DEFITELIO 80mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Defitelio 80 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Ein ml Konzentrat enthält 80 mg Defibrotid* entsprechend einer Menge von 200 mg in 2,5 ml in einer

Durchstechflasche und entsprechend einer Konzentration zwischen 4 mg/ml und 20 mg/ml nach

* hergestellt aus Darmschleimhaut von Schweinen.

Jede Durchstechflasche enthält 0,89 mmol (entspricht 20,4 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Die Lösung ist klar hellgelb bis braun, frei von Partikeln und weist keine Trübung auf.

Defitelio wird angewendet für die Behandlung von schwerer hepatischer venookklusiver Erkrankung(VOD), die auch als sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) bezeichnet wird, bei hämatopoetischer

Stammzelltransplantation (HSCT).

Es wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern im Alter ab 1 Monat.

Defitelio muss den Patienten von einem Facharzt, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von

Komplikationen bei HSCT besitzt, verschrieben und verabreicht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 6,25 mg/kg Körpergewicht alle 6 Stunden (25 mg/kg/Tag).

Es liegen nur begrenzte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für höhere Dosen vor. Daher wird nichtempfohlen, die Dosis über 25 mg/kg/Tag zu erhöhen.

Die Behandlung soll für mindestens 21 Tage gegeben und solange fortgesetzt werden, bis die Zeichenund Symptome der schweren VOD abklingen.

Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder unter intermittierender Hämodialyse ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungdurchgeführt. Das Arzneimittel wurde jedoch in klinischen Studien bei Patienten, die eine

Leberfunktionsstörung entwickelten, ohne Dosisanpassung angewendet, und es wurden keine

Sicherheitsbedenken identifiziert. Daher wird keine Dosisanpassung empfohlen, doch die Patientensollten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Dosis für Kinder im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren ist dieselbe Dosis in mg/kg wiefür Erwachsene, d. h. 6,25 mg/kg Körpergewicht alle 6 Stunden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Defibrotid bei Kindern im Alter unter 1 Monat ist bisher nochnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Defitelio bei Kindern im Alter untereinem Monat wird nicht empfohlen.

Defitelio ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es wird als intravenöse Infusion über zwei

Stunden verabreicht.

Defitelio muss vor der Anwendung stets verdünnt werden. Es kann mit 5%iger

Glukose-Infusionslösung oder Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung auf eine geeignete

Konzentration verdünnt werden, die eine Infusion über 2 Stunden ermöglicht. Das

Gesamtinfusionsvolumen sollte sich nach dem Gewicht des einzelnen Patienten richten. Die

Endkonzentration von Defitelio sollte im Bereich von 4 mg/ml bis 20 mg/ml liegen.

Die Durchstechflaschen sind zum Einmalgebrauch bestimmt, und die nicht verbrauchte Lösung einer

Einzeldosis muss verworfen werden (siehe Abschnitt 6.6).

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

− Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.− Gleichzeitige Anwendung einer thrombolytischen Therapie (z. B. t-PA) (siehe Abschnitt 4.5).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollten die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Die Anwendung von Arzneimitteln, die das Blutungsrisiko erhöhen, innerhalb von 24 Stunden voroder nach der Gabe von Defitelio (innerhalb von 12 Stunden im Falle von unfraktioniertem Heparin)wird nicht empfohlen.

Eine gleichzeitige systemische Antikoagulationstherapie (z. B. Heparin, Warfarin, direkte

Thrombininhibitoren und direkte Faktor-Xa-Inhibitoren) (siehe Abschnitt 4.5), außer zurroutinemäßigen Erhaltung oder Wiedereröffnung eines zentralvenösen Zugangs, erfordert einesorgfältige Überwachung. Während der Anwendung einer derartigen Therapie ist das Absetzen von

Defitelio in Erwägung zu ziehen.

Arzneimittel, welche die Thrombozytenaggregation beeinflussen (z. B. nichtsteroidale

Antiphlogistika) sollten während der Anwendung von Defitelio mit Vorsicht und unter engmaschigerärztlicher Überwachung angewendet werden.

Bei Patienten, die klinisch relevante transfusionsbedürftige akute Blutungen haben oder entwickeln,wird Defitelio nicht empfohlen oder sollte abgesetzt werden. Ein vorübergehendes Absetzen von

Defitelio wird bei Patienten empfohlen, die sich einer Operation oder einem invasiven Eingriff miterheblichem Risiko für schwere Blutungen unterziehen.

Die Gabe von Defibrotid bei Patienten mit hämodynamischer Instabilität, definiert als Unfähigkeit zur

Aufrechterhaltung des mittleren arteriellen Blutdrucks mit einem Vasopressor, wird nicht empfohlen.

Eine Bolusgabe von Defitelio kann Hautrötung oder ein 'allgemeines Hitzegefühl“ verursachen.

Dieses Arzneimittel enthält 20,4 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,02 % der von der

WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrungvon 2 g.

Potenzielle Wechselwirkungen mit rekombinantem t-PA

In einem Mausmodell der Thromboembolie potenzierte rekombinanter t-PA die antithrombotische

Wirkung von intravenös verabreichtem Defibrotid. Daher kann die gleichzeitige Anwendung zu einemerhöhten Blutungsrisiko führen und ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Potenzielle Wechselwirkungen mit antithrombotischen Fibrinolytika

Defibrotid hat eine profibrinolytische Wirkung (siehe Abschnitt 5.1) und kann die Aktivität vonantithrombotischen/fibrinolytischen Arzneimitteln potenziell verstärken.

Es liegen zurzeit keine Erfahrungsberichte bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mitniedermolekularen Heparinen (LMWH), Warfarin oder gleichzeitiger Behandlung mit direkten

Thrombininhibitoren (z. B. Dabigatran) oder direkten Faktor-Xa-Inhibitoren (z. B. Rivaroxaban und

Apixaban) vor. Deshalb wird die Anwendung von Defibrotid zusammen mitantithrombotischen/fibrinolytischen Arzneimitteln nicht empfohlen.

Wenn diese Arzneimittel jedoch in Ausnahmefällen gleichzeitig angewendet werden, ist Vorsichtgeboten, indem die Gerinnungsparameter engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Potenzielle Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Defibrotid hemmt oder induziert keine CYP450-Enzyme (siehe Abschnitt 5.2).

Eine wirksame Kontrazeption ist für Patienten und Partner von Patienten während der Expositiongegenüber Defitelio und für die Dauer von einer Woche nach Absetzen der Behandlung erforderlich.

Bisher liegen keine Studien zur Anwendung von Defibrotid bei Schwangeren vor. Embryofetaleentwicklungstoxikologische Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen mit Defibrotid-Dosen naheder empfohlenen therapeutischen Dosis bei Menschen ergaben eine hohe Rate von hämorrhagischen

Aborten (siehe Abschnitt 5.3).

Defitelio darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine

Behandlung mit Defitelio aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Es ist nicht bekannt, ob Defibrotid in die Muttermilch übergeht. In Anbetracht der Art des

Arzneimittels ist ein Risiko für das Neugeborene/Kind nicht zu erwarten. Defitelio kann während der

Stillzeit angewendet werden.

Bisher liegen keine Studien zur Untersuchung der Wirkungen von Defibrotid auf die menschliche

Fertilität vor.

Defitelio hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings ist anzunehmen, dass die Patienten aufgrund der

Art ihrer zugrundeliegenden Erkrankung kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Die Sicherheitsbewertung von Defibrotid basiert auf dem gepoolten Datensatz zur Sicherheit, der

Patienten aus 4 klinischen Studien umfasste, die 25 mg/kg/Tag Defibrotid zur Behandlung von VODerhielten: der pivotalen Phase-3-Behandlungsstudie (2005-01), der Treatment-IND-Studie, der

Dosisfindungsstudie (99-118) und einer kontrollierten, randomisierten Prophylaxe-Studie(2004-000592-33). In der pivotalen Phase-3-Behandlungsstudie war die Gesamtinzidenz vonunerwünschten Ereignissen in der Defibrotid-Behandlungsgruppe und in der Kontrollgruppe(historische Kontrollen) vergleichbar.

Die tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen enthält die im gepoolten Datensatz zur Sicherheitbeobachteten UAW [UAW = alle Ereignisse, die mindestens zwei Mal als möglicherweisebehandlungsbedingt gemeldet wurden] und die in der vollständig abgeschlossenen Treatment-IND-

Studie 2006-05 beobachteten TAUE [TAUE = alle UE, die nach der ersten Dosis von Defibrotideingesetzt oder sich verschlimmert haben]. Für die berichteten Nebenwirkungen wurde in derfolgenden Tabelle die größte Häufigkeit angegeben. Die Sicherheitsdaten aus der pivotalen Studiewerden durch Daten aus der abgeschlossenen Treatment-IND-Studie unterstützt und bestätigt.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der Behandlung von hepatischer VOD beobachtetwurden, sind Blutungen (darunter unter anderem auch gastrointestinale Blutungen, Lungenblutungenund Nasenbluten) und Hypotonie.

Obwohl in den Studien mit Defibrotid bei VOD keine Überempfindlichkeit berichtet wurde, wurden

Fälle von Überempfindlichkeit einschließlich Anaphylaxie bei einer früher in Verkehr befindlichen

Formulierung von Defibrotid gemeldet. Daher wird Überempfindlichkeit als Nebenwirkungaufgeführt.

Die beobachteten Nebenwirkungen werden nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeitaufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten(< 1/10 000).

Häufig Koagulopathie

Gelegentlich Überempfindlichkeit

Anaphylaktische Reaktion

Häufig Hirnblutung

Gelegentlich Zerebrales Hämatom

Gelegentlich Bindehautblutung

Sehr häufig Hypotonie

Häufig Blutung

Häufig Lungenblutung

Epistaxis

Gelegentlich Hämothorax

Häufig Gastrointestinale Blutung

Übelkeit

Hämatemesis

Blutung im Mund

Gelegentlich Melaena

Häufig Hautausschlag

Petechien

Gelegentlich Ekchymose

Häufig Hämaturie

Häufig Blutung an Kathetereintrittsstelle

Fieber

Gelegentlich Blutung an der Injektionsstelle

In den Behandlungsstudien handelte es sich bei über 50 % der Patienten um Kinder. Bei Dosen überder empfohlenen Dosis von 25 mg/kg/Tag war ein höherer Anteil von Patienten mit

Blutungsereignissen in der Hochdosisgruppe zu beobachten. Da jedoch viele Ereignisse in der

Nachbeobachtungsphase auftraten, konnte kein klarer Zusammenhang mit der Behandlung mit

Defibrotid festgestellt werden. In der pädiatrischen Präventionsstudie war bei 25 mg/kg/Tag eineerhöhte Inzidenz von Blutungsereignissen in der Defibrotid-Gruppe, verglichen mit der

Behandlungsgruppe, zu beobachten.

Es bestand jedoch kein Unterschied in der Inzidenz von schwerwiegenden Blutungen oder

Blutungsereignissen mit tödlichem Ausgang.

Davon abgesehen sind Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern gleich wie bei

Erwachsenen. Es sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen angezeigt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung, die daher symptomatisch behandelt werdensollte. Defibrotid wird nicht durch Dialyse entfernt (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antithrombotische Mittel; ATC-Code: B01AX01

Defibrotid ist eine Mischung aus Oligonukleotiden mit nachgewiesener antithrombotischer,fibrinolytischer, antiadhäsiver und entzündungshemmender Wirkung. Der Wirkmechanismus istmultifaktoriell. Es wirkt hauptsächlich durch die Verringerung der übermäßigen Aktivierung der

Endothelzellen (Endotheldysfunktion), durch die Modulation der Endothelhomöostase sowie durch die

Wiederherstellung des thrombo-fibrinolytischen Gleichgewichts. Der genaue Wirkmechanismus von

Defibrotid ist jedoch noch nicht vollständig geklärt.

Defibrotid hat in vitro und in vivo antithrombotische und fibrinolytische Wirkungen gezeigt, und zwardurch Verstärkung der Expression des systemischen Gewebefaktorweg-Hemmers (TFPI), des

Gewebeplasminogenaktivators (t-PA) und des Thrombomodulins (TM); durch Verringerung der

Expression des von-Willebrand-Faktors (vWF) und der Expression des Plasminogenaktivator-

Inhibitors 1 (PAI-1) sowie durch Erhöhung der enzymatischen Aktivität von Plasmin zur Hydrolysevon Fibringerinnseln.

In vitro- und in vivo-Studien haben gezeigt, dass Defibrotid die Adhäsion von Leukozyten und

Thrombozyten an das Endothel hemmt, indem es P-Selektin und das vaskuläre

Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM)-1 unterdrückt; die durch LFA-1-ICAM (Lymphozytenfunktion-assoziiertes Antigen-1-interzelluläres Adhäsionsmolekül) vermittelte Leukozytentransmigration störtund Stickstoffmonoxid (NO), Prostaglandin I2 (PGI2) und Prostaglandin E2 (PGE2) erhöht.

In vitro zeigt Defibrotid entzündungshemmende Effekte, wodurch die Freisetzung und Bildung vonreaktiven Sauerstoffspezies und Entzündungsmediatoren wie Interleukin 6, Thromboxan A2,

Leukotrien B4 und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) abgeschwächt wird.

Defibrotid schützt Endothelzellen vor Schäden und fördert die Gewebshomöostase, indem es die durch

Fludarabin vermittelte Apoptose von Endothelzellen unter Beibehaltung der antileukämischen

Wirkung verringert und die Expression von Heparanase hemmt, die in In-vitro- bzw. In-vivo-Studiengezeigt wird.

Behandlung von VOD

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Defibrotid bei der Behandlung von schwerer VOD wurde ineiner pivotalen historisch-kontrollierten Phase-3-Studie (2005-01) untersucht. Vierundvierzig Kinderund 58 erwachsene Patienten mit schwerer VOD nach HSCT wurden mit Defitelio 25 mg/kg/Tag alsintravenöse Infusion behandelt und mit 32 historischen Kontrollpatienten verglichen. Die mediane

Therapiedauer bei den mit Defitelio behandelten Patienten betrug 22 Tage.

In der mit Defitelio behandelten Gruppe erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten einvollständiges Ansprechen, definiert als Gesamtbilirubin unter 2 mg/dl und Abklingen des

Multiorganversagens (MOF). Das vollständige Ansprechen bis zum Tag +100 betrug 23,5 % (24/102)mit Defitelio versus 9,4 % (3/32) in der historischen Kontrollgruppe (p = 0,013). Außerdem wurde die

Tag +100-Überlebensrate in der Defitelio-Gruppe verbessert: 38,2 % (39/102) der Patientenüberlebten, verglichen mit 25,0 % (8/32) in der historischen Kontrollgruppe (p = 0,034).

Die Wirksamkeitsdaten dieser pivotalen Studie werden gestützt und bestätigt durch die Daten einer

Dosisfindungsstudie (25 mg/kg-Arm) und der offenen IND-Behandlungsstudie, die in Tabelle 1aufgeführt sind.

Tabelle 1: Ergebnisse der Behandlungsstudie: Vollständiges Ansprechen und Überlebensratevon schwerer VOD bis Tag +100

Einzelstudien

Dosisfindung Offene IND- Historisch kontrollierte Studie(25-mg/kg/Tag- Behandlung (25 mg/kg/Tag)

Arm) (25 mg/kg/Tag) Defibrotid- Historische

Gruppe Kontrolle

Vollständiges

Ansprechen bis 43 % 39,3 % 23,5 % 9,4 %(24/102) (3/32)

Tag +100 (32/75) (201/512)p = 0,0131

Überleben bis 43,9 %* 49,5 %* 38,2 %* 25,0 %*

Tag+100 p = 0,0341

* = Kaplan-Meier-Schätzungen für Zeit-bis-Ereignis-Analyse am Tag+100

Verfügbare Daten zu Behandlungsergebnissen von 611 Patienten, die wegen nicht-schwerer undschwerer VOD nach Transplantation auf Compassionate-Use-Basis mit Defitelio behandelt wurden,stimmen mit den kontrollierten klinischen Studien überein: Die vollständige Ansprechrate beträgt24 % (51/212) und die Überlebensrate 37 % (78/212) in der Untergruppe der Patienten mit schwerer

VOD.

Coppell et al. berichteten 2010 über Daten einer großen Metaanalyse mit 235 Patienten mit schwerer

VOD, die eine Basis-Mortalitätsrate bei schwerer VOD von 84,3 % zeigte. Laut dieser Metaanalyseblieb diese Mortalitätsrate über mehrere Jahrzehnte konstant.

Die Daten eines unabhängigen US-amerikanischen Registers zeigten eine positive Wirkung von

Defitelio in der klinischen Routinepraxis. Bei einer Zwischenanalyse des laufenden Registers lagen

Daten von 96 Patienten mit schwerer VOD vor.

Die Tag +100-Gesamtmortalität betrug 69 % bei Patienten mit schwerer VOD, die nicht mit

Defibrotid behandelt wurden, und 61 % bei den Patienten, die Defibrotid erhielten. Diese Datenstammen aus einem offenen Register, und die Patienten wurden nicht randomisiert.

Die folgende Tabelle 2 zeigt weitere Informationen zu diesem Register.

Tabelle 2: US-Registerdaten

Nicht mit Defibrotid Mit Defibrotid behandeltbehandelt55 41

Am Tag +100 am Leben 17 (31 %) 16 (39 %)

VOD am Tag +100 abgeklungen 16 (29 %) 21 (51 %)

Eine kontrollierte, randomisierte Prophylaxe-Studie (Studie 2004-000592-33) wurde bei pädiatrischen

Patienten unter HSCT durchgeführt. Die Patienten (n = 356) wurden für eine Behandlung mit25 mg/kg/Tag ab dem Beginn der Konditionierung oder keine Prophylaxe randomisiert.

Es wurde eine 40%ige Verringerung der Gesamtinzidenz von VOD im Defitelio-Prophylaxe-Arm(von 19,9 % im Kontrollarm auf 12,2 % im Defitelio-Arm) gezeigt. Aufgrund der Anwendung einer

Defitelio-Bedarfsbehandlung bei allen Patienten, die eine VOD entwickelten, war die Studie nichtdarauf ausgelegt, einen etwaigen Überlebensvorteil festzustellen, und es wurde auch keiner in dieser

Studie beobachtet.

In sekundären Analysen der Untergruppe von Patienten, bei denen eine allogene Transplantationdurchgeführt wurde, war die Prophylaxe mit Defitelio auch mit einer niedrigeren Inzidenz undweniger akuten Graft-versus-Host-Erkrankungen (aGvHD) der Schweregrade 2 bis 4 bis zum

Tag +100 verbunden.

Eine separate Prophylaxe-Studie (Studie 15-007) mit derselben Defitelio-Dosis von 25 mg/kg/Tag alsintravenöse Infusion wurde bei pädiatrischen Patienten (n = 198) sowie Erwachsenen (n = 174) nacheiner HSCT durchgeführt. Die häufigsten Grunderkrankungen der Patienten waren akutelymphoblastische Leukämie (n = 100) bei 26,9 %, akute myeloische Leukämie (n = 96) bei 25,8 %bzw. Neuroblastom (n = 57) bei 15,3 %. Die Patienten wurden randomisiert zu Defitelio plus besterunterstützender Therapiemaßnahme (Best Supportive Care, BSC) oder BSC allein zugewiesen.

Der primäre Endpunkt des VOD-freien Überlebens bis Tag +30 nach der HSCT wurde nicht erreicht;der Vergleich von Defitelio plus BSC mit BSC allein ergab keinen Unterschied. Die Kaplan-Meier-

Schätzungen (95-%-KI) für das VOD-freie Überleben bis Tag +30 nach der HSCT betrugen 66,8 %(57,8 %; 74,4 %) bei Defitelio-Prophylaxe plus BSC bzw. 72,5 % (62,3 %; 80,4 %) bei BSC allein.

Der p-Wert des stratifizierten Log-Rank-Tests, der das VOD-freie Überleben im Laufe der Zeitzwischen den zwei Behandlungsarmen verglich, betrug 0,8504. Bis Tag +30 nach der HSCT gab es10/190 oder 5,7 % Todesfälle bei Defitelio plus BSC und 5/182 oder 2,9 % Todesfälle bei BSC allein.

Der Anteil der Teilnehmer mit Defitelio plus BSC, bei denen TAUE (99,4 % gegenüber 100 %) undschwere TAUE (40,9 % gegenüber 35,1 %) auftraten, war im Vergleich zum Anteil der Teilnehmermit BSC allein ähnlich.

In den klinischen Studien, die zur Behandlung von VOD durchgeführt wurden, waren über 55 %(780 Patienten) jünger als 18 Jahre. Sicherheits- und Wirksamkeitsinformationen bei Kindern liegenaus drei klinischen Studien zur Behandlung von VOD vor: der pivotalen Phase-3-Behandlungsstudie(2005-01), der Treatment-IND-Studie (2006-05) und der Dosisfindungsstudie (99-118). Die Sicherheitbei pädiatrischen Patienten wurde auch in zwei zusätzlichen Prophylaxe-Studien(Studie 2004-000592-33 und 15-007) untersucht, die im Abschnitt 'Prophylaxe“ oben beschriebensind.

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern im Alter von unter 1 Monat ist bisher noch nichterwiesen.

Aus den Ergebnissen der QTc-Studie an gesunden Probanden mit therapeutischen undsupratherapeutischen Dosen kann geschlussfolgert werden, dass Defitelio in Dosen, die bis zu 2,4-malso hoch wie therapeutisch angezeigt sind, kein wesentliches bzw. klinisch relevantes

QTc-verlängerndes Potenzial hat. Defitelio könnte in Bezug auf QT-Veränderungen als frei vonproarrhythmischer Toxizität betrachtet werden.

Dieses Arzneimittel wurde unter 'Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass esaufgrund der Seltenheit der Erkrankung und aus ethischen Gründen, die der Durchführung einerplazebokontrollierten Studie entgegenstanden, nicht möglich war, vollständige Informationen zudiesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlichbewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittelsaktualisiert werden.

Bei 52 gesunden Probanden zeigten sich nach einer einzelnen 6,25-mg/kg-Dosis von Defitelio als2-stündige Infusion die folgenden pharmakokinetischen Parameter:

Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter von Defitelio nach intravenöser Infusion von6,25 mg/kg bei gesunden Probanden

Parameter PK Parameter von Defitelio

Mittelwert ± SD

Cmax (µg/ml) 17,3 ± 3,83tmax (h)# 2,00 (1,00-2,00)

AUCt (µg/ml*h) 26,9 ± 8,53

AUC (µg/ml*h) 48,1 ± 6,49

Vd (ml) 9.934 ± 3.807

CL (l/h) 10,4 ± 1,77

Kel (1/h) 1,25 ± 0,66t1/2 (h) 0,71 ± 0,35# Median (min-max)

Die maximalen Plasmakonzentrationen wurden am Ende der Infusionsdauer erreicht und nahmendanach bei rascher Clearance ab, und in den meisten Proben war 3,5 Stunden nach Beginn der

Infusion kein Wirkstoff mehr nachweisbar.

Die Analyse von Simulationen mittels eines pharmakokinetischen Modells zeigte, dass die

Plasmakonzentrationen von Defitelio nach Gabe mehrerer Dosen und bei Dosen bis zum 4-fachen dertherapeutischen Dosis nicht kumulieren.

Das Verteilungsvolumen beträgt rund 10 l. Studien in vitro zeigen, dass Defitelio zu 93 % an

Plasmaproteine bindet.

Nach Anwendung der therapeutischen Dosis (6,25 mg/kg) bei gesunden Probanden werden innerhalbvon 24 Stunden im Durchschnitt 9,48 % der angewendeten Gesamtdosis unverändert als Defibrotidüber den Urin ausgeschieden, der größte Teil davon (etwa 98 %) während der ersten

Erhebungszeitspanne von 0-4 Stunden.

Metabolismus

Defibrotid hemmt oder induziert keine CYP450-Enzyme.

Sechs Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate von < 30 ml/Min/1,73 m2(Berechnung anhand der MDRD- (Modification of Diet in Renal Disease, Ernährungsumstellung bei

Nierenerkrankung) Formel), die zurzeit nicht unter Dialyse waren, wurden mit 6 gesunden Probandenmit ähnlichen demografischen Daten zu Behandlungsbeginn verglichen. Defitelio 6,25 mg/kg wurdebei den Probanden alle 6 Stunden intravenös über jeweils 2 Stunden angewendet. Im Vergleich zu dengesunden Probanden der Kontrollgruppe zeigte sich bei den Probanden mit Nierenfunktionsstörungein 1,6- bzw. 1,4-facher Anstieg von AUC bzw. Cmax, während die Halbwertzeit etwa das Doppeltedes bei gesunden Probanden beobachteten Wertes betrug.

Die über 24 Stunden im Urin ausgeschiedene Menge an Defibrotid betrug bei den Patienten mit

Nierenfunktionsstörung etwa 5 % der angewendeten Gesamtdosis, gegenüber etwa 12 % bei gesunden

Probanden.

Nahezu die gesamte Nierenausscheidung erfolgt innerhalb der ersten 4 Stunden. Eine Akkumulationvon Defibrotid bei mehr als 4 Dosen wurde nicht festgestellt. Unterschiede in der Exposition werdenals klinisch nicht relevant betrachtet. Daher wird bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine

Dosisanpassung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Substudie wurde gezeigt, dass Defibrotid durch eine Hämodialyse nicht entfernt wurde (siehe

Abschnitt 4.2)

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungdurchgeführt. Defitelio wurde in klinischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ohne

Dosisanpassung angewendet, und es wurden keine wesentlichen Sicherheitsbedenken identifiziert(siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die Hauptbefunde waren eine Akkumulation von vakuolisierten Makrophagen in der Leber von

Hunden und in Leber, Nieren und Lymphknoten von Ratten. Makrophagen gelten als Hauptzielorgan.

Embryofetale Entwicklung

In den Segment-II-Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen erwies Defibrotid sich als maternaltoxisch, da es bei intravenöser Infusion über zwei Stunden in allen geprüften Dosisstufen, darunterauch Dosen nahe der Humandosis, eine hohe Rate von hämorrhagischen Aborten induzierte. Aufgrunddieser maternalen Toxizität ist keine Schlussfolgerung in Bezug auf die Wirkungen von Defibrotid aufdie embryofetale Entwicklung möglich. Es ist bekannt, dass PAI-2 in der Plazenta charakteristischhochreguliert wird.

Die wiederholte intravenöse Gabe von Defibrotid in Dosen unter und nahe der humantherapeutischen

Dosis an juvenile Ratten führte zu einer Verzögerung des mittleren Zeitpunkts der Präputialseparation,was auf einen verzögerten Beginn der männlichen Pubertät bei Ratten hindeutet. Die klinische

Bedeutung dieser Befunde ist jedoch unklar.

Natriumcitrat-Dihydrat

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen3 Jahre

Gebrauchsstabilität nach Anbruch und/oder Verdünnung

Aus mikrobiologischer Sicht soll das rekonstituierte Arzneimittel nach Verdünnung sofort verwendetwerden. Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde jedoch für 72 Stunden bei15-25 °C für einen Konzentrationsbereich von 4 mg/ml bis 20 mg/ml in Natriumchlorid 9 mg/ml(0,9 %) Infusionslösung oder 5 % Glukose-Infusionslösung nachgewiesen.

Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen desrekonstituierten Arzneimittels bis zur Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und solltennormalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten.

Nicht über 25 ºC lagern. Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflaschen (klares Typ-I-Glas), verschlossen mit Stopfen (Butylgummi) und Verschluss(Aluminium); enthält 2,5 ml.

Packungsgröße: 10 Durchstechflaschen.

Defitelio ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss mit aseptischer Technik verdünnt werden.

Defitelio soll mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung oder 5 %iger Glukose-

Infusionslösung (Konzentrationsbereich und Haltbarkeit der verdünnten Lösung siehe Abschnitt 6.3)auf eine geeignete Konzentration verdünnt werden, die eine 2-stündige Infusiondauer ermöglicht(siehe Abschnitt 4.2).

Zubereitung von Defitelio (mit aseptischer Technik):

1. Die Anzahl der Durchstechflaschen, die zu verdünnen sind, sollte sich nach dem Gewicht des

Patienten richten (siehe Abschnitt 4.2).2. Jede Durchstechflasche ist vor der Verdünnung auf Partikel zu überprüfen. Wenn Partikelfestgestellt werden und/oder die Lösung in der Durchstechflasche nicht klar ist, darf die

Durchstechflasche nicht verwendet werden.

3. Das Gesamtinfusionsvolumen sollte sich nach dem Gewicht des Patienten richten. Die

Endkonzentration von Defitelio sollte im Konzentrationsbereich von 4 mg/ml - 20 mg/ml liegen(siehe Abschnitt 6.3).

4. Aus dem Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung bzw. Glukose5 % Infusionslösung eine Menge entnehmen und verwerfen, die dem Gesamtvolumen von

Defitelio, das hinzugefügt werden soll, entspricht.

5. Die benötigte Menge von Defitelio aus den Durchstechflaschen entnehmen undzusammenführen.

6. Die zusammengeführten Mengen von Defitelio der Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

Infusionslösung bzw. der Glukose 5 % Infusionslösung hinzufügen.

7. Die Infusionslösung vorsichtig mischen.8. Vor der Anwendung die Lösung visuell auf Partikel überprüfen. Nur klare Lösungen ohnesichtbare Partikel dürfen verwendet werden. Die Farbe der verdünnten Lösung kann je nach Artund Menge des Verdünnungsmittels von farblos bis hellgelb variieren. Es wird empfohlen, dieverdünnte Lösung von Defitelio über ein Infusionsbesteck mit 0,2-µm-Inline-Filter zuverabreichen.

9. Nach Abschluss der Infusion den intravenösen Zugang mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

Infusionslösung oder Glukose 5 % Infusionslösung spülen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Gentium S.r.l

Piazza XX Settembre, 222079 Villa Guardia (Como)

Italien

EU/1/13/878/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. Oktober 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. Mai 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.