwendung sind die Plasmaspitzenspiegel 2 Stunden nach der Anwendung erreicht.

Doravirin als 100-mg-Tablette hat eine geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von ca. 64 %.

Basierend auf der Gabe einer intravenösen Mikrodosis beträgt das Verteilungsvolumen von Doravirin60,5 l. Doravirin liegt zu ca. 76 % an Plasmaproteine gebunden vor.

Basierend auf In-vitro-Daten wird Doravirin hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt.

Doravirin

Doravirin hat eine terminale Halbwertzeit (t1/2) von ca. 15 Stunden. Doravirin wird hauptsächlich überden oxidativen über CYP3A4 vermittelten Stoffwechsel eliminiert. Eine biliäre Ausscheidung desunveränderten Wirkstoffs kann zur Elimination von Doravirin beitragen, aber es ist nicht zu erwarten,dass dieser Eliminationsweg von entscheidender Bedeutung ist. Die Ausscheidung von unverändertem

Wirkstoff über den Harn ist gering.

Lamivudin

Nach oraler Anwendung wird Lamivudin schnell resorbiert und umfassend verteilt. Nach oraler

Mehrfachdosisanwendung von Lamivudin 300 mg einmal täglich über 7 Tage bei 60 gesunden

Probanden betrug die Cmax im Steady State (Cmax,ss) 2,04 ± 0,54 µg/ml (Mittelwert± Standardabweichung) und die AUC über 24 h im Steady State (AUC24,ss) 8,87 ± 1,83 µg*h/ml. Die

Plasmaproteinbindung ist gering. Ungefähr 71 % einer intravenösen Dosis Lamivudin können alsunveränderter Wirkstoff im Harn wiedergefunden werden. Die Metabolisierung von Lamivudin ist ein

Eliminationsweg von geringer Bedeutung. Beim Menschen ist als einziger Metabolit das Trans-

Sulfoxid bekannt (ca. 5 % einer oralen Dosis nach 12 h). In den meisten Einzeldosisstudien bei HIV-1-infizierten Patienten, oder gesunden Probanden mit Serumprobenentnahme über 24 h nach der

Anwendung, betrug die beobachtete mittlere Eliminationshalbwertzeit (t1/2) 5-7 h. Bei HIV-1-infizierten Patienten betrug die Gesamt-Clearance 398,5 ± 69,1 ml/min (Mittelwert± Standardabweichung).

Tenofovirdisoproxil

Nach oraler Einzeldosisanwendung von Tenofovirdisoproxil 245 mg bei HIV-1-infizierten Patientenunter Nahrungskarenz war die Cmax in 1 h erreicht. Die Cmax betrug 0,30 ± 0,09 µg/ml und die AUC2,29 ± 0,69 µg*h/ml. Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil beträgt bei

Patienten unter Nahrungskarenz ca. 25 %. Im Bereich von 0,01-25 µg/ml binden in vitro weniger als0,7 % von Tenofovir an humane Plasmaproteine. Ungefähr 70-80 % einer intravenösen Dosis

Tenofovir können innerhalb von 72 h nach der Anwendung als unveränderter Wirkstoff im Harnwiedergefunden werden. Tenofovir wird über eine Kombination aus glomerulärer Filtration undaktiver tubulärer Sekretion eliminiert, mit einer renalen Ausscheidung von 243,5 ± 33,3 ml/min(Mittelwert ± Standardabweichung) bei Erwachsenen mit einer Kreatinin-Clearance von > 80 ml/min.

Nach oraler Anwendung beträgt die terminale Halbwertzeit von Tenofovir ca. 12 bis18 h. In-vitro-

Studien zeigten, dass weder Tenofovir noch Tenofovirdisoproxil Substrate für das CYP450-

Enzymsystem sind.

Doravirin

Die renale Elimination von Doravirin ist gering. In einer Studie, in der 8 Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung mit 8 Patienten ohne Nierenfunktionsstörung verglichen wurden, war die

Doravirin-Exposition nach Einzeldosisanwendung 31 % höher bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, die auch Patienten miteiner Kreatinin-Clearance zwischen 17 und 317 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinenklinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Bei Patienten mit leichter,moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Doravirinwurde weder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz noch bei dialysepflichtigen Patientenuntersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Lamivudin

Studien mit Lamivudin zeigten, dass die Plasmakonzentrationen (AUC) bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung infolge der verminderten Clearance erhöht sind. Aufgrund der

Lamivudindaten wird Delstrigo nicht für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/minempfohlen.

Tenofovirdisoproxil

Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovir wurden nach der Anwendung einer Einzeldosisvon 245 mg Tenofovirdisoproxil bei 40 nicht-HIV-infizierten Erwachsenen mit einer

Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades untersucht. Der Grad der Nierenfunktionsstörungwurde anhand des Ausgangswertes der Kreatinin-Clearance definiert (normale Nierenfunktion

Kreatinin-Clearance > 80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung Kreatinin-Clearance 50-79 ml/min,moderate Nierenfunktionsstörung Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min, schwere Nierenfunktionsstörung

Kreatinin-Clearance 10-29 ml/min). Im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion stieg diemittlere (% VK) Tenofovirexposition von 2.185 (12 %) ng*h/ml bei Personen mit einer Kreatinin-

Clearance > 80 ml/min auf 3.064 (30 %) ng*h/ml bei Personen mit leichter Nierenfunktionsstörung,auf 6.009 (42 %) ng*h/ml bei Personen mit moderater Nierenfunktionsstörung und auf 15.985 (45 %)ng*h/ml bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung an.

Die Pharmakokinetik von Tenofovir bei nicht-dialysepflichtigen Erwachsenen mit einer Kreatinin-

Clearance < 10 ml/min und bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz, die mit Peritoneal-oder anderen Dialyseformen behandelt werden, wurde nicht untersucht.

Doravirin

Doravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der8 Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (als Child-Pugh-Stadium B hauptsächlich übererhöhte Enzephalopathie- und Aszites-Scores klassifiziert) mit 8 Patienten ohne

Leberfunktionsstörung verglichen wurden, gab es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der

Pharmakokinetik von Doravirin. Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung istkeine Dosisanpassung erforderlich. Doravirin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh-Stadium C) nicht untersucht worden (siehe Abschnitt 4.2).

Lamivudin

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin sind bei Patienten mit moderater bis schwerer

Leberfunktionsstörung bestimmt worden. Die pharmakokinetischen Parameter wurden durch eineabnehmende Leberfunktion nicht verändert. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lamivudin bei

Vorliegen einer dekompensierten Lebererkrankung sind nicht erwiesen.

Tenofovirdisoproxil

Die Pharmakokinetik von Tenofovir nach einer Dosis Tenofovirdisoproxil 245 mg ist bei nicht HIV-infizierten Probanden mit moderater bis schwerer Leberfunktionsstörung untersucht worden. Zwischen

Patienten mit Leberfunktionsstörung und Probanden ohne Leberfunktionsstörung zeigten sich keineklinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofovir.

Die mittleren Doravirin-Expositionen von 54 jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 35 kg, die Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil in der Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027) erhielten,waren ähnlich denen von Erwachsenen nach der Anwendung von Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil. Die Lamivudin- und Tenofovir-Expositionen vonjugendlichen Studienteilnehmern waren nach der Anwendung von

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil ähnlich denen von Erwachsenen nach der Anwendung von

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil (Tabelle 6).

Tabelle 6: Steady-State Pharmakokinetik von Doravirin, Lamivudin und Tenofovir nach

Anwendung von Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil bei HIV-infizierten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und einem Gewicht vonmindestens 35 kg

Parameter* Doravirin† Lamivudin‡ Tenofovir‡

AUC0-24 16,4 (24) 11,3 (28) 2,55 (14)(µg*h/ml)

Cmax 1,03 (16) 2,1 (24) 0,293 (37)(µg/ml)

C24 0,379 (42) 0,0663 (55) 0,0502 (9)(µg/ml)

* Dargestellt als geometrischer Mittelwert (% VK: geometrischer Variationskoeffizient)†Aus einer populationspharmakokinetischen Studienanalyse (n = 54)‡ Aus einer intensiven PK-Analyse (n = 10)

Abkürzungen: AUC = area under the time concentration curve/Fläche unter der Zeitkonzentrationskurve;

Cmax = maximale Konzentration; C24 = Konzentration nach 24 Stunden

Obwohl nur eine begrenzte Anzahl von Patienten ≥ 65 Jahren (n = 36) in die klinischen Studieneingeschlossen wurde, zeigten sich zwischen Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren und

Patienten mit einem Alter von weniger als 65 Jahren weder in einer Phase-I-Studie noch in einerpopulationspharmakokinetischen Analyse klinisch relevante Unterschiede bezüglich der

Pharmakokinetik von Doravirin. Die Pharmakokinetik von Lamivudin und Tenofovir ist bei Patientenim Alter von mehr als 65 Jahren nicht untersucht worden. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Zwischen Männern und Frauen zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der

Pharmakokinetik von Doravirin, Lamivudin und Tenofovir.

Doravirin

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse zu Doravirin bei Probanden und HIV-1-infizierten Patienten zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund der ethnischen

Zugehörigkeit bezüglich der Pharmakokinetik von Doravirin.

Lamivudin

Es gibt keine signifikanten oder klinisch relevanten Unterschiede aufgrund der ethnischen

Abstammung bezüglich der Pharmakokinetik von Lamivudin.

Tenofovirdisoproxil

Die Zahl der Patienten, deren Hautfarbe nicht weiß war oder die anderer ethnischer Zugehörigkeitwaren, reichte nicht aus, um zwischen diesen Populationen potenzielle pharmakokinetische

Unterschiede nach der Anwendung von Tenofovirdisoproxil adäquat zu ermitteln.

Doravirin

Reproduktionsstudien zu peroral verabreichtem Doravirin sind bei Ratten und Kaninchen mit

Expositionen durchgeführt worden, die ungefähr das 9-Fache (Ratten) bzw. 8-Fache (Kaninchen) der

Exposition betrugen, die beim Menschen unter der empfohlenen Dosis (Recommended Human Dose,

RHD) erzielt wird und haben keine Auswirkungen auf die embryofetale (Ratten und Kaninchen) oderprä-/postnatale (Ratten) Entwicklung ergeben. Studien bei trächtigen Ratten und Kaninchen zeigten,dass Doravirin über die Plazenta zum Fetus gelangt, mit fetalen Plasmakonzentrationen von bis zu40 % (Kaninchen) bzw. 52 % (Ratten) der maternalen Konzentrationen an Gestationstag 20.

Nach der peroralen Anwendung ging Doravirin bei Ratten während der Laktation in die Milch über,mit Milchkonzentrationen, die ungefähr das 1,5-Fache der maternalen Plasmakonzentrationenbetrugen.

Lamivudin

Lamivudin war in tierexperimentellen Studien nicht teratogen, allerdings gab es bei relativ niedrigensystemischen Expositionen, die mit den beim Menschen erreichten, vergleichbar waren, Hinweise aufeinen Anstieg der frühen embryonalen Todesfälle bei Kaninchen. Ein vergleichbarer Effekt wurde bei

Ratten trotz sehr hoher systemischer Exposition nicht beobachtet.

Tenofovirdisoproxil

Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf

Paarungs-, Fertilitäts-, Trächtigkeits- oder fetale Parameter. Allerdings führte Tenofovirdisoproxil inmaternaltoxischen Dosierungen in einer peri-/postnatalen Toxizitätsstudie zu einer Abnahme des

Lebensfähigkeit-Index und des Gewichts der Jungtiere.

Doravirin

Studien zur Langzeitkanzerogenität bei peroraler Gabe von Doravirin bei Mäusen und Ratten ergabenbei geschätzten Expositionen, die das bis zu 6-Fache (Mäuse) bzw. 7-Fache (Ratten) der Expositionbetrugen, die beim Menschen unter der RHD erzielt wird, keine Hinweise auf ein kanzerogenes

Potential.

Lamivudin

Studien zur Langzeitkanzerogenität von Lamivudin bei Mäusen und Ratten zeigten bei Expositionen,die das bis zu 12-Fache (Mäuse) bzw. 57-Fache (Ratten) der Exposition betrugen, die beim Menschenunter der RHD erzielt wird, keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential.

Tenofovirdisoproxil

Studien zur Kanzerogenität bei peroraler Gabe bei Mäusen und Ratten zeigten nur eine niedrige

Inzidenz von Duodenaltumoren unter extrem hohen Dosen bei Mäusen. Eine Relevanz dieser

Tumoren für den Menschen ist unwahrscheinlich.

Doravirin

Doravirin war in einer Serie von In-vitro- oder In-vivo-Assays nicht genotoxisch.

Lamivudin

Lamivudin war in einem L5178Y-Mauslymphomassay mutagen und in einem zytogenetischen Assaymit kultivierten humanen Lymphozyten klastogen. Lamivudin war in einem mikrobiellen

Mutagenitätsassay, in einem In-vitro-Zelltransformationsassay, in einem Mikrokerntest bei Ratten, ineinem zytogenetischen Assay mit Knochenmark der Ratte und in einem Assay zur außerplanmäßigen

DNA-Synthese in der Rattenleber nicht mutagen.

Tenofovirdisoproxil

Tenofovirdisoproxil war im In-vitro-Mauslymphomassay mutagen und in einem bakteriellen In-vitro-

Mutagenitätstest (Ames-Test) negativ. In einem In-vivo-Mikrokerntest bei Mäusen war

Tenofovirdisoproxil negativ, wenn es männlichen Mäusen verabreicht wurde.

Doravirin

Es gab keine Effekte auf die Fertilität, das Paarungsverhalten oder die embryonale Frühentwicklung,wenn Doravirin Ratten in bis zu dem 7-Fachen der Exposition, die beim Menschen unter der RHDerzielt wird, verabreicht wurde.

Lamivudin

Lamivudin hatte keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten.

Tenofovirdisoproxil

Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf

Paarungs-, Fertilitäts-, Trächtigkeits- oder fetale Parameter.

Toxizität bei wiederholter Dosierung

Doravirin

Die Anwendung von Doravirin in Toxizitätsstudien an Tieren war nicht mit Toxizität assoziiert.

Lamivudin

Bei Toxizitätsstudien an Tieren führte die Anwendung von Lamivudin in hohen Dosen nicht zu

Hauptorgan-Toxizitäten. Bei der höchsten getesteten Dosis wurden geringfügige Effekte auf

Indikatoren der Leber- und Nierenfunktion zusammen mit gelegentlicher Abnahme des Lebergewichtsbeobachtet. Die dabei beobachteten klinisch relevanten Effekte waren eine Abnahme der

Erythrozytenzahl und Neutropenie.

Tenofovirdisoproxil

Ergebnisse von Toxizitätsstudien an Tieren mit wiederholter Dosierung bei Ratten, Hunden und Affenmit Expositionsspiegeln, die mindestens im Rahmen klinischer Expositionsspiegel lagen und einemögliche klinische Relevanz haben, umfassten Veränderungen an Nieren und Knochen sowie eine

Abnahme des Serumphosphats. Knochentoxizität wurde als Osteomalazie (bei Affen) und alsverminderte Knochendichte (bone mineral density BMD) (bei Ratten und Hunden) festgestellt.

Zu einer Knochentoxizität bei jungen erwachsenen Ratten und Hunden kam es bei Expositionen, dieder ≥ 5-fachen Exposition bei pädiatrischen oder erwachsenen Patienten entsprachen. Zu einer

Knochentoxizität bei jugendlichen infizierten Affen kam es bei sehr hohen Expositionen nachsubkutaner Dosis (≥ der 40-fachen Exposition von Patienten). Die Ergebnisse aus den Studien an

Ratten und Affen deuten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatresorptionmit möglicher sekundärer Reduktion der BMD hin.

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Hypromelloseacetatsuccinat

Magnesiumstearat (E 470b)

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)

Natriumstearylfumarat

Carnaubawachs (E 903)

Hypromellose (E 464)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Lactose-Monohydrat

Titandioxid (E 171)

Triacetin (E 1518)

Nicht zutreffend.

30 Monate

In der Originalflasche aufbewahren. Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor

Feuchtigkeit zu schützen. Trockenmittel nicht herausnehmen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglichder Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Jede Faltschachtel enthält eine Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem

Polypropylen-Verschluss mit Silica-Gel-Trockenmittel.

Folgende Packungsgrößen stehen zur Verfügung:

* 1 Flasche mit 30 Filmtabletten

* 90 Filmtabletten (3 Flaschen mit jeweils 30 Filmtabletten)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/18/1333/001

EU/1/18/1333/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. November 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Juni 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.