DEFERIPRONE LIPOMED 500mg comprimate filmate prospect medicament

Deferiprone Lipomed 500 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine deferipronă 500 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimat cu formă ovală, cu aspect lucios, de culoare albă până la aproape albă. Comprimatul este de 8,2 mm x 17,2 mm x 6,7 mm și secabil. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Deferiprone Lipomed în monoterapie este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cu fier la pacienţii cu talasemie majoră atunci când terapia prin chelare curentă este contraindicată sau inadecvată.

Deferiprone Lipomed în combinație cu un alt chelator (vezi pct. 4.4) este indicat la pacienții cu talasemie majoră atunci când monoterapia cu orice alt chelator de fier este ineficientă, sau atunci când prevenirea sau tratamentul consecințelor potențial letale ale supraîncărcării cu fier (în special supraîncărcarea la nivel cardiac) justifică corectarea rapidă sau intensivă (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu deferipronă trebuie început şi menţinut de un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu talasemie.

Deferiprona este de obicei administrată în doze de 25 mg/kg, pe cale orală, de trei ori pe zi pentru o doză zilnică totală de 75 mg/kg. Doza per kg trebuie stabilită ţinând cont de cea mai apropiată valoare ce se poate obţine administrând jumătăţi de comprimat. A se vedea tabelele de mai jos pentru dozele recomandate în funcţie de greutatea corporală, cu creştere din 10 kg în 10 kg.

Pentru a obţine o doză de 75 mg/kg/zi trebuie utilizat numărul de comprimate indicate în următorele tabele în funcţie de greutatea pacientului. În tabelele următoare sunt enumerate exemple de greutăţi corporale cu creşteri de câte 10 kg.

Tabel cu doze pentru Deferiprone Lipomed 500 mg comprimate filmate

Greutate(kg) Doza zilnică totală Doza (mg, de 3 ori/zi) Numărul de (mg) comprimate (de 3 ori/zi) 20 1 500 500 1,0 30 2 250 750 1,5 40 3 000 00 2,0 50 3 750 50 2,5 60 4 500 1 500 3,0 70 5 250 1 750 3,5 80 6 000 2 000 4,0 90 6 750 2 250 4,5

Nu se recomandă utilizarea unei doze zilnice totale mai mari de 100 mg/kg de greutate corporală, din cauza riscului potenţial crescut de reacţii adverse (vezi pct. 4.4, pct. 4.8, şi 4.9).

Efectul Deferiprone Lipomed de scădere a concentraţiei de fier din organism este influenţat direct de doză şi de gradul de supraîncărcare cu fier. După începerea tratamentului cu Deferiprone Lipomed, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de feritină sau a altor indicatori ai încărcării cu fier din organism o dată la două sau trei luni, pentru a evalua eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu chelatori în controlul încărcării cu fier a organismului. Ajustarea dozelor trebuie adaptată în funcţie de răspunsul individual al pacientului şi de obiectivele terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier din organism). Întreruperea tratamentului cu deferipronă trebuie luată în considerare dacă feritina serică scade sub 500 µg/l.

Ajustarea dozei la utilizarea cu alți chelatori de fier

La pacienții la care monoterapia este inadecvată, Deferiprone Lipomed poate fi utilizat cu deferoxamină la doza standard (75 mg/kg/zi), însă nu trebuie să se depășească 100 mg/kg/zi.

În cazul insuficienței cardiace induse de fier, la tratamentul cu deferoxamină se va adăuga Deferiprone

Lipomed 75-100 mg/kg/zi. Se vor consulta informațiile despre medicament pentru deferoxamină.

Utilizarea concomitentă de chelatori de fier nu este recomandată la pacienții a căror feritină serică scade sub 500 µg/l datorită riscului de eliminare excesivă a fierului (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2). Siguranța și farmacocinetica Deferiprone Lipomed la pacienți cu boală renală în stadiu terminal nu sunt cunoscute.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Siguranța și farmacocinetica Deferiprone Lipomed la pacienți cu insuficiență hepatică severă nu sunt cunoscute.

Datele privind administrarea deferipronei la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani sunt limitate și nu sunt date privind administrarea deferipronei la copii cu vârsta sub 6 ani.

Pentru administrare orală.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Istoric de episoade repetate de neutropenie.

- Istoric de agranulocitoză.

- Sarcina (vezi pct. 4.6).

- Alăptarea (vezi pct. 4.6).

- Deoarece mecanismul prin care deferiprona induce neutropenie nu se cunoaşte, pacienţii nu trebuie să ia medicamente despre care se ştie că sunt asociate cu neutropenie sau medicamente care pot determina agranulocitoză (vezi pct. 4.5).

S-a demonstrat faptul că deferiprona induce neutropenie, inclusiv agranulocitoză (vezi pct. 4.8 'Descrierea reacțiilor adverse selectate”). În primul an de terapie, numărul absolut de neutrofile (NAN) al pacientului trebuie monitorizat săptămânal. În cazul pacienților al căror tratament cu deferipronă nu a fost întrerupt în primul an de terapie ca urmare a scăderii numărului de neutrofile, frecvența de monitorizare a NAN poate fi extinsă pentru a coincide cu intervalul de efectuare a transfuziilor de sânge al pacientului (la fiecare 2-4 săptămâni) după un an de terapie cu deferipronă.

Trecerea de la monitorizarea săptămânală a NAN la monitorizarea cu ocazia vizitelor pentru transfuzii după 12 luni de terapie cu deferipronă trebuie făcută pentru fiecare pacient în parte, în urma evaluării de către medic a măsurii în care pacientul înțelege măsurile de reducere a riscurilor necesare în perioada terapiei (vezi pct. 4.4 de mai jos).

În studiile clinice, monitorizarea săptămânală a numărului de neutrofile s-a dovedit eficientă în identificarea cazurilor de neutropenie şi agranulocitoză. Agranulocitoza și neutropenia se remit de obicei după întreruperea tratamentului cu deferipronă, însă au fost raportate cazuri de agranulocitoză letale. În cazul în care pacientul dezvoltă o infecţie în timpul tratamentului cu deferipronă, tratamentul trebuie întrerupt imediat și se va obține un NAN de îndată ce este posibil. Numărul de neutrofile trebuie să fie în continuare monitorizat mai frecvent.

Pacienții trebuie să fie conștienți de faptul că trebuie să își contacteze medicul dacă prezintă orice simptome care indică o infecție (precum febră, dureri de gât sau simptome asemănătoare celor gripale). A se întrerupe imediat administrarea de deferipronă în cazul în care pacientul dezvoltă o infecție.

Mai jos este prezentat modul de tratare al cazurilor de neutropenie. Se recomandă ca acest protocol de tratament să fie stabilit înainte de începerea administrării tratamentului cu deferipronă unui pacient.

Tratamentul cu deferipronă nu trebuie iniţiat dacă pacientul este neutropenic. Riscul agranulocitozei şi neutropeniei este mai mare dacă NAN este mai mic decât 1,5 x 109/l.

Pentru evenimente de neutropenie (NAN < 1,5 x 109/l și > 0,5 x 109/l)

Instruiţi pacientul să întrerupă imediat administrarea deferipronei şi a tuturor celorlalte medicamente cu potenţial de inducere a neutropeniei. Pacientul trebuie să fie sfătuit să reducă la maxim contactul cu alte persoane pentru a reduce astfel riscul de infecţie. Imediat după diagnosticare efectuaţi o hemogramă completă, cu o numărătoare a leucocitelor, corectată pentru prezenţa celulelor roşii nucleate, o numărătoare a neutrofilelor şi o numărătoare a trombocitelor, iar apoi repetaţi aceste analize zilnic. Se recomandă ca în urma recuperării după neutropenie, să se continue efectuarea hemogramei, numărătoarea leucocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor timp de trei săptămâni consecutiv pentru a fi siguri de recuperarea totală a pacientului. În cazul în care în acelaşi timp cu neutropenia vor apărea şi simptome de infecţie, trebuie efectuate culturile şi procedurile de diagnosticare corespunzătoare şi trebuie, de asemenea, instituit un regim terapeutic adecvat.

Pentru agranulocitoză (NAN < 0,5 x 109/l)

Urmaţi indicaţiile de mai sus şi administraţi un tratament corespunzător, de exemplu factorul stimulator al coloniilor de granulocite, începând din aceeaşi zi în care este identificată boală; continuaţi administrarea zilnică, până la ameliorare. Oferiţi o izolare de protecţie şi, în cazul în care este posibil din punct de vedere clinic, internaţi pacientul în spital.

În ceea ce priveşte reluarea tratamentului, nu se cunosc decât informaţii limitate. Din acest motiv, în cazul neutropeniei, nu se recomandă reluarea acestuia. În cazul agranulocitozei, reluarea tratamentului este contraindicată.

Carcinogenitate/Mutagenitate

În ceea ce priveşte rezultatele de genotoxicitate, nu poate fi exclus un risc carcinogen al deferipronei (vezi pct. 5.3).

Concentraţia plasmatică de Zn2+

Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice de Zn2+ şi suplimentarea acesteia în cazul unui deficit.

Persoanele cu virusul HIV şi alţi pacienţi imuno-compromişi

Nu există date privitoare la administrarea deferipronei în cazul pacienţilor purtători ai virusului HIV sau al altor pacienţi imuno-compromişi. Dat fiind faptul că deferiprona poate fi asociată cu neutropenia şi cu agranulocitoza, pacienţii imuno-compromişi nu trebuie să înceapă un astfel de tratament în afara cazului în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile posibile.

Insuficienţă renală sau hepatică şi fibroza ficatului

Nu există informaţii disponibile privind utilizarea deferipronei de către pacienţi cu boală renală în stadiu terminal sau cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2). Pacienții cu boală renală în stadiu terminal sau cu insuficiență hepatică severă trebuie trataţi cu mare atenţie. În timpul tratamentului cu deferipronă, în cazul acestor categorii de pacienţi trebuie monitorizată funcţia renală şi cea hepatică. În cazul unei creşteri persistente a valorilor concentraţiei serice de alanin aminotransferază (ALT), trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu deferipronă.

La pacienţii cu talasemie, există o asociere între fibroza ficatului şi încărcarea cu fier şi/sau hepatita C.

Trebuie luate măsuri speciale care să asigure că procesul de chelare a fierului la pacienţii cu hepatita C se realizează în condiţii optime. În cazul acestor pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a histologiei ficatului.

Modificări de culoare a urinei

Pacienţii trebuie informaţi asupra faptului că urina lor poate prezenta o modificare a culorii roşiatică/maronie datorită excreţiei complexului de fier - deferipronă.

S-au observat tulburări neurologice la copii trataţi timp de câţiva ani cu doze de peste 2,5 ori mai mari decât doza recomandată, însă acestea s-au observat și la doze standard de deferipronă. Li se aminteşte celor care prescriu medicamentul că nu este recomandată utilizarea dozelor mai mari de 100 mg/kg şi zi. Utilizarea deferipronei trebuie întreruptă dacă se observă tulburări neurologice (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

Utilizarea combinată cu alți chelatori de fier

Utilizarea terapiei combinate trebuie determinată de la caz la caz. Răspunsul la terapie trebuie evaluat periodic, și incidența evenimentelor adverse trebuie monitorizată îndeaproape. Au fost raportate decese și situații potențial letale (cauzate de agranulocitoză) la pacienții tratați cu deferipronă în combinație cu deferoxamină. Terapia combinată cu deferoxamină nu este recomandată atunci când monoterapia cu oricare dintre chelatori este adecvată, sau atunci când feritina serică scade sub 500 µg/l. Datele disponibile referitoare la utilizarea combinată de deferipronă și deferasirox sunt limitate, și se recomandă prudență atunci când se are în vedere utilizarea unei astfel de combinații.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Deoarece mecanismul prin care deferiprona induce neutropenie nu se cunoaşte, pacienţii nu trebuie să ia medicamente despre care se ştie că sunt asociate cu neutropenie sau medicamente care pot determina agranulocitoză (vezi pct. 4.3).

Deoarece deferiprona se leagă de cationii metalici, există posibilitatea de interacţiune între deferipronă şi medicamente care conţin cationi trivalenţi, cum ar fi antiacidele pe bază de aluminiu. Astfel, nu se recomandă administrarea concomitentă de antiacide pe bază de aluminiu şi deferipronă.

Siguranţa utilizării concomitente a deferipronei şi a vitaminei C nu a fost studiată în mod formal. Pe baza interacţiunii adverse raportate, care poate avea loc între deferoxamină şi vitamina C, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când se administrează deferipronă şi vitamina C concomitent.

Femeile cu potențial fertil/contracepția la bărbați și femei

Din cauza potențialului genotoxic al deferipronei (vezi pct. 5.3), femeilor cu potențial fertil li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive eficace și să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Deferiprone Lipomed și timp de 6 luni după finalizarea tratamentului.

Bărbaților li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive eficace și să nu conceapă un copil în timpul administrării Deferiprone Lipomed și timp de 3 luni după finalizarea tratamentului.

Nu există date adecvate privind utilizarea deferipronei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Femeile gravide trebuie sfătuite să înceteze imediat să ia deferipronă (vezi pct. 4.3).

Nu se cunoaşte dacă deferiprona este excretată în laptele matern. Nu au fost efectuate studii prenatale şi postnatale asupra funcţiei de reproducere la animale. Deferiprona nu trebuie utilizată de către mamele care alăptează. În cazul în care tratamentul nu poate fi evitat, alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).

La animale nu s-au observat efecte asupra fertilităţii sau etapelor precoce ale dezvoltării embrionare (vezi pct. 5.3).

Acest medicament nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cel mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului cu deferipronă în cadrul studiilor clinice au fost greaţă, vărsături, dureri abdominale şi cromaturie, care au fost raportate la mai mult de 10% dintre pacienţi. Cea mai gravă reacţie adversă raportată în studiile clinice efectuate cu deferipronă a fost agranulocitoza, definită ca un număr absolut de neutrofile mai mic de 0,5x109/l, care a apărut la aproximativ 1% dintre pacienţi. La aproximativ 5% dintre pacienţi au fost raportate episoade mai puţin severe de neutropenie.

Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos în funcție de aparate, sisteme și organe (ASO) și frecvență, folosind următoarele grupe de frecvență: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/00), foarte rare (<1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În fiecare grupă de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Aparate, sisteme şi Foarte frecvente Frecvente Frecvență necunoscută organe

Tulburări Agranulocitoză hematologice şi Neutropenie limfatice

Tulburări ale Reacţii de hipersensibilitate sistemului imunitar

Tulburări metabolice Creşterea poftei şi de nutriţie de mâncare

Tulburări ale Cefalee sistemului nervos

Tulburări gastro- Vărsături Diaree intestinale Greaţă

Dureri abdominale

Afecţiuni cutanate şi Erupţie cutanată tranzitorie ale ţesutului Urticarie subcutanat

Tulburări musculo- Artralgii scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi Cromaturie ale căilor urinare

Tulburări generale şi Fatigabilitate la nivelul locului de administrare

Investigaţii Creşterea valorilor diagnostice enzimelor hepatice

Cea mai gravă reacţie adversă raportată în studiile clinice cu deferipronă este agranulocitoza (neutrofile <0,5 x 109/l), cu o incidenţă de 1,1% (0,6 cazuri la 100 de pacienţi pe an de tratament) (vezi pct. 4.4). Datele din studii clinice centralizate la pacienți cu supraîncărcare sistemică cu fier arată că 63% dintre episoadele de agranulocitoză s-au produs în primele șase luni de tratament, 74% în primul an și 26% după un an de terapie. Timpul median până la debutul primului episod de agranulocitoză a fost de 190 de zile (cuprins între 22 de zile și 17,6 ani), iar durata medie a fost de 10 zile în studii clinice. Un rezultat letal a fost observat la 8,3% dintre episoadele de agranulocitoză raportate din studii clinice și experiența dobândită după punerea pe piață.

Incidenţa observată a formei cel mai puţin severe de neutropenie (neutrofile <1,5 x 109/l) este de 4,9% (2,5 cazuri la 100 de pacienţi pe an). Această rată trebuie luată în considerate în contextul incidenţei ridicate de neutropenie la pacienţii suferind de talasemie, în special la cei cu hipersplenism.

S-au raportat episoade de diaree, în cele mai multe cazuri uşoară şi de scurtă durată la pacienţii trataţi cu deferipronă. Reacţiile gastrointestinale sunt mai frecvente la începutul terapiei şi la cei mai mulţi pacienţi acestea se remit în câteva săptămâni fără ca tratamentul să fie întrerupt. La anumiţi pacienţi se poate dovedi benefică reducerea dozei de deferipronă şi apoi creşterea acesteia la doza anterioară. De asemenea, în cazul pacienţilor trataţi cu deferipronă au fost semnalate evenimente de artropatie, care pot varia de la o durere uşoară la una sau mai multe încheieturi la o artrită severă cu efuziune şi invaliditate semnificativă. Artropatiile uşoare sunt în general de scurtă durată.

La unii pacienţi cărora li s-a administrat deferipronă au fost raportate concentraţii plasmatice crescute ale enzime hepatice. În cazul celor mai mulţi dintre aceşti pacienţi, creşterea a fost asimptomatică şi de scurtă durată, şi a revenit la valorile normale fără întreruperea tratamentului sau micşorarea dozei de deferipronă (vezi pct. 4.4).

Unii pacienţi au suferit o dezvoltare a fibrozei, asociată cu o creştere a încărcării cu fier sau cu hepatita C.

Valori scăzute ale concentraţiei plasmatice de zinc au fost asociate tratamentului cu deferipronă în cazul unui număr mic de pacienţi. Valorile au revenit la normal prin suplimentarea orală de zinc.

S-au observat tulburări neurologice (precum simptome cerebrale, diplopie, nistagmus lateral, încetinire psihomotorie, mişcări ale mâinilor şi hipotonie axială) la copii cărora li s-a prescris în mod voluntar timp de câţiva ani, o doză de 2,5 ori mai mare decât doza maximă recomandată de 100 mg/kg şi zi. Au fost raportate episoade de hipotonie, instabilitate, imposibilitatea de a merge, și hipertonie cu imposibilitatea mișcării membrelor la copii tratați cu doze standard de deferipronă în condiții ulterioare punerii pe piață. Tulburările neurologice au regresat în mod progresiv după întreruperea deferipronei (vezi pct. 4.4 şi 4.9).

Profilul de siguranță al terapiei combinate (deferipronă și deferoxamină) observat în cadrul studiilor clinice, în experiența după introducerea pe piață și în literatura publicată a fost compatibil cu cel pentru monoterapie.

Datele din baza de date de siguranță centralizate obținute în cadrul studiilor clinice (1 343 ani-pacient de expunere la deferipronă în monoterapie și 244 ani-pacient de expunere la deferipronă și deferoxamină) au arătat diferențe semnificative din punct de vedere statistic (p < 0,05) în ceea ce privește incidența reacțiilor adverse conform clasificării pe aparate, sisteme și organe pentru 'Tulburări cardiace”, 'Tulburări musculo-scheletice şi ale țesutului conjunctiv” și 'Tulburări renale şi ale căilor urinare”. Incidențele 'Tulburărilor musculo-scheletice şi ale țesutului conjunctiv” și ale 'Tulburărilor renale şi ale căilor urinare” au fost mai mici pe parcursul terapiei combinate decât pe parcursul monoterapiei, în timp ce incidența 'Tulburărilor cardiace” a fost mai mare pe parcursul terapiei combinate decât pe parcursul monoterapiei. Rata mai mare a 'Tulburărilor cardiace” raportată pe parcursul terapiei combinate față de cea de pe parcursul monoterapiei a fost posibilă datorită incidenței mai mari a tulburărilor cardiace preexistente la pacienții care au primit terapie combinată.

Este necesară monitorizarea atentă a evenimentelor cardiace la pacienții tratați cu terapie combinată (vezi pct. 4.4).

Incidențele reacțiilor adverse prezentate de 18 copii şi adolescenţi, și 97 de adulți tratați cu terapie combinată nu au fost semnificativ diferite între cele două grupe de vârstă, cu excepția incidenței artropatiei (11,1% la copii versus zero la adulți, p=0,02). Evaluarea ratei reacțiilor pe 100 ani-pacient de expunere a arătat că numai rata diareii a fost semnificativ mai ridicată la copii şi adolescenţi (11,1) decât la adulți (2,0, p=0,01).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj sever. Cu toate acestea, s-au observat tulburări neurologice (precum simptome cerebrale, diplopie, nistagmus lateral, încetinire psihomotorie, mişcări ale mâinilor şi hipotonie axială) la copii cărora li s-a prescris în mod voluntar timp de câţiva ani, o doză de 2,5 ori mai mare decât doza maximă recomandată de 100 mg/kg şi zi. Afecţiunile neurologice au regresat în mod progresiv după întreruperea tratamentului cu deferipronă.

În caz de supradozaj, este necesară supravegherea clinică atentă a pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: Toate celelalte produse terapeutice, chelatori de fier, codul

ATC: V03AC02

Substanţa activă este deferiprona (3-hidroxi-1,2-dimetilpiridin-4-ona), un ligand bidentat care se leagă de fier la un raport molar de 3:1.

Studiile clinice au demonstrat că deferiprona favorizează excreţia de fier şi că o doză de 25 mg/kg administrată de trei ori pe zi poate preveni dezvoltarea acumulării de fier conform evaluărilor bazate pe valoarea feritinei serice, în cazul pacienţilor suferind de talasemie, dependenţi de transfuzii. Datele din literatura publicată referitoare la studiile privind bilanțul fierului la pacienții cu talasemie majoră arată că utilizarea de deferipronă concomitent cu deferoxamină (co-administrarea ambilor chelatori în aceeași zi, fie simultan, fie secvențial, de exemplu deferipronă în timpul zilei și deferoxamină în timpul nopții), favorizează o excreție a fierului mai mare decât oricare dintre cele două medicamente administrate individual. Dozele de deferipronă din aceste studii au variat de la 50 la 100 mg/kg/zi, iar dozele de deferoxamină de la 40 la 60 mg/kg/zi. Totuşi, terapia prin chelare nu va proteja în mod necesar împotriva leziunilor organice produse de fier.

Studiile LA16-0102, LA-01 şi LA08-9701 au comparat eficacitatea deferipronei cu cea a deferoxaminei în controlul concentraţiei plasmatice de feritină la pacienţii cu talasemie dependenţi de transfuzie. Deferiprona şi deferoxamina au fost echivalente în promovarea unei stabilizări nete sau reduceri a încărcării cu fier din organism, în pofida administrării continue de fier prin transfuzie la aceşti pacienţi (nu s-a înregistrat nicio diferenţă în ceea ce priveşte procentul de pacienţi cu valori ale concentraţiei plasmatice de feritină în scădere între cele două grupuri de tratament prin analiză regresivă; p>0,05).

De asemenea, a fost utilizată o tehnică de imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), T2*, pentru a cuantifica încărcarea cu fier la nivel miocardic. Supraîncărcarea cu fier determină o pierdere de semnal

IRM T2* dependentă de concentraţie, şi astfel, concentraţia crescută de fier de la nivel miocardic reduce valorile semnalului IRM T2* la nivel miocardic. Valorile ale semnalului IRM T2* la nivel miocardic mai mici de 20 ms reprezintă o supraîncărcare cu fier la nivelul inimii. Creşterea valorilor semnalului IRM T2* în timpul tratamentului indică faptul că fierul este eliminat de la nivelul inimii.

S-a evidenţiat o relaţie directă între valorile semnalului IRM T2* şi funcţia cardiacă (evaluată prin măsurarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng - FEVS).

Studiul LA16-0102 a comparat eficacitatea deferipronei cu ceea a deferoxaminei în scăderea supraîncărcării cu fier la nivel cardiac şi în ameliorarea funcţiei cardiace (evaluată prin măsurarea

FEVS) la pacienţii cu talasemie dependenţi de transfuzie. Şaizeci şi unu de pacienţi cu supraîncărcare cu fier la nivel cardiac, trataţi anterior cu deferoxamină, au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu deferoxamină (doză medie de 43 mg/kg şi zi; N=31) sau pentru a schimba tratamentul cu deferipronă (doză medie de 92 mg/kg şi zi, N=29). Pe parcursul celor 12 luni de studiu, deferiprona a fost superioară deferoxaminei în scăderea încărcării cu fier la nivel cardiac. A existat o ameliorare a semnalului T2* la nivel cardiac de peste 3 ms la pacienţii trataţi cu deferipronă, în comparaţie cu o modificare de aproximativ 1 ms la pacienţii trataţi cu deferoxamină. Ls acelaşi moment în timp, FEVS crescuse faţă de valoarea de referinţă cu 3,07 ± 3,58 unităţi absolute (%) la grupul de tratament cu deferipronă şi cu 0,32 ± 3,38 unităţi absolute (%) la grupul de tratament cu deferoxamină (diferenţă între grupuri; p=0,003).

Studiul LA12-9907 a comparat supravieţuirea, incidenţa bolii cardiace şi progresia bolii cardiace la 129 de pacienţi cu talasemie majoră trataţi timp de minim 4 ani cu deferipronă (N=54) sau deferoxamină (N=75). Valorile ţintă la nivel cardiac au fost evaluate prin ecocardiogramă, electrocardiogramă, clasificarea funcţională a New York Heart Association şi deces de cauză cardiacă.

Nu a existat nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte procentul de pacienţi cu disfuncţie cardiacă la prima evaluare (13% pentru deferipronă faţă de 16% pentru deferoxamină). Dintre pacienţii cu disfuncţie cardiacă la prima evaluare, niciunul dintre pacienţii trataţi cu deferipronă nu a prezentat agravarea afecţiunii cardiace, comparativ cu patru cazuri (33%) de agravare la cei trataţi cu deferoxamină. S-au înregistrat cazuri nou diagnosticate de disfuncţie cardiacă la 13 (20,6%) pacienţi trataţi cu deferoxamină şi la 2 (4,3%) pacienţi trataţi cu deferipronă fără simptome de boală cardiacă la prima evaluare (p=0,013). În total, mai puţini pacienţi trataţi cu deferipronă decât pacienţi trataţi cu deferoxamină au prezentat o agravare a disfuncţiei cardiace între prima evaluare şi ultima evaluare (4% faţă de 20%, p=0,007).

Datele din literatura de specialitate publicată sunt în concordanţă cu rezultatele studiilor, demonstrând mai puţine cazuri de boală cardiacă şi/sau o rată de supravieţuire crescută la pacienţii trataţi cu deferipronă faţă de cei trataţi cu deferoxamină.

Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a evaluat efectul terapiei concomitente cu deferipronă și deferoxamină la pacienții cu talasemie majoră, care anterior primiseră monoterapie prin chelare standard cu deferoxamină administrată subcutanat, și care prezentaseră o încărcare cu fier la nivel cardiac ușoară până la moderată (T2* la nivel miocardic între 8 și 20 ms). După randomizare, 32 de pacienți au primit deferoxamină (34,9 mg/kg/zi timp de 5 zile/săptămână) și deferipronă (75 mg/kg/zi), iar 33 de pacienți au primit deferoxamină în monoterapie (43,4 mg/kg/zi timp de 5 zile/săptămână). După un an de terapie a studiului, pacienții tratați cu terapie prin chelare concomitentă au prezentat o reducere semnificativ mai mare a feritinei serice (1 574 μg/l până la 598 μg/l cu terapie concomitentă versus 1 379 μg/l până la 1146 μg/l cu deferoxamină în monoterapie, p<0,001), o reducere semnificativ mai mare a supraîncărcării cu fier la nivel miocardic, evaluată pe baza unei creșteri a valorilor semnalului IRM T2* (11,7 ms până la 17,7 ms cu terapie concomitentă vs. 12,4 ms până la 15,7 ms cu deferoxamină în monoterapie, p=0,02) și o reducere semnificativ mai mare a concentrației de fier la nivelul ficatului, de asemenea evaluată pe baza unei creșteri a valorilor semnalului IRM T2* (4,9 ms până la 10,7 ms cu terapie concomitentă versus 4,2 ms până la 5,0 ms cu deferoxamină în monoterapie, p< 0,001).

Studiul LA37-1111 a fost desfășurat pentru a evalua efectul dozelor orale terapeutice (33 mg/kg) și supraterapeutice (50 mg/kg) unice de deferipronă asupra duratei intervalului QT la subiecții sănătoși.

Diferența maximă dintre mediile celor mai mici pătrate pentru doza terapeutică și placebo a fost de 3,01 ms (limita superioară a intervalului de încredere unilateral de 95%: 5,01 ms), și cea dintre mediile celor mai mici pătrate pentru doza supraterapeutică și placebo a fost de 5,23 ms (limita superioară a intervalului de încredere unilateral de 95%: 7,19 ms). S-a concluzionat că deferiprona nu determină o prelungire semnificativă a intervalului QT.

Deferiprona este absorbită rapid din porţiunea superioară a tractului gastro-intestinal. Concentraţia serică maximă este atinsă după 45-60 minute de la administrarea unei singure doze în condiţii de repaus alimentar. Acest timp poate creşte până la 2 ore în cazul pacienţilor care au mâncat înainte de administrare.

În urma administrării unei doze de 25 mg/kg, s-au detectat concentraţiile serice maxime mai mici la pacienţii care au mâncat înainte de administrare (85 µmol/l), faţă de cei care nu au mâncat (126 µmol/l), deşi cantitatea totală de deferipronă absorbită în cazul pacienţilor care au mâncat înainte de administrare nu a fost mai scăzută.

Deferiprona este metabolizată în principal într-un glucuronoconjugat. Acestui metabolit îi lipseşte capacitatea de a lega fierul datorită dezactivării grupării 3-hidroxi a deferipronei. Concentraţia serică maximă a glucuronoconjugatului se atinge la 2 - 3 ore de la administrarea deferipronei.

La om, deferiprona este eliminată în principal prin intermediul rinichilor; între 75% şi 90% din doza ingerată este eliminată prin urină în primele 24 de ore, sub formă de deferipronă liberă, metabolit glucuronoconjugat şi complex de fier-deferipronă. S-a raportat de asemenea eliminarea unei cantităţi variabile prin intermediul fecalelor. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la cei mai mulţi pacienţi este între 2 şi 3 ore.

A fost efectuat un studiu clinic în regim deschis, nerandomizat, cu grupuri paralele pentru a evalua efectul insuficienței renale asupra siguranței, tolerabilității și farmacocineticii unei doze orale unice de deferipronă 33 mg/kg. Subiecții au fost categorizați în 4 grupuri în funcție de rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR): voluntari sănătoși (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2), insuficiență renală ușoară (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2), insuficiență renală moderată (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2), insuficiență renală severă (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2). Expunerea sistemică la deferipronă și metabolitul acesteia deferipronă 3-O-glucuronidă a fost evaluată folosind parametrii farmacocinetici (FC) ai concentrației maxime (Cmax) și ariei de sub curba concentrației (ASC).

Indiferent de gradul de insuficiență renală, cea mai mare parte a dozei de deferipronă a fost excretată în urină sub formă de deferipronă 3-O-glucuronidă în primele 24 de ore. Nu a fost observat niciun efect semnificativ al insuficienței renale asupra expunerii sistemice la deferipronă. Expunerea sistemică la 3-O-glucuronidă inactivă a crescut odată cu scăderea eGFR. Având în vedere rezultatele acestui studiu, nu este necesară ajustarea dozei de deferipronă la pacienții cu insuficiență renală.

Siguranța și farmacocinetica deferipronei la pacienți cu boală renală în stadiu terminal nu sunt cunoscute.

A fost efectuat un studiu clinic în regim deschis, nerandomizat, cu grupuri paralele pentru a evalua efectul insuficienței hepatice asupra siguranței, tolerabilității și farmacocineticii unei doze orale unice de deferipronă 33 mg/kg. Subiecții au fost categorizați în 3 grupuri pe baza scorului clasificării

Child-Pugh: voluntari sănătoși, insuficiență hepatică ușoară (Clasa A: 5 - 6 puncte), și insuficiență hepatică moderată (Clasa B: 7 - 9 puncte). Expunerea sistemică la deferipronă și metabolitul acesteia deferipronă 3-O-glucuronidă a fost evaluată folosind parametrii farmacocinetici Cmax și ASC. Ariile de sub curbă (ASC) ale deferipronei nu au fost diferite în grupurile de tratament, însă Cmax a fost cu 20% mai redusă la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, comparativ cu voluntarii sănătoși.

ASC pentru deferipronă-3-O-glucuronidă a fost cu 10% mai redusă și Cmax cu 20% mai redusă la subiecții cu insuficiență ușoară sau moderată, comparativ cu voluntarii sănătoși. Un eveniment advers grav de afectare renală și hepatică acută a fost observat la un subiect cu insuficiență hepatică moderată. Având în vedere rezultatele acestui studiu, nu este necesară ajustarea dozei de deferipronă la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.

Influența insuficienței hepatice severe asupra farmacocineticii deferipronei și deferipronei 3-O-glucuronidei nu a fost evaluată. Siguranța și farmacocinetica deferipronei la pacienți cu insuficiență hepatică severă nu sunt cunoscute.

Au fost efectuate studii non-clinice la diferite specii de animale, inclusiv şoareci, şobolani, iepuri, câini şi maimuţe.

Cele mai frecvente rezultate obţinute în cazul animalelor care nu prezentau încărcare cu fier şi cărora li s-au administrat doze de 100 mg/kg şi zi sau mai mari au constat în efecte hematologice, de exemplu hipocelularitatea măduvei osoase, reducerea numărului de leucocite, hematii şi/sau numărului de trombocite în circulaţia periferică.

În cazul dozelor de 100 mg/kg şi zi, sau mai mare administrate la animale care nu prezentau încărcare cu fier, s-a raportat atrofia timusului, ţesuturilor limfatice, testiculelor şi hipertrofia glandelor suprarenale.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu deferipronă la animale. Potenţialul genotoxic al deferipronei a fost evaluat prin intermediul unor teste in vitro şi in vivo. Deferiprona nu a prezentat proprietăţi mutagenice directe; totuşi, a prezentat anumite caracteristici clastogene în cazul testelor in vitro şi la animale.

Deferiprona a prezentat proprietăţi teratogene şi embriotoxice în cadrul studiilor asupra funcţiei de reproducere la şoareci şi iepuri gestanţi care nu prezentau încărcare cu fier, la doze de cel puţin 25 mg/kg şi zi. Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii sau etapelor precoce ale dezvoltării embrionare la şobolanii masculi şi femele fără supraîncărcare cu fier cărora li s-a administrat oral deferipronă în doze de până la 75 mg/kg de două ori pe zi timp de 28 de zile (masculi) sau 2 săptămâni (femele) înainte de împerechere şi până la eliminare (masculi) sau pe durata fazei incipiente a gestaţiei (femele). La femele, un efect asupra ciclului estral a întârziat timpul până la împerecherea confirmată pentru toate dozele testate.

Nu au fost efectuate studii prenatale şi postnatale asupra funcţiei de reproducere la animale.

Hipromeloză

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Macrogol 6 000

Dioxid de titan

Nu este cazul.

5 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

Blistere din aluminiu/PVC-PVDC în cutii de 100 de comprimate filmate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Lipomed GmbH

Hegenheimer Strasse 2 79576 Weil am Rhein

Germania

Telefon: +49 762693 472

Fax: +49 762693 474

E-mail: lipomed@lipomed.com

EU/1/18/1310/001

Data primei autorizări: 20 septembrie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.