Merkblatt DEFERIPRONE LIPOMED 500mg filmtabletten

Deferipron Lipomed 500 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 500 mg Deferipron.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Weiße bis cremefarbige, ovale Filmtablette mit glänzender Oberfläche. Die Tablette ist8,2 mm x 17,2 mm x 6,7 mm gross und mit einer Bruchkerbe versehen. Die Tablette kann in gleiche

Dosen geteilt werden.

Die Monotherapie mit Deferipron Lipomed ist zur Therapie der Eisenüberlast bei Patienten mit

Thalassaemia major indiziert, wenn eine aktuelle Chelattherapie kontraindiziert oder ungeeignet ist.

Deferipron Lipomed in Kombination mit einem anderen Chelatbildner (siehe Abschnitt 4.4) ist bei

Patienten mit Thalassaemia major indiziert, wenn eine Monotherapie mit einem Eisenchelatbildnerineffektiv ist oder wenn die Verhinderung oder Behandlung lebensbedrohender Eisenüberlast (vorallem des Herzens) eine schnelle oder intensive Korrektur rechtfertigt (siehe Abschnitt 4.2).

Die Deferipron-Therapie muss von einem Arzt eingeleitet und durchgeführt werden, der Erfahrung inder Behandlung von Thalassämie-Patienten hat.

Deferipron wird normalerweise in einer Dosierung von 25 mg/kg Körpergewicht dreimal täglich oralgegeben, was einer Tagesdosis von 75 mg/kg Körpergewicht entspricht. Die Dosierung pro kg

Körpergewicht sollte auf eine halbe Tablette genau berechnet werden. Siehe unten stehende Tabellenfür empfohlene Dosis entsprechend dem Körpergewicht in 10 kg-Schritten.

Um eine Dosis von ca. 75 mg/kg/Tag zu erhalten, ist die in den folgenden Tabellen für das jeweilige

Körpergewicht des Patienten empfohlene Anzahl Tabletten einzunehmen. Beispiele für das

Körpergewicht sind in 10 kg-Schritten aufgeführt.

Dosierungstabelle für Deferipron Lipomed 500 mg Filmtabletten

Körpergewicht Tagesgesamtdosis Einzeldosis in mg Anzahl der Tabletten(kg) (mg) (3 x täglich) (3 x täglich)20 1 500 500 1,030 2 250 750 1,540 3 000 1 000 2,050 3 750 1 250 2,560 4 500 1 500 3,070 5 250 1 750 3,580 6 000 2 000 4,090 6 750 2 250 4,5

Eine tägliche Gesamtdosis von mehr als 100 mg/kg Körpergewicht wird aufgrund des potenziellerhöhten Risikos für unerwünschte Reaktionen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4, pct. 4.8 und 4.9).

Die von Deferipron Lipomed bewirkte Senkung der Eisenmenge im Körper hängt direkt von der Dosisund vom Ausmaß der Eisenüberladung ab. Nach Beginn der Behandlung mit Deferipron Lipomedwird empfohlen, den Ferritinspiegel im Serum bzw. andere Indikatoren einer Eisenüberladung des

Körpers alle zwei bis drei Monate zu kontrollieren, um die langfristige Wirksamkeit der

Chelattherapie bei der Korrektur der Eisenüberladung im Körper zu beurteilen. Dosisanpassungen sindentsprechend dem Ansprechen des jeweiligen Patienten und dem angestrebten Therapieziel (Erhaltungoder Reduzierung der Eisenlast im Körper) vorzunehmen. Eine Unterbrechung der Therapie mit

Deferipron sollte in Erwägung gezogen werden, wenn die Ferritinwerte im Serum unter 500 µg/lfallen.

Dosisanpassungen bei Anwendung mit anderen Eisenchelatbildnern

Im Falle von Patienten, bei denen eine Monotherapie ungeeignet ist, kann Deferipron Lipomed in

Standarddosis (75 mg/kg/Tag) mit Deferoxamin gegeben werden. Die Dosis sollte jedoch100 mg/kg/Tag nicht überschreiten.

Bei einer durch Eisen induzierten Herzinsuffizienz sollte Deferipron Lipomed zu 75-100 mg/kg/Tagzur Deferoxamin-Therapie hinzugefügt werden. Die Fachinformation zu Deferoxamin sollte beachtetwerden.

Die gleichzeitige Anwendung von Eisenchelatbildnern empfiehlt sich nicht bei Patienten, deren

Ferritin im Serum unter 500 µg/l fällt, da das Risiko der Entfernung von zu viel Eisen besteht (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassungerforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Deferipron Lipomed bei

Patienten mit terminalem Nierenversagen sind nicht bekannt.

Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich(siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Deferipron Lipomed bei Patienten mitschwerer Leberinsuffizienz sind nicht bekannt.

Bezüglich der Anwendung von Deferipron bei Kindern zwischen 6 und 10 Jahren liegen nur begrenzte

Daten vor; keinerlei Daten über Deferipron liegen für Kinder unter 6 Jahren vor.

Zum Einnehmen.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Anamnestisch belegte rezidivierende Neutropenie-Schübe.

- Anamnestisch belegte Agranulozytose.

- Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

- Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

- Aufgrund des unbekannten Mechanismus der durch Deferipron induzierten Neutropenie dürfen

Patienten keinerlei Arzneimittel einnehmen, die zu Neutropenie oder Agranulozytose führenkönnen (siehe Abschnitt 4.5).

Neutropenie/Agranulozytose

Erwiesenermaßen verursacht Deferipron Neutropenien einschließlich Agranulozytosen (siehe

Abschnitt 4.8 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“). Die absolute Neutrophilenzahl(ANZ) der Patienten sollte im ersten Jahr der Behandlung wöchentlich kontrolliert werden. Bei

Patienten, deren Behandlung mit Deferipron im ersten Jahr nicht aufgrund eines Rückgangsder Neutrophilenzahl unterbrochen wurde, kann die Häufigkeit der ANZ-Kontrolle nacheinjähriger Deferipron-Behandlung den Abständen der Bluttransfusionen angepasst werden(alle 2 - 4 Wochen).

Die Umstellung von der wöchentlichen ANZ-Kontrolle auf die Kontrolle zu den Bluttransfusion-

Intervallen nach 12 Monaten der Deferipron-Behandlung sollte bei jedem Patienten auf individueller

Basis erwogen werden, abhängig von der ärztlichen Einschätzung, inwieweit der Patient die währendder Behandlung erforderlichen Maßnahmen zur Minimierung von Risiken versteht (siehe Abschnitt4.4 unten).

In klinischen Studien hat sich die wöchentliche Kontrolle der Neutrophilenzahl zur Identifizierung von

Neutropenie- und Agranulozytose-Fällen als wirksam erwiesen. Agranulozytose und Neutropeniegehen normalerweise zurück, sobald Deferipron abgesetzt wird, doch es wurden Fälle von

Agranulozytose mit tödlichem Ausgang gemeldet. Wenn der Patient während der Behandlung mit

Deferipron eine Infektion entwickelt, sollte die Behandlung sofort unterbrochen und unverzüglich die

ANZ ermittelt werden. Anschließend sollte die Neutrophilenzahl häufiger kontrolliert werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt unverzüglich alle Symptome zu melden,die auf eine Infektion hindeuten (wie z. B. Fieber, Halsschmerzen und grippeartige Symptome).

Wenn der Patient eine Infektion entwickelt, muss die Behandlung mit Deferipron unverzüglichunterbrochen werden.

Nachfolgend werden Hinweise zur Behandlung einer Neutropenie gegeben. Es empfiehlt sich, immereinen entsprechenden Behandlungsplan zur Hand zu haben, bevor bei einem Patienten eine

Deferipron-Therapie eingeleitet wird.

Bei Patienten mit bestehender Neutropenie darf eine Behandlung mit Deferipron nicht eingeleitetwerden. Das Risiko einer Agranulozytose und Neutropenie ist bei einem Ausgangswert der niedrigen

ANZ unter 1,5 x 109/l größer.

Neutropenien (ANZ < 1,5 x 109/l und > 0,5 x 109/l)

Weisen Sie den Patienten an, Deferipron und alle anderen Arzneimittel, die potenzielle Verursachervon Neutropenie sind, unverzüglich abzusetzen. Der Patient sollte außerdem angewiesen werden, den

Kontakt mit anderen Personen einzuschränken, um das Infektionsrisiko zu reduzieren. Unmittelbarnach Diagnose der neutropenischen Störung muss ein Blutstatus mit weißem Blutbild unter

Ausschluss kernhaltiger Erythrozyten gemacht und die Neutrophilen- und Thrombozytenzahlbestimmt werden. Diese Kontrollen sind täglich zu wiederholen. Es wird empfohlen, nach Abklingender Neutropenie das Blutbild, die Leukozytenzahl, die Neutrophilen- und die Thrombozytenzahl drei

Wochen lang jede Woche zu kontrollieren, um sicher sein zu können, dass sich der Patient von der

Neutropenie vollständig erholt. Sollten zeitgleich zur Neutropenie Anzeichen einer Infektion auftreten,sind die entsprechenden Kulturen und Diagnoseverfahren durchzuführen. Außerdem ist ein geeignetes

Therapieregime zu implementieren.

Agranulozytose (ANZ < 0,5 x 109/l)

Gehen Sie nach den obigen Richtlinien vor und leiten Sie am selben Tag, an dem der krankhafte

Zustand festgestellt wird, eine geeignete Behandlung ein, z. B. mit

Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren, und setzen Sie die Behandlung täglich fort, bis sichdie Neutrophilenwerte normalisiert haben. Sorgen Sie für eine Schutzisolierung des Patienten undweisen Sie ihn, falls klinisch indiziert, ins Krankenhaus ein.

Da über die Wiederaufnahme einer Deferipron-Behandlung nur begrenzt Daten vorliegen, wird bei

Neutropenie eine Therapiewiederaufnahme nicht empfohlen. Bei Agranulozytose ist eine

Wiederaufnahme der Behandlung kontraindiziert.

Kanzerogenität/Mutagenität

Angesichts der genotoxischen Ergebnisse der präklinischen Prüfungen kann ein kanzerogenes

Potenzial bei Deferipron allerdings nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3).

Zn2+-Spiegel

Es wird empfohlen, den Zn2+-Plasmaspiegel zu beobachten und bei zu niedrigen Werten eine

Substitutionstherapie durchzuführen.

HIV-positive und andere immunkompromittierte Patienten

Über die Anwendung von Deferipron bei HIV-positiven und anderweitig immunkompromittierten

Patienten liegen keine Daten vor. Angesichts der Tatsache, dass eine Deferipron-Therapie mit

Neutropenie und Agranulozytose einhergehen kann, sollte bei immunkompromittierten Patienten eine

Deferipron-Therapie allerdings nur dann eingeleitet werden, wenn der potenzielle Nutzen diepotenziellen Risiken übersteigt.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen und Leberfibrose

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Deferipron bei Patienten mit terminalem

Nierenversagen oder schweren Leberschäden vor (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit terminalem

Nierenversagen oder schweren Leberschäden ist Vorsicht geboten. Bei dieser Patientenpopulationmuss die Nieren- und Leberfunktion während der Behandlung mit Deferipron überwacht werden. Beipersistierender Erhöhung der Alaninaminotransferase-Werte im Serum (ALAT) sollte eine

Unterbrechung der Deferipron-Therapie erwogen werden.

Bei Thalassämie-Patienten besteht ein Zusammenhang zwischen Leberfibrose und Eisenüberladungund/oder Hepatitis C. Bei Hepatitis-C-Patienten ist besonders sorgsam auf eine optimale

Eisenchelatbildung zu achten. Bei diesen Patienten wird eine sorgfältige Leberhistologie empfohlen.

Urinverfärbung

Infolge der Ausscheidung des Eisen-Deferipron-Komplexes kann sich der Urin rötlich-braunverfärben. Hiervon sollten die Patienten in Kenntnis gesetzt werden.

Neurologische Störungen

Bei Kindern, die mehrere Jahre mit mehr als dem 2,5-fachen der empfohlenen Höchstdosis behandeltworden sind, wurden neurologische Störungen beobachtet. Gleiches wurde aber auch bei

Standarddosen von Deferipron beobachtet. Verschreibende Ärzte seien darauf hingewiesen, dass die

Anwendung von Dosen über 100 mg/kg/Tag nicht empfohlen wird. Deferipron sollte abgesetztwerden, wenn neurologische Störungen beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.8 und 4.9).

Kombinierte Verwendung mit anderen Eisenchelatbildnern

Eine Kombinationstherapie sollte fallweise in Betracht gezogen werden. Das Ansprechen auf die

Therapie sollte regelmäßig überprüft und das Auftreten von unerwünschten Ereignissen sorgfältigbeobachtet werden. Bei der Anwendung von Deferipron in Kombination mit Deferoxamin wurden

Todesfälle und lebensbedrohliche Situationen (infolge von Agranulozytose) gemeldet. Eine

Kombinationstherapie mit Deferoxamin empfiehlt sich nicht, wenn die Monotherapie mit einem der

Chelatbildner ausreichend ist oder das Ferritin im Serum unter 500 µg/l fällt. Zu der kombinierten

Anwendung von Deferipron und Deferasirox liegen nur begrenzte Daten vor, und eine solche

Kombination sollte nur mit Vorsicht in Betracht gezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Aufgrund des unbekannten Mechanismus der durch Deferipron induzierten Neutropenie dürfen

Patienten keinerlei Arzneimittel einnehmen, die zu Neutropenie oder Agranulozytose führen können(siehe Abschnitt 4.3).

Da sich Deferipron an Metallkationen bindet, sind Wechselwirkungen zwischen Deferipron und

Arzneimitteln, die trivalente Kationen enthalten, wie z. B. Antazida auf Aluminiumbasis, nichtauszuschließen. Deshalb wird empfohlen, aluminiumhaltige Antazida nicht gleichzeitig mit Deferipronanzuwenden.

Die Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Deferipron und Vitamin C wurde bisher nichtformell untersucht. Allerdings ist angesichts der berichteten unerwünschten Wechselwirkungen, diezwischen Deferoxamin und Vitamin C auftreten können, bei gleichzeitiger Gabe von Deferipron und

Vitamin C Vorsicht geboten.

Aufgrund des genotoxischen Potentials von Deferipron (siehe Abschnitt 5.3) wird Frauen imgebährfähigen Alter empfohlen, während der Behandlung mit Deferipron Lipomed und 6 Monate nach

Abschluss der Behandlung zuverlässige Massnahmen zur Empfängnisverhütung anzuwenden und eine

Schwangerschaft zu vermeiden.

Männern wird empfohlen, zuverlässige Massnahmen zur Empfängnisverhütung anzuwenden undwährend der Behandlung mit Deferipron Lipomed und 3 Monate nach Abschluss der Behandlung kein

Kind zu zeugen.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Deferipron bei Schwangeren vor. Intierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3).

Das potentielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Schwangeren Frauen muss dringend geraten werden, Deferipron unverzüglich abzusetzen (siehe

Abschnitt 4.3).

Es ist nicht bekannt, ob Deferipron in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Pränatale undpostnatale Reproduktionsstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt. Deferipron darf nicht vonstillenden Müttern eingenommen werden. Ist eine Behandlung unvermeidlich, muss mit dem Stillenaufgehört werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Tieren wurden keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder frühe embryonale Entwicklungbeobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Dieses Arzneimittel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei der Therapie mit Deferipron in klinischen Studien gemeldetwurden, waren Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen des Abdomens und Chromaturie. Diese

Nebenwirkungen wurden bei mehr als 10 % der Patienten gemeldet. Die schwerwiegendste

Nebenwirkung, die in klinischen Studien zu Deferipron gemeldet wurden, war die Agranulozytose,definiert als absoluter Neutrophilenwert von weniger als 0,5x109/l. Diese Nebenwirkung trat bei ca.1 % der Patienten auf. Weniger schwere Neutropenie-Episoden wurden bei ca. 5 % der Patientengemeldet.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Häufigkeit nichtbekannt

Erkrankungen des Blutes und Agranulozytosedes Lymphsystems Neutropenie

Erkrankungen des Überempfindlichkeits-

Immunsystems reaktionen

Stoffwechsel- und Appetitzunahme

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Kopfschmerz

Nervensystems

Erkrankungen des Erbrechen Diarrhö

Gastrointestinaltrakts Übelkeit

Bauchschmerzen

Erkankungen der Haut und des Ausschlag,

Unterhautgewebes Urticaria

Skelettmuskulatur-, Arthralgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Nieren und Chromaturie

Harnwege

Allgemeine Erkrankungen und Mattigkeit

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Erhöhte Leberwerte

Die schwerste Nebenwirkung, über die in klinischen Studien mit Deferipron berichtet wurde, ist die

Agranulozytose (Neutrophile <0,5 x 109/l) mit einer Häufigkeit von 1,1 % (0,6 Fälle pro100 Patientenbehandlungsjahre) (siehe Abschnitt 4.4). Daten zusammengefasster klinischer Studienvon Patienten mit systemischer Eisenüberladung zeigen, dass 63 % der Fälle von Agranulozytose inden ersten sechs Monaten der Behandlung auftraten, 74 % im ersten Jahr und 26 % nach einem Jahrder Behandlung. Die mittlere Zeitspanne bis zum Beginn des ersten Auftretens von Agranulozytosebetrug 190 Tage (Bereich: 22 Tage - 17,6 Jahre) und die mittlere Dauer betrug 10 Tage in klinischen

Studien. Ein tödlicher Ausgang wurde in 8,3 % der gemeldeten Fälle von Agranulozytose inklinischen Studien und in der Praxiserfahrung beobachtet.

Die beobachtete Häufigkeit weniger schwerwiegender Formen der Neutropenie (Neutrophile<1,5 x 109/l) beträgt 4,9 % (2,5 Fälle pro 100 Patientenjahre). Diese Inzidenzrate ist im Kontext einergrundsätzlichen Neutropenie-Häufung bei Thalassämie-Patienten, insbesondere solchen mit

Hypersplenie, zu betrachten.

Weiterhin wurden infolge der Deferipron-Therapie Fälle von meist leichter und vorübergehender

Diarrhö bekannt. Nebenwirkungen im Magendarmbereich treten zu Beginn der Therapie häufiger aufund gehen bei den meisten Patienten innerhalb weniger Wochen zurück, ohne dass die Behandlungabgesetzt werden muss. Bei einigen Patienten kann eine Reduzierung der Deferipron-Dosis undspätere graduelle Wiedereinstellung auf die anfängliche Dosis Abhilfe schaffen. Unter der Behandlungmit Deferipron wurde ebenfalls über Arthropathien unterschiedlich starker Ausbildung berichtet,angefangen von leichten Schmerzen in einem oder mehreren Gelenken bis hin zu schwerer Arthritismit Gelenkergüssen und erheblicher Invalidität. Leichte Arthropathien sind im Allgemeinen vonkurzer Dauer.

Bei einigen mit Deferipron behandelten Patienten wurden erhöhte Leberenzymwerte beobachtet. Inder Mehrzahl dieser Fälle war die Erhöhung asymptomatisch und vorübergehend und ging von sichaus auf die Ausgangswerte zurück, ohne dass die Deferipron-Behandlung abgesetzt oder die Dosisreduziert werden musste (siehe Abschnitt 4.4).

Bei manchen Patienten wurde eine Progredienz der Fibrose mit Zunahme des erhöhten Eisenspiegelsoder Hepatitis C beobachtet.

In einer kleinen Anzahl von Fällen wurden unter Deferipron niedrige Zink-Plasmaspiegel beobachtet,die sich unter oraler Zinksubstitution normalisierten.

Bei Kindern, denen mehrere Jahre auf freiwilliger Basis mehr als das 2,5-fache der empfohlenen

Höchstdosis von 100 mg/kg/Tag verschrieben worden war, sind neurologische Störungen(beispielsweise zerebelläre Symptome, Diplopie, lateraler Nystagmus, psychomotorische

Verlangsamung, Handbewegungen und axiale Hypotonie) beobachtet worden. Bei Kindern, die

Standarddosen von Deferipron erhielten, sind im Rahmen der Anwendungsbeobachtungen nach der

Markteinführung Fälle von Hypotonie, Instabilität, Unfähigkeit zu gehen und Hypertonie mit

Bewegungsunfähigkeit von Gliedmaßen beobachtet worden. Die neurologischen Störungen klangennach Absetzen von Deferipron allmählich ab (siehe Abschnitt 4.4 und 4.9).

Das Sicherheitsprofil einer Kombinationstherapie (Deferipron und Deferoxamin), beobachtet inklinischen Studien, der Praxiserfahrung oder der veröffentlichten Fachliteratur, entspricht dem Profileiner Monotherapie.

Daten der gemeinsamen Sicherheitsdatenbank aus klinischen Studien (1 343 Patientenjahre der

Monotherapie mit Deferipron sowie 244 Patientenjahre der Kombinationstherapie mit Deferipron und

Deferoxamin) zeigten statistisch signifikante (p<0,05) Unterschiede in der Häufigkeit von

Nebenwirkungen, basierend auf der Systemorganklasse für 'Herzerkrankungen“, 'Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und Knochenerkrankungen“ und 'Erkrankungen der Nieren und Harnwege“. Die

Häufigkeit von 'Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen“ und 'Erkrankungender Nieren und Harnwege“ war bei der Kombinationstherapie geringer als bei der Monotherapie,während die Häufigkeit von 'Herzerkrankungen“ bei der Kombinationstherapie höher war als bei der

Monotherapie. Die höhere Häufigkeit von 'Herzerkrankungen“ bei der Kombinationstherapie als beider Monotherapie erklärt sich möglicherweise aus der höheren Anzahl bereits bestehender

Herzerkrankungen bei Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten. Eine sorgfältige

Beobachtung von kardialen Ereignissen bei Patienten, die eine Kombinationstherapie erhalten, istgeboten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei 18 Kindern und 97 Erwachsenen, die eine

Kombinationstherapie erhielten, wies keine nennenswerten Unterschiede zwischen den beiden

Altersgruppen auf; eine Ausnahme war Arthropathie (11,1 % bei Kindern und keine bei Erwachsenen,p=0,02). Eine Bewertung der Reaktionsrate pro 100 Patientenjahre Behandlung zeigte, dass nur

Diarrhö erheblich öfter bei Kindern auftrat (11,1) als bei Erwachsenen (2,0; p=0,01).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es sind keine Fälle einer akuten Überdosis bekannt. Jedoch sind bei Kindern, denen mehrere Jahrelang auf freiwilliger Basis mehr als das 2,5-fache der empfohlenen Höchstdosis von 100 mg/kg/Tagverschrieben worden war, neurologische Störungen (beispielsweise zerebelläre Symptome, Diplopie,lateraler Nystagmus, psychomotorische Verlangsamung, Handbewegungen und axiale Hypotonie)beobachtet worden. Die neurologischen Störungen entwickelten sich nach dem Absetzen von

Deferipron schrittweise zurück.

Im Falle einer Überdosis ist eine genaue klinische Überwachung des Patienten erforderlich.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alle übrigen therapeutischen Mittel, Eisen-Chelatbildner, ATC-

Code: V03AC02

Der Wirkstoff ist Deferipron (3-Hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4-on), ein zweizähniger Ligand, dersich im molaren Verhältnis von 3:1 an Eisen bindet.

Klinische Studien haben gezeigt, dass Deferipron die Eisenausscheidung fördert und eine Dosis von25 mg/kg dreimal täglich eine Progression der Eisenakkumulation - wie über Serumferritinnachgewiesen - bei transfusionsabhängigen Thalassämie-Patienten aufhalten kann. Daten aus derveröffentlichten Fachliteratur zum Eisenspiegel bei Patienten mit Thalassaemia major zeigen, dass diegleichzeitige Verwendung von Deferipron mit Deferoxamin (Anwendung beider Chelatbildner amgleichen Tag, entweder gleichzeitig oder nacheinander, also z. B. Deferipron tagsüber und

Deferoxamin nachts) eine stärkere Eisenausscheidung bewirkt als jeweils ein Arzneimittel allein. Die

Dosierung von Deferipron in diesen Studien reichte von 50 bis 100 mg/kg/Tag und die Dosierung von

Deferoxamin von 40 bis 60 mg/kg/Tag. Allerdings kann eine Therapie mit Chelatbildnern nichtunbedingt vor eiseninduzierten Organschädigungen schützen.

Die Studien LA16-0102, LA-01 und LA08-9701 verglichen die Wirksamkeit von Deferipron und

Deferoxamin zur Senkung des Serumferritins bei transfusionsabhängigen Thalassämie-Patienten.

Deferipron und Deferoxamin ergaben netto eine äquivalente Stabilisierung oder Reduzierung der

Eisenlast im Körper, trotz der kontinuierlichen transfusionsbedingten Eisenzufuhr bei diesen Patienten(die Regressionsanalyse der beiden Behandlungsgruppen ergab keinen Unterschied im Anteil der

Patienten mit einem negativen Trend im Serumferritin; p>0,05).

Zur Quantifizierung der Eisenlast im Myokard kam ferner die magnetische Resonanztomografie(MRT) mit T2*-Gewichtung zum Einsatz. Eine Eisenüberladung führt zu einemkonzentrationsabhängigen Signalverlust im T2*-gewichteten MRT. Das heißt, erhöhte Eisenwerte im

Myokard reduzieren die myokardialen MRT-T2*-Werte. Myokardiale MRT-T2*-Werte von wenigerals 20 ms bedeuten eine Eisenüberladung des Herzens. Eine Zunahme der MRT-T2*-Werte nach

Behandlung deutet darauf hin, dass Eisen aus dem Herzen entfernt wird. Es wurde ein positiver

Zusammenhang zwischen den MRT T2*-Werten und der Herzfunktion (gemessen anhand derlinksventrikulären Auswurffraktion (LVEF)) dokumentiert.

Studie LA16-0102 verglich die Wirksamkeit von Deferipron und Deferoxamin zur Reduzierung derkardialen Eisenüberladung und Verbesserung der Herzfunktion (gemessen anhand der LVEF) beitransfusionsabhängigen Thalassämie-Patienten. Einundsechzig Patienten mit einer kardialen

Eisenüberladung, die zuvor mit Deferoxamin behandelt worden waren, wurden randomisiert undentweder weiterhin mit Deferoxamin (Durchschnittsdosis 43 mg/kg/Tag; n=31) behandelt oder auf

Deferipron (Durchschnittsdosis 92 mg/kg/Tag, n=29) umgestellt. Während der 12-monatigen

Studiendauer erwies sich Deferipron in Bezug auf die Reduzierung der kardialen Eisenüberladunggegenüber Deferoxamin überlegen. Bei Patienten, die mit Deferipron behandelt wurden, zeigte sicheine Verbesserung im kardialen T2*-Wert um mehr als 3 ms, im Vergleich zu ca. 1 ms bei den mit

Deferoxamin behandelten Patienten. Zum gleichen Zeitpunkt hatte sich die LVEF in der Deferipron-

Gruppe um 3,07 ± 3,58 absolute Einheiten (%) erhöht, und um 0,32 ± 3.38 absolute Einheiten (%) inder Deferoxamin-Gruppe (Differenz zwischen den Gruppen p=0,003).

Studie LA12-9907 verglich die Überlebensraten, Inzidenz und Progression von Herzerkrankungen bei129 Patienten mit Thalassaemia major. Diese Patienten wurden über einen Zeitraum von mindestens4 Jahren mit Deferipron (n=54) oder Deferoxamin (n=75) behandelt. Die Beurteilung der kardialen

Endpunkte erfolgte durch Echokardiogramm, Elektrokardiogramm, Einteilung nach NYHA-Klasse(New York Heart Association) und Tod durch Herzkrankheit. Es gab keine signifikanten Unterschiedeim Prozentsatz an Patienten mit Herzfunktionsstörungen bei der ersten Untersuchung (13 % bei

Deferipron gegenüber 16 % bei Deferoxamin). Unter den Patienten mit Herzfunktionsstörungen beider ersten Untersuchung zeigte keiner der mit Deferipron behandelten Patienten eine Verschlechterungdes Herzstatus (p=0,245), gegenüber vier (33 %) der mit Deferoxamin behandelten Patienten. Neudiagnostizierte Herzfunktionsstörungen traten bei 13 (20,6 %) der mit Deferoxamin behandelten

Patienten und bei 2 (4,3 %) der mit Deferipron behandelten Patienten auf. Diese Patienten hatten beider ersten Untersuchung keine Herzkrankheit (p=0,013). Insgesamt zeigten sich bei den mit

Deferipron behandelten Patienten von der ersten bis zur letzten Untersuchung weniger Fälle einer

Verschlechterung der Herzfunktion als bei den mit Deferoxamin behandelten Patienten (4 %gegenüber 20 %, p=0,007).

Die Daten der veröffentlichten Literatur decken sich mit den Ergebnissen der Studien und zeigen, dassbei den mit Deferipron behandelten Patienten weniger Fälle von Herzkrankheit und/oder längere

Überlebenszeiten auftraten als bei den mit Deferoxamin behandelten Patienten.

In einer randomisierten, placebo-kontrollierten, doppelblinden Studie bewertete man die Wirkung dergleichzeitigen Therapie mit Deferipron und Deferoxamin bei Patienten mit Thalassaemia major, diezuvor die gängige Chelatbildner-Monotherapie mit subkutan angewendetem Deferoxamin erhaltenhatten und eine milde bis moderate kardiale Eisenbelastung aufwiesen (myokardialer T2*-Wert von 8bis 20 ms). Nach der Randomisierung erhielten 32 Patienten Deferoxamin (34,9 mg/kg/Tag an5 Tagen pro Woche) und Deferipron (75 mg/kg/Tag); 33 Patienten erhielten nur Deferoxamin(43,4 mg/kg/Tag an 5 Tagen pro Woche). Nach einjähriger Therapiestudie verzeichneten Patienten mitgleichzeitiger Chelattherapie eine erheblich stärkere Reduzierung der Serumferritinwerte (1 574 μg/lauf 598 μg/l mit gleichzeitiger Therapie ggü. 1 379 μg/l auf 1 146 μg/l mit Deferoxamin-

Monotherapie, p<0,001), eine erheblich stärkere Reduzierung der myokardialen Eisenüberlast,bewertet anhand eines gestiegenen MRT T2*-Werts (11,7 ms auf 17,7 ms mit gleichzeitiger Therapieggü. 12,4 ms auf 15,7 ms mit Deferoxamin-Monotherapie, p=0,02) und eine erheblich stärkere

Reduzierung der Eisenkonzentration in der Leber, ebenfalls bewertet anhand eines gestiegenen MRT

T2*-Werts (4,9 ms auf 10.7 ms mit gleichzeitiger Therapie ggü. 4,2 ms auf 5,0 ms mit Deferoxamin-

Monotherapie, p< 0,001).

Die Studie LA37-1111 wurde durchgeführt, um die Wirkung therapeutischer (33 mg/kg) undsupratherapeutischer (50 mg/kg) oraler Einzeldosen von Deferipron auf die Länge des kardialen QT-

Intervalls bei gesunden Probanden zu bewerten. Die maximale Differenz zwischen den nach der

Methode der kleinsten Quadrate ermitteltenMittelwerten der therapeutischen Dosis und des Placebosbetrug 3,01 ms (einseitige obere 95-%-Vertrauensgrenze: 5,01 ms); zwischen den nach der Methodeder kleinsten Quadrate ermittelten Mittelwerten der supratherapeutischen Dosis und des Placebosbetrug die Differenz 5,23 ms (einseitige obere 95-%-Vertrauensgrenze: 7,19 ms). Daraus wurdegeschlossen, dass Deferipron keine signifikante Verlängerung des QT-Intervalls bewirkt.

Deferipron wird schnell aus dem oberen Magendarmtrakt resorbiert. Serumspitzenkonzentrationentreten bei nüchternen Patienten 45 bis 60 Minuten nach Gabe einer Einzeldosis auf. Bei nichtnüchternen Patienten kann sich dieser Zeitraum auf 2 Stunden verlängern.

Nach einer Dosis von 25 mg/kg wurden bei nicht nüchternen Patienten niedrigere

Serumspitzenkonzentrationen (85 µmol/l) als bei nüchternen Patienten (126 µmol/l) gemessen, obwohles bei Deferipron-Gabe bei gleichzeitiger Nahrungszufuhr nicht zu einer Abnahme der resorbierten

Substanzmenge kam.

Deferipron wird überwiegend zu einem Glucuronidkonjugat metabolisiert. Dieser Metabolit weistaufgrund der Inaktivierung der 3-Hydroxy-Gruppe von Deferipron keinerlei Eisenbindungskapazitätauf. Die höchsten Serumkonzentrationen des Glucuronids treten 2 bis 3 Stunden nach der Deferipron-

Gabe auf.

Beim Menschen wird Deferipron hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Den Untersuchungenzufolge finden sich 75 % bis 90 % der eingenommenen Dosis in den ersten 24 Stunden als freies

Deferipron, als Glucuronidmetabolit und als Eisen-Deferipron-Komplex im Urin wieder. Die über den

Stuhl ausgeschiedene Menge variiert. Bei den meisten Patienten beträgt die biologische Halbwertzeit2 bis 3 Stunden.

Im Rahmen einer offenen, nicht randomisierten klinischen Studie mit parallelen Gruppen wurde die

Wirkung von beeinträchtigter Nierenfunktion auf die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetikeiner oralen Einzeldosis Deferipron (33 mg/kg) bewertet. Patienten wurden in 4 Gruppen eingeteilt,basierend auf der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR): gesunde Teilnehmer (eGFR≥ 90 ml/min/1,73 m2), leichte Niereninsuffizienz (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2), moderate

Niereninsuffizienz (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) und schwere Niereninsuffizienz (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2). Die systemische Exposition gegenüber Deferipron und seinem Metabolit

Deferipron 3-O-Glucuronid wurde nach den pharmakokinetischen (PK)-Parametern maximale

Konzentration (Cmax) und Fläche unter der Kurve (AUC) bewertet.

Unabhängig von dem Ausmaß der Niereninsuffizienz wurde der Großteil der Deferipron-Dosis in denersten 24 Stunden als Deferipron 3-O-Glucuronid im Urin ausgeschieden. Es wurde keine wesentliche

Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die systemische Exposition gegenüber Deferipronfestgestellt. Die systemische Exposition gegenüber inaktivem 3-O-Glucuronid nahm mit abnehmendereGFR zu. Auf Grundlage der Studienergebnisse ist bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktionkeine Anpassung des Deferipron-Dosierungsschemas erforderlich. Die Sicherheit und

Pharmakokinetik von Deferipron bei Patienten mit terminalem Nierenversagen sind nicht bekannt.

Im Rahmen einer offenen, nicht randomisierten klinischen Studie mit parallelen Gruppen wurde die

Wirkung von beeinträchtigter Leberfunktion auf die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetikeiner oralen Einzeldosis Deferipron (33 mg/kg) bewertet. Patienten wurden in 3 Gruppen eingeteilt,basierend auf dem Child-Pugh-Score: gesunde Teilnehmer, leichte Leberinsuffizienz (Stadium A: 5-6 Punkte) und moderate Leberinsuffizienz (Stadium B: 7- 9 Punkte). Die systemische Expositiongegenüber Deferipron und seinem Metabolit Deferipron 3-O-Glucuronid wurde nach den PK-

Parametern Cmax und AUC bewertet. AUCs für Deferipron wiesen keine Unterschiede zwischen den

Gruppen auf, aber bei Patienten mit leichter oder moderater Leberinsuffizienz war die Cmax um 20 %niedriger als bei gesunden Teilnehmern. Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberinsuffizienzwar die AUC von Deferipron-3-O-Glucuronid um 10 % und die Cmax um 20 % niedriger als beigesunden Teilnehmern. Im Falle eines Teilnehmers mit moderater Leberinsuffizienz trat ein schweresunerwünschtes Ereignis akuter Leber- und Nierenverletzung auf. Auf Grundlage der Studienergebnisseist bei Patienten mit leicht oder moderat beeinträchtigter Leberfunktion keine Anpassung des

Deferipron-Dosierungsschemas erforderlich.

Der Einfluss einer schweren Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Deferipron und

Deferipron 3-O-Glucuronid wurde nicht bewertet. Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Deferipron

Lipomed bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sind nicht bekannt.

Nicht-klinische Studien wurden an Tierspezies einschliesslich Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hundenund Affen durchgeführt.

Am häufigsten traten bei Tieren ohne Eisenüberladung bei Dosen von 100 mg/kg/Tag und mehrhämatologische Effekte wie Verminderung der Zellzahl im Knochenmark sowie der Leukozyten-, der

Erythrozyten- und/oder der Thrombozytenzahl im peripheren Blut auf.

Weiterhin wurden bei Dosen von 100 mg/kg/Tag oder mehr bei Tieren ohne Eisenüberladung eine

Atrophie von Thymus, lymphoidem Gewebe und Hoden sowie eine Hypertrophie der Nebennierenfestgestellt.

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität von Deferipron an Tieren durchgeführt. Dasgenotoxische Potenzial von Deferipron wurde in einer In-vitro- und In-vivo-Testreihe untersucht.

Deferipron wies keine direkten mutagenen Eigenschaften auf, jedoch zeigte Deferipron in In-vitro-

Versuchen und in Tieren klastogene Eigenschaften.

In Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen ohne Eisenüberladung erwies sich

Deferipron bereits in so niedrigen Dosierungen wie 25 mg/kg/Tag als teratogen und embryotoxisch.

Bei männlichen und weiblichen Ratten ohne Eisenüberlast, die Deferipron oral in Dosen von bis zu75 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage (Männchen) oder über 2 Wochen (Weibchen) vor der Paarungund bis zur Terminierung (Männchen) bzw. zur frühen Gestationsphase (Weibchen) erhielten, zeigtensich keine Auswirkungen auf die Fertilität oder frühe embryonale Entwicklung. Bei Weibchen führtenalle getesteten Dosen zu einer Beeinflussung des Östruszyklus und einer Hinauszögerung des

Zeitpunkts bis zur bestätigten Paarung.

Pränatale und postnatale Reproduktionsstudien wurden an Tieren nicht durchgeführt.

Hypromellose

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Hypromellose

Macrogol 6000

Titandioxid

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Nicht über 25º C lagern.

Aluminium/PVC-PVDC-Blisterpackungen in Umkartons mit 100 Filmtabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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EU/1/18/1310/001

ZULASSUNG

Datum der ersten Zulassung: 20. September 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.