Packungsbeilage DAWNZERA 80mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Hämatologika, Mittel zur Behandlung des hereditären

Angioödems, ATC-Code: B06AC09.

Donidalorsen ist ein 2'-O-Methoxyethyl-modifiziertes Antisense-Oligonukleotid (ASO), das an einetriantennäre N-Acetylgalactosamin (GalNAc3)-Einheit konjugiert ist, die einen durch

Ribonuklease H1 (RNase H1) vermittelten Abbau von Präkalikrein (PKK)-mRNA bewirkt, was zueiner verminderten Produktion von PKK-Protein führt. PKK ist ein Proenzym für Plasmakallikrein,das zur Freisetzung von Bradykinin führt, einem potenten Vasodilatator, der Entzündungen und

Schwellungen bei HAE verursacht.

In Studie 1, einer 24-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studie mit erwachsenen und pädiatrischen Patienten (≥ 12 Jahre) mit HAE 1oder HAE 2 (siehe unten 'Klinische Wirksamkeit und Sicherheit“), wurde eine Abnahme der PKK-

Plasmakonzentrationen beobachtet. Die mittlere prozentuale Veränderung der PKK-

Talkonzentrationen im Plasma vom Ausgangswert bis Woche 24 zeigte eine Reduktion um 73 % und47 % nach der Behandlung mit Donidalorsen 80 mg alle 4 Wochen bzw. alle 8 Wochen, verglichenmit 2 % in der Placebo-Gruppe.

Die Wirksamkeit von Dawnzera zur Vorbeugung von Angioödem-Attacken bei Patienten wurde in

Studie 1 untersucht.

Studie 1 - 'OASIS-HAE“

Studie 1 umfasste 90 (48 weibliche und 42 männliche) erwachsene und pädiatrische Patienten(≥ 12 Jahre) mit mindestens zwei durch den Prüfarzt bestätigten Attacken während der 8-wöchigen

Einleitungsphase, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats (IMP) erhielten. Bei den pädiatrischen

Patienten handelte es sich um 7 Jugendliche im Alter von 12 Jahren und älter; darüber hinaus umfasstedie Studie 2 ältere Patienten (≥ 65 Jahre). 3 Patienten hatten zu Studienbeginn ein Körpergewicht von< 50 kg, von denen 2 Jugendliche waren (siehe auch Abschnitt 5.2). Die Patienten wurden im

Verhältnis 2:1 in 1 von 2 Gruppen randomisiert, um die Studienbehandlung entweder einmal alle4 Wochen (q4Wo-Gruppe) oder einmal alle 8 Wochen (q8Wo-Gruppe) zu erhalten. Innerhalb jeder

Gruppe wurden die Patienten im Verhältnis 3:1 randomisiert und erhielten entweder Dawnzera80 mg oder eine entsprechende Menge Placebo. Die beiden mit Placebo behandelten Gruppenwurden für die Analyse zusammengefasst. Die Patienten mussten andere prophylaktische HAE-

Arzneimittel vor Eintritt in die Studie absetzen; allerdings durften alle Patienten Notfallarzneimittelzur Behandlung von HAE-Durchbruchattacken anwenden.

Insgesamt hatten 93 % der Patienten HAE Typ 1 und 7 % HAE Typ 2. 52 % der Patienten hatten

Larynxödem-Attacken in der Vorgeschichte und 18 % der Patienten erhielten vor der Aufnahme eineprophylaktische Therapie. Die mittlere HAE-Attackenhäufigkeit während der prospektiven

Einleitungsphase (Attackenhäufigkeit vor Studienbeginn) betrug 3,33 (SD 2,086) Attacken/4 Wochen,und bei insgesamt 69 % der Patienten wurde eine Attackenhäufigkeit von > 2 Attacken/4 Wochenbeobachtet.

Donidalorsen, verabreicht alle 4 oder 8 Wochen, führte im Vergleich zu Placebo zu statistischsignifikanten Reduktionen der HAE-Attackenhäufigkeit (Anzahl der durch den Prüfarzt bestätigten

HAE-Attacken pro 4 Wochen). In den Dawnzera-Behandlungsgruppen wurde während des gesamten

Behandlungszeitraums ein anhaltendes Ansprechen auf Donidalorsen mit einem durchschnittlichen

Rückgang der HAE-Attackenrate gegenüber dem Ausgangswert beobachtet.

Tabelle 3: Ergebnisse für die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte (Full-Analysis-

Set)

Endpunktstatistik Placebo Dawnzera 80 mg Dawnzera 80 mg(N = 22) q4Wo q8Wo(N = 45) (N = 23)

HAE-Attackenhäufigkeit pro 4 Wochen ab Studienbeginn bis Woche 24*

LS-Mittelwert (95-%-KI) 2,26 0,44 1,02

Attackenhäufigkeit (1,66; 3,09) (0,27; 0,73) (0,65; 1,59)% Reduktion (95-%-KI) im -81 -55

Vergleich zu Placebo (-89; -65) (-74, -22)p-Wert Wald-Chi-Quadrat- < 0,001‡ 0,004‡

Endpunktstatistik Placebo Dawnzera 80 mg Dawnzera 80 mg(N = 22) q4Wo q8Wo(N = 45) (N = 23)

Test

HAE-Attackenhäufigkeit alle 4 Wochen von Woche 4 bis Woche 24

LS-Mittelwert (95-%-KI)

Attackenhäufigkeit ab der 2,25 0,30 0,90zweiten Dosis (Woche 4) (1,59; 3,18) (0,15; 0,58) (0,53; 1,52)% Reduktion (95-%-KI) im

Vergleich zu Placebo ab der -87 -60zweiten Dosis (Woche 4) (-94, -72) (-79, -25)p-Wert Wald-Chi-Quadrat- < 0,001‡

Test 0,004‡

Häufigkeit mittelschwerer oder schwerer† HAE-Attacken pro 4 Wochen von Woche 4 bis

Woche 24

LS-Mittelwert (95-%-KI)

Häufigkeit mittelschwerer 1,15 0,12 0,68oder schwerer Attacken ab (0,72; 1,83) (0,04; 0,35) (0,37; 1,23)der zweiten Dosis (Woche 4)% Reduktion (95-%-KI) im

Vergleich zu Placebo ab der -89 -41zweiten Dosis (Woche 4) (-97; -66) (-72; 26)p-Wert Wald-Chi-Quadrat-

Test < 0,001‡ NS

HAE-Attacken pro 4 Wochen, die von Woche 4 bis Woche 24 eine Akuttherapie erfordern

LS-Mittelwert (95-%-KI) 1,80 0,15 0,59

HAE-Attacken, die ab der (1,23; 2,62) (0,06; 0,39) (0,31; 1,15)zweiten Dosis eine

Akuttherapie erfordern(Woche 4)% Reduktion (95-%-KI) im -92 -67

Vergleich zu Placebo ab der (-97; -77) (-85; -29)zweiten Dosis (Woche 4)p-Wert Wald-Chi-Quadrat- < 0,001‡ 0,004‡

Test

KI = Konfidenzintervall; HAE = hereditäres Angioödem; LS = kleinste-Quadrat- (least square); N = Anzahl der

Patienten in der spezifischen Behandlungsgruppe; NS = nicht statistisch signifikant; q4Wo = alle 4 Wochen;q8Wo = alle 8 Wochen.

* Primärer Wirksamkeitsendpunkt = Vergleich der zeitnormalisierten Anzahl von durch den Prüfarzt bestätigten

HAE-Attacken pro 4 Wochen von Studienbeginn bis Woche 24 zwischen der Dawnzera-Gruppe mit 80 mgq4Wo und der Placebo-Gruppe.† Mittelschwer: leichte bis mäßige Einschränkung der Aktivität, etwas Unterstützung erforderlich; schwer:deutliche Einschränkung der Aktivität, Unterstützung erforderlich.‡ Statistisch signifikant.

Bei 4 jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis 17 Jahren) in der q4Wo-Gruppe wurde eine

Abnahme um 97,1 % (95-%-KI: -106,26 %; -88,01 %) gegenüber dem Ausgangswert(Einleitungsphase) in der zeitnormalisierten HAE-Attackenhäufigkeit (pro 4 Wochen) von Woche 0bis Woche 24 beobachtet.

Weitere vordefinierte sekundäre Endpunkte der Studie waren der Anteil der Patienten, die auf das

Prüfpräparat ansprachen, und der Prozentsatz der Patienten, bei denen die Angioödemaktivität gutkontrolliert war. Der Anteil der Patienten mit einer Reduktion der HAE-Attackenhäufigkeit um≥ 50 %, ≥ 70 %, ≥ 90 % und 100 % (attackenfrei) gegenüber dem Ausgangswert von Woche 4 bis

Woche 24 betrug in der Dawnzera-Behandlungsgruppe 93 %, 82 %, 62 % bzw. 53 % in der Gruppemit 80 mg alle 4 Wochen und 83 %, 65 %, 48 % bzw. 35 % in der Gruppe mit 80 mg alle 8 Wochenim Vergleich zu 27 %, 18 %, 9 % bzw. 9 % in der Placebo-Gruppe.

Die Anzahl der Patienten mit gut kontrollierter Erkrankung in Woche 24 betrug in der Dawnzera-

Behandlungsgruppe, auf der Grundlage eines Scores ≥ 10 im Angioedema Control Test (AECT) in

Woche 24, 41 (91 %) in der Gruppe mit 80 mg alle 4 Wochen und 17 (74 %) in der Gruppe mit 80 mgalle 8 Wochen, im Vergleich zu 9 (41 %) in der Placebo-Gruppe.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

In den Dawnzera-Behandlungsgruppen wurde im Vergleich zu Placebo eine Verbesserung des

Gesamtscores im Angioedema Quality of Life Questionnaire (AE-QoL) beobachtet. Eine Reduktionum 6 Punkte wird als klinisch bedeutsame Verbesserung angesehen. Für den Gesamt-AE-QoL-Scorein Woche 24 betrug der Kleinste-Quadrat-Mittelwert der durchschnittlichen Veränderung gegenüberdem Ausgangswert in der Dawnzera-Behandlungsgruppe -24,8 in der Gruppe mit 80 mg q4Wo (p< 0,001) und -19,9 in der Gruppe mit 80 mg q8Wo, verglichen mit -6,2 in der Placebo-Gruppe.

Studie 2 - 'OASISplus“

Insgesamt erhielten 147 erwachsene und pädiatrische Patienten (≥ 12 Jahre) mit HAE Typ 1 oder HAE

Typ 2 mindestens 1 Dosis Dawnzera in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (Studie 2) mit bis zu3 Jahren Dauer. Davon wurden 83 Patienten zuvor in Studie 1 mit Dawnzera oder Placebo behandeltund in die Rollover-Gruppe aufgenommen. Nicht-Rollover-Patienten (n = 64) sollten ihre vorherige

HAE-Prophylaxe (Berotralstat, C1-Esterase-Inhibitoren oder Lanadelumab) während der

Einleitungsphase gemäß den jeweils empfohlenen Behandlungsschemata basierend auf der

Halbwertszeit der einzelnen Arzneimittel fortsetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Rollover-Gruppe der unverblindeten Verlängerung (Rollover-Patienten in Studie 1, n = 83)

Nach 52 Wochen Behandlung mit Dawnzera zeigten die Patienten eine anhaltende mittlere Reduktionder HAE-Attackenhäufigkeit um 93 % im Vergleich zum Ausgangswert (0,22 vs.3,42 Attacken/4 Wochen), wobei die gut kontrollierte Erkrankung gemäß AECT in der Q4W-Gruppevon 20,3 % auf 91,3 % und in der Q8W-Gruppe von 41,7 % auf 100,0 % anstieg, neben

Verbesserungen der AE-QoL-Scores in Woche 24.

Nicht-Rollover-Gruppe (Patienten, die zuvor andere Arzneimittel zur HAE-Langzeitprophylaxeerhalten haben, n = 64)

Während der Umstellung von Lanadelumab, Berotralstat oder C1-Esterase-Inhibitor auf Dawnzerawurde kein Anstieg der HAE-Attackenhäufigkeit beobachtet, wobei die mittleren Raten in Woche 52um 66,1 % (95-%-KI -79,69; -52,55) niedriger waren, die Gesamt-Krankheitskontrolle gemäß AECTsich bis Woche 16 von 66,7 % auf 93,0 % verbesserte und die AE-QoL-Scores über alle Gruppenhinweg signifikante Reduktionen zeigten.

Studie 3 - Phase-II-Studie mit HAE-nC1INH-Patienten

Studie 3, eine Phase-II-Studie, hatte einen unverblindeten Arm für Patienten mit HAE-nC1INH. Sieumfasste 3 erwachsene Patienten, die bis zu 16 Wochen lang alle 4 Wochen 80 mg Donidalorsenerhielten. Keiner dieser Patienten hatte eine nachgewiesene Mutation in Faktor XII, Plasminogen oder

Angiopoietin-1-Gen und nur einer hatte eine positive Familienanamnese.

Die 3 HAE-nC1-INH-Patienten verzeichneten während des Behandlungszeitraums eine Reduktion der

HAE-Attackenhäufigkeit um insgesamt 76 %. Die mittlere HAE-Attackenhäufigkeit verringerte sichvon 4,23 Attacken/4 Wochen während der Einleitungsphase auf 1,52 Attacken/4 Wochen vom

Studienbeginn bis Woche 16. Ein Patient war von Woche 1 bis zum Ende der Behandlung anfallsfrei.

Gleichzeitig verbesserte sich die Lebensqualität.

Bei allen drei eingeschlossenen Patienten mit HAE mit normalen funktionellen und antigenen C1-

Inhibitor-Werten wurde nach der monatlichen Verabreichung von 80 mg Donidalorsen eine

Verringerung der vom Prüfer bestätigten monatlichen Angioödem-Attackenrate beobachtet.

Anti-Wirkstoff-Antikörper (anti-drug antibodies, ADA) wurden häufig nachgewiesen. ADA hattenkeinen Einfluss auf die Spitzenplasmaspiegel, erhöhten aber die Talplasmaspiegel. Es gab keine

Hinweise auf einen Einfluss der ADA auf die Pharmakodynamik, Wirksamkeit oder Sicherheit, dieverfügbaren Daten sind jedoch begrenzt, um definitive Schlussfolgerungen zu ziehen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dawnzera eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung des hereditären Angioödems zur routinemäßigen Vorbeugung von wiederkehrenden

Attacken gewährt. Siehe Abschnitt 4.2.