DELSTRIGO 100mg / 300mg / 245mg comprimate filmate prospect medicament

Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține doravirină 100 mg, lamivudină (3TC) 300 mg și tenofovir disoproxil245 mg, sub formă de fumarat de tenofovir disoproxil (TDF).

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 8,6 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat cu formă ovală, de culoare galbenă, cu dimensiunile de 21,59 mm x 11,3 mm, marcat cusigla companiei și 776 pe una dintre fețe, cealalată față fiind netedă.

Delstrigo este indicat pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane tip 1 (HIV-1) laadulți, fără dovezi de rezistență în antecedente sau în prezent la substanțele din clasa inhibitorilornon-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT; Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs)), lamivudină sau tenofovir (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Delstrigo este, de asemenea, indicat pentru tratamentul infecției cu virusul HIV-1 la adolescenți cuvârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg, fără dovezi de rezistență înantecedente sau în prezent la substanțele din clasa INNRT, lamivudină sau tenofovir și care aumanifestat toxicitate care împiedică utilizarea altor scheme de tratament care nu conțin tenofovirdisoproxil (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Tratamentul trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Doza recomandată de Delstrigo este un comprimat de 100/300/245 mg administrat oral o dată pe zi, cusau fără alimente.

În cazul administrării concomitente a Delstrigo cu rifabutină, doza de doravirină trebuie crescută pânăla 100 mg de două ori pe zi. Acest lucru este obținut prin administrarea unui comprimat de doravirinăde 100 mg (comprimat care conține doar doravirină), la interval de aproximativ 12 ore de laadministrarea dozei de Delstrigo (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a doravirinei cu alți inductori enzimatici moderați ai CYP3A nu a fostevaluată, dar este anticipată scăderea concentrațiilor plasmatice de doravirină. Dacă administrareaconcomitentă cu alți inductori moderați ai CYP3A (de exemplu, dabrafenib, lesinurad, bosentan,tioridazină, nafcillină, modafinil, etiltelotristat) nu poate fi evitată, trebuie administrat un comprimatde doravirină de 100 mg zilnic, la interval de aproximativ 12 ore după administrarea dozei de

Delstrigo (vezi pct. 4.5).

Dacă pacientul omite administrarea unei doze de Delstrigo și au trecut mai puțin de 12 ore de lamomentul în care este utilizat în mod obișnuit, pacientul trebuie să ia Delstrigo cât mai curând posibilși apoi să reia schema normală de administrare. Dacă un pacient omite administrarea unei doze de

Delstrigo și au trecut mai mult de 12 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și, în schimb, trebuie săia următoarea doză la momentul stabilit, conform schemei de administrare. Pacientul nu trebuie săutilizeze două doze concomitent.

Există date limitate cu privire la utilizarea de doravirină, lamivudină și fumarat de tenofovir disoproxilla pacienți cu vârsta de 65 ani și peste. Nu există dovezi potrivit cărora pacienții vârstnici au nevoie deo doză diferită decât cea pentru pacienții tineri (vezi pct. 5.2). La această grupă de vârstă se recomandăo atenție specială, din cauza modificărilor asociate vârstei, cum este reducerea funcției renale (vezipct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei de Delstrigo la pacienți cu clearance al creatininei estimat(ClCr) ≥ 50 ml/min.

Tratamentul cu Delstrigo nu trebuie început la pacienți cu valoare estimată a ClCr < 50 ml/min (vezipct. 4.4 și 5.2). Tratamentul cu Delstrigo trebuie întrerupt în cazul în care valoarea estimată a ClCrscade sub 50 ml/min (vezi pct. 4.4). Pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă au nevoie deo ajustare a intervalului de valori ale dozelor de lamivudină și tenofovir disoproxil, care nu poate fiobținută prin utilizarea comprimatului care conține o combinație de substanțe active (vezi pct. 4.4 și5.2)

Nu este necesară ajustarea dozei de combinație doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil la paciențiicu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A Child-Pugh) sau moderată (Clasa B Child-Pugh). Doravirinanu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C Child-Pugh). Nu se cunoaștedacă expunerea la doravirină va crește la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Prin urmare, serecomandă prudență, în cazul în care combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil seadministrează la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Delstrigo la copii cu vârsta mai mică de 12 ani sau adolescenți cu greutateacorporală mai mică de 35 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Delstrigo trebuie administrat oral, o dată pe zi, cu sau fără alimente și comprimatul trebuie înghițitîntreg (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inductori enzimatici puternici ai citocromului

P450 CYP3A este contraindicată, deoarece se anticipează scăderi semnificative ale concentrațiilorplasmatice ale doravirinei, ceea ce poate diminua eficacitatea Delstrigo (vezi pct. 4.4 și 4.5). Acestemedicamente includ, dar nu se limitează la următoarele:

* carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină

* rifampicină, rifapentină

* sunătoare (Hypericum perforatum)

* mitotan

* enzalutamidă

* lumacaftor

Doravirina nu a fost evaluată la pacienții cu eșec virusologic anterior la oricare alt tratamentantiretroviral. Mutațiile asociate cu rezistența la INNRT depistate la control au fost cuprinse încriteriile de excludere utilizate în studiile de fază 2b/3. Nu a fost stabilită o valoare prag pentrureducerea sensibilității la tratament, determinată de diferite substituții asociate cu rezistența la INNRTși care este asociată cu o scădere a eficacității clinice (vezi pct. 5.1). Nu există suficiente dovezi clinicecare să justifice utilizarea doravirinei la pacienții infectați cu HIV-1 care prezintă semne de rezistențăla substanțele din clasa INNRT.

În timpul experienței după punerea pe piață cu scheme terapeutice care conțin doravirină, au fostraportate reacții adverse cutanate severe (RACS), incluzând sindromul

Stevens-Johnson (SSJ)/necroliza epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.8). La momentul prescrierii,pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și monitorizați îndeaproape pentru reacțiicutanate. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, schemele terapeutice care conțindoravirină trebuie întrerupte imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ (după caz).

Starea clinică trebuie monitorizată îndeaproape și trebuie inițiat tratamentul adecvat. Dacă pacientul adezvoltat o reacție gravă, cum este NET, la utilizarea schemelor terapeutice care conțin doravirină,tratamentul cu scheme terapeutice care conțin doravirină nu trebuie reluat în niciun moment la acestpacient.

Exacerbarea acută severă a hepatitei B la pacienți infectați concomitent cu HIV-1 și hepatită cuvirus B

Înainte de începerea tratamentului antiretroviral, toți pacienții cu virus HIV-1 trebuie testați pentru aidentifica prezența virusului hepatitic B (HVB).

Au fost raportate exacerbări acute severe ale hepatitei B (de exemplu, decompensare și insuficiențăhepatică) la pacienți care sunt infectați concomitent cu HIV-1 și VHB și care au întrerupt tratamentulcu lamivudină sau tenofovir disoproxil, două dintre substanțele active din compoziția Delstrigo.

Pacienții infectați concomitent cu HIV-1 și HVB trebuie monitorizați atent, atât clinic, cât și prinanalize de laborator, timp de cel puțin câteva luni după întreruperea tratamentului cu Delstrigo. Dacăeste cazul, începerea tratamentului împotriva hepatitei B este justificată, în special la pacienți cu boalăhepatică avansată sau ciroză, întrucât exacerbarea hepatitei după tratamentul antiretroviral poate ducela decompensare și insuficiență hepatică.

Au fost raportate cazuri de insuficiența renală, incluzând cazuri de insuficiența renală acută și sindrom

Fanconi (tubulopatie renală însoțită de hipofosfatemie severă), la utilizarea tenofovir disoproxil, osubstanță activă din compoziția Delstrigo.

Trebuie evitată administrarea Delstrigo concomitent sau după utilizarea recentă a medicamentelornefrotoxice (de exemplu, doze mari sau mai multe antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (vezipct. 4.5). Au fost raportate cazuri de insuficiența renală acută după începerea tratamentului cu dozemari sau mai multe AINS la pacienți infectați cu HIV-1 care prezintă factori de risc pentru disfuncțiarenală și care au părut stabili la administrarea tenofovir disoproxil. Pentru unii pacienți a fost necesarăspitalizare și tratament de substituție a funcției renale. Dacă este cazul, la pacienții cu risc de disfuncțierenală se recomandă tratament alternativ la AINS.

Durerile osoase care persistă sau se agravează, durerile la nivelul extremităților, fracturile, și/saudurerile musculare sau slăbiciunea musculară pot fi manifestări ale tubulopatiei renale proximale șitrebuie să determine o evaluare rapidă a funcției renale la pacienții cu risc.

Înainte de începerea tratamentului și conform indicațiilor clinice precum și în timpul tratamentului cu

Delstrigo, se recomandă evaluarea clearance-ului estimat al creatininei la toți pacienții. Înainte deînceperea tratamentului cu Delstrigo, la pacienții cu risc de disfuncție renală, inclusiv la pacienți careanterior au prezentat evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, serecomandă evaluarea clearance-ului estimat al creatininei, a fosforulului seric, a glicozuriei, și aproteinuriei, iar în timpul tratamentului cu Delstrigo trebuie luată în considerare și necesitatea uneimonitorizări mai frecvente a funcției renale, în funcție de condiția medicală a fiecărui pacient.

Lamivudina și tenofovirul disoproxil sunt eliminate în principal la nivel renal. Tratamentul cu

Delstrigo trebuie întrerupt dacă valoarea estimată a ClCr scade sub 50 ml/min, întrucât ajustareaintervalului de valori ale dozelor de lamivudină și tenofovir disoproxil nu poate fi obținută prinutilizarea comprimatului care conține o combinație cu doze fixe de substanțe active (vezi pct. 4.2).

În studiile clinice la adulți infectați cu HIV-1, administrarea tenofovir disoproxil a fost asociată cu oscădere puțin mai mare a densității minerale osoase (DMO) și cu creșterea markerilor biochimici aimetabolismului osos, sugerând o creștere a turnoverului osos, față de comparatori. Valorile serice alehormonului paratiroidian și valorile vitaminei D 1, 25 au fost, de asemenea, mai mari la subiecțiicărora li s-a administrat tenofovir disoproxil. În alte studii (prospectiv și transversal), scăderile celemai pronunțate ale DMO au fost observate la pacienți cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil caparte a unei scheme de tratament conținând un inhibitor de protează potențat.

Anomaliile osoase (care duc rareori la apariția fracturilor) pot fi asociate cu tubulopatia renalăproximală.

Efectele modificărilor valorilor DMO și markerilor biochimici asupra sănătății osoase pe termen lungși asupra riscului potențial de fracturi, asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil, nu se cunosc.

Evaluarea DMO trebuie luată în considerare pentru pacienții adulți infectați cuHIV-1 care au înantecedente fracturi osoase patologice și alți factori de risc pentru osteoporoză sau pierdere a maseiosoase. Deși efectele administrării de suplimente cu vitamină D și calciu nu au fost studiate, astfel desuplimente ar putea fi benefice în cazul tuturor pacienților. În cazul în care se suspectează anomaliiosoase, trebuie efectuat un consult medical corespunzător.

Defecte de mineralizare

Au fost raportate cazuri de osteomalacie, asociate cu tubulopatie renală proximală, manifestată subformă de dureri osoase sau dureri la nivelul extremităților care pot duce la fracturi, corelate cuadministrarea de tenofovir disoproxil. Artralgia și durerile musculare sau slăbiciunea musculară aufost raportate, de asemenea, în cazuri de tubulopatie renală proximală. Hipofosfatemia și osteomalaciasecundare tubulopatiei renale proximale trebuie luate în considerare la pacienții cu risc de disfuncțierenală cu simptome la nivel osos sau muscular care persistă sau se agravează în timpul administrării demedicamente care conțin tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4).

Combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nu trebuie administrată concomitent cu altemedicamente care conțin lamivudină sau cu medicamente care conțin tenofovir disoproxil sautenofovir alafenamidă sau cu adefovir dipivoxil (vezi pct. 4.5). Combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nu trebuie administrată împreună cu doravirină, decât dacăeste necesară ajustarea dozei (de exemplu, cu rifabutină)(vezi pct. 4.2 și 4.5).

Se recomandă prudență în cazul prescrierii doravirinei concomitent cu medicamente care pot reduceexpunerea la doravirină (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Sindromul de reactivare imună a fost raportat la pacienții cărora li s-a administrat tratamentantiretroviral asociat. În timpul fazei inițiale a tratamentului antiretroviral asociat, este posibil capacienții al căror sistem imunitar răspunde la tratament să dezvolte un răspuns inflamator în cadrulinfecțiilor asimptomatice sau reziduale cu germeni oportuniști (cum ar fi infecția cu Mycobacteriumavium, Citomegalovirus, pneumonia cu Pneumocystis jirovecii [PCP] sau tuberculoză), care ar puteanecesita evaluare și tratament ulterior.

Tulburările autoimune (cum ar fi boala Graves, hepatita autoimună, polimiozita și sindromul

Guillain-Barré) au fost, de asemenea, raportate ca manifestându-se în momentul apariției reactivăriiimune; cu toate acestea, intervalul de timp până la debut este variabil și este posibil ca aceste boli săapară la mai multe luni după inițierea tratamentului.

Delstrigo conține lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză,deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acestmedicament.

Delstrigo reprezintă o schemă terapeutică completă pentru tratamentul infecției cu HIV-1; prin urmare,

Delstrigo nu trebuie administrat împreună cu alte medicamente antiretrovirale. Informații referitoare lainteracțiuni posibile cu alte medicamente antiretrovirale nu sunt furnizate.

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

Delstrigo conține doravirină, lamivudină și tenofovir disoproxil, prin urmare interacțiunile identificatepentru fiecare substanță activă în parte sunt relevante pentru Delstrigo și sunt prezentate în Tabelul 1.

Doravirina este metabolizată în principal prin intermediul CYP3A și se anticipează că medicamentelecare induc sau inhibă CYP3A să influențeze clearance-ul doravirinei (vezi pct. 5.2). Combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nu trebuie administrată concomitent cu medicamente careacționează ca inductori puternici ai CYP3A, deoarece se anticipează scăderea semnificativă aconcentrațiilor plasmatice ale doravirinei, ceea ce poate diminua eficacitatea combinațieidoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Administrarea concomitentă cu rifabutină, inductor moderat al CYP3A, a determinat scădereaconcentrațiilor plasmatice ale doravirinei (vezi Tabelul 1). În cazul în care Delstrigo este administratconcomitent cu rifabutină, trebuie administrată zilnic o doză de doravirină de 100 mg, la aproximativ12 ore după administrarea dozei de combinație doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil (vezipct. 4.2).

Administrarea concomitentă a combinației doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil cu alți inductorimoderați ai CYP3A nu a fost evaluată, dar este anticipată scăderea concentrațiilor plasmatice dedoravirină. Dacă administrarea concomitentă cu alți inductori moderați ai CYP3A (de exemplu,dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazină, nafcillină, modafinil, etiltelotristat) nu poate fi evitată, odoză suplimentară de doravirină trebuie administrată la aproximativ 12 ore după administrarea dozeide combinație doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă a combinației doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil cu medicamentecare sunt inhibitori ai CYP3A poate să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale doravirinei.

Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei în cazul în care doravirina este administratăconcomitent cu inhibitori ai CYP3A.

Deoarece lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, printr-o combinație a filtrăriiglomerulare și a secreției tubulare active (vezi pct. 5.2), administrarea concomitentă a combinațieidoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil cu medicamente care scad funcția renală sau intră încompetiție pentru secreția tubulară activă, poate determina creșterea concentrației serice delamivudină.

Deoarece tenofovir disoproxil este eliminat în principal pe cale renală, printr-o combinație a filtrăriiglomerulare și a secreției tubulare active (vezi pct. 5.2), administrarea concomitentă a combinațieidoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil cu medicamente care scad funcția renală sau intră încompetiție pentru secreția tubulară activă prin intermediul OAT1, OAT3 sau MRP4, poate determinacreșterea concentrației serice de tenofovir.

Din cauza substanței active tenofovir disoproxil din combinația doravirină/lamivudină/tenofovirdisoproxil, trebuie evitată utilizarea concomitentă cu sau după utilizarea recentă a medicamentelornefrotoxice. Unele exemple includ, dar nu sunt limitate la: aciclovir, cidofovir, ganciclovir,valaciclovir, valganciclovir, aminoglicozide (de exemplu, gentamicină) și doze mari sau mai multeantiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (vezi pct. 4.4).

Este puțin probabil ca administrarea doravirinei în doză de 100 mg o dată pe zi să exercite un efectrelevant clinic asupra concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor dependente de proteinele detransport pentru absorbție și/sau eliminare sau care sunt metabolizate de enzimele CYP.

Cu toate acestea, administrarea concomitentă de doravirină și substratul sensibil al CYP3A,midazolam a determinat o scădere de 18% a expunerii la midazolam, sugerând faptul că doravirinaeste un inductor slab al CYP3A. Prin urmare, se recomandă precauție la administrarea concomitentăde doravirină cu medicamente substraturi sensibile ale CYP3A, care de asemenea au și un indiceterapeutic îngust (de exemplu, tacrolimus și sirolimus).

Lamivudina nu inhibă și nici nu induce enzimele CYP.

Luând în considerare rezultatele experimentelor in vitro și calea de eliminare cunoscută pentrutenofovir, potențialul pentru interacțiuni mediate de CYP între tenofovir și alte medicamente estescăzut.

Tabelul 1 prezintă interacțiunile medicamentoase recunoscute și alte posibile interacțiuni alemedicamentelor cu fiecare dintre componentele Delstrigo, însă aceste interacțiuni nu sunt exhaustive(creșterea este indicată ca , scăderea este indicată ca ↓, iar absența modificării, ca ↔). Pentruinteracțiuni medicamentoase posibile cu tenofovir disoproxil sau lamivudină vezi pct. 4.4 și 5.2.

Tabelul 1: Interacțiuni ale componentelor individuale ale Delstrigo cu alte medicamente

Medicament în funcție de aria Efecte asupra Recomandare privindterapeutică raportului dintre administrarea concomitentămediile geometrice cu combinațiaale valorilor doravirină/lamivudină/plasmatice ale tenofovir disoproxilmedicamentelor(IÎ 90 %)*

Medicamente antiacideantiacide (hidroxid de aluminiu și  doravirină Nu este necesară ajustareamagneziu suspensie orală) ASC 1,01 (0,92; 1,11) dozei.(20 ml SD, Cmax 0,86 (0,74; 1,01)doravirină 100 mg SD) C24ore 1,03 (0,94; 1,12)pantoprazol  doravirină Nu este necesară ajustarea(40 mg QD, ASC 0,83 (0,76; 0,91) dozei.doravirină 100 mg SD) Cmax 0,88 (0,76; 1,01)

C24 ore 0,84 (0,77; 0,92)omeprazol Interacțiunea cu Nu este necesară ajustareadoravirină sau cu dozei.combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează: doravirină

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensineilisinopril Interacțiunea cu Nu este necesară ajustareadoravirină sau cu dozei.combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează:↔ lisinopril

Antiandrogenienzalutamidă Interacțiunea cu Administrarea concomitentădoravirină sau cu este contraindicată.combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează: doravirină(Inducția enzimatică a

CYP3A)

Medicament în funcție de aria Efecte asupra Recomandare privindterapeutică raportului dintre administrarea concomitentămediile geometrice cu combinațiaale valorilor doravirină/lamivudină/plasmatice ale tenofovir disoproxilmedicamentelor(IÎ 90 %)*

Antibioticenafcilină Interacțiunea cu Administrarea concomitentădoravirină sau cu trebuie evitată. Dacăcombinația administrarea concomitentă nudoravirină/lamivudină/ poate fi evitată, trebuietenofovir disoproxil nu administrată o doză dea fost studiată. doravirină de 100 mg zilnic, lainterval de aproximativ 12 ore

Se anticipează: după doza de combinație↓doravirină doravirină/lamivudină/tenofovir(Inducția enzimatică a disoproxil.

CYP3A)

Anticonvulsivantecarbamazepină Interacțiunea cu Administrarea concomitentăoxcarbazepină doravirină sau cu este contraindicată.fenobarbital combinațiafenitoină doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează: doravirină(Inducția enzimatică a

CYP3A)

Antidiabeticemetformin metformin Nu este necesară ajustarea(00 mg SD, ASC 0,94 (0,88; 1) dozei.doravirină 100 mg QD) Cmax 0,94 (0,86; 1,03)canagliflozină Interacțiunea cu Nu este necesară ajustarealiraglutidă doravirină sau cu dozei.sitagliptină combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează:↔ canagliflozină↔ liraglutidă↔ sitagliptin

Antidiareice

Medicament în funcție de aria Efecte asupra Recomandare privindterapeutică raportului dintre administrarea concomitentămediile geometrice cu combinațiaale valorilor doravirină/lamivudină/plasmatice ale tenofovir disoproxilmedicamentelor(IÎ 90 %)*etiltelotristat Interacțiunea cu Administrarea concomitentădoravirină sau cu trebuie evitată. Dacăcombinația administrarea concomitentă nudoravirină/lamivudină/ poate fi evitată, trebuietenofovir disoproxil nu administrată o doză dea fost studiată. doravirină de 100 mg zilnic, lainterval de aproximativ 12 ore

Se anticipează: după doza de combinație↓doravirină doravirină/lamivudină/(Inducția enzimatică a tenofovir disoproxil.

CYP3A)

Medicament în funcție de aria Efecte asupra Recomandare privindterapeutică raportului dintre administrarea concomitentămediile geometrice cu combinațiaale valorilor doravirină/lamivudină/plasmatice ale tenofovir disoproxilmedicamentelor(IÎ 90 %)*

Medicamente antigutoase și uricozuricelesinurad Interacțiunea cu Administrarea concomitentă doravirină sau cu trebuie evitată. Dacăcombinația administrarea concomitentă nudoravirină/lamivudină/ poate fi evitată, trebuietenofovir disoproxil nu administrată o doză dea fost studiată. doravirină de 100 mg zilnic, lainterval de aproximativ 12 ore

Se anticipează: după doza de combinație↓doravirină doravirină/lamivudină/(Inducția enzimatică a tenofovir disoproxil.

CYP3A)

Medicamente antimicobacterienerifampicină în doză unică  doravirină Administrarea concomitentă(600 mg SD, ASC 0,91 (0,78; 1,06) este contraindicată.doravirină 100 mg SD) Cmax 1,40 (1,21; 1,63)

C24 ore 0,90 (0,80; 1,01)

Doze repetate de rifampicină  doravirină(600 mg QD, ASC 0,12 (0,10; 0,15)doravirină 100 mg SD) Cmax 0,43 (0,35; 0,52)

C24 ore 0,03 (0,02; 0,04)(Inducția enzimatică a

CYP3A)rifapentină Interacțiunea cu Administrarea concomitentădoravirină sau cu este contraindicată.combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează: doravirină(Inducția enzimatică a

CYP3A)rifabutină  doravirină În cazul în care combinația(300 mg QD, ASC 0,50 (0,45; 0,55) doravirină/lamivudină/tenofovirdoravirină 100 mg SD) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) disoproxil este administrată

C24 ore 0,32 (0,28; 0,35) concomitent cu rifabutină,(Inducția enzimatică a trebuie administrată o doză de

CYP3A) doravirină de 100 mg zilnic, lainterval de aproximativ 12 oredupă doza de combinațiedoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil.

Medicament în funcție de aria Efecte asupra Recomandare privindterapeutică raportului dintre administrarea concomitentămediile geometrice cu combinațiaale valorilor doravirină/lamivudină/plasmatice ale tenofovir disoproxilmedicamentelor(IÎ 90 %)*

Antineoplazicemitotan Interacțiunea cu Administrarea concomitentădoravirină sau cu este contraindicată.combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează: doravirină(Inducția enzimatică a

CYP3A)

Antipsihoticetioridazină Interacțiunea cu Administrarea concomitentădoravirină sau cu trebuie evitată. Dacăcombinația administrarea concomitentă nudoravirină/lamivudină/ poate fi evitată, trebuietenofovir disoproxil nu administrată o doză dea fost studiată. doravirină de 100 mg zilnic, lainterval de aproximativ 12 ore

Se anticipează: după doza de combinație↓doravirină doravirină/lamivudină/(Inducția enzimatică a tenofovir disoproxil.

CYP3A)

Medicamente antifungice azoliceketoconazol  doravirină Nu este necesară ajustarea(400 mg QD, ASC 3,06 (2,85; 3,29) dozei.doravirină 100 mg SD) Cmax 1,25 (1,05; 1,49)

C24 ore 2,75 (2,54; 2,98)(Inhibiția enzimatică a

CYP3A)fluconazol Interacțiunea cu Nu este necesară ajustareaitraconazol doravirină sau cu dozei.posaconazol combinațiavoriconazol doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează: doravirină(Inhibiția enzimatică a

CYP3A)

Medicament în funcție de aria Efecte asupra Recomandare privindterapeutică raportului dintre administrarea concomitentămediile geometrice cu combinațiaale valorilor doravirină/lamivudină/plasmatice ale tenofovir disoproxilmedicamentelor(IÎ 90 %)*

Blocante ale canalelor de calciudiltiazem Interacțiunea cu Nu este necesară ajustareaverapamil doravirină sau cu dozei.

combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează: doravirină(Inhibiția enzimatică a

CYP3A)

Tratament pentru fibroza chisticălumacaftor Interacțiunea cu Administrarea concomitentădoravirină sau este contraindicată.

doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează: doravirină(Inducția enzimatică a

CYP3A)

Antagoniștii receptorului endotelineibosentan Interacțiunea cu Administrarea concomitentădoravirină sau cu trebuie evitată. Dacăcombinația administrarea concomitentă nudoravirină/lamivudină/ poate fi evitată, trebuietenofovir disoproxil nu administrată o doză dea fost studiată. doravirină de 100 mg zilnic, laun interval de aproximativ

Se anticipează: 12 ore după doza de combinație↓doravirină doravirină/lamivudină/(Inducția enzimatică a tenofovir disoproxil.

CYP3A)

Medicamente antivirale pentru hepatita C

Medicament în funcție de aria Efecte asupra Recomandare privindterapeutică raportului dintre administrarea concomitentămediile geometrice cu combinațiaale valorilor doravirină/lamivudină/plasmatice ale tenofovir disoproxilmedicamentelor(IÎ 90 %)*elbasvir + grazoprevir  doravirină Nu este necesară ajustarea(50 mg elbasvir QD + 200 mg ASC 1,56 (1,45; 1,68) dozei.grazoprevir QD, Cmax 1,41 (1,25; 1,58)doravirină 100 mg QD) C24 ore 1,61 (1,45; 1,79)(Inhibiția CYP3A)elbasvir

ASC 0,96 (0,90; 1,02)

Cmax 0,96 (0,91; 1,01)

C24 ore 0,96 (0,89; 1,04)grazoprevir

ASC 1,07 (0,94; 1,23)

Cmax 1,22 (1,01; 1,47)

C24 ore 0,90 (0,83; 0,96)ledipasvir + sofosbuvir ↑ doravirină Pacienții cărora li se(90 mg ledipasvir SD + 400 mg ASC 1,15 (1,07; 1,24) administrează concomitentsofosbuvir SD, Cmax 1,11 (0,97; 1,27) combinațiadoravirină 100 mg SD) C24 ore 1,24 (1,13; 1,36) doravirină/lamivudină/tenofovirdisoproxil cu combinațialedipasvir ledipasvir/sofosbuvir trebuie

ASC 0,92 (0,80; 1,06) monitorizați din punct de

Cmax 0,91 (0,80; 1,02) vedere al reacțiilor adverseasociate cu tenofovirsofosbuvir disoproxil.

ASC 1,04 (0,91; 1,18)

Cmax 0,89 (0,79; 1)GS-331007

ASC 1,03 (0,98; 1,09)

Cmax 1,03 (0,97; 1,09)

Se anticipează:↑ tenofovirsofosbuvir/velpatasvir Interacțiunea cu Pacienții cărora li sedoravirină sau cu administrează concomitentcombinația combinațiadoravirină/lamivudină/ doravirină/lamivudină/tenofovirtenofovir disoproxil nu disoproxil cu combinațiaa fost studiată. sofosbuvir/velpatasvir trebuiemonitorizați din punct de

Se anticipează: vedere al reacțiilor adverse doravirină asociate cu tenofovir↑ tenofovir disoproxil.

Medicament în funcție de aria Efecte asupra Recomandare privindterapeutică raportului dintre administrarea concomitentămediile geometrice cu combinațiaale valorilor doravirină/lamivudină/plasmatice ale tenofovir disoproxilmedicamentelor(IÎ 90 %)*sofosbuvir Interacțiunea cu Nu este necesară ajustareadoravirină sau cu dozei.combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează: doravirinădaclatasvir Interacțiunea cu Nu este necesară ajustareadoravirină sau cu dozei.combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează:↔ doravirinăombitasvir/paritaprevir/ritonavir și Interacțiunea cu Nu este necesară ajustareadasabuvir+/- ritonavir doravirină sau cu dozei.

combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează.doravirină(Inhibiția enzimatică a

CYP3A datoratăritonavirului)dasabuvir Interacțiunea cu Nu este necesară ajustareadoravirină sau cu dozei.combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează: doravirină

Medicament în funcție de aria Efecte asupra Recomandare privindterapeutică raportului dintre administrarea concomitentămediile geometrice cu combinațiaale valorilor doravirină/lamivudină/plasmatice ale tenofovir disoproxilmedicamentelor(IÎ 90 %)*glecaprevir, pibrentasvir Interacțiunea cu Nu este necesară ajustareadoravirină sau cu dozei.combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează: doravirină (Inhibiția enzimatică a

CYP3A)ribavirină Interacțiunea cu Nu este necesară ajustareadoravirină sau cu dozei.combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează: doravirină

Suplimente din plante

Sunătoare Interacțiunea cu Administrarea concomitentă(Hypericum perforatum) doravirină sau cu este contraindicată.

combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează: doravirină(Inducția enzimatică a

CYP3A)

Medicament în funcție de aria Efecte asupra Recomandare privindterapeutică raportului dintre administrarea concomitentămediile geometrice cu combinațiaale valorilor doravirină/lamivudină/plasmatice ale tenofovir disoproxilmedicamentelor(IÎ 90 %)*

Medicamente antivirale anti-HIVtenofovir disoproxil  doravirină

Nu este necesară ajustarea(300 mg QD, ASC 0,95 (0,80, 1,12)doravirină 100 mg SD) Cmax 0,80 (0,64, 1,01) dozei.

C24 0,94 (0,78, 1,12) doravirină

ASC 0,96 (0,87, 1,06)

Cmax 0,97 (0,88, 1,07)

C24 0,94 (0,83, 1,06)lamivudină + tenofovir disoproxil (300 mg lamivudină SD + 245 mg lamivudină Nu este necesară ajustareatenofovir disoproxil SD, ASC 0,94 (0,88, 1) dozei.doravirină 100 mg SD) Cmax 0,92 (0,81, 1,05) tenofovir

ASC 1,11 (0,97, 1,28)

Cmax 1,17 (0,96, 1,42)

Imunosupresoaretacrolimus Interacțiunea cu Se recomandă monitorizareasirolimus doravirină sau cu concentrațiilor sanguine decombinația tacrolimus și sirolimus,doravirină/lamivudină/ deoarece s-ar putea să fietenofovir disoproxil nu necesară ajustarea dozelora fost studiată. acestor medicamente.

Se anticipează:↔ doravirină↓ tacrolimus, sirolimus(Inducția enzimatică a

CYP3A)

Inhibitori de kinază

Interacțiunea cu Administrarea concomitentădabrafenib doravirină sau cu trebuie evitată. Dacăcombinația administrarea concomitentă nudoravirină/lamivudină/ poate fi evitată, trebuietenofovir disoproxil nu administrată o doză dea fost studiată. doravirină de 100 mg zilnic, laun interval de aproximativ

Se anticipează: 12 ore după doza de combinație↓ doravirină doravirină/lamivudină/(Inducția enzimatică a tenofovir disoproxil.

CYP3A)

Medicament în funcție de aria Efecte asupra Recomandare privindterapeutică raportului dintre administrarea concomitentămediile geometrice cu combinațiaale valorilor doravirină/lamivudină/plasmatice ale tenofovir disoproxilmedicamentelor(IÎ 90 %)*

Diverse

Doză unică de soluție Aunci când este cazul, seorală de lamivudină recomandă evitarea300 mg administrarării concomitentecronice a combinației delamivudină doravirină/lamivudină/tenofovir

ASC  14 %; 32 %; disoproxil cu medicamente care35 % conțin sorbitol sau alțisoluție de sorbitol (3,2 g, 10,2 g,13,4 g)/lamivudină Cmax  28 %; 52 %; polialcooli cu acțiune osmotică55 % (de exemplu, xilitol, manitol,lactitol, maltitol). Atunci cândadministrarea concomitentă nupoate fi evitată, se va lua înconsiderare monitorizareafrecventă pentru încărcăturavirală de HIV-1.

Medicament în funcție de aria Efecte asupra Recomandare privindterapeutică raportului dintre administrarea concomitentămediile geometrice cu combinațiaale valorilor doravirină/lamivudină/plasmatice ale tenofovir disoproxilmedicamentelor(IÎ 90 %)*

Analgezice opioidemetadonă  doravirină Nu este necesară ajustarea(20-200 mg QD doză individualizată, ASC 0,74 (0,61; 0,90) dozei.doravirină 100 mg QD) Cmax 0,76 (0,63; 0,91)

C24 ore 0,80 (0,63; 1,03) D-metadonă

ASC 0,95 (0,90; 1,01)

Cmax 0,98 (0,93; 1,03)

C24 ore 0,95 (0,88; 1,03) L-metadonă

ASC 0,98 (0,90; 1,06)

Cmax 0,97 (0,91; 1,04)

C24 ore 0,97 (0,86; 1,10)buprenorfină Interacțiunea cu Nu este necesară ajustareanaloxonă doravirină sau cu dozei.

combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează:↔ buprenorfină↔ naloxonă

Contraceptive orale0,03 mg etinil estradiol/0,15 mg etinil estradiol Nu este necesară ajustarealevonorgestrel SD, ASC 0,98 (0,94; 1,03) dozei.doravirină 100 mg QD Cmax 0,83 (0,80; 0,87) levonorgestrel

ASC 1,21 (1,14; 1,28)

Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

Interacțiunea cudoravirină sau cucombinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nu Nu este necesară ajustareanorgestimat/etinil estradiol a fost studiată. dozei.

Se anticipează: norgestimat/ etinilestradiol

Medicament în funcție de aria Efecte asupra Recomandare privindterapeutică raportului dintre administrarea concomitentămediile geometrice cu combinațiaale valorilor doravirină/lamivudină/plasmatice ale tenofovir disoproxilmedicamentelor(IÎ 90 %)*

Interacțiunea cu Administrarea concomitentămodafinil doravirină sau cu trebuie evitată. Dacăcombinația administrarea concomitentă nudoravirină/lamivudină/ poate fi evitată, trebuietenofovir disoproxil nu administrată o doză dea fost studiată. doravirină de aproximativ100 mg zilnic, la un interval de

Se anticipează: aproximativ 12 ore după doza↓doravirină de combinație(Inducția enzimatică a doravirină/lamivudină/

CYP3A) tenofovir disoproxil.

Sedative/Hipnoticemidazolam  midazolam Nu este necesară ajustarea(2 mg SD, ASC 0,82 (0,70; 0,97) dozei,doravirină 120 mg QD) Cmax 1,02 (0,81; 1,28)

Statineatorvastatină atorvastatină Nu este necesară ajustarea(20 mg SD, ASC 0,98 (0,90; 1,06) dozei.doravirină 100 mg QD) Cmax 0,67 (0,52; 0,85)rosuvastatină Interacțiunea cu Nu este necesară ajustareasimvastatină doravirină sau cu dozei.

combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nua fost studiată.

Se anticipează:↔ rosuvastatină↔ simvastatină = creștere, ↓ = scădere, ↔ = nicio modificare

IÎ = Interval de încredere; SD = Single Dose (doză unică); QD = Quaque die (o dată pe zi); BID = Bis in die (de două ori pezi)

*ASC0- pentru doza unică, ASC0-24 pentru administrare o dată pe zi.

Datele provenite din utilizarea doravirinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Numeroasedate obținute de la femeile gravide (mai mult de 3 000 rezultate din primul trimestru) cărora li s-aadministrat substanța activă lamivudină în asociere cu alte medicamente antiretrovirale nu indicăniciun risc malformativ. Un număr moderat de date obținute de la femeile gravide (între300-00 rezultate din sarcină) nu au indicat prezența malformațiilor sau a toxicității fetale sauneonatale asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil.

În scopul de a monitoriza rezultatele materno-fetale la pacientele expuse la medicamenteantiretrovirale în timpul sarcinii, a fost instituit un Registru privind sarcinile expuse la medicamenteantiretrovirale. Medicii sunt încurajați să înscrie pacientele în acest registru.

Studiile cu doravirină efectuate la animale nu indică efecte toxice dăunătoare directe sau indirecteasupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Studiile cu tenofovir disoproxil efectuate la animale nu indică efecte toxice dăunătoare directe sauindirecte ale tenofovir disoproxil asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Studiile cu lamivudină au arătat o creștere a numărului de decese în etapele inițiale ale dezvoltăriiembrionare la iepuri, dar nu și la șobolani (vezi pct. 5.3). Transferul placentar al lamivudinei nu a fostobservat la om. Lamivudina poate inhiba replicarea celulară a ADN-lui (vezi pct. 5.3). Nu se cunoașterelevanța clinică a acestor descoperiri.

Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Delstrigo în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă doravirina se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologiceobținute la animale au evidențiat excreția doravirinei în lapte (vezi pct. 5.3).

Lamivudina a fost identificată la nou-născuții/sugarii alăptați de femei aflate sub tratament. Ținândcont de rezultatele de la mai mult de 200 perechi mama/copil tratate pentru infecția cu HIV,concentrațiile serice de lamivudină la sugarii alăptați ale căror mame utilizează tratament pentruinfecția cu HIV sunt foarte scăzute (< 4% din concentrațiile serice ale mamei) și scad progresiv lavalori nedetectabile atunci când sugarii alăptați ajung la vârsta de 24 săptămâni. Nu există datedisponibile privind siguranța lamivudinei atunci când este administrată la copii cu vârsta mai mică detrei luni.

Tenofovir se excretă în laptele uman. Informațiile privind efectele tenofovirului asupranou-născuților/sugarilor sunt insuficiente.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evitatransmiterea HIV.

La om, nu sunt disponibile date privind efectele Delstrigo asupra fertilității. Studiile la animale nuindică efectele dăunătoare ale doravirinei, lamivudinei sau ale tenofovir disoproxil asupra fertilității, lavalori ale expunerii mai mari decât expunerea la om, la doza clinică recomandată (vezi pct. 5.3).

Delstrigo are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Paciențiitrebuie informați că au fost raportate oboseală, amețeli și somnolență în timpul tratamentului cu

Delstrigo (vezi pct. 4.8). Acest aspect trebuie avut în vedere la evaluarea capacității unui pacient de aconduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În studiile clinice de fază 3 cu doravirină plus 2 inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT),reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost greață (4 %) și cefalee (3 %).

Reacțiile adverse asociate cu administrarea doravirinei plus 2 INRT din studiile clinice defază 3 (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT și DRIVE AHEAD) și experiența după punerea pe piațăsunt enumerate mai jos clasificate pe aparate, sisteme, organe și în funcție de frecvență. În cadrulfiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puținfrecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) sau cufrecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse asociate cu administrareacombinației doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil

Frecvență Reacții adverse

Rare erupție cutanată tranzitorie pustulară

Mai puțin frecvente neutropenie*, anemie*, trombocitopenie*

Foarte rare aplazie pură a liniei eritrocitare*

Tulburări metabolice și de nutriție

Mai puțin frecvente hipofosfatemie, hipokaliemie*

Rare hipomagneziemie, acidoză lactică*

Frecvente vise anormale, insomnie1

Mai puțin frecvente coșmaruri, depresie2, anxietate3, iritabilitate, stareconfuzională, ideație suicidară

Rare agresivitate, halucinații, tulburări de adaptare, modificăride dispoziție, somnambulism

Frecvente cefalee, amețeli, somnolență

Mai puțin frecvente tulburări de atenție, tulburări de memorie, parestezie,hipertonie, somn precar

Foarte rare neuropatie periferică (sau parestezii*)

Mai puțin frecvente hipertensiune arterială

Frecvente tuse*, simptome nazale*

Rare dispnee, hipertrofie amigdaliană

Frecvente greață, diaree, dureri abdominale4, vărsături, flatulență

Mai puțin frecvente constipație, disconfort abdominal5, distensie abdominală,dispepsie, scaune moi6, tulburare a motilitățiigastrointestinale7, pancreatită*

Rare tenesme rectale

Rare steatoză hepatică*, hepatită*

Frecvente alopecie*, erupție cutanată tranzitorie8

Mai puțin frecvente prurit

Rare dermatită alergică, cuperoză, angioedem*

Cu frecvență necunoscută necroliză epidermică toxică

Frecvente tulburări musculare*

Mai puțin frecvente mialgie, artralgie, rabdomioliză*†, slăbiciunemusculară*†

Rare dureri musculo-scheletice, osteomalacie (manifestatăsub formă de dureri musculare și care rareori contribuiela apariția fracturilor)*, miopatie*

Mai puțin frecvente valori crescute ale creatininemiei*, tubulopatie renalăproximală (inclusiv sindrom Fanconi)*

Rare afecțiuni renale acute, tulburări renale, calculi renali,nefrolitiază, insuficiență renală acută*, insuficiențărenală*, necroză tubulară acută*, nefrită (inclusiv nefrităacută interstițială)*, diabet insipid nefrogen*

Frecvență Reacții adverse

Rare erupție cutanată tranzitorie pustulară

Frecvente fatigabilitate, febră*

Mai puțin frecvente astenie, stare generală de rău

Rare dureri toracice, frisoane, dureri, sete

Frecvente valori serice crescute ale alaninaminotransferazei9

Mai puțin frecvente valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei,valori crescute ale lipazemiei, valori crescute aleamilazemiei, valori scăzute ale hemoglobinei

Rare valori sanguine crescute ale creatinfosfokinazei

*Această reacție adversă nu a fost identificată ca o reacție adversă asociată cu doravirina în studiile clinice de fază 3(DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT), dar este inclusă în acest tabel ca o reacție adversă ținând cont de

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru 3TC și/sau TDF. Se utilizează categoriile de frecvență cele mai mari raportateîn Rezumatul caracteristicilor produsului pentru 3TC sau TDF.†Această reacție adversă poate să apară ca o consecință a tubulopatiei renale proximale. În absența acestei afecțiuni, nu seconsideră că există o relație de cauzalitate cu administrarea de tenofovir disoproxil.1insomnia include: insomnie, insomnie inițială și tulburări ale somnului.2depresia include: depresie, stare depresivă, depresie majoră și tulburare depresivă cronică.3anxietatea include: anxietate și tulburare anxioasă generalizată.4durerile abdominale includ: dureri abdominale și dureri în cadranul abdominal superior.5disconfortul abdominal include: disconfort abdominal și disconfort epigastric.6scaunele moi includ: scaune moi și materii fecale anormale.7tulburarea motilității gastrointestinale include: tulburarea motilității gastrointestinale și tranzit intestinal accelerat.8erupția cutanată tranzitorie include: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie maculară, erupție cutanatătranzitorie eritematoasă, erupție cutanată tranzitorie generalizată, erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară, erupțiecutanată tranzitorie papulară și urticarie.9valorile serice crescute ale alaninaminotransferazei includ: valori serice crescute ale alaninaminotransferazei și afectarehepatocelulară.

La pacienții infectați cu HIV cu deficiență imună severă în momentul inițierii tratamentuluiantiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacție inflamatorie în cadrul infecțiilorasimptomatice sau reziduale determinate de germeni oportuniști. De asemenea, a fost raportată aparițiade afecțiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpulraportat față de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe lunide la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de acidoză lactică cu tenofovir disoproxil administrat în monoterapie sau înasociere cu alte medicamente antiretrovirale. Pacienții cu factori predispozanți, cum sunt pacienți cuboală hepatică decompensată sau pacienți cărora li se administrează concomitent medicamentecunoscute a produce acidoză lactică prezintă un risc crescut de a manifesta acidoză lactică severă întimpul tratamentului cu tenofovir disoproxil, inclusiv evoluție letală.

Reacții adverse cutanate severe (RACS), precum necroliza epidermică toxică (NET), au fost raportateîn asociere cu schemele de tratament care conțin doravirină (vezi pct. 4.4).

Siguranța combinației doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil a fost evaluată la 45 paciențiadolescenți infectați cu HIV-1, cu supresie virusologică sau netratați anterior, cu vârsta de 12 până lamai puțin de 18 ani, până la săptămâna 48, într-un studiu clinic deschis(IMPAACT 2014 (Protocol 027)). Profilul de siguranță la subiecții adolescenți a fost similar celuiobservat la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucrupermite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii dindomeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemuluinațional de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu sunt disponibile informații privind simptomele și semnele acute posibile de supradozaj cudoravirină.

Întrucât lamivudina a fost eliminată în cantitate neglijabilă prin hemodializă (4 ore), dializă peritonealăambulatorie continuă și dializă peritoneală automatizată, nu se cunoaște dacă hemodializa continuă arasigura un beneficiu clinic în cazul unui eveniment de supradozaj cu lamivudină.

Tenofovir disoproxil este eliminat eficient prin hemodializă, având un coeficient de extracție deaproximativ 54%. După o doză unică de tenofovir disoproxil de 245 mg, ședința de 4 ore dehemodializă a eliminat aproximativ 10% din doza administrată de tenofovir.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, codul ATC: J05AR24

Doravirina este un inhibitor non-nucleozidic piridinonic al reverstranscriptazei HIV 1 și inhibăreplicarea HIV 1 prin inhibiție non-competitivă a reverstranscriptazei HIV-1 (RT). Doravirina nuinhibă ADN-polimerazele umane celulare α, ß și nici ADN-polimeraza mitocondrială γ.

Lamivudina este un analog nucleozidic. La nivel intracelular, lamivudina este fosforilată la metabolitulactiv 5´-trifosfat, lamivudină trifosfat (3TC-TP). Modul de acțiune principal al 3TC-TP constă îninhibarea RT prin oprirea formării lanțului de ADN după încorporarea analogului nucleozidic.

Tenofovir disoproxil este un analog diester fosfonat nuclozidic aciclic al adenozinei monofosfat.

Tenofovir disoproxil necesită hidroliza inițială a diesterului pentru conversia la tenofovir și fosforilareulterioară realizată de enzimele celulare pentru a forma tenofovir difosfat. Tenofovir difosfatul inhibăactivitatea RT HIV-1 prin competiție cu substratul natural dezoxiadenozin 5´-trifosfat, dupăîncorporarea în ADN, prin oprirea formării lanțului de ADN. Tenofovir difosfatul este un inhibitorslab al ADN-polimerazelor α, ß și al ADN-polimerazei mitocondriale γ de la mamifere.

Doravirina a prezentat o valoare a EC50 de 12±4,4 nM în raport cu tulpinile de HIV-1 sălbatice delaborator la testarea în prezența serului uman 100% normal, cu ajutorul celulelor raportor MT4-GFP.

Doravirina a demonstrat activitate antivirală aupra unui spectru larg de tulpini primare de HIV-1izolate (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), în condițiile unor valori ale EC50 care variază de la1,2 nM la 10 nM. Activitatea antivirală a doravirinei nu a fost antagonistă la asocierea cu lamivudinăși tenofovir disoproxil.

Activitatea antivirală a lamivudinei asupra HIV-1 a fost evaluată într-un număr de linii de celuleincluzând monocite și celule mononucleare din sângele periferic (CMSP) utilizând teste standard desensibilitate.

Valorile EC50 au fost cuprinse în intervalul 0,003 până la 15 microM (1 microM = 0,23 micrograme peml). Valorile mediane ale EC50 pentru lamivudină au fost 60 nM (interval: 20 până la 70 nM), 35 nM(interval: 30 până la 40 nM), 30 nM (interval: 20 până la 90 nM), 20 nM (interval: 3 până la 40 nM),30 nM (interval: 1 până la 60 nM), 30 nM (interval: 20 până la 70 nM), 30 nM (interval: 3 până la70 nM) și respectiv, 30 nM (interval: 20 până la 90 nM) împotriva virusului HIV-1 subtipurile A-G șivirusurile din grupul O (n = 3 exceptând n = 2 pentru subtipul B). Ribavirina (50 microM) utilizatăpentru tratamentul infecțiilor cronice cu VHC a scăzut activitatea anti-HIV-1 a lamivudinei de 3,5 oriîn celulele MT-4.

Activitatea antivirală a tenofovirului asupra tulpinilor HIV-1 izolate clinic și de laborator a fostevaluată în linii de celule limfoblastice T, monocite/macrofage primare și limfocite din sângeleperiferic. Valorile EC50 pentru tenofovir au fost cuprinse în intervalul 0,04-8,5 microM. În culturilecelulare, tenofovirul a prezentat activitate antivirală împotriva virusului HIV-1 subtipurile A, B, C, D,

E, F, G și O (valorile EC50 au fost cuprinse în intervalul 0,5-2,2 microM).

Tulpinile rezistente la doravirină au fost selectate în culturi celulare pornind de la virusul HIV-1 de tipsălbatic de origini și subtipuri diferite, precum și virus HIV-1 rezistent la INNRT. Substituțiile deaminoacizi emergente observate la nivelul RT au inclus: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L,

F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L și Y318F. Substituțiile V106A, V106M, V108I,

H221Y, F227C, M230I, P236L și Y318F au conferit reduceri de 3,4 ori până la 70 ori ale sensibilitățiila doravirină. Y318F în asociere cu V106A, V106M, V108I sau F227C a conferit scăderi mai mari alesensibilității la doravirină decât Y318F singur, care a conferit o reducere de 10 ori a sensibilității ladoravirină. În studiul in vitro nu au fost selectate mutații frecvente care conferă rezistență la INNRT(K103N, Y181C). V106A (producând o creștere de aproximativ 19 ori) a apărut ca o substituțieinițială la nivelul virusului de subtip B și V106A sau M la nivelul virusului de subtip A și C. Ulterior,

F227 (L/C/V) sau L234I au apărut pe lângă substituția V106 (mutanți dubli, generând o diferență de> 100 ori).

În culturile celulare și la subiecți tratați cu lamivudină au fost selectate tulpini de HIV-1 rezistente lalamivudină. Analiza genotipică a evidențiat faptul că rezistența a fost datorată substituției specifice aunui aminoacid la nivelul RT HIV-1, la nivelul codonul 184, schimbând metionina fie în izoleucină,fie în valină (M184V/I).

Tulpinile izolate de HIV-1, selectate după administrarea de tenofovir au prezentat o substituție a K65Rexprimată la nivelul RT HIV-1 și au prezentat o scădere de 2-4 ori a sensibilității la tenofovir.

Suplimentar, după administrarea de tenofovir, a apărut o substituție a K70E la nivelul RT HIV-1 care acondus la o sensibilitate scăzută la abacavir, emtricitabină, lamivudină și tenofovir.

Studiile clinice de fază 3, DRIVE-FORWARD și DRIVE-AHEAD, au inclus pacienți netratați anterior(n = 747) la care următoarele substituții asociate cu rezistența la INNRT au fost cuprinse în criteriilede excludere: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A,

E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A,

G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Rezistența de novo care urmează a fost observată în subgrupul de analiză a rezistenței (subiecți cuvalori ale ARN HIV-1 care depășesc 400 copii/ml la eșecul virusologic sau la întreruperea timpurie astudiului și care prezintă date referitoare la rezistența la tratament).

Tabelul 3. Dezvoltare a rezistenței până în săptămâna 96 la populația definită în protocol cafiind eșec virusologic + populația care întrerupe studiul timpuriu DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD

DOR + DRV + r + DOR/TDF/3TC EFV/TDF/FTC

INRT* INRT* (364) (364)(383) (383)

Genotip asociat cu reușita, n 15 18 32 33

Genotip asociat cu rezistența la

DOR sau control (DRV sau EFV) 2 (DOR) 0 (DRV) 8 (DOR) 14 (EFV)

Tratament de bază cu INRT 2** 0 6 5doar M184I/V 2 0 4 4doar K65R 0 0 K65R + M184I/V 0 0 1 1

*INRT în brațul de tratament cu DOR: FTC/TDF (333) sau ABC/3TC (50); INRT în brațul DRV+r: FTC/TDF (335) sau

ABC/3TC (48)

**Subiecții au utilizat FTC/TDF

ABC= abacavir; FTC= emtricitabină; DRV=darunavir; r=ritonavir

Substituțiile emergente apărute la nivelul RT, asociate cu rezistența la doravirină au inclus una sau maimulte dintre următoarele: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C,

F227C/R și Y318Y/F.

Studiul DRIVE-SHIFT a inclus pacienți cu supresie virusologică (N=670) fără antecedente de eșec latratament (vezi următorul pct. Experiență clinică). O absență documentată a rezistenței genotipice(înainte de a începe tratamentul inițial) la doravirină, lamivudină și tenofovir a făcut parte din criteriilede includere pentru pacienți la care a avut loc schimbarea de la un tratament constând în IP sauinhibitori de integrază (INI; integrase inhibitors). Substituțiile asociate cu rezistența la INNRTcuprinse în criteriile de excludere au fost cele enumerate mai sus (DRIVE-FORWARD și DRIVE-

AHEAD), cu excepția substituțiilor RT K103N, G190A și Y181C (acceptate în studiul

DRIVE-SHIFT). La pacienții la care a avut loc schimbarea de la un tratament care conține INNRT nua fost necesară dovada de existență a rezistenței genotipice anterior tratamentului.

În studiul clinic DRIVE-SHIFT, niciun subiect nu a dezvoltat rezistență genotipică sau fenotipică la

DOR, 3TC sau TDF în timpul primelor 48 săptămâni (în urma unei schimbări imediate atratamentului, N=447) sau 24 săptămâni (în urma unei schimbări întârziate a tratamentului, N=209) detratament cu Delstrigo. Un subiect a dezvoltat mutația RT M184M/I și rezistență fenotipică la 3TC și

FTC în timpul administrării schemei de tratament inițiale. Niciunul dintre cei 24 subiecți (11 dingrupul în care a avut loc schimbarea imediată a tratamentului, 13 din grupul în care a avut locîntârzierea schimbării tratamentului) cu mutații la momentul inițial asociate cu rezistența la INNRT(RT K103N, G190A sau Y181C) nu au prezentat eșec virusologic pe parcursul săptămânii 48 sau lamomentul întreruperii tratamentului.

În studiul clinic IMPAACT 2014 (Protocol 027), niciun subiect care a prezentat supresie virusologicăla momentul inițial nu a îndeplinit criteriile pentru analiza rezistenței. Un subiect neexpus anterior latratament care a îndeplinit criteriile definite în protocol ca fiind eșec virusologic (definite ca2 rezultate consecutive ale testului ARN HIV-1 plasmatic ≥ 200 copii/ml la sau după săptămâna 24), afost evaluat pentru dezvoltarea rezistenței; nu a fost detectată nicio apariție a rezistenței genotipice saufenotipice la doravirină, lamivudină sau tenofovir.

Între tulpinile de HIV-1 rezistente la doravirină și lamivudină/emtricitabină sau tenofovir sau întretulpinile rezistente la lamivudină- sau tenofovir și doravirină, nu a fost demonstrată o rezistențăîncrucișată semnificativă.

Doravirina a fost evaluată la un număr limitat de pacienți cu rezistență la INNRT (K103N n=7, G190An=1); toți pacienții au fost suprimați virusologic la < 40 copii/ml, în săptămâna 48. Nu a fost stabilită ovaloare prag privind reducerea sensibilității, produsă de diferite substituții asociate cu rezistența la

INNRT, care este corelată cu o scădere a eficacității clinice.

Tulpinile de laborator de HIV-1 care conțin mutațiile asociate frecvent cu rezistența la INNRT șianume substituțiile K103N, Y181C sau K103N/Y181C la nivelul RT manifestă o scădere de mai puținde 3 ori a sensibilității la doravirină comparativ cu virusul de tip sălbatic, în situația evaluării înprezența a 100% NHS (serului uman 100% normal). În studiile in vitro, doravirina a fost în măsură săsuprime următoarele substituții asociate cu rezistența la INNRT; mutații K103N, Y181C și G190A, laconcentrații mai mici decât cele relevante clinic.

Un grup de 96 izolate clinice diverse, conținând mutații asociate cu rezistența la INNRT a fost evaluatdin perspectiva sensibilității la doravirină în prezența serului fetal de bovine 10%. Izolatele clinice,conținând substituția Y188L sau substituțiile V106 în asociere cu A98G, H221Y, P225H, F227C sau

Y318F au prezentat o sensibilitate la doravirină scăzută de peste 100 ori. Alte substituții recunoscuteasociate cu rezistența la INNRT au determinat o scădere de 5-10 ori (G190S (5,7), K103N/P225H(7,9), V108I/Y181C, Y181V (5,1)). Relevanța clinică a unei scăderi de 5-10 ori a sensibilității nu estecunoscută.

Este posibil ca substituțiile asociate cu rezistența la doravirină să confere rezistență încrucișată laefavirenz, rilpivirină, nevirapină și etravirină. În studiile pivot, dintre cei 8 subiecți care au dezvoltatun nivel ridicat de rezistență la doravirină, 6 au prezentat rezistență fenotipică la EFV și nevirapină,3 la rilpivirină și 3 au avut rezistență parțială la etravirină, pe baza testului Monogram Phenosense.

Rezistența încrucișată a fost observată printre INRT. Substituția M184I/V asociată cu rezistența lalamivudină conferă rezistență la emtricitabină. Mutațiile HIV-1 asociate cu rezistența la lamivudină audeterminat rezistență încrucișată la didanozină (ddI). La subiecții tratați cu zidovudină plusdidanozină, au apărut tulpini izolate rezistente la mai mulți inhibitori RT, inclusiv lamivudină.

Rezistența încrucișată a fost observată printre INRT. Substituția K65R la nivelul RT HIV-1 selectatădupă administrarea de tenofovir este de asemenea selectată la unii pacienți infectați cu HIV-1 tratați cuabacavir sau didanozină. Tulpinile izolate de HIV-1 care conțin substituția K65R au prezentat deasemenea sensibilitate scăzută la emtricitabină și lamivudină. Prin urmare, rezistența încrucișatăprintre acești INRT poate să apară la pacienți la care virusul prezintă substituția K65R. Substituția

K70E selectată clinic de tenofovir disoproxil determină scăderea sensibilității la abacavir, didanozină,emtricitabină, lamivudină și tenofovir. Tulpinile izolate de HIV-1 de la pacienții (n = 20) la carevirusul HIV-1 a prezentat o medie de 3 substituții de aminoacizi la nivelul RT asociate cu rezistența lazidovudină (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F sau K219Q/E/N) au prezentat o scădere de3,1 ori a sensibilității la tenofovir. Subiecții al căror virus a prezentat substituția L74V, fărăsubstituțiile asociate cu rezistența la zidovudină (n = 8) au avut un răspuns scăzut la tenofovirdisoproxil. Datele sunt limitate la pacienții al căror virus a prezentat substituția Y115F (n = 3),substituția Q151M (n = 2), sau inserarea T69 (n = 4) exprimate la nivelul RT HIV-1, dintre care toți auavut un răspuns redus în studiile clinice.

Experiență clinică

Eficacitatea doravirinei se bazează pe evaluarea datelor din săptămâna 96 din două studii clinice defaza 3, randomizate, multicentrice, dublu orb, controlate cu tratament activ (DRIVE-FORWARD și

DRIVE-AHEAD), care au inclus subiecți infectați cu HIV-1, netratați anterior cu medicamenteantiretrovirale (n = 1494). Consultați punctul 'Rezistență la tratament” pentru substituțiile asociate curezistența la INNRT care au fost cuprinse în criteriile de excludere.

În studiul DRIVE-FORWARD, 766 subiecți au fost randomizați și li s-a administrat cel puțin o dozăfie de doravirină 100 mg sau combinație de darunavir + ritonavir 800 + 100 mg o dată pe zi, fiecare înasociere cu combinația emtricitabină/tenofovir disoproxil (FTC/TDF) sau cu combinațiaabacavir/lamivudină (ABC/3TC), alese de investigator. La momentul inițial, vârsta mediană asubiecților a fost de 33 ani (interval între 18 și 69 ani), 86% au prezentat un număr de celule CD4+limfocite T mai mare de 200 celule/mm3, 84% au fost bărbați, 27% au fost non-caucazieni, 4% auprezentat infecție concomitentă cu virus hepatitic B și/sau C, 10% au avut SIDA în antecedente, 20%au prezentat valori ale ARN HIV-1 mai mari de 100 000 copii/ml, 13% au beneficiat de administrarea

ABC/3TC și 87% au beneficiat de tratament cu FTC/TDF; aceste caracteristici au fost similare întregrupurile de tratament.

În studiul DRIVE-AHEAD, 728 subiecți au fost randomizați și li s-a administrat cel puțin o doză fiedin combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF), fie dincombinația efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF), o dată pe zi. La momentulinițial, vârsta mediană a subiecților a fost de 31 ani (intervalul 18-70 ani), 85% au fost bărbați, 52% aufost non-caucazieni, 3% au prezentat o infecție concomitentă cu virus hepatitic B sau C, 14% au avut

SIDA în antecedente, 21% au prezentat valori ale ARN HIV-1 ≥ 100 000 copii/ml, iar 12% auprezentat un număr de celule CD4+ limfocite T < 200 celule/mm3; aceste caracteristici au fost similareîntre grupurile de tratament.

Rezultatele obținute în săptămânile 48 și 96 din studiille DRIVE-FORWARD și DRIVE-AHEAD suntprezentate în Tabelul 4. Schemele de tratament care conțin doravirină au demonstrat eficacitateconstantă în cazul factorilor de prognostic și demografici inițiali.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea răspunsului la tratament (<40 copii/ml, abordarea detip 'Snapshot”) în studiile pivot DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD

DOR + 2 INRT DRV+r + 2 INRT DOR/3TC/TDF EFV/FTC/TDF(383) (383) (364) (364)

Săptămâna 48 83 % 79 % 84 % 80 %

Diferență (IÎ 95%) 4,2 % (-1,4%, 9,7 %) 4,1 % (-1,5 %, 9,7 %)

Săptămâna 96* 72 % (N=379) 64 % (N=376) 76 % (N=364) 73 % (N=364)

Diferență (IÎ 95%) 7,6 % (1 %, 14,2 %) 3,3 % (-3,1 %, 9,6 %)

Rezultatele în săptămâna 48 (<40 copii/ml) în funcție de factorii inițiali

ARN HIV-1 inițial, copii/ml≤ 100 000 256/285 (90 %) 248/282 (88 %) 251/277 (91 %) 234/258 (91 %)> 100 000 63/79 (80 %) 54/72 (75 %) 54/69 (78 %) 56/73 (77 %)

Număr de celule CD4, celule/µl≤ 200 34/41 (83 %) 43/61 (70 %) 27/42 (64 %) 35/43 (81 %)> 200 285/323 (88 %) 260/294 (88 %) 278/304 (91 %) 255/288 (89 %)

Tratament de fond cu INRT

TDF/FTC 276/316 (87 %) 267/312 (86 %) NA

ABC/3TC 43/48 (90 %) 36/43 (84 %) NA

Subtip viral

B 222/254 (87 %) 219/255 (86 %) 194/222 (87 %) 199/226 (88 %)non-B 97/110 (88 %) 84/100 (84 %) 109/122 (89 %) 91/105 (87 %)

Modificare medie a CD4 față de momentul inițial

Săptămâna 48 193 186 198 188

Săptămâna 96 224 207 238 223

* Pentru săptămâna 96, subiecții cu valori lipsă ale ARN HIV-1 au fost excluși din analiză.

Eficacitatea trecerii de la o schemă de tratament inițială formată din doi inhibitori nucleozidici dereverstranscriptază în asociere cu inhibitori de protează (IP) și ritonavir sau cobicistat pentru potențaresau elvitegravir potențat cu cobicistat, sau un INNRT, la tratamentul cu Delstrigo, a fost evaluatăîntr-un studiu clinic deschis, randomizat (DRIVE-SHIFT), la adulți infectați cu HIV-1 și cu supresievirusologică. Subiecții trebuie să fi prezentat supresie virusologică (HIV-1 ARN < 40 copii/ml) întimpul administrării schemei de tratament inițiale, timp de cel puțin 6 luni înainte de a intra în studiulclinic, fără antecedente de eșec virusologic și o absență documentată a substituțiilor RT care conferărezistență la doravirină, lamivudină și tenofovir (vezi pct. Rezistență). Subiecții au fost randomizați fiepentru trecerea la Delstrigo la momentul inițial [N= 447, grupul în care a avut loc schimbarea imediatăa tratamentului (Immediate Switch Group = ISG)], sau să rămână la schema de tratament inițială pânăîn săptămâna 24, moment în care sunt trecuți la tratamentul cu Delstrigo [N= 223, grupul în care a avutloc întârzierea schimbării tratamentului (Delayed Switch Group = DSG)]. La momentul inițial, vârstamediană a subiecților a fost 43 ani, 16 % au fost femei și 24% au fost non-caucazieni.

În studiul DRIVE-SHIFT, o schimbare imediată la tratamentul cu Delstrigo nu s-a demonstrat a fiinferioară în săptămâna 48, comparativ cu continuarea schemei de tratament inițiale în săptămâna 24,așa cum a fost evaluat de proporția de subiecți cu HIV-1 ARN < 40 copii/ml. Rezultatele tratamentuluisunt prezentate în Tabelul 5. Au fost observate rezultate semnificative în săptămâna 24 a studiului înfiecare grup de tratament.

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea răspunsului la tratament (abordarea de tip'Snapshot”) în studiul DRIVE-SHIFT.

Delstrigo Schema inițială de

O dată pe zi ISG tratament DSG

Săptămâna 48 Săptămâna 24

Rezultat N=447 N=223

ARN HIV-1 < 40 copii/ml 90% 93% ISG-DSG, diferență (IÎ 95%)* -3,6 % (-8%, 0,9%)

Proporția (%) de subiecți cu ARN HIV-1 < 40 copii/ml în funcție de schema de tratament inițialăadministrată

Inhibitori de protează (IP) - potențare cu ritonavir sau 280/316 (89 %) 145/156 (93 %)cobicistat

Elvitegravir potențat cu cobicistat 23/25 (92 %) 11/12 (92 %)

INNRT 98/106 (92 %) 52/55 (95 %)

Proporția (%) de subiecți cu ARN HIV-1 < 40 copii/ml în funcție de CD4+ celule-T la momentulinițial (celule/mm3) < 200 celule/mm3 10/13 (77 %) 3 / 4 (75 %) ≥ 200 celule/mm3 384/426 (90 %) 2 0 2 / 2 1 6 (94 %)

ARN HIV-1 ≥ 40 copii/ml† 3 % 4 %

Fără date virusologice din intervalul de timp evaluat 8 % 3 % Întreruperea studiului din cauza RA sau a deceselor ‡ 3 % 0 Întreruperea studiului din cauza altor motive§ 4 % 3 % În studiu dar cu date lipsă în intervalul de timp evaluat 0 0

*IÎ 95% pentru diferența dintre tratamente a fost calculat utilizând metoda ajustată Mantel-Haenszel a stratificării.

†Include subiecți care au întrerupt tratamentul folosit în studiu sau au întrerupt studiul înainte de săptămâna 48 pentru

ISG sau înainte de săptămâna 24 pentru DSG din cauza lipsei sau scăderii eficacității și subiecți cu ARN HIV-1 ≥ 40copii/ml la intervalul de evaluare din săptămâna 48 pentru ISG și la intervalul de evaluare din săptămâna 24 pentru

DSG.

‡Include subiecți care au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers (EA) sau a decesului dacă acestea nuau determinat obținerea de date virusologice în intervalul de timp specificat.

§Alte motive includ: subiect care a abandonat studiul, non-complianța privind tratamentul administrat în studiu, deciziamedicului, devieri de la protocol, retragerea subiectului din studiu.

Schema de tratament inițială = IP (în special, atazanavir, darunavir, sau lopinavir) și ritonavir sau cobicistat pentrupotențare, sau elvitegravir potențat cu cobicistat, sau INNRT (în special, efavirenz, nevirapină, sau rilpivirină), fiecareadministrat împreună cu două INRT.

În studiul DRIVE-AHEAD a fost observată o proporție mai mică de subiecți care au întreruptadministrarea ca urmare a apariției unei reacții adverse până în săptămâna 48 în grupul de tratament cu

Delstrigo (3%), comparativ cu grupul de tratament cu EFV/FTC/TDF (6,6%).

Eficacitatea DOR/3TC/TDF a fost evaluată într-un studiu clinic deschis, cu un singur braț detratament, la pacienți adolescenți infectați cu HIV-1, cu vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani(IMPAACT 2014) (Protocolul 027)).

La momentul inițial, vârsta mediană a subiecților a fost de 15 ani (interval: 12 până la 17), 58% eraufemei, 78% erau asiatici și 22% erau de rasă neagră, iar numărul median de celule T CD4+ a fost de713 celule pe mm3 (interval: 84 până la 1397). După trecerea la DOR/3TC/TDF, 95% (41/43) dintresubiecții cu supresie virusologică au rămas suprimați virusologic (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) lasăptămâna 24 și 93% (40/43) au rămas suprimați virusologic (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) lasăptămâna 48.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelorstudiilor efectuate cu Delstrigo la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentulinfecției cu virusul imunodeficienței umane-1 (HIV-1). Vezi pct. 4.2 pentru informații privindutilizarea la copii și adolescenți.

Administrarea unei doze unice de un comprimat care conține combinațiadoravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil la subiecți sănătoși (N = 24) în condiții de repaus alimentara evidențiat expuneri la doravirină, lamivudină și tenofovir comparabile cu cele obținute în urmaadministrării comprimatelor de doravirină (100 mg), împreună cu comprimatele de lamivudină(300 mg) și cu comprimatele de tenofovir disoproxil (245 mg). Administrarea unui singur comprimatde Delstrigo împreună cu o masa bogată în grăsimi la pacienți sănătoși a evidențiat o creștere a C24 adoravirinei cu 26%, în timp ce ASC și Cmax nu au fost influențate semnificativ. În cazul administrăriiîmpreună cu o masa bogată în grăsimi, Cmax a lamivudinei a scăzut cu până la 19%, în timp ce ASC nua fost influențată semnificativ. În cazul administrării împreună cu o masa bogată în grăsimi, Cmax atenofovirului a scăzut cu până la 12% și ASC a crescut cu până la 27%. Aceste diferențe aleproprietăților farmacocinetice nu sunt relevante clinic.

Farmacocinetica doravirinei a fost studiată la subiecți sănătoși și la subiecți infectați cu HIV-1.

Farmacocinetica doravirinei este similară la subiecții sănătoși și la subiecții infectați cu HIV-1. Stareade echilibru farmacocinetic a fost obținută, în general, până în ziua 2 a administrării o dată pe zi, încondițiile unor indici de acumulare de 1,2 până la 1,4 pentru ASC0-24, Cmax și C24 ore. Farmacocineticadoravirinei la starea de echilibru farmacocinetic după administrarea dozei de 100 mg o dată pe zi lasubiecți cu infecție cu HIV-1, pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, este prezentată maijos.

Parametru ASC0-24 Cmax C24 ore

MG (CV%) µg x oră/ml µg/ml µg/ml

Doravirină100 mg 16,1 (29) 0,962 (19) 0,396 (63)o dată pe zi

MG: medie geometrică, CV%: medie geometrică a coeficientului de variație

Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la 2 ore după administrarea orală. Doravirina are obiodisponibilitate absolută estimată la aproximativ 64% pentru comprimatul de 100 mg.

Pe baza administrării intravenoase a unei microdoze, volumul de distribuție a doravirinei este de60,5 l. Doravirina se leagă de proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 76%.

Potrivit datelor in vitro, doravirina este metabolizată în principal prin intermediul CYP3A.

Doravirina prezintă un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) de aproximativ 15 ore.

Doravirina este eliminată în principal prin metabolizare oxidativă mediată de CYP3A4. Excrețiabiliară a medicamentului nemodificat poate contribui la eliminarea doravirinei, însă această cale deeliminare nu este considerată a fi semnificativă. Eliminarea medicamentului nemodificat prin excrețieurinară este minoră.

După administrare orală, lamivudina este absorbită rapid și are o distribuție extinsă. Dupăadministrarea orală de doze repetate de lamivudină 300 mg o dată pe zi, timp de 7 zile la 60 subiecțisănătoși, Cmax la starea de echilibru (Cmax,se) a fost 2,04 ± 0,54 micrograme pe ml (media ± SD) și ASCdupă 24 ore la starea de echilibru (ASC24,se) a fost 8,87 ± 1,83 mcg x oră pe ml. Legarea de proteineleplasmatice este scăzută. Aproximativ 71% dintr-o doză de lamivudină administrată intravenos esterecuperată din urină sub formă de medicament nemodificat. Metabolizarea lamivudinei reprezintă ocale minoră de eliminare. La om, singurul metabolit cunoscut este trans-sulfoxidul (aproximativ 5%dintr-o doză administrată oral, după 12 ore). În majoritatea studiilor clinice cu doze unice efectuate lasubiecți infectați cu HIV- sau la subiecți sănătoși de la care s-au prelevat probe de ser timp de 24 oredupă administrarea dozei, timpul de înjumătățire prin eliminare mediu (t½) urmărit a variat între 5 și7 ore. La subiecții infectați cu HIV-1, clearance-ul total a fost 398,5 ± 69,1 ml/min (media ± SD).

După administrare orală a unei doze unice de tenofovir disoproxil de 245 mg la subiecți infectați cu

HIV-1, în condiții de repaus alimentar, Cmax a fost atinsă într-o oră. Valorile Cmax și ASC au fost0,30 ± 0,09 micrograme pe ml și respectiv, 2,29 ± 0,69 µg x oră pe ml. Biodisponibilitatea orală atenofovirului din tenofovir disoproxil este de aproximativ 25% la subiecții aflați în condiții de repausalimentar. Mai puțin de 0,7% din tenofovir se leagă de proteinele plasmatice in vitro, în intervalul de0,01 până la 25 micrograme pe ml. Aproximativ 70-80% dintr-o doză de tenofovir administratăintravenos este recuperată din urină sub formă de medicament nemodificat, în decurs de 72 ore de laadministrarea dozei. Tenofovir disoproxil este eliminat printr-o combinație de filtrare glomerulară șisecreție tubulară activă, cu un clearance renal la adulți cu ClCr mai mare de 80 ml pe minut de243,5 ± 33,3 ml pe minut (media ± SD). După administrare orală, timpul de înjumătățire prineliminare pentru tenofovir este de aproximativ 12 până la 18 ore. Studiile in vitro au determinat faptulcă nici tenofovir disoproxil și nici tenofovir nu sunt substraturi pentru enzimele CYP450.

Excreția renală a doravirinei este minoră. Într-un studiu care a comparat 8 subiecți cu insuficiențărenală severă și 8 subiecți fără insuficiență renală, expunerea la o doză unică de doravirină a fost cu31% mai mare la subiecții cu insuficiență renală severă. În cadrul unei analize farmacocineticepopulaționale, care a inclus subiecți cu Clcr între 17 și 317 ml/min, funcția renală nu a avut un efectrelevant clinic asupra farmacocineticii doravirinei. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cuinsuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Doravirina nu a fost studiată la pacienții cu boalărenală în stadiu terminal sau la pacienții dializați (vezi pct. 4.2).

Studiile cu lamivudină la pacienții cu disfuncție renală arată creșterea concentrațiile plamatice (ASC)din cauza clearance-ului scăzut. Ținând cont de datele referitoare la lamivudină, Delstrigo nu esterecomandat la pacienții cu Clcr < 50 ml/min.

Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului au fost determinați după administrarea unei doze unice detenofovir disoproxil de 245 mg la 40 subiecți adulți neinfectați cu HIV cu diferite grade de insuficiențărenală definite ținând cont de valoarea inițială a Clcr (funcție renală normală atunci când CrCl> 80 ml/min; insuficiență renală ușoară atunci când Clcr = 50-79 ml/min; insuficiență renală moderatăatunci când Clcr = 30-49 ml/min și insuficiență renală severă cu Clcr = 10-29 ml/min). Comparativ cusubiecții cu funcție renală normală, expunerea medie la tenofovir (CV%) a crescut de la 2,185 (12%)ng x oră/ml la subiecți cu Clcr > 80 ml/min la respectiv, 3,064 (30%) ng x oră/ml, 6,009 (42%)ng x oră/ml și 15,985 (45%) ng x oră/ml la subiecți cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă.

Farmacocinetica tenofovirului la subiecți adulți care nu au fost hemodializați, cu Clcr < 10 ml/min și lasubiecți cu boală renală în stadiu terminal controlată prin dializă peritoneală sau alte tipuri de dializănu a fost studiată.

Doravirina este în principal metabolizată și eliminată pe cale hepatică. Într-un studiu care a comparat8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (încadrată în clasa B Child-Pugh în primul rând ca urmarea scorului crescut pentru encefalopatie și ascită) și 8 subiecți fără insuficiență hepatică, nu a existatnicio diferență relevantă clinic în ceea ce privește farmacocinetica doravirinei. Nu este necesarăajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Doravirina nu a fost studiatăla subiecții cu insuficiență hepatică severă (scor C Child-Pugh) (vezi pct. 4.2).

Proprietățile farmacocinetice ale lamivudinei au fost determinate la subiecți cu insuficiență hepaticămoderată până la severă. Parametrii farmacocinetici nu au fost modificați de diminuarea funcțieihepatice. Siguranța și eficacitatea lamivudinei nu au fost stabilite în prezența unei boli hepaticedecompensate.

Proprietățile farmacocinetice ale tenofovirului după administrarea unei doze de tenofovir disoproxil de245 mg au fost studiate la subiecți neinfectați cu HIV cu insuficiență hepatică moderată până la severă.

Între subiecții cu insuficiență hepatică și subiecții fără insuficiență hepatică nu au fost observatediferențe relevante clinic în ceea ce privește farmacocinetica tenofovirului.

Valorile medii ale expunerii la doravirină au fost similare la 54 pacienți adolescenți cu vârsta de12 până la mai puțin de 18 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg cărora li s-a administratdoravirină sau combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil în

IMPAACT 2014 (Protocol 027), comparativ cu adulții cărora li s-a administrarat doravirină saucombinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil. Expunerile la lamivudină și tenofovir lasubiecții adolescenți după administrarea combinației de doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil aufost similare cu cele observate la adulți după administrarea de lamivudină și tenofovir disoproxil(Tabelul 6).

Tabelul 6: Farmacocinetica doravirinei, lamivudinei și tenofovirului la starea de echilibru dupăadministrarea de doravirină sau de combinație doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil laadolescenți infectați cu HIV, cu vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani și cu greutateacorporală de cel puțin 35 kg

Parametru* DoravirinㆠLamivudin㇠Tenofovir‡

ASC0-24 16,4 (24) 11,3 (28) 2,55 (14)(µg x oră/ml)

Cmax 1,03 (16) 2,1 (24) 0,293 (37)(µg/ml)

C24 0,379 (42) 0,0663 (55) 0,0502 (9)(µg/ml)

*Prezentat ca medie geometrică (CV%: medie geometrică a coeficientului de variație)†Din analiza FC populațională (n=54)‡ Din analiza FC intensivă (n=10)

Abrevieri: ASC=aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp; Cmax=concentrația plasmaticămaximă; C24=concentrația plasmatică la 24 ore

Într-un studiu de faza 1 sau într-o analiză farmacocinetică populațională, deși a fost inclus un numărlimitat de subiecți cu vârsta de 65 ani și peste (n=36), nu au fost identificate diferențe relevante clinicîn ceea ce privește farmacocinetica doravirinei la subiecții cu vârsta de minimum 65 ani, comparativcu subiecții cu vârsta sub 65 ani. Proprietățile farmacocinetice ale lamivudinei și tenofovirului nu aufost studiate la subiecți cu vârsta mai mare de 65 ani. Nu este necesară ajustarea dozei.

În cazul doravirinei, lamivudinei și tenofovirului nu au fost identificate diferențe farmacocineticerelevante clinic între bărbați și femei.

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale a doravirinei la subiecți sănătoși și subiecțiinfectați cu HIV-1, nu au fost identificate diferențe determinate de rasă relevante clinic în ceea ceprivește farmacocinetica doravirinei.

Nu au fost identificate diferențe determinate de rasă semnificative sau relevante clinic în ceea ceprivește farmacocinetica lamivudinei.

În grupurile cu subiecți aparținând unor rase sau etnii altele decât caucazieni, a existat un numărinsuficient de persoane pentru a determina în mod adecvat posibile diferențele farmacocinetice încadrul acestor populații după administrarea de tenofovir disoproxil.

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere cu doravirină administrată oral au fostefectuate la șobolani și iepuri, în condițiile unei expuneri de aproximativ 9 ori (șobolani) și de 8 ori(iepuri) mai mari decât expunerea la om la doza recomandată (DRO), fără să apară efecte asupradezvoltării embriofetale (șobolani și iepuri) sau a dezvoltării pre/postnatale (șobolani). Studiileefectuate la femele gestante de șobolani și iepuri au arătat că doravirina este transferată prin placentăla fetus, concentrațiile plasmatice fetale fiind de până la 40% (iepuri) și 52% (șobolani) dinconcentrațiile plasmatice materne în ziua 20 de gestație.

După administrarea orală, doravirina a fost excretată în laptele femelelor de șobolan, concentrațiile dinlapte fiind de aproximativ 1,5 ori mai mari decât cele plasmatice.

Lamivudina nu a prezentat potențial teratogen în studiile la animale, dar au existat indicii privindcreşterea numărului de decese în fazele inițiale ale dezvoltării embrionare la iepuri, la expunerisistemice relative scăzute, în comparație cu cele obținute la om. Un efect similar nu a fost observat lașobolani, nici chiar în cazul unei expuneri sistemice foarte mari.

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la șobolani și iepuri nu au evidențiat niciunefect asupra performanței de împerechere, fertilității, sarcinii sau parametrilor fetali. Cu toate acestea,într-un studiu privind toxicitatea peri-postnatală, tenofovir disoproxil a determinat scăderea indiceluide viabilitate și a greutății puilor la doze toxice materne.

Studiile pe termen lung privind carcinogenitatea doravirinei administrate oral, efectuate la șoareci șișobolani nu au evidențiat niciun potențial carcinogen, la expuneri estimate de până la 6 ori (șoareci) șide 7 ori (șobolani) mai mari decât expunerile la om, la DRO.

Studiile pe termen lung privind carcinogenitatea efectuate cu lamivudină la șoareci și șobolani nu auevidențiat niciun potențial carcinogen, la expuneri de până la12 ori (șoareci) și 57 ori (șobolani) maimari decât expunerile la om, la DRO.

Studiile privind carcinogenitatea după administrarea orală la șoareci și șobolani au evidențiat doar oincidență scăzută de apariție a tumorilor duodenale, la o doză extrem d e mare la șoareci. Este puținprobabil ca aceste tumori să fie relevante la om.

Doravirina nu a demonstrat genotoxicitate în cadrul unei baterii de teste efectuate in vitro sau in vivo.

Lamivudina a fost mutagenă într-o analiză efectuată pe celule limfomatoase de șoarece L5178Y șiclastogenă într-o analiză citogenetică utilizând culturile de limfocite umane . Lamivudina nu a fostmutagenă în analizele de mutagenitate microbiană, în analizele de transformare celulară in vitro,într-un test asupra micronucleilor la șobolani, într-o analiză citogenetică asupra măduvei osoase deșobolan și într-o analiză privind sinteza neprogramată de ADN în ficatul de șobolan.

Tenofovir disoproxil a fost mutagen într-o analiză efectuată pe celule limfomatoase de șoareci in vitroși rezultatul a fost negativ într-un test privind mutagenitatea bacteriană (testul Ames). Într-o analizăin vivo asupra micronucleilor la șoareci, rezultatul a fost negativ atunci când tenofovir disoproxil a fostadministrat la șoareci masculi.

Nu au fost observate efecte asupra fertilității, performanței de împerechere sau etapelor inițiale aledezvoltării embrionare în cazul administrării doravirinei la șobolani, în condițiile unei expuneri depână la 7 ori mai mare decât expunerile la om, la DRO.

Lamivudina nu a influențat fertilitatea la șobolani masculi sau femele.

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la șobolani și iepuri nu au evidențiat efecteasupra performanței de împerechere, a fertilității, a sarcinii sau a parametrilor fetali.

În studiile privind toxicitatea la animale, administrarea doravirinei nu a fost asociată cu aparițiatoxicității.

În studiile privind toxicitatea la animale, administrarea lamivudinei în doze mari nu a fost asociată cuniciun efect toxic major asupra vreunui organ. La cele mai mari valori ale dozelor, au fost observateefecte minore asupra parametrilor funcției hepatice și renale, însoțite de scăderea ocazională a greutățiificatului. Efectele relevante clinic înregistrate au constat în reducerea numărului de hematii șineutropenie.

În studiile privind toxicitatea în urma administrării unor doze repetate la șobolani, câini și maimuțe, lavalori ale expunerii mai mari sau egale cu valorile expunerii clinice și cu posibilă relevanță pentruutilizare clinică, rezultatele au inclus modificări la nivelul rinichilor și oaselor și o scădere aconcentrației serice de fosfat. Toxicitatea osoasă a fost diagnosticată ca osteomalacie (la maimuțe) șidensitate minerală osoasă redusă (DMO) (la șobolani și câini). Toxicitatea osoasă la șobolani și câiniadulți tineri a apărut la expuneri ≥ 5 ori decât expunerea la pacienți copii, adolescenți sau adulți;toxicitatea osoasă a apărut la maimuțe tinere infectate, la expuneri foarte mari după administrareasubcutanată (≥ 40 ori decât expunerea la pacienți). Datele din studiile efectuate la șobolani și maimuțeau indicat o scădere a absorbției intestinale a fosfatului, asociată cu administrarea de medicament, cu opotențială reducere secundară a DMO.

Croscarmeloză sodică (E468)

Acetat succinat de hipromeloză

Stearat de magneziu (E470b)

Celuloză microcristalină (E460)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearil fumarat de sodiu

Ceară carnauba (E903)

Hipromeloză (E464)

Oxid galben de fer (E172)

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E171)

Triacetină (E1518)

Nu este cazul.

30 luni.

A se păstra medicamentul în flaconul original și a se ține flaconul închis ermetic pentru a fi protejat deumiditate. A nu se îndepărta desicantul. Acest medicament nu necesită condiţii speciale detemperatură pentru păstrare.

Fiecare cutie conține un flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere dinpolipropilenă securizat pentru copii, cu desicant din gel de siliciu.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj:

* 1 flacon cu 30 comprimate filmate.

* 90 comprimate filmate (3 flacoane cu 30 comprimate filmate)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementărilelocale.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Olanda

EU/1/18/1333/001

EU/1/18/1333/002

Data primei autorizări: 22 noiembrie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 iunie 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.