DEFITELIO 80mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Defitelio 80 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

Un ml de concentrat conține defibrotidă* 80 mg corespunzând unei cantități de 200 mg în 2,5 ml într-un flacon și corespunzând unei concentrații în intervalul 4 mg/ml - 20 mg/ml după diluare.

* produs din mucoasă intestinală porcină.

Fiecare flacon conține sodiu 0,89 mmol (echivalent a 20,4 mg).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).

Soluția este limpede, de culoare galben deschis până la maro, fără particule în suspensie sau turbiditate.

Defitelio este indicat pentru tratamentul bolii veno-ocluzive (BVO) hepatice severe, numite și sindrom de obstrucție sinusoidală (SOS) în terapia cu transplant de celule stem hematopoietice (TCSH).

Este indicat la adulți și la adolescenți, la copii și sugari cu vârsta peste 1 lună.

Defitelio trebuie prescris și administrat pacienților de către medici specialiști cu experiență în diagnosticarea și tratamentul complicațiilor asociate cu TCSH.

Doza recomandată este de 6,25 mg/kg greutate corporală, la interval de 6 ore (25 mg/kg și zi).

Există date limitate privind eficacitatea și siguranța dozelor care depășesc această valoare a concentrațiilor și, în consecință, nu se recomandă creșterea dozei peste 25 mg/kg și zi.

Tratamentul trebuie administrat pe o perioadă de minim 21 de zile și continuat până la dispariția simptomelor și semnelor de BVO severă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau care efectuează intermitent ședințe de hemodializă (vezi pct. 5.2).

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice formale la pacienți cu insuficiență hepatică, cu toate acestea, medicamentul a fost utilizat în studii clinice la pacienți care au dezvoltat insuficiență hepatică, fără ajustarea dozei și fără a se identifica probleme legate de siguranță. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei, dar trebuie să se realizeze monitorizarea atentă a pacienților (vezi pct. 5.2).

Doza recomandată pentru copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 lună și 18 ani este aceeași doză exprimată în mg/kg, similară celei recomandate la adulți, respectiv 6,25 mg/kg de greutate corporală la interval de 6 ore.

Siguranța și eficacitatea defibrotidei la copii cu vârsta sub 1 lună nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Nu se recomandă utilizarea Defitelio la copii cu vârsta sub o lună.

Defitelio este destinat administrării intravenoase. Acesta se administrează prin perfuzie intravenoasă, pe o perioadă de două ore.

Defitelio trebuie întotdeauna diluat înainte de utilizare. Acesta poate fi diluat cu soluție perfuzabilă de glucoză 5% sau soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), într-o concentrație adecvată care să permită o perfuzie cu durata de 2 ore. Volumul total al perfuziei trebuie stabilit în funcție de greutatea fiecărui pacient în parte. Concentrația finală de Defitelio trebuie să se situeze în intervalul 4 mg/ml - 20 mg/ml.

Flacoanele sunt pentru o singură utilizare, iar cantitatea de soluție nefolosită dintr-o doză unică trebuie aruncată (vezi pct. 6.6)

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

− Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 − Utilizarea concomitentă a terapiei trombolitice (de exemplu t-PA) (vezi pct. 4.5).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Nu se recomandă utilizarea de medicamente care cresc riscul de hemoragie pe o perioadă de 24 de ore în jurul momentului de administrare a Defitelio (pe o perioadă de 12 ore în cazul heparinei nefracționate).

Tratamentul concomitent cu anticoagulante sistemice (de exemplu heparină, warfarină, inhibitori direcți ai trombinei și inhibitori direcți ai factorului Xa) (vezi pct. 4.5), cu excepția tratamentului de întreținere sau la montarea unei linii venoase centrale, necesită o monitorizare atentă. O atenție deosebită trebuie acordată întreruperii terapiei cu Defitelio pe durata utilizării acestor tratamente.

Medicamentele care influențează agregarea plachetară (de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) trebuie utilizate cu grijă, sub strictă supraveghere medicală, în timpul administrării

Defitelio.

Tratamentul cu Defitelio nu este recomandat sau trebuie întrerupt la pacienții care prezintă sau dezvoltă hemoragie acută clinic semnificativă, care necesită transfuzie de sânge. Întreruperea temporară a tratamentului cu Defitelio este recomandată la pacienții cărora li se efectuează o intervenție chirurgicală sau o procedură invazivă cu risc semnificativ de hemoragie majoră.

Nu se recomandă administrarea defibrotidei la pacienții care prezintă instabilitate hemodinamică, definită drept incapacitatea de a menține o tensiune arterială medie cu suport vasopresor unic.

O administrare în bolus a Defitelio poate cauza eritem sau o senzație de 'căldură generalizată”.

Acest medicament conține sodiu 20,4 mg per flacon, echivalent cu 1,02 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Potențiale interacțiuni cu t-PA recombinant

La modelul de tromboembolie la șoarece, t-PA recombinant a potențat efectul antitrombotic al defibrotidei în cazul administrării intravenoase și astfel administrarea concomitentă poate prezenta un risc crescut de hemoragie, fiind contraindicată (vezi pct. 4.3).

Potențiale interacțiuni cu agenți fibrinolitici antitrombotici

Defibrotida are un efect profibrinolitic (vezi pct. 5.1), iar acest lucru poate intensifica activitatea medicamentelor antitrombotice/fibrinolitice.

În prezent, nu există niciun eveniment raportat la pacienți care urmează tratament concomitent cu heparine cu masă moleculară mică (LMWH), warfarină sau tratament concomitent cu inhibitori direcți ai trombinei (de exemplu, dabigatran) sau inhibitori direcți ai factorului Xa (de exemplu, rivaroxaban și apixaban). Prin urmare, nu se recomandă utilizarea defibrotidei concomitent cu medicamente antitrombotice/fibrinolitice.

Cu toate acestea, dacă este utilizat, în cazuri excepționale, trebuie să se acționeze cu prudență prin monitorizarea atentă a parametrilor coagulării (vezi pct. 4.4).

Potențiale interacțiuni cu alte medicamente

Defitelio nu inhibă și nu induce enzimele CYP450 (vezi pct. 5.2).

Este necesară utilizarea unei metode contraceptive eficiente pentru pacienți și pentru partenerii pacienților în timpul expunerii la Defitelio și timp de o săptămână după întreruperea tratamentului.

Nu există studii cu defibrotidă la femeile gravide. Studiile de toxicologie asupra dezvoltării embriofetale la femele de șobolan și de iepure gestante efectuate cu doze de defibrotidă apropiate de doza terapeutică recomandată la om au evidențiat o rată crescută de avort hemoragic (vezi pct. 5.3).

Defitelio nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu Defitelio.

Nu se cunoaște dacă defibrotida se excretă în laptele uman. Având în vedere natura medicamentului, nu se preconizează un risc la nou-născuți/sugari. Defitelio poate fi utilizat în timpul alăptării.

Nu există studii care să investigheze efectele defibrotidei asupra fertilității la om.

Defitelio nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, este puțin probabil ca pacienții să conducă vehicule sau să folosească utilaje având în vedere natura afecțiunii de bază.

Evaluarea siguranței defibrotidei se bazează pe setul de date cumulate de siguranţă, din 4 studii clinice, care a inclus pacienți la care s-a administrat doza de defibrotidă 25 mg/kg pentru tratamentul

BVO: studiu pivot privind tratamentul de fază 3 (2005-01), studiu de tratament cu IND, studiu de stabilire a dozei (99-118) și un studiu de profilaxie randomizat controlat (2004-000592-33). În studiul pivot privind tratamentul de fază 3, incidența totală a reacțiilor adverse a fost similară în grupul de tratament cu defibrotidă și în grupul de control (istoric). Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel include RAM observate în setul de date cumulate de siguranţă [RAM = orice eveniment raportat ca fiind posibil asociat, de cel puțin două ori] și EAET observate în studiul de Tratament-cu IND finalizat 2006-05 [EAET = orice EA care a debutat sau s-a agravat din punct de vedere al severității, după prima doză de defibrotidă]. Pentru reacțiile adverse raportate, în tabelul de mai jos s-a utilizat cea mai mare frecvență. Datele privind siguranța din cadrul studiului pivot sunt susținute și confirmate de datele din studiul de tratament cu IND (cu medicament nou de investigaţie) finalizat.

Cele mai frecvente reacții adverse observate în timpul tratamentului BVO hepatice sunt hemoragia (incluzând, fără limitare, hemoragia gastrointestinală, hemoragia pulmonară și epistaxisul) și hipotensiunea arterială.

În plus, cu toate că în studiile cu privire la utilizarea defibrotidei pentru indicația BVO nu s-a raportat hipersensibilitate, cazuri de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie, au fost raportate în asociere cu un medicament care conține defibrotidă pus pe piață anterior; în consecință, hipersensibilitatea este inclusă ca RAM.

Reacțiile adverse observate sunt clasificate mai jos pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/00), foarte rare (<1/10 000).

Frecvente Coagulopatie

Mai puțin frecvente Hipersensibilitate Reacție anafilactică

Frecvente Hemoragie cerebrală

Mai puțin frecvente Hematom cerebral

Mai puțin frecvente Hemoragie conjunctivală

Foarte frecvente Hipotensiune arterială

Frecvente Hemoragie

Frecvente Hemoragie pulmonară Epistaxis

Mai puțin frecvente Hemotorax

Frecvente Hemoragie gastrointestinală Vărsături Diaree Greață Hematemeză Hemoragie bucală

Mai puțin frecvente Melenă

Frecvente Erupție cutanată tranzitorie Prurit Peteșii

Mai puțin frecvente Echimoză

Frecvente Hematurie

Frecvente Hemoragie la locul inserției cateterului Febră

Mai puțin frecvente Hemoragie la locul injectării

În studiile privind tratamentul, peste 50% din pacienți au fost copii și adolescenți. La doze mai mari decât doza recomandată de 25 mg/kg și zi, a existat un procent mai mare de pacienți cu evenimente hemoragice în grupul cu doză mare, dar întrucât multe evenimente s-au produs în perioada de urmărire, nu s-a putut stabili o legătură clară cu tratamentul cu defibrotidă. În studiul de profilaxie efectuat la copii și adolescenți, la o doză 25 mg/kg și zi a existat o incidență mai crescută a oricăror evenimente hemoragice în grupul cu defibrotidă în comparație cu grupul de tratament.

Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește incidența hemoragiilor grave sau a evenimentelor hemoragice cu rezultat letal.

Frecvența, natura și severitatea reacțiilor adverse la copii și adolescenți sunt, de altfel, identice cu cele observate la adulți. Nu sunt indicate precauții speciale.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic.

Defibrotida nu se elimină prin dializă (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente antitrombotice; codul ATC: B01AX01.

Defibrotida este un amestec de oligonucleotide cu acțiune antitrombotică, fibrinolitică, antiadezivă și antiinflamatorie demonstrată. Mecanismul de acțiune este multifactorial. Acționează în principal prin reducerea activării excesive a celulelor endoteliale (CE) (a disfuncției endoteliale), modulând homeostaza endotelială și restabilind, de asemenea, echilibrul trombo-fibrinolitic. Cu toate acestea, mecanismul de acțiune al defibrotidei nu este complet elucidat.

Defibrotida are efecte antitrombotice și fibrinolitice, demonstrate in vitro și in vivo, exercitate prin: creșterea expresiei inhibitorului căii factorului tisular sistemic (TFPI), activatorului tisular al plasminogenului (t-PA) și trombomodulinei (TM); scăderea expresiei factorului von Willebrand (FvW) și inhibitorului-1 al activatorului de plasminogen (PAI-1); și potențarea activității enzimatice a plasminei pentru hidroliza cheagurilor de fibrină.

Studiile in vitro și in vivo au evidențiat că defibrotida inhibă adeziunea leucocitelor și trombocitelor la endoteliu prin: suprimarea P-selectinei și moleculei 1 de adeziune exprimată pe celulele vasculare (VCAM)-1; interferența cu transmigrația leucocitară mediată de antigenul 1 asociat funcției limfocitelor/moleculei de adeziune intercelulară (LFA-1-ICAM); și creșterea valorilor oxidului de azot (NO), prostaglandinei I2 (PGI2) și prostaglandinei E2 (PGE2).

In vitro, defibrotida evidențiază efecte antiinflamatorii care atenuează eliberarea și producția de specii reactive de oxigen și mediatori inflamatorii cum sunt interleukina 6, tromboxanul A2, leucotriena B4 și factorul α de necroză tumorală (TNF-α).

Defibrotida protejează CE de deteriorare și promovează homeostaza tisulară prin scăderea apoptozei mediate de fludarabină a CE, menținând efectul antileucemic, precum și prin inhibarea expresiei heparanazei, după cum s-a evidențiat în studiile in vitro și respectiv in vivo.

Tratamentul BVO

Eficacitatea și siguranța defibrotidei în tratamentul formei severe a BVO au fost evaluate într-un studiu pivot de fază 3, cu grup de control istoric (2005-01). Patruzeci și patru de copii și 58 de pacienți adulți cu BVO severă post-TCSH au fost tratați cu Defitelio 25 mg/kg și zi sub formă de perfuzie intravenoasă și comparați cu 32 de pacienți dintr-un grup de control istoric. Durata medie a terapiei la pacienții tratați cu Defitelio a fost de 22 de zile.

Un procent semnificativ mai mare de pacienți din grupul tratat cu Defitelio a obținut un răspuns complet, definit drept o valoare a concentrației de bilirubină totală mai mică de 2 mg/dl și remisia insuficienței multiple de organe (IMO); răspunsul complet la peste 100 de zile a fost de 23,5% (24/102) cu Defitelio, față de 9,4% (3/32) în grupul de control istoric (p = 0,013). În plus, rata de supraviețuire la peste 100 de zile s-a îmbunătățit în grupul tratat cu Defitelio, 38,2% (39/102) din pacienți supraviețuind față de 25,0% (8/32) în grupul de control istoric (p = 0,034).

Datele privind eficacitatea din acest studiu pivot sunt justificate și confirmate de date dintr-un studiu de stabilire a dozei (grupul de tratament cu doza de 25 mg/kg) și dintr-un studiu de tratament IND (cu medicament nou de investigație clinică) în regim deschis, astfel cum se prezintă în Tabelul 1.

Tabelul 1: Rezultatele studiului privind tratamentul: Răspuns complet și rata de supraviețuire a pacienților cu BVO severă la peste 100 de zile

Studii individuale

Studiu de stabilire Studiu controlat istoric a dozei Studiu de (25 mg/kg și zi) (grupul de tratament IND tratament cu doza (25 mg/kg și zi) Grupul tratat Grupul de de 25 mg/kg și zi) cu defibrotidă control istoric

Răspuns complet până la peste 43% 23,5% 9,4% 39,3% (24/102) (3/32) 100 de zile (32/75) (201/512) p=0,0131

Supraviețuire la 43,9%* 49,5%* 38,2%* 25,0%* peste 100 de zile p=0,0341

*= Estimări Kaplan-Meier pentru analiza timpului până la eveniment până în ziua +100

Datele privind rezultatele de la 611 pacienți tratați cu Defitelio ca tratament de ultimă instanță pentru

BVO post-transplant non-severă și severă sunt în concordanță cu studiile clinice controlate, cu o rată de răspuns complet de 24% (51/212) și supraviețuire de 37% (78/212) în subgrupul de pacienți cu

BVO severă.

Coppell și colaboratorii au raportat, în 2010, date dintr-o meta-analiză amplă la 235 de pacienți cu

BVO severă, care indicau o rată de fond a mortalității BVO severe de 84,3% și că această rată a mortalității a rămas constantă de-a lungul mai multor decenii.

Date provenite dintr-un registru independent din SUA au indicat un efect benefic al Defitelio în practica clinică de rutină. La o analiză interimară a registrului în curs, au fost disponibile date de la 96 de pacienți cu BVO severă.

Mortalitatea din orice cauză la peste 100 de zile la pacienții cu BVO severă care nu au fost tratați cu defibrotidă a fost de 69% și de 61% la pacienții cărora li s-a administrat defibrotidă. Aceste date provin dintr-un registru al studiilor în regim deschis, iar pacienții nu au fost randomizați.

În Tabelul 2 de mai jos sunt prezentate informații suplimentare.

Tabelul 2: Date ale Registrului din SUA

Pacienți netratați cu Pacienți tratați cu defibrotidă defibrotidă 55 41

În viață la peste 100 de zile 17 (31%) 16 (39%)

BVO remisă până la peste 100 de zile 16 (29%) 21 (51%)

Un studiu de profilaxie randomizat, controlat (studiul 2004-000592-33) s-a efectuat la copii și adolescenți care au fost supuși TCSH. Pacienții (n = 356) au fost randomizați pentru a primi 25 mg/kg și zi de la începutul condiționării sau au fost randomizați pentru a nu primi tratament profilactic.

A fost demonstrată o scădere cu 40% a incidenței totale a BVO în grupul de tratament profilactic cu

Defitelio (de la 19,9% în grupul de control la 12,2% în grupul cu Defitelio). Utilizarea tratamentului de urgență cu Defitelio pentru toți pacienții care au dezvoltat BVO a însemnat că studiul nu a fost conceput să evalueze vreun avantaj din punct de vedere al supraviețuirii, nefiind observat niciunul în acest studiu.

În analizele secundare privind subgrupul de pacienți cărora li s-a efectuat transplant alogen, profilaxia cu Defitelio a fost, de asemenea, asociată cu o incidență mai scăzută și mai puține cazuri de severitate de Gradul 2-4, a bolii grefă-contra-gazdă acute (BGCGa) până la peste 100 de zile.

Un studiu de profilaxie separat (studiul 15-007), folosind aceeași doză de Defitelio 25 mg/kg și zi prin perfuzie intravenoasă, s-a efectuat la copii și adolescenți (n = 198), precum și la adulți (n = 174) post-

TCSH. Cele mai frecvente boli principale ale pacienților au fost leucemia limfoblastică acută (n = 100) 26,9%, leucemia mieloidă acută (n = 96) 25,8% sau neuroblastomul (n = 57) 15,3%.

Pacienții au fost randomizați în grupuri care au primit Defitelio plus cel mai bun tratament de susținere (BSC - best supportive care) sau doar BSC.

Obiectivul primar al supraviețuirii fără semne de BVO până la peste 30 de zile post-TCSH nu a fost atins; nu a existat nicio diferență când Defitelio plus BSC a fost comparat cu doar BSC. Estimările

Kaplan-Meier (IÎ 95%) ale supraviețuirii fără semne de BVO până la peste 30 de zile post-TCSH au fost de 66,8% în grupul de tratament profilactic cu Defitelio plus BSC (57,8%, 74,4%) și 72,5% (62,3%, 80,4%) în grupul doar BSC. Valoarea p din testul de rang logaritmic stratificat care a comparat supraviețuirea fără semne de BVO în timp între cele două grupuri de tratament a fost 0,8504.

Până la peste 30 de zile post-TCSH au avut loc 10/190 sau 5,7% decese în grupul cu Defitelio plus

BSC și 5/182 sau 2,9% decese în grupul cu doar BSC.

Proporții similare de participanți care au primit Defitelio plus BSC în raport cu cei care a primit doar

BSC au experimentat EAET (99,4% față de, respectiv, 100%) și EAET grave (40,9% față de, respectiv, 35,1%).

În studiile clinice efectuate pentru tratamentul BVO, peste 55% (780 de pacienți) aveau vârsta sub 18 ani. Informațiile referitoare la siguranță și eficacitate în rândul copiilor sunt disponibile din trei studii clinice pentru tratamentul BVO: studiu pivot privind tratamentul de fază 3 (2005-01), studiu de tratament cu IND (2006-05) și studiu de stabilire a dozei (99-118). Siguranța la pacienții copii și adolescenți a fost, de asemenea, investigată în alte două studii de profilaxie (studiul 2004-000592-33 și 15-007) descrise în secțiunea 'Profilaxie” de mai sus.

Siguranța și eficacitatea la copii cu vârsta sub 1 lună nu au fost încă stabilite.

Pe baza rezultatelor studiului QTc, desfășurat la pacienți sănătoși cu doze terapeutice și supraterapeutice, se poate concluziona că Defitelio nu are un potențial de prelungire a intervalului QTc semnificativ sau clinic relevant la doze de până la 2,4 ori mai mari decât doza terapeutică indicată.

Defitelio poate fi considerat lipsit de toxicitate proaritmică asociată modificărilor intervalului QT.

Acest medicament a fost autorizat în 'condiții excepționale”. Aceasta înseamnă că din cauza rarității bolii și din motive etice care au împiedicat desfășurarea unui studiu placebo controlat, nu a fost posibilă obținerea informațiilor complete privind acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informații noi disponibile și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

La 52 de voluntari sănătoși, după o doză unică de 6,25 mg/kg de Defitelio administrată sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, parametrii farmacocinetici au fost următorii:

Tabelul 3: Parametrii farmacocinetici ai Defitelio în urma perfuziei intravenoase cu doza de 6,25 mg/kg la pacienți sănătoși

Parametru Parametri FC ai Defitelio

Medie ± DS

Cmax (µg/ml) 17,3 ± 3,83 tmax (ore)# 2,00 (1,00-2,00)

ASCt (µg/ml x oră) 26,9 ± 8,53

ASC (µg/ml x oră) 48,1 ± 6,49

Vd (ml) 9 934 ± 3 807

Cl (l/oră) 10,4 ± 1,77

Kel (1/oră) 1,25 ± 0,66 t1/2 (ore) 0,71 ± 0,35 # mediană (min-max)

Concentrațiile plasmatice maxime au atins valoarea de vârf la sfârșitul perioadei de perfuzare și au scăzut ulterior cu un clearance rapid, majoritatea probelor fiind nedetectabile la 3,5 ore după începutul perfuziei.

Analiza de simulare a modelării farmacocinetice a evidențiat că, la administrarea de doze repetate și doze de până la 4 ori mai mari decât doza terapeutică, concentrațiile plasmatice de Defitelio nu se acumulează.

Volumul de distribuție este de aproximativ 10 l. Studiile in vitro demonstrează că Defitelio se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 93%.

După administrarea dozei terapeutice (6,25 mg/kg) la subiecți sănătoși, doza totală administrată se excretă în proporție medie de 9,48% în urină sub formă de defibrotidă nemodificată în 24 de ore, majoritatea fiind excretată în primul interval de colectare de 0-4 ore (aproximativ 98%).

Defibrotida nu inhibă și nu induce enzimele CYP450.

Șase pacienți cu rata de filtrare glomerulară estimată <30 ml/min și 1,73 m² (calculată după formula modificării regimului alimentar în boala renală) și care nu efectuau la acel moment dializă au fost comparați cu 6 subiecți sănătoși cu caracteristici demografice similare la momentul inițial. O doză de

Defitelio de 6,25 mg/kg a fost administrată intravenos subiecților timp de 2 ore, la interval de 6 ore. În comparație cu subiecții de control sănătoși, subiecții cu insuficiență renală au demonstrat creșteri de 1,6 ori și 1,4 ori ale ASC, respectiv Cmax, și un timp de înjumătățire aproximativ dublu față de subiecții sănătoși.

Cantitatea de defibrotidă excretată în urină în 24 de ore a fost de circa 5% din doza totală administrată la subiecții cu insuficiență renală, în comparație cu aproximativ 12% la subiecții sănătoși.

Excreția renală are loc aproape în totalitate în decursul primelor 4 ore. Nu a fost constatată acumularea defibrotidei după 4 doze. Diferența de expunere nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic; prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.2).

Într-un substudiu s-a demonstrat că hemodializa nu elimină defibrotida (vezi pct. 4.2)

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice formale la pacienții cu insuficiență hepatică. Defitelio a fost utilizat în studiile clinice la pacienți cu insuficiență hepatică fără ajustarea dozei, fără a se identifica probleme majore legate de siguranță (vezi pct. 4.2).

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea.

La ambele specii, principalele constatări au fost acumularea de macrofage vacuolate în ficat la câini și în ficat, rinichi și ganglionii limfatici la șobolani. Macrofagele sunt considerate principalul organ țintă.

Dezvoltarea embriofetală

În studiile de Segment II privind funcția de reproducere la șobolani și iepuri, defibrotida a prezentat maternotoxicitate prin inducerea unei rate crescute de avort hemoragic la administrarea prin perfuzie intravenoasă pe o perioadă de două ore la toate valorile dozei testate, inclusiv la doze apropiate de doza indicată la om. Din cauza acestei maternotoxicități, nu se poate formula nicio concluzie cu privire la efectele defibrotidei asupra dezvoltării embriofetale. Se cunoaște că PAI-2 este amplificat în mod unic în placentă.

Administrarea intravenoasă repetată de defibrotidă la șobolani tineri, la doze mai mici și apropiate de doza terapeutică la om, a determinat o întârziere a vârstei medii de separare prepuțială, sugerând o întârziere în debutul pubertății masculine la șobolani. Cu toate acestea, nu se cunoaște relevanța clinică a acestor rezultate.

Citrat de sodiu dihidrat

Acid clorhidric (pentru reglarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru reglarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

Flacoane nedeschise 3 ani

Stabilitatea în timpul utilizării după prima deschidere și/sau diluare

Din punct de vedere microbiologic, după diluare, medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat.

Cu toate acestea, stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 72 de ore la 15-25 °C pentru un interval de concentrații de 4 mg/ml - 20 mg/ml în soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție perfuzabilă de glucoză 5%.

În cazul în care nu se utilizează imediat, timpul și condițiile de păstrare în cursul utilizării, înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 ore, la o temperatură de 2-8 °C.

A se păstra la temperaturi sub 25 °C. A nu se congela.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Flacoane de 2,5 ml (sticlă transparentă de tip I), închise cu un dop (din cauciuc butilic) și sigiliu (din aluminiu).

Mărime a ambalajului de 10 flacoane.

Defitelio este exclusiv pentru o singură utilizare.

Concentratul pentru soluția perfuzabilă trebuie diluat utilizându-se o tehnică aseptică.

Defitelio trebuie diluat cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție perfuzabilă de glucoză 5% (vezi pct. 6.3 pentru intervalul de concentrații și stabilitatea soluției diluate) într-o concentrație adecvată care să permită o perioadă de perfuzare de 2 ore (vezi pct. 4.2).

Prepararea soluției de Defitelio (utilizați o tehnică aseptică):

1. Numărul de flacoane care urmează a fi diluate trebuie stabilit în funcție de greutatea fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2). 2. Înainte de diluare, fiecare flacon trebuie examinat pentru detectarea eventualelor particule. Dacă se observă particule și/sau lichidul din flacon nu este limpede, flaconul nu trebuie utilizat. 3. Volumul total al perfuziei trebuie stabilit în funcție de greutatea fiecărui pacient în parte.

Concentrația finală de Defitelio trebuie să se situeze în intervalul de concentrații 4 mg/ml - 20 mg/ml (vezi pct. 6.3).

4. Din punga de perfuzie, trebuie extras și aruncat un volum de soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție perfuzabilă de glucoză 5% egal cu volumul total de soluție de

Defitelio care urmează să fie adăugat.

5. Volumul necesar din flacoanele Defitelio trebuie extras și combinat. 6. Volumele combinate de Defitelio trebuie adăugate la soluția perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluția perfuzabilă de glucoză 5%. 7. Soluția perfuzabilă trebuie amestecată ușor. 8. Înainte de utilizare, soluția trebuie examinată vizual pentru detectarea eventualelor particule în suspensie. Trebuie utilizate doar soluții limpezi, fără particule vizibile. În funcție de tipul și de cantitatea de solvent, culoarea soluției diluate poate varia de la incolor până la galben deschis.

Se recomandă ca soluția diluată de Defitelio să se administreze pacienților utilizându-se un set de perfuzie prevăzut cu un filtru în linie de 0,2 µm.

9. După terminarea perfuziei, linia intravenoasă trebuie spălată cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție perfuzabilă de glucoză 5%.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Gentium S.r.l

Piazza XX Settembre, 2 22079 Villa Guardia (Como)

Italia

EU/1/13/878/001

Data primei autorizări: 18 octombrie 2013

Data ultime reînnoiri: 26 mai 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.