DARUNAVIR MYLAN 800mg tablets merkblatt medikamente

Darunavir Mylan 400 mg Filmtabletten

Darunavir Mylan 800 mg Filmtabletten

Darunavir Mylan 400 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 400 mg Darunavir.

Darunavir Mylan 800 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 800 mg Darunavir.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Darunavir Mylan 400 mg Filmtabletten

Filmtablette.

Weiße bis gebrochen weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, ca. 19,25 mm x 9,6 mm groß, mit

Prägung 'M“ auf der einen Seite und 'DV4“ auf der anderen Seite.

Darunavir Mylan 800 mg Filmtabletten

Filmtablette.

Weiße bis gebrochen weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, ca. 21,2 mm x 10,6 mm groß, mit

Prägung 'M“ auf der einen Seite und 'DV8“ auf der anderen Seite.

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mitanderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie bei Patienten mit Infektionen mit dem humanen

Immundefizienzvirus (HIV-1).

Darunavir zusammen mit Cobicistat eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderenantiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus(HIV-1) bei Erwachsenen und bei Jugendlichen (ab 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen) (siehe

Abschnitt 4.2).

Darunavir Mylan 400 mg und 800 mg Tabletten können zur Erreichung der geeigneten Dosis zur

Therapie der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahre undmindestens 40 kg Körpergewicht angewendet werden, die:● antiretroviral nicht vorbehandelt (ART-naïv) sind (siehe Abschnitt 4.2).● ART-vorbehandelt sind und keine Darunavir-Resistenz-assoziierte Mutationen (DRV-RAMs)und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen. Die Entscheidung für einen Therapiebeginn mit Darunavir beisolchen ART-vorbehandelten Patienten, und zum Einsatz von Darunavir sollte auf Basis der

Daten einer Genotypisierung getroffen werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionenerfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit Darunavir sollten die Patienten angewiesen werden, nichtohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die

Therapie abzubrechen.

Das Interaktionsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat alspharmakokinetischer Verstärker verwendet wird. Daher können für Darunavir unterschiedliche

Kontraindikationen und Empfehlungen zur Begleitmedikation vorliegen, je nachdem, ob der Wirkstoffmit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 4.5).

Darunavir ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir alspharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimittelnanzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir ist daher entsprechend entweder die

Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten. Cobicistat ist nicht für daszweimal tägliche Therapieregime oder die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren indiziert, dieweniger als 40 kg wiegen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich oder

Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen.

Darunavir Mylan 400 mg und 800 mg kann angewendet werden, um die Dosis von einmal täglich800 mg zu erreichen.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist wie folgt:● Für ART-vorbehandelte Patienten ohne Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz-assoziiert sind (DRV-RAMs)* mit < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und einer

CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l (siehe Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mgeinmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Ritonavir 100 mg einmal täglichzusammen mit dem Essen angewendet werden. Darunavir 400 mg und 800 mg kannangewendet werden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen.

● Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nichtmöglich ist, beträgt die empfohlene Dosierung 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mgzweimal täglich mit Essen (siehe Fachinformation von Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg,300 mg oder 600 mg Tabletten).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naïve) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens40 kg Körpergewicht)

Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem

Essen oder 800 mg einmal täglich zusammen mit Cobicistat 150 mg einmal täglich mit dem Essen (bei

Jugendlichen ab 12 Jahren). Darunavir Mylan 400 mg und 800 mg Tabletten können angewendetwerden, um die Dosis von einmal täglich 800 mg zu erreichen. Die Dosis von Cobicistat, die mit

Darunavir bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 40 kg Körpergewicht)

Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, istnicht untersucht worden.

Die empfohlene Dosierung ist wie folgt:● Für ART-vorbehandelte Patienten ohne DRV-RAMs* und mit < 100.000 HIV-1-

RNA-Kopien/ml im Plasma und einer CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l (siehe

Abschnitt 4.1) kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmaltäglich zusammen mit dem Essen oder von 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmaltäglich zusammen mit dem Essen (bei Jugendlichen ab 12 Jahren) angewendet werden.

Darunavir Mylan 400 mg und 800 mg Tabletten können angewendet werden, um die Dosis voneinmal täglich 800 mg zu erreichen. Die Dosis von Cobicistat, die mit Darunavir bei Kindernunter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden.

● Für jeden anderen ART-vorbehandelten Patienten oder wenn eine HIV-1-Genotypisierung nichtmöglich ist, wird die empfohlene Dosierung in der Fachinformation von Darunavir Mylan75 mg, 150 mg, 300 mg und 600 mg Tabletten beschrieben.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Falls eine einmal täglich eingenommene Dosis Darunavir und/oder Cobicistat oder Ritonavirvergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen

Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosisvon Darunavir und Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglicheinzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird,darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes

Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Diese Empfehlung basiert auf der Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von

Cobicistat oder Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 24 Stunden.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er soschnell wie möglich eine weitere Dosis von Darunavir Mylan mit Cobicistat oder Ritonavir zusammenmit dem Essen einnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des

Arzneimittels, braucht er bis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von

Darunavir Mylan mit Cobicistat oder Ritonavir einzunehmen.

Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte Darunavir indieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh

Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nichtzu empfehlen, jedoch sollte Darunavir bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere

Leberfunktionsstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen

Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf Darunavir bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4und 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nichterforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nichtuntersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten keine

Empfehlung gegeben werden.

Cobicistat hemmt die tubuläre Sekretion von Kreatinin und kann zu einer mäßigen Erhöhung des

Serum-Kreatinins sowie einer mäßigen Verminderung der Kreatinin-Clearance führen. Daher kann die

Verwendung der Kreatinin-Clearance zur Beurteilung der renalen Eliminationsrate falsche Ergebnisseliefern. Eine Behandlung mit Cobicistat als pharmakokinetischen Verstärker von Darunavir darffolglich bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, sofernfür eine gleichzeitig angewendete Substanz eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearanceerforderlich ist: z. B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder

Succinat) oder Adefovirdipivoxil.

Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Darunavir soll bei Kindern nicht angewendet werden,

- die unter 3 Jahre sind aufgrund von Sicherheitsbedenken (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3) oder

- die weniger als 15 kg wiegen, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden

Anzahl Patienten untersucht werden konnte (siehe Abschnitt 5.1).

Darunavir mit Cobicistat darf bei Kindern im Alter von 3 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht< 40 kg nicht angewendet werden, da die bei diesen Kindern anzuwendende Dosis von Cobicistatnicht untersucht wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Für diese Patientenpopulation sind Darunavir Mylan 400 und 800 mg Tabletten nicht geeignet. Es sindandere Formulierungen verfügbar, siehe Fachinformation von Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg,300 mg, 600 mg Tabletten.

Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von

Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nurangewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe

Abschnitte 4.4, pct. 4.6 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einergeringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb soll während der

Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, diewährend der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einemalternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Darunavir/Ritonavir kann als

Alternative erwogen werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, Darunavir Mylan mit Cobicistat oder niedrig dosiertem

Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der

Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe

Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln aufgrund der erwarteten Verminderung der

Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat sowie eines möglichen Verlusts der

Wirksamkeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird:

- Das Kombinationspräparat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

- Die starken CYP3A-Induktoren Rifampicin und pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut(Hypericum perforatum) enthalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung die

Plasmakonzentrationen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat vermindert, was zum Verlustder Wirksamkeit und möglicher Resistenzentwicklung führen kann (siehe Abschnitte 4.4und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das mit Cobicistat geboostert, aber nicht mit Ritonavir geboostert wird:

- Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer

CYP3A-Induktion, als Darunavir, das mit Ritonavir geboostert wird. Die gleichzeitige

Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren ist kontraindiziert, da diese die Expositiongegenüber Cobicistat und Darunavir reduzieren könnten, was zum Verlust der Wirksamkeitführen würde. Starke CYP3A-Induktoren schließen z. Β. Carbamazepin, Phenobarbital und

Phenytoin ein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird, hemmt die Elimination von

Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist, was zu einer erhöhten

Exposition gegenüber dem gleichzeitig angewendeten Wirkstoff führt. Daher ist die gleichzeitige

Anwendung von Wirkstoffen, bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegendenund/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, kontraindiziert (zutreffend für Darunavir, dasentweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird). Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.:

- Alfuzosin

- Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin

- Astemizol, Terfenadin

- Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung (siehe

Abschnitt 4.5)

- Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)

- Elbasvir/Grazoprevir

- Cisaprid

- Dapoxetin

- Domperidon

- Naloxegol

- Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5)

- Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem

Midazolam siehe Abschnitt 4.5)

- Sildenafil - wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt), Avanafil

- Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)

- Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder

Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

Darunavir 400 mg oder 800 mg ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem

Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit Darunavir istdaher entweder die Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten

Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Cobicistatoder Ritonavir zu verändern.

Darunavir bindet überwiegend an α1-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung istkonzentrationsabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossenwerden, dass Arzneimittel, die auch stark an α1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindungverdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten - einmal tägliche Dosierung

Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrigdosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit eineroder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), ≥ 100.000 HIV-1-RNA-

Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser

Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als ≥ 2 NRTIsnicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als Bzur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Darunavir wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem

Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Darunavir/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle

Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die

Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich im zweiten und dritten Trimenonhat nachweislich zu niedriger Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der Cmin-Spiegelvon etwa 90% (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nichtmehr für ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zuvirologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der

Mutter auf das Kind führen. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit

Darunavir/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit

Darunavir/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregimeerfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). Darunavir in Verbindung mit einer niedrigen Dosis Ritonavirkann als Alternative erwogen werden.

Da zur Anwendung von Darunavir bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbarsind, sollte Darunavir bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die

Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen

Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurdenschwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können,bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen

Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) beschrieben; Toxischeepidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach

Markteinführung berichtet. Darunavir soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptomeeiner schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder

Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen,

Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind abernicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime Darunavir/Ritonavir plus

Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder

Raltegravir ohne Darunavir erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. Darunavir sollte bei Patienten mit bekannter

Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter

Darunavir berichtet. Während des klinischen Entwicklungsprogramms mit Darunavir/Ritonavir(N = 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit

Darunavir/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen,inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktionsstörungeneinschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einergleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten

Produktinformationen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit Darunavir in Kombinationmit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der

Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mitzugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der

Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in denersten Monaten der Behandlung mit Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem

Wenn es bei Patienten, die Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavireinnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktionsstörungen gibt(einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie

Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichkeit der Leber,

Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogenwerden.

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Darunavir bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren

Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Darunavir bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der

Plasmakonzentration, sollte Darunavir bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörungmit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind für Darunavir/Ritonavir keine speziellen

Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindungvon Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder

Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen

Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Beidialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von

Darunavir/Cobicistat bei diesen Patienten keine Empfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung dertubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dies muss berücksichtigt werden, wenn Darunavir mit

Cobicistat bei Patienten anwendet wird, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogenwird, um die Dosis von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln anzupassen (siehe Abschnitt 4.2 und

Fachinformation von Cobicistat).

Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von

Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne

Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht.

Bluter

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von

Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken(Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehrals der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wiederaufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der

Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche

Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Kortikosteroidtherapie, Alkoholkonsum,schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von

Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) berichtet.

Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen,

Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Bei HIV-infizierten Patienten, die zu Beginn der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) aneiner schweren Immunschwäche leiden, kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oderresiduale opportunistische Erreger auftreten und ernsthafte Erkrankungen oder eine Verstärkung der

Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder

Monate nach Beginn einer CART beobachtet. Relevante Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis,generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen sowie Pneumonie verursacht durch

Pneumocystis jirovecii (früher bekannt als Pneumocystis carinii). Etwaige entzündliche Symptomesollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studienmit einer gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und niedrig dosiertem Ritonavir eine

Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und autoimmune

Hepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des

Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlungauftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenendurchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daherunterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitsparameter indiziert sein. Zurvollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Pharmakokinetischer Verstärker und Begleitmedikation

Darunavir besitzt unterschiedliche Interaktionsprofile, abhängig davon, ob der Wirkstoff mit Ritonaviroder Cobicistat geboostert wird:

- Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer

CYP3A-Induktion: daher ist eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat undstarken CYP3A-Induktoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3); eine gleichzeitige Anwendungmit schwachen bis mäßigen CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobicistat mit

Lopinavir/Ritonavir, Rifampicin und pflanzlichen Produkten, die Johanniskraut (Hypericumperforatum) enthalten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

- Im Gegensatz zu Ritonavir besitzt Cobicistat keine induzierenden Effekte auf Enzyme oder

Transportproteine (siehe Abschnitt 4.5). Wenn der pharmakokinetische Verstärker von

Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlungmit Darunavir/Cobicistat Vorsicht geboten, besonders wenn während der Anwendung von

Ritonavir als pharmakokinetischen Verstärker Dosierungen von gleichzeitig angewendeten

Arzneimitteln titriert oder eingestellt wurden. In diesen Fällen kann eine Dosisreduktion desgleichzeitig angewendeten Arzneimittels notwendig sein.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem Darunavir kann zu einer suboptimalen Darunavir Cminführen. Wenn Efavirenz mit Darunavir kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden. Siehe Fachinformation von

Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg und 600 mg Tabletten (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelinteraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit

Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

Darunavir Mylan enthält Natrium

Darunavir Mylan 400 mg und 800 mg enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. esist nahezu 'natriumfrei“.

Das Interaktionsprofil von Darunavir kann unterschiedlich sein, abhängig davon, ob Ritonavir oder

Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen

Anwendung von Darunavir und anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängigdavon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4);weiterhin ist zu Beginn der Behandlung Vorsicht geboten, wenn der pharmakokinetische Verstärkervon Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Ritonavir als pharmakokinetischer

Verstärker)

Darunavir und Ritonavir werden durch CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die

CYP3A-Aktivität induzieren, ist zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavirerhöhen könnten; dies führt zu verminderten Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe und folglichauch von Darunavir, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicherweise zur Resistenzentwicklungführt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). CYP3A-Induktoren, die kontraindiziert sind, schließen

Rifampicin, Johanniskraut und Lopinavir ein.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3Ainhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern, was zu erhöhten

Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung mitstarken CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und Vorsicht ist geboten; diese Wechselwirkungensind in der nachfolgenden Wechselwirkungstabelle beschrieben (z. B. Indinavir, Azol-Antimykotikawie Clotrimazol).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Cobicistat als pharmakokinetischer

Verstärker)

Darunavir und Cobicistat werden durch CYP3A metabolisiert und daher kann die gleichzeitige

Anwendung mit CYP3A-Induktoren zu einer subtherapeutischen Plasmaexposition von Darunavirführen. Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer

CYP3A-Induktion als Ritonavir-geboostertes Darunavir: die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir/Cobicistat mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind (z. B. Johanniskraut,

Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Diegleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobicistat mit schwachen oder mäßigen CYP3A-Induktoren(z. B. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Fluticason und Bosentan) wird nicht empfohlen (siehe

Wechselwirkungstabelle unten).

Es gelten die gleichen Empfehlungen für die Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren,unabhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe vorherigen

Abschnitt).

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige

Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärkenoder verlängern können.

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden,deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte

Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen(enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir zusammen mit Arzneimitteln, deren aktive

Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu reduzierten Plasmakonentrationen dieser aktiven

Metabolite führen, was zu einer verringerten therapeutischen Wirksamkeit führen könnte (siehe

Wechselwirkungstabelle weiter unten).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca.14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis

Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in

Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4und 5.2).

Eine klinische 'Cocktail-Studie', in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die

Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in

Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9- und CYP2C19-Aktivität und eine

Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über

CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und

Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavirund Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B.

Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen

Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werdenkann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahmevon Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B.

Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen

Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige

Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser

Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe

Wechselwirkungstabelle unten).

Arzneimittel, die durch Cobicistat-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

In Bezug auf die Substrate von CYP3A4, CYP2D6, P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3stimmen die Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Ritonavir mit den Empfehlungen für

Darunavir geboostert mit Cobicistat überein (siehe Kontraindikationen und oben gegebene

Empfehlungen). Cobicistat 150 mg mit Darunavir 800 mg einmal täglich erhöht diepharmakokinetischen Parameter von Darunavir in einer vergleichbaren Weise wie Ritonavir (siehe

Abschnitt 5.2).

Im Gegensatz zu Ritonavir, induziert Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19oder UGT1A1 nicht. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit # in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mitniedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt(siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könntendaher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Das Interaktionsprofil von Darunavir ist abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat alspharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendungvon Darunavir mit anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob die

Substanz mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird. Keine der in der Tabelle aufgeführten Studienwurde mit Cobicistat-geboostertem Darunavir durchgeführt. Soweit nicht anders angegeben, gelten diegleichen Empfehlungen. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von

Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen

Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jedenpharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen

Mittelwerts, wobei (↔) innerhalb, (↓) unter oder (↑) über dem 80-125%-Wert bedeutet (nichtuntersucht als ND).

In der nachfolgenden Tabelle ist der pharmakokinetische Verstärker angegeben, wenn die

Empfehlungen unterschiedlich sind. Wenn die Empfehlungen für Darunavir zusammen mit niedrigdosiertem Ritonavir oder Cobicistat identisch sind, wird der Ausdruck 'geboostertes/geboostertem

Darunavir“ verwendet.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechselwirkungen ist nicht vollständig,weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit Darunavir angewendet wird,konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen,potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebieten (%)

HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir Dolutegravir AUC ↓ 22% Die gleichzeitige Anwendung von

Dolutegravir C24h ↓ 38% geboostertem Darunavir und

Dolutegravir Cmax ↓ 11% Dolutegravir ist ohne

Darunavir ↔* Dosisanpassungen möglich.

* Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischenpharmakokinetischen Daten

Raltegravir Einige klinische Studien deuten darauf hin, Derzeit scheint der Effekt vondass Raltegravir eine mäßige Verringerung Raltegravir auf die Darunavir-der Darunavir-Plasmakonzentrationen Plasmakonzentrationen klinischhervorrufen kann. nicht relevant zu sein. Diegleichzeitige Anwendung vongeboostertem Darunavir mit

Raltegravir ist ohne

Dosisanpassungen möglich.

Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs)

Didanosin Didanosin AUC ↓ 9% Die gleichzeitige Anwendung von400 mg einmal täglich Didanosin Cmin ND geboostertem Darunavir mit

Didanosin Cmax ↓ 16% Didanosin ist ohne Dosisanpassung

Darunavir AUC ↔ möglich.

Darunavir Cmin ↔

Darunavir Cmax ↔ Didanosin ist auf leeren Mageneinzunehmen, demnach sollte es1 Stunde vor oder 2 Stunden nachder Einnahme von geboostertem

Darunavir mit Essen eingenommenwerden.

Tenofovirdisoproxil Tenofovir AUC ↑ 22% Wird Tenofovirdisoproxil mit245 mg einmal täglich ‡ Tenofovir Cmin ↑ 37% geboostertem Darunavir kombiniert,

Tenofovir Cmax ↑ 24% so ist ggf. eine Überwachung der#Darunavir AUC ↑ 21% Nierenfunktion angezeigt,#Darunavir Cmin ↑ 24% insbesondere bei Patienten mit#Darunavir Cmax ↑ 16% zugrunde liegenden(↑ Tenofovir durch den Effekt des MDR1- Nierenerkrankungen oder

Transports in den Nierentubuli) systemischen Erkrankungen sowiebei Einnahme nephrotoxischer

Substanzen.

Darunavir zusammen mit Cobicistatvermindert die Kreatinin-Clearance.

Siehe Abschnitt 4.4, wenn die

Kreatinin-Clearance zur

Dosiseinstellung von

Tenofovirdisoproxil herangezogenwird.

Emtricitabin/Tenofovir- Tenofoviralafenamid ↔ Die empfohlene Dosisalafenamid Tenofovir ↑ Emtricitabin/Tenofoviralafenamidbeträgt 200/10 mg einmal täglichbei gleichzeitiger Anwendung mitgeboostertem Darunavir.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebieten (%)

Abacavir Nicht untersucht. Aufgrund der Die gleichzeitige Anwendung von

Emtricitabin unterschiedlichen Eliminationswege der geboostertem Darunavir mit diesen

Lamivudin anderen NRTIs (Zidovudin, Emtricitabin, NRTIs ist ohne Dosisanpassungen

Stavudin Stavudin und Lamivudin), welche primär möglich.

Zidovudin über die Nieren ausgeschieden werden,sowie von Abacavir, dessen Darunavir zusammen mit Cobicistat

Metabolisierung nicht durch CYP450 vermindert die Kreatinin-Clearance.vermittelt wird, sind keine Siehe Abschnitt 4.4, wenn die

Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit Kreatinin-Clearance zurgeboostertem Darunavir zu erwarten. Dosiseinstellung von Emtricitabinoder Lamivudin herangezogen wird.

Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs)

Efavirenz Efavirenz AUC ↑ 21% Bei einer Kombination von600 mg einmal täglich Efavirenz Cmin ↑ 17% Efavirenz und Darunavir mit niedrig

Efavirenz Cmax ↑ 15% dosiertem Ritonavir ist ggf. eine#Darunavir AUC ↓ 13% klinische Überwachung im Hinblick#Darunavir Cmin ↓ 31% auf eine mit der erhöhten#Darunavir Cmax ↓ 15% Verfügbarkeit von Efavirenz(↑ Efavirenz durch CYP3A-Inhibition) einhergehende ZNS-Toxizität(↓ Darunavir durch CYP3A-Induktion) angezeigt.

Efavirenz in Kombination mit

Darunavir/Ritonavir 800/100 mgeinmal täglich kann zu einersuboptimalen Darunavir Cminführen. Wenn Efavirenz mit

Darunavir/Ritonavir kombiniertwerden muss, sollte

Darunavir/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich angewendet werden(siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit

Darunavir zusammen mit Cobicistatwird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Etravirin Etravirin AUC ↓ 37% Darunavir kann zusammen mit100 mg zweimal täglich Etravirin Cmin ↓ 49% niedrig dosiertem Ritonavir und

Etravirin Cmax ↓ 32% Etravirin 200 mg zweimal täglich

Darunavir AUC ↑ 15% ohne Dosis-Anpassung angewendet

Darunavir Cmin ↔ werden.

Darunavir Cmax ↔

Die gleichzeitige Anwendung mit

Darunavir zusammen mit Cobicistatwird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Nevirapin Nevirapin AUC ↑ 27% Die gleichzeitige Anwendung von200 mg zweimal täglich Nevirapin Cmin ↑ 47% Darunavir und niedrig dosiertem

Nevirapin Cmax ↑ 18% Ritonavir mit Nevirapin ist ohne#Darunavir: Die Konzentrationen Dosisanpassungen möglich.waren konsistent zu historischen Daten.(↑ Nevirapin durch CYP3A-Inhibition) Die gleichzeitige Anwendung mit

Darunavir zusammen mit Cobicistatwird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebieten (%)

Rilpivirin Rilpivirin AUC ↑ 130% Die gleichzeitige Anwendung von150 mg einmal täglich Rilpivirin Cmin ↑ 178% geboostertem Darunavir mit

Rilpivirin Cmax ↑ 79% Rilpivirin ist ohne

Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich.

Darunavir Cmin ↓ 11%

Darunavir Cmax ↔

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir †

Atazanavir Atazanavir AUC ↔ Die gleichzeitige Anwendung von300 mg einmal täglich Atazanavir Cmin ↑ 52% Darunavir und niedrig dosiertem

Atazanavir Cmax ↓ 11% Ritonavir mit Atazanavir ist ohne#Darunavir AUC ↔ Dosisanpassungen möglich.#Darunavir Cmin ↔#Darunavir Cmax ↔ Darunavir zusammen mit Cobicistatsoll nicht in Kombination mit einer

Atazanavir: Vergleich von anderen antiretroviralen Substanz

Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg einmal angewendet werden, die einetäglich mit Atazanavir 300 mg einmal pharmakokinetische Verstärkungtäglich in Kombination mit durch die gleichzeitige Anwendung

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal mit einem CYP3A4-Inhibitortäglich benötigt (siehe Abschnitt 4.5).

Darunavir: Vergleich von

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimaltäglich mit Darunavir/Ritonavir400/100 mg zweimal täglich in

Kombination mit Atazanavir 300 mgeinmal täglich.

Indinavir Indinavir AUC ↑ 23% Bei kombinierter Anwendung von800 mg zweimal täglich Indinavir Cmin ↑ 125% Darunavir zusammen mit niedrig

Indinavir Cmax ↔ dosiertem Ritonavir ist bei#Darunavir AUC ↑ 24% Unverträglichkeit gegebenenfalls#Darunavir Cmin ↑ 44% eine Dosisanpassung von Indinavir#Darunavir Cmax ↑ 11% von 800 mg zweimal täglich auf600 mg zweimal täglich

Indinavir: Vergleich von gerechtfertigt.

Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimaltäglich mit Indinavir/Darunavir/Ritonavir Darunavir zusammen mit Cobicistat800/400/100 mg zweimal täglich soll nicht in Kombination mit einer

Darunavir: Vergleich von anderen antiretroviralen Substanz

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal angewendet werden, die einetäglich mit Darunavir/Ritonavir pharmakokinetische Verstärkung400/100 mg in Kombination mit Indinavir durch die gleichzeitige Anwendung800 mg zweimal täglich. mit einem CYP3A4-Inhibitorbenötigt (siehe Abschnitt 4.5).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebieten (%)

Saquinavir #Darunavir AUC ↓ 26% Eine kombinierte Anwendung von1.000 mg zweimal #Darunavir Cmin ↓ 42% Darunavir zusammen mit niedrigtäglich #Darunavir Cmax ↓ 17% dosiertem Ritonavir und Saquinavir

Saquinavir AUC ↓ 6% wird nicht empfohlen.

Saquinavir Cmin ↓ 18%

Saquinavir Cmax ↓ 6% Darunavir zusammen mit Cobicistatsoll nicht in Kombination mit einer

Saquinavir: Vergleich von anderen antiretroviralen Substanz

Saquinavir/Ritonavir 1.000/100 mg angewendet werden, die einezweimal täglich mit pharmakokinetische Verstärkung

Saquinavir/Darunavir/Ritonavir durch die gleichzeitige Anwendung1.000/400/100 mg zweimal täglich mit einem CYP3A4-Inhibitor

Darunavir: Vergleich von benötigt (siehe Abschnitt 4.5).

Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimaltäglich mit Darunavir/Ritonavir400/100 mg in Kombination mit

Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich.

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) - mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir †

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir AUC ↑ 9% Aufgrund der Abnahme der400/100 mg zweimal Lopinavir Cmin ↑ 23% Darunavir-Verfügbarkeit (AUC) umtäglich Lopinavir Cmax ↓ 2% 40% wurden entsprechende

Darunavir AUC ↓ 38%‡ Dosierungsempfehlungen für die

Darunavir Cmin ↓ 51%‡ Kombination nicht entwickelt.

Darunavir Cmax ↓ 21%‡ Daher ist die gemeinsame

Lopinavir AUC ↔ Anwendung von geboostertem

Lopinavir/Ritonavir Lopinavir Cmin ↑ 13% Darunavir und dem533/133,3 mg zweimal Lopinavir Cmax ↑ 11% Kombinationspräparattäglich Darunavir AUC ↓ 41% Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert

Darunavir Cmin ↓ 55% (siehe Abschnitt 4.3).

Darunavir Cmax ↓ 21%‡ auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte

CCR5-ANTAGONISTEN

Maraviroc Maraviroc AUC ↑ 305% Bei gleichzeitiger Anwendung mit150 mg zweimal täglich Maraviroc Cmin ND geboostertem Darunavir sollte die

Maraviroc Cmax ↑ 129% Dosis von Maraviroc 150 mg

Die Darunavir/Ritonavir Konzentrationen zweimal täglich betragen,.waren konsistent zu historischen Datenα1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST

Alfuzosin Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonist zu erwarten, dass Darunavir die geboostertem Darunavir mit

Plasmakonzentrationen von Alfuzosin Alfuzosin ist kontraindiziert (sieheerhöht. Abschnitt 4.3).(CYP3A-Inhibition)

ANÄSTHETIKUM

Alfentanil Nicht untersucht. Der Metabolismus von Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Alfentanil wird durch CYP3A vermittelt geboostertem Darunavir kann eineund kann daher durch geboostertes Verringerung der Alfentanil-Dosis

Darunavir inhibiert werden. notwendig sein, und es ist eine

Überwachung hinsichtlich der

Risiken für eine verlängerte oderverzögerte Atemdepressionnotwendig.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebieten (%)

ANTIANGINALE/ANTIARRHYTHMIKA

Disopyramid Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung

Flecainid geboostertes Darunavir die dieser Antiarrhythmika mitsystemisches Lidocain Plasmakonzentrationen dieser geboostertem Darunavir ist Vorsicht

Mexiletin Antiarrhythmika erhöht. geboten und eine Überwachung der

Propafenon (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) therapeutischen Konzentrationen,falls möglich, wird empfohlen.

Amiodaron Die gleichzeitige Anwendung von

Bepridil Amiodaron, Bepridil, Dronedaron,

Dronedaron Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin

Ivabradin mit geboostertem Darunavir ist

Chinidin kontraindiziert (siehe

Ranolazin Abschnitt 4.3).

Digoxin Digoxin AUC ↑ 61% Auf Grund der engen0,4 mg Einzeldosis Digoxin Cmin ND therapeutischen Breite von Digoxin

Digoxin Cmax ↑ 29% wird empfohlen, bei mit(↑ Digoxin durch eine vermutliche geboostertem Darunavir

P-gp-Inhibition) behandelten Patienten zunächst diegeringstmögliche Dosis von

Digoxin zu verordnen. Die Dosisvon Digoxin ist sorgfältig zutitrieren, um die gewünschteklinische Wirkung bei gleichzeitiger

Beurteilung des klinischen

Allgemeinzustands des Patienten zuerzielen.

ANTIBIOTIKA

Clarithromycin Clarithromycin AUC ↑ 57% Im Falle einer Kombination von500 mg zweimal täglich Clarithromycin Cmin ↑ 174% Clarithromycin mit geboostertem

Clarithromycin Cmax ↑ 26% Darunavir ist Vorsicht geboten.#Darunavir AUC ↓ 13%#Darunavir Cmin ↑ 1% Siehe Fachinformation von#Darunavir Cmax ↓ 17% Clarithromycin für14-OH-Clarithromycin Konzentrationen Dosierungsempfehlungen beiwaren in Kombination mit Patienten mit

Darunavir/Ritonavir nicht nachweisbar. Nierenfunktionsstörung.(↑ Clarithromycin durch CYP3A-

Inhibition und mögliche P-gp-Inhibition)

ANTIKOAGULANTIEN/THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER

Apixaban Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von

Rivaroxaban Anwendung von geboostertem Darunavir geboostertem Darunavir mitmit diesen Antikoagulantien kann die direkten oralen Antikoagulanzien

Konzentrationen der Antikoagulantien (DOAK), die durch CYP3A4erhöhen. metabolisiert und durch P-gp(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) transportiert werden, wird nichtempfohlen, da dies zu einemerhöhten Blutungsrisiko führenkann.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebieten (%)

Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat (150 mg): Darunavir/Ritonavir:

Edoxaban Darunavir/Ritonavir 800/100 mg Wenn ein DOAK, das durch P-gp

Einzeldosis: transportiert aber nicht durch

Dabigatran AUC ↑ 72% CYP3A4 metabolisiert wird

Dabigatran Cmax ↑ 64% (einschließlich Dabigatranetexilatund Edoxaban), gleichzeitig mit

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal Darunavir/Ritonavir angewendettäglich: wird, soll eine klinische

Dabigatran AUC ↑ 18% Überwachung und/oder eine

Dabigatran Cmax ↑ 22% Dosisreduktion des DOAK in

Betracht gezogen werden.

Darunavir/Cobicistat 800/150 mg

Einzeldosis: Darunavir/Cobicistat:

Dabigatran AUC ↑ 164% Wenn ein DOAK, das durch P-gp

Dabigatran Cmax ↑ 164% transportiert aber nicht durch

CYP3A4 metabolisiert wird

Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal (einschließlich Dabigatranetexilattäglich: und Edoxaban), gleichzeitig mit

Dabigatran AUC ↑ 88% Darunavir/Cobicistat angewendet

Dabigatran Cmax ↑ 99% wird, ist eine klinische

Überwachung und eine

Dosisreduktion erforderlich.

Ticagrelor Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonkann die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mitgeboostertem Darunavir mit Ticagrelor die Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe

Konzentrationen von Ticagrelor erhöhen Abschnitt 4.3).(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition).

Clopidogrel Nicht untersucht. Die gleichzeitige Die gleichzeitige Anwendung von

Anwendung von Clopidogrel mit Clopidogrel mit geboostertemgeboostertem Darunavir kann die Darunavir wird nicht empfohlen.Es

Plasmakonzentration der aktiven wird die Anwendung von anderen

Metabolite von Clopidogrel vermindern, Thrombozytenaggregationshemmerwas zu einer Abnahme der n empfohlen, die nicht von einergerinnungshemmenden Wirkung von CYP-Inhibition oder -Induktion

Clopidogrel führen kann. betroffen sind (z. B. Prasugrel).

Warfarin Nicht untersucht. Die Konzentration von Im Falle einer Kombination von

Warfarin kann bei gleichzeitiger Warfarin mit geboostertem

Anwendung von geboostertem Darunavir Darunavir wird eine Überwachungbeeinflusst werden. der INR-Werte (internationalnormalized ratio) empfohlen.

ANTIKONVULSIVA

Phenobarbital Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Darunavir mit gleichzeitiger

Phenytoin Phenobarbital und Phenytoin die Anwendung von niedrig dosiertem

Plasmakonzentrationen von Darunavir und Ritonavir sollte nicht mit diesenseiner pharmakokinetischen Verstärker Arzneimitteln kombiniert werden.senken.(Induktion der CYP450-Enzyme) Die Anwendung dieser Arzneimittelmit Darunavir/Cobicistat istkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebieten (%)

Carbamazepin Carbamazepin AUC ↑ 45% Für Darunavir/Ritonavir wird keine200 mg zweimal täglich Carbamazepin Cmin ↑ 54% Dosisanpassung empfohlen. Wenn

Carbamazepin Cmax ↑ 43% die Notwendigkeit besteht,

Darunavir AUC ↔ Darunavir/Ritonavir und

Darunavir Cmin ↓ 15% Carbamazepin zu kombinieren,

Darunavir Cmax ↔ sollten die Patienten auf potentielle

Carbamazepin-bezogene

Nebenwirkungen hin überwachtwerden. Die Carbamazepin-

Konzentrationen sollten überwachtund die Dosis auf ein adäquates

Ansprechen hin titriert werden.

Basierend auf den

Untersuchungsergebnissen kann eserforderlich sein, die

Carbamazepin-Dosis in

Anwesenheit von

Darunavir/Ritonavir um 25% bis50% zu reduzieren.

Die Anwendung von Carbamazepinund Darunavir zusammen mit

Cobicistat ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Clonazepam Nicht untersucht. Die gleichzeitige Bei gleichzeitiger Anwendung von

Anwendung von geboostertem Darunavir Clonazepam mit geboostertemmit Clonazepam kann die Konzentrationen Darunavir wird eine klinischevon Clonazepam erhöhen. (CYP3A- Überwachung empfohlen.

Inhibition)

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebieten (%)

ANTIDEPRESSIVA

Paroxetin Paroxetin AUC ↓ 39% Die empfohlene Vorgehensweise20 mg einmal täglich Paroxetin Cmin ↓ 37% bei gleichzeitiger Anwendung

Paroxetin Cmax ↓ 36% dieser Antidepressiva mit#Darunavir AUC ↔ geboostertem Darunavir ist eine#Darunavir Cmin ↔ Dosistitration des#Darunavir Cmax ↔ Antidepressivums, basierend auf derklinischen Auswertung des

Ansprechens auf das

Antidepressivum. Außerdem solltebei Patienten, die stabil auf einesdieser Antidepressiva eingestelltsind und die eine Behandlung mitgeboostertem Darunavir beginnen,das Ansprechen auf das

Antidepressivum überwachtwerden.

Sertralin Sertralin AUC ↓ 49%50 mg einmal täglich Sertralin Cmin ↓ 49%

Sertralin Cmax ↓ 44%#Darunavir AUC ↔#Darunavir Cmin ↓ 6%#Darunavir Cmax ↔

Im Gegensatz zu den Daten mit

Darunavir/Ritonavir kann

Darunavir/Cobicistat die

Plasmakonzentrationen dieser

Antidepressiva erhöhen.(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

Amitriptylin Die gleichzeitige Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung

Desipramin geboostertem Darunavir mit diesen dieser Antidepressiva mit

Imipramin Antidepressiva kann die geboostertem Darunavir wird eine

Nortriptylin Plasmakonzentrationen der Antidepressiva klinische Überwachung empfohlen,

Trazodon erhöhen. und es kann eine Dosisanpassung(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition) des Antidepressivums notwendigsein.

ANTIDIABETIKA

Metformin Nicht untersucht. Basierend auf Es wird eine sorgfältigetheoretischen Überlegungen ist zu Patientenüberwachung und eineerwarten, dass Darunavir zusammen mit Dosisanpassung von Metformin bei

Cobicistat die Plasmakonzentrationen von Patienten, die Darunavir zusammen

Metformin erhöht. mit Cobicistat anwenden,(MATE1-Inhibition) empfohlen.

(nicht zutreffend für Darunavirzusammen mit Ritonavir)

ANTIEMETIKA

Domperidon Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Domperidon mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebieten (%)

ANTIMYKOTIKA

Voriconazol Nicht untersucht. Ritonavir kann die Voriconazol sollte nicht gleichzeitig

Plasmakonzentration von Voriconazol mit geboostertem Darunavirvermindern. angewendet werden, es sei denn, die(Induktion der CYP450-Enzyme) Abschätzung des

Nutzen/Risiko-Verhältnisses

Bei gleichzeitiger Anwendung mit rechtfertigt die Anwendung von

Darunavir zusammen mit Cobicistat Voriconazol.können die Plasmakonzentrationen von

Voriconazol erhöht oder vermindert sein.(Inhibition der CYP450-Enzyme)

Fluconazol Nicht untersucht. Geboostertes Darunavir Vorsicht ist geboten und eine

Isavuconazol kann die Plasmakonzentrationen dieser klinische Überwachung wird

Itraconazol Antimykotika erhöhen und Posaconazol, empfohlen.

Posaconazol Isavuconazol, Itraconazol oder Fluconazol Ist eine gleichzeitige Anwendungkönnen die Konzentrationen von erforderlich, sollte die Tagesdosis

Darunavir erhöhen. von Itraconazol nicht über 200 mg(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) liegen.

Clotrimazol Nicht untersucht. Bei gleichzeitigersystemischer Anwendung von Clotrimazolund geboostertem Darunavir können sichdie Plasmakonzentrationen von Darunavirund/oder Clotrimazol erhöhen.

Darunavir AUC24h ↑ 33% (basierend aufdem populationspharmakokinetischen

Modell)

GICHTTHERAPEUTIKA

Colchicin Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Bei Patienten mit normaler Nieren-

Anwendung von Colchicin und oder Leberfunktion wird einegeboostertem Darunavir kann die Reduktion der Colchicindosis oder

Exposition von Colchicin ansteigen. eine Unterbrechung der Behandlung(CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) mit Colchicin empfohlen, wenn eine

Behandlung mit geboostertem

Darunavir notwendig ist. Für

Patienten mit Nieren- oder

Leberfunktionsstörungen ist

Colchicin zusammen mitgeboostertem Darunavirkontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3und 4.4).

ANTIMALARIAMITTEL

Artemether/Lumefantrin Artemether AUC ↓ 16% Geboostertes Darunavir und80/480 mg, 6 Dosen in Artemether Cmin ↔ Artemether/Lumefantrin könnender Stunde 0, 8, 24, 36, Artemether Cmax ↓ 18% ohne Dosisanpassung gleichzeitig48 und 60 Dihydroartemisinin AUC ↓ 18% angewendet werden; allerdings

Dihydroartemisinin Cmin ↔ sollte wegen des Anstiegs der

Dihydroartemisinin Cmax ↓ 18% Exposition von Lumefantrin die

Lumefantrin AUC ↑ 175% Kombination mit Vorsicht

Lumefantrin Cmin ↑ 126% angewendet werden.

Lumefantrin Cmax ↑ 65%

Darunavir AUC↔

Darunavir Cmin ↓ 13%

Darunavir Cmax ↔

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebieten (%)

TUBERKULOSTATIKA

Rifampicin Nicht untersucht. Rifapentin und Die gleichzeitige Anwendung von

Rifapentin Rifampicin sind starke CYP3A-Induktoren Rifapentin und geboostertemund vermindern die Konzentrationen Darunavir wird nicht empfohlen.anderer Proteaseinhibitoren erheblich. Dieskann virologisches Versagen und Die gleichzeitige Anwendung von

Resistenzentwicklung zur Folge haben Rifampicin und geboostertem(CYP450-Enzyminduktion). Beim Darunavir ist kontraindiziert (siehe

Versuch, der verminderten Exposition Abschnitt 4.3).durch eine Erhöhung der Dosierunganderer Proteaseinhibitoren in

Kombination mit Ritonavir zu begegnen,wurden mit Rifampicin sehr häufigunerwünschte Wirkungen an der Leberbeobachtet.

Rifabutin Rifabutin AUC** ↑ 55% Eine Reduktion der Rifabutindosis150 mg einmal jeden Rifabutin C **min ↑ ND um 75% der normalen Dosis vonzweiten Tag Rifabutin C **max ↔ 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg

Darunavir AUC ↑ 53% einmal jeden zweiten Tag) und ein

Darunavir Cmin ↑ 68% verstärktes Monitoring hinsichtlich

Darunavir Cmax ↑ 39% Rifabutin-bedingter

** Summe der aktiven Fraktionen von Rifabutin Nebenwirkungen ist bei Patienten,(Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl-Metabolit) die eine Kombination mit Darunavirzusammen mit Ritonavir erhalten,

Die Interaktionsstudie zeigte eine ver- angezeigt. Im Falle vongleichbare systemische Rifabutin-Verfüg- Sicherheitsbedenken, sollte einebarkeit bei einer Behandlung mit 300 mg weitere Verlängerung deseinmal täglich allein und mit 150 mg Dosierungsintervalls von Rifabutineinmal jeden zweiten Tag in Kombination und/oder eine Überwachung dermit Darunavir/Ritonavir (600/100 mg Rifabutin-Spiegel in Betrachtzweimal täglich), bei einem ca. 10-fachen gezogen werden.

Anstieg der Verfügbarkeit des aktiven Offizielle Empfehlungen bezüglich

Metaboliten 25-O-Desacetylrifabutin. einer angemessenen Behandlung

Weiterhin war die AUC der Summe der von Tuberkulose bei HIV infiziertenaktiven Fraktion von Rifabutin Patienten sollten berücksichtigt(Ausgangsarzneistoff + 25-O-Desacetyl- werden.

Metabolit) um das 1,6-fache erhöht, Basierend auf dem Sicherheitsprofilwährend die Cmax vergleichbar blieb. von Darunavir/Ritonavir rechtfertigt

Daten zum Vergleich mit einer 150 mg der Anstieg der Darunavir-einmal täglichen Dosierung fehlen. Verfügbarkeit in Gegenwart von

Rifabutin keine Dosisanpassung(Rifabutin ist ein Induktor und Substrat von Darunavir/Ritonavir.von CYP3A.) Bei gleichzeitiger Anwen- Diese Dosisreduktion um 75% istdung von Darunavir, das gemeinsam mit auch anwendbar, wenn Patienten100 mg Ritonavir angewendet wurde, und andere Dosierungen als 300 mg/Tag

Rifabutin (150 mg einmal jeden zweiten Rifabutin erhalten (basierend auf

Tag) wurde ein Anstieg der systemischen pharmakokinetischen

Exposition von Darunavir beobachtet. Modellierungen).

Die gleichzeitige Anwendung von

Darunavir zusammen mit Cobicistatund Rifabutin wird nichtempfohlen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebieten (%)

ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL

Dasatinib Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Nilotinib geboostertes Darunavir die geboostertem Darunavir könnten

Vinblastin Plasmakonzentrationen dieser sich die Konzentrationen dieser

Vincristin antineoplastischen Arzneimittel erhöht. Arzneimittel erhöhen, was zu(CYP3A-Inhibition) möglicherweise vermehrten

Nebenwirkungen im

Zusammenhang mit diesen

Arzneimitteln führt.

Die Kombination von geboostertem

Darunavir mit einem dieserantineoplastischen Arzneimittelsollte mit Vorsicht erfolgen.

Everolimus Eine gleichzeitige Anwendung von

Irinotecan Everolimus oder Irinotecan undgeboostertem Darunavir wird nichtempfohlen.

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

Quetiapin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Die gleichzeitige Anwendung vongeboostertes Darunavir die geboostertem Darunavir und

Plasmakonzentrationen dieses Quetiapin ist kontraindiziert, da sie

Antipsychotikums erhöht. die Quetiapin-bedingte Toxizität(CYP3A-Inhibition) erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin-

Konzentrationen können zum Komaführen (siehe Abschnitt 4.3).

Perphenazin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Risperidon geboostertes Darunavir die geboostertem Darunavir kann eine

Thioridazin Plasmakonzentrationen dieser Dosisreduktion dieser Arzneimittel

Antipsychotika erhöht. erforderlich sein.(CYP3A-, CYP2D6- und/oder P-gp-

Inhibition)

Pimozid Die gleichzeitige Anwendung von

Sertindol Lurasidon, Pimozid oder Sertindolund geboostertem Darunavir istkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3)..

BETABLOCKER

Carvedilol Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Bei gleichzeitiger Anwendung von

Metoprolol geboostertes Darunavir die geboostertem Darunavir mit

Timolol Plasmakonzentrationen dieser Betablocker Betablockern wird eine klinischeerhöht. Überwachung empfohlen. Eine(CYP2D6-Inhibition) Dosisreduktion des Betablockerssollte in Betracht gezogen werden.

CALCIUMKANALBLOCKER

Amlodipin Nicht untersucht. Bei Anwendung von Bei gleichzeitiger Anwendung von

Diltiazem geboostertem Darunavir ist mit einem diesen Arzneimitteln und

Felodipin Anstieg der Plasmakonzentrationen der geboostertem Darunavir wird eine

Nicardipin Calciumkanalblocker zu rechnen. klinische Überwachung der

Nifedipin (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition) therapeutischen Wirkungen und

Verapamil Nebenwirkungen empfohlen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebieten (%)

CORTICOSTEROIDE

In erster Linie durch Fluticason: In einer klinischen Studie, in Die gleichzeitige Gabe von

CYP3A metabolisierte der Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal geboostertem Darunavir und

Corticosteroide täglich gleichzeitig mit 50 µg Corticosteroiden (alle Arten der(einschließlich Fluticasonpropionat intranasal viermal Anwendung), die durch CYP3A

Betamethason, täglich über 7 Tage an gesunden metabolisiert werden, kann das

Budesonid, Fluticason, Studienteilnehmern angewendet wurde, Risiko systemischer

Mometason, Prednison, stiegen die Corticosteroidwirkungen wie

Triamcinolon) Fluticasonpropionat-Plasmaspiegel Morbus Cushing und adrenalersignifikant an, während die endogenen Suppression erhöhen.

Kortisol-Spiegel um etwa 86% absanken(90%-Konfidenzintervall 82 bis 89%). Die gleichzeitige Verabreichung mit

Stärkere Wirkungen sind nach Inhalation CYP3A-metabolisiertenvon Fluticason zu erwarten. Systemische Corticosteroiden wird nichtcorticosteroide Wirkungen einschließlich empfohlen, es sei denn, der

Morbus Cushing und Suppression der potenzielle Nutzen für den Patienten

Nebennierenfunktion sind bei Patienten überwiegt das Risiko; in diesemberichtet worden, die Ritonavir zusammen Fall sollten die Patienten immit inhalativ oder intranasal Hinblick auf systemischeangewendetem Fluticason erhalten hatten. Corticosteroidwirkungen überwacht

Die Wirkungen einer hohen systemischen werden.

Fluticason-Verfügbarkeit auf die

Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher nicht Alternative Corticosteroide, diebekannt. weniger stark vom CYP3A-

Metabolismus abhängen, z. B.

Andere Corticosteroide: Beclometason, sollten insbesondere

Wechselwirkungen nicht untersucht. Die für eine langfristige Anwendung in

Plasmakonzentration dieser Arzneimittel Erwägung gezogen werden.kann erhöht werden, wenn sie zusammenmit geboostertem Darunavir verabreichtwerden, was zu einer reduzierten

Cortisolkonzentration im Serum führt.

Dexamethason (systemisch) Nicht untersucht. Dexamethason kann die Systemisches Dexamethason sollte

Plasmakonzentrationen von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung mitverringern. geboostertem Darunavir mit(CYP3A-Induktion) Vorsicht angewendet werden.

ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Bosentan Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die Verträglichkeit von Bosentan

Anwendung von Bosentan und sollte bei Patienten überwachtgeboostertem Darunavir können die werden, die gleichzeitig Darunavir

Plasmakonzentrationen von Bosentan mit niedrig dosiertem Ritonavirerhöht sein. anwenden.

Es wird erwartet, dass Bosentan die

Plasmakonzentrationen von Darunavir Die gleichzeitige Anwendung vonund/oder seiner pharmakokinetischen Bosentan und Darunavir zusammen

Verstärker vermindert. mit Cobicistat wird nicht(CYP3A-Induktion) empfohlen.

DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL

NS3-4A-Proteaseinhibitoren

Elbasvir/Grazoprevir Geboostertes Darunavir kann die Die gleichzeitige Anwendung von

Exposition von Grazoprevir erhöhen. geboostertem Darunavir mit(CYP3A- und OATP1B-Inhibition) Elbasvir/Grazoprevir istkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebieten (%)

Glecaprevir/Pibrentasvir Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung vonist zu erwarten, dass geboostertes geboostertem Darunavir mit

Darunavir die Exposition von Glecaprevir Glecaprevir/Pibrentasvir wird nichtund Pibrentasvir erhöht. empfohlen.(P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3-

Inhibition)

PFLANZLICHE PRODUKTE

Johanniskraut Nicht untersucht. Es wird angenommen, Geboostertes Darunavir darf nicht(Hypericum perforatum) dass Johanniskraut die mit Präparaten kombiniert werden,

Plasmakonzentrationen von Darunavir die Johanniskraut (Hypericumoder seinen pharmakokinetischen perforatum) enthalten (siehe

Verstärkern vermindert. Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient(CYP450-Induktion) bereits Johanniskraut anwendet, istdas Johanniskraut abzusetzen undwenn möglich die Viruslast zuüberprüfen. Die Darunavir- (undauch Ritonavir-) Verfügbarkeitkann mit dem Absetzen von

Johanniskraut ansteigen. Derinduzierende Effekt kann noch fürmindestens 2 Wochen nach

Therapieende von Johanniskrautanhalten.

HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER

Lovastatin Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Erhöhte Plasmakonzentrationen von

Simvastatin sich die Plasmakonzentrationen von Lovastatin oder Simvastatin können

Lovastatin und Simvastatin bei zu einer Myopathie, einschließlichgleichzeitiger Anwendung von Rhabdomyolyse führen. Diegeboostertem Darunavir deutlich erhöhen. gleichzeitige Anwendung von(CYP3A-Inhibition) geboostertem Darunavir und

Lovastatin bzw. Simvastatin istdaher kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Atorvastatin Atorvastatin AUC ↑ 3-4 fach Soll Atorvastatin gleichzeitig mit10 mg einmal täglich Atorvastatin Cmin ↑ ≈5,5-10 fach geboostertem Darunavir

Atorvastatin Cmax ↑ ≈2 fach angewendet werden, empfiehlt sich#Darunavir/Ritonavir für Atorvastatin eine Anfangsdosisvon 10 mg einmal täglich. In

Atorvastatin AUC ↑ 290% Ω Abhängigkeit vom klinischen

Atorvastatin Cmax ↑ 319% Ω Ansprechen des Patienten kann die

Atorvastatin Cmin ND Ω Atorvastatin-Dosis dann allmählich

Ω mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg erhöht werden.

Pravastatin Pravastatin AUC ↑ 81%¶ Ist eine gleichzeitige Anwendung40 mg Einzeldosis Pravastatin Cmin ND von Pravastatin und geboostertem

Pravastatin Cmax ↑ 63% Darunavir erforderlich, so wird¶ eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei einer empfohlen, mit derkleineren Untergruppe der Studienteilnehmer geringstmöglichen Dosis vonbeobachtet Pravastatin zu beginnen und dannbei gleichzeitiger Überwachung der

Sicherheitsparameter bis zurgewünschten klinischen Wirkungaufzutitrieren.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebieten (%)

Rosuvastatin Rosuvastatin AUC ↑ 48%║ Ist eine gleichzeitige Anwendung10 mg einmal täglich Rosuvastatin Cmax ↑ 144%║ von Rosuvastatin und geboostertem║ basierend auf publizierten Daten mit Darunavir erforderlich, so wird

Darunavir/Ritonavir empfohlen, mit dergeringstmöglichen Dosis von

Rosuvastatin AUC ↑ 93%§ Rosuvastatin zu beginnen und dann

Rosuvastatin C §max ↑ 277% bei gleichzeitiger Überwachung der

Rosuvastatin C §min ND Sicherheitsparameter bis zur§ mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg gewünschten klinischen Wirkungaufzutitrieren.

ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL

Lomitapid Basierend auf theoretischen Überlegungen Die gleichzeitige Anwendung istist zu erwarten, dass geboostertes kontraindiziert (siehe

Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung Abschnitt 4.3).die Exposition von Lomitapid erhöht.(CYP3A-Inhibition)

H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN

Ranitidin #Darunavir AUC ↔ Geboostertes Darunavir kann150 mg zweimal täglich #Darunavir Cmin ↔ gleichzeitig mit H2-Rezeptor-#Darunavir Cmax ↔ Antagonisten ohne

Dosisanpassungen angewendetwerden.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit dieser Bei einer gleichzeitigen

Sirolimus Immunsuppressiva erhöht sich bei Anwendung muss der

Tacrolimus gleichzeitiger Anwendung von Plasmaspiegel des jeweiligengeboostertem Darunavir. Immunsuppressivums überwacht(CYP3A-Inhibition) werden.

Everolimus Die gleichzeitige Anwendung von

Everolimus und geboostertem

Darunavir wird nicht empfohlen.

INHALATIVE BETA-AGONISTEN

Salmeterol Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Die gleichzeitige Anwendung von

Anwendung von Salmeterol und Salmeterol und geboostertemgeboostertem Darunavir kann die Darunavir wird nicht empfohlen.

Plasmakonzentration von Salmeterol Die Kombination kann zu einemansteigen. erhöhten Risiko für kardiovaskuläre

Nebenwirkungen mit Salmeterol,einschließlich QT-Verlängerung,

Palpitationen und Sinustachykardieführen.

NARKOTIKA/BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT

Methadon R(-) Methadon AUC ↓ 16% Es ist keine Dosisanpassung vonindividuelle R(-) Methadon Cmin ↓ 15% Methadon erforderlich, wenn eine

Dosisanpassung von R(-) Methadon Cmax ↓ 24% gemeinsame Gabe mit geboostertem55 mg bis 150 mg Darunavir begonnen wird. Dennocheinmal täglich Im Gegensatz dazu, kann kann bei gemeinsamer Anwendung

Darunavir/Cobicistat die über einen längeren Zeitraum eine

Plasmakonzentrationen von Methadon Anpassung der Methadondosiserhöhen (siehe Fachinformation von notwendig sein. Da bei einigen

Cobicistat). Patienten eine Dosisanpassungerforderlich sein kann, wird bei der

Erhaltungstherapie eine klinische

Überwachung empfohlen.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebieten (%)

Buprenorphin/Naloxon Buprenorphin AUC ↓ 11% Die klinische Relevanz der8/2 mg-16/4 mg einmal Buprenorphin Cmin ↔ Erhöhung der pharmakokinetischentäglich Buprenorphin Cmax ↓ 8% Parameter bei Norbuprenorphin

Norbuprenorphin AUC ↑ 46% wurde bisher nicht nachgewiesen.

Norbuprenorphin Cmin ↑ 71% Eine Dosisanpassung für

Norbuprenorphin Cmax ↑ 36% Buprenorphin bei gleichzeitiger

Naloxon AUC ↔ Anwendung von geboostertem

Naloxon Cmin ND Darunavir dürfte nicht erforderlich

Naloxon Cmax ↔ sein, es wird jedoch eine sorgfältigeklinische Beobachtung auf Zeicheneiner Opiattoxizität empfohlen.

Fentanyl Basierend auf theoretischen Überlegungen Bei gleichzeitiger Anwendung von

Oxycodon kann geboostertes Darunavir die geboostertem Darunavir mit diesen

Tramadol Plasmakonzentrationen dieser Analgetika Analgetika wird eine klinischeerhöhen. Überwachung empfohlen.(CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibition)

ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA

Drospirenon Drospirenon AUC ↑ 58%€ Bei gleichzeitiger Anwendung von

Ethinylestradiol Drospirenon C €min ND Darunavir mit einem Drospirenon-(3 mg/0,02 mg einmal Drospirenon C €max ↑ 15% haltigen Produkt wird aufgrund destäglich) Ethinylestradiol AUC ↓ 30%€ möglichen Risikos einer

Ethinylestradiol Cmin ND€ Hyperkaliämie eine klinische

Ethinylestradiol Cmax ↓ 14%€ Überwachung empfohlen.€ mit Darunavir/Cobicistat

Bei gleichzeitiger Anwendung von

Ethinylestradiol Ethinylestradiol AUC ↓ 44% β estrogenhaltigen Kontrazeptiva und

Norethisteron Ethinylestradiol Cmin ↓ 62% β geboostertem Darunavir sind35 µg/1 mg einmal Ehinylestradiol Cmax ↓ 32% β alternative oder zusätzlichetäglich Norethisteron AUC ↓ 14% β Methoden der

Norethisteron Cmin ↓ 30% β Empfängnisverhütung zu

Norethisteron Cmax ↔ β empfehlen. Patienten, die Estrogeneβ mit Darunavir/Ritonavir als Hormonersatztherapieanwenden, sollten klinisch auf

Anzeichen eines Estrogenmangelsüberwacht werden.

OPIOIDANTAGONIST

Naloxegol Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Naloxegol mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebieten (%)

PHOSPHODIESTERASE, TYP-5- (PDE-5-) HEMMER

Zur Behandlung der In einer Interaktionsstudie #, ergaben sich Die Kombination von Avanafil underektilen Dysfunktion vergleichbare Sildenafil-Verfügbarkeiten geboostertem Darunavir ist

Avanafil bei einer Einzeldosis von 100 mg kontraindiziert (siehe

Sildenafil Sildenafil allein und einer Einzeldosis von Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige

Tadalafil 25 mg Sildenafil mit gleichzeitiger Anwendung anderer

Vardenafil Anwendung von Darunavir und niedrig PDE-5-Hemmer zur Behandlungdosiertem Ritonavir. der erektilen Dysfunktion undgeboostertem Darunavir sollte mit

Vorsicht erfolgen. Ist einegleichzeitige Anwendung von

Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafilund geboostertem Darunavirindiziert, so empfiehlt sich für

Sildenafil eine Einzeldosis vonhöchstens 25 mg in 48 Stunden, für

Vardenafil eine Einzeldosis vonhöchstens 2,5 mg in 72 Std. und für

Tadalafil eine Einzeldosis vonhöchstens 10 mg in 72 Std.

Zur Behandlung der Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Eine sichere und wirksame Dosispulmonalen arteriellen Anwendung von Sildenafil oder Tadalafil von Sildenafil zur Behandlung der

Hypertonie zur Behandlung der pulmonalen arteriellen pulmonalen arteriellen Hypertonie

Sildenafil Hypertonie und geboostertem Darunavir zusammen mit geboostertem

Tadalafil kann die Plasmakonzentration von Darunavir wurde nicht ermittelt. Es

Sildenafil oder Tadalafil ansteigen. gibt ein erhöhtes Potential für(CYP3A-Inhibition) sildenafilassoziierte

Nebenwirkungen (einschließlich

Sehstörungen, Hypotonie,verlängerte Erektion und Synkope).

Daher ist eine gemeinsame

Anwendung von geboostertem

Darunavir und Sildenafil zur

Behandlung der pulmonalenarteriellen Hypertoniekontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Eine gemeinsame Anwendung von

Tadalafil zur Behandlung derpulmonalen arteriellen Hypertonieund geboostertem Darunavir wirdnicht empfohlen.

PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN

Omeprazol #Darunavir AUC ↔ Geboostertes Darunavir kann20 mg einmal täglich #Darunavir Cmin ↔ gleichzeitig mit#Darunavir Cmax ↔ Protonenpumpenhemmern ohne

Dosisanpassungen angewendetwerden.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT

ANDEREN ARZNEIMITTELN

Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen bezüglich einerentsprechend Änderung des geometrischen Mittels gleichzeitigen Verabreichung

Behandlungsgebieten (%)

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika Bei gleichzeitiger Anwendung von

Clorazepat werden weitgehend über CYP3A geboostertem Darunavir mit diesen

Diazepam metabolisiert. Die gemeinsame Sedativa/Hypnotika wird eine

Estazolam Anwendung mit geboostertem Darunavir klinische Überwachung empfohlen,

Flurazepam kann zu einem beträchtlichen und eine Dosisreduktion der

Midazolam (parenteral) Konzentrationsanstieg dieser Arzneimittel Sedativa/Hypnotika sollte in

Zolpidem führen. Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Wenn geboostertes Darunavirparenteral verabreichtem Midazolam mit zusammen mit parenteralgeboostertem Darunavir kann zu einem verabreichtem Midazolambeträchtlichen Konzentrationsanstieg angewendet wird, soll dies in einerdieses Benzodiazepins führen. Daten zur intensivmedizinischen odergleichzeitigen Anwendung von vergleichbaren Einrichtung, die eineparenteralem Midazolam und anderen lückenlose klinische Überwachung

Proteaseinhibitoren weisen auf einen und adäquate medizinischemöglichen drei- bis vierfachen Anstieg der Betreuung im Falle von

Midazolam-Plasmaspiegel hin. Atemdepression und/oderüberlanger Sedierung sicherstellt,erfolgen. Eine Dosisanpassung für

Midazolam muss erwogen werden,insbesondere wenn mehr als eine

Einzeldosis Midazolam verabreichtwird.

Midazolam (oral) Die gleichzeitige Anwendung von

Triazolam Triazolam oder oraleingenommenem Midazolam undgeboostertem Darunavir istkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION

Dapoxetin Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von

Dapoxetin mit geboostertem

Darunavir ist kontraindiziert.

UROLOGIKA

Fesoterodin Nicht untersucht. Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf

Solifenacin Nebenwirkungen von Fesoterodinoder Solifenacin zu achten; eine

Dosisreduktion von Fesoterodinoder Solifenacin kann notwendigsein.

# Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe

Abschnitt 4.2, Dosierung).

† Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Darunavir mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z.B. (Fos)amprenavir und

Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapieempfehlungen wird im Allgemeinen eine

Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.

‡ Die Studie wurde mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektionbei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das

Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie dieklinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten,hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direktegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung,

Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einergeringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des

Therapieversagens und einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden seinkann. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit Darunavir/Cobicistatbegonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit Darunavir/Cobicistat schwangerwerden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und4.4).

Darunavir sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dannangewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass

Darunavir in die Milch übergeht und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu einer Toxizität beiden Nachkommen führte.

Aufgrund von potenziellen Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Frauen angewiesenwerden, nicht zu stillen, wenn sie Darunavir einnehmen.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass Frauen mit HIVnicht stillen.

Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die

Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

Darunavir in Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden

Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen

Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungsschemata, die Darunavir zusammen mit

Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in

Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigtwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Während des klinischen Entwicklungsprogramms (N = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die

Therapie mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3% der

Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der

Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichteberichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen.

Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt,

Immunrekonstitutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich bei ART-naïven Studienteilnehmern ähnlich dem von Darunavir/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, diehäufiger bei ART-naïven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter

Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naïven Studienteilnehmern mit einer mittleren

Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurdenkeine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Während der klinischen Phase-III-Studie GS-US-216-130 mit Darunavir/Cobicistat (N = 313

ART-naïve und ART-vorbehandelte Studienteilnehmer) trat bei 66,5% der Studienteilnehmermindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlungsdauer der Studienteilnehmerbetrug 58,4 Wochen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö (28%), Übelkeit(23%) und Hautausschlag (16%). Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Diabetes mellitus,(Arzneimittel-) Überempfindlichkeit, Immunrekonstitutionssyndrom, Hautausschlag und Erbrechen.

Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitskategorien aufgelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit

Darunavir/Ritonavir

MedDRA-System-organklasse Nebenwirkung

Häufigkeitskategorie

Gelegentlich Herpes simplex

Gelegentlich Thrombozytopenie,

Neutropenie, Anämie,

Leukopenie

Selten Eosinophilie

Gelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom, (Arzneimittel-)

Gelegentlich Hypothyreose, TSH-

Blutspiegel erhöht

MedDRA-System-organklasse Nebenwirkung

Häufigkeitskategorie

Häufig Diabetes mellitus,

Hypertriglyceridämie,

Hypercholesterinämie,

Hyperlipidämie

Gelegentlich Gicht, Anorexie,verminderter Appetit,

Gewichtsabnahme,

Gewichtszunahme,

Hyperglykämie,

Insulinresistenz,vermindertes HDL,vermehrter Appetit,

Polydipsie,

Laktatdehydrogenase im Bluterhöht

Häufig Schlaflosigkeit

Gelegentlich Depression,

Desorientiertheit,

Angstzustände,

Schlafstörungen, abnorme

Träume, Alpträume,verminderte Libido

Selten Verwirrtheitszustände,

Stimmungsveränderung,

Unruhe

Häufig Kopfschmerzen, periphere

Neuropathie, Schwindel

Gelegentlich Lethargie, Parästhesie,

Hypästhesie, Dysgeusie,

Aufmerksamkeitsstörung,

Einschränkung der

Gedächtnisleistung,

Schläfrigkeit

Selten Synkope, Krampfanfall,

Ageusie, Störungen des

Schlafrhythmus

Gelegentlich konjunktivale Hyperämie,trockenes Auge

Selten Sehstörung

MedDRA-System-organklasse Nebenwirkung

Häufigkeitskategorie

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Drehschwindel

Gelegentlich Myokardinfarkt, Anginapectoris, im

Elektrokardiogrammverlängertes QT-Intervall,

Selten akuter Myokardinfarkt,

Sinusbradykardie,

Gelegentlich Hypertonie, Erröten

Gelegentlich Dyspnoe, Husten, Epistaxis,

Reizungen im Rachen

Selten Rhinorrhö

Sehr häufig Diarrhö

Häufig Erbrechen, Übelkeit,

Bauchschmerzen, erhöhte

Amylase im Blut, Dyspepsie,aufgeblähter Bauch,

Flatulenz

Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis,gastroösophageale

Refluxkrankheit, aphtöse

Stomatitis, Würgereiz,

Mundtrockenheit,abdominelle Beschwerden,

Obstipation, erhöhte Lipase,

Aufstoßen,

Empfindungsstörung im

Mund

Selten Stomatitis, Hämatemesis,

Cheilitis, trockene Lippen,belegte Zunge

MedDRA-System-organklasse Nebenwirkung

Häufigkeitskategorie

Häufig Alaninaminotransferaseerhöht

Gelegentlich Hepatitis, zytolytische

Hepatitis, Steatosis hepatis,

Hepatomegalie,

Transaminasen erhöht,

Aspartataminotransferaseerhöht, Bilirubin im Bluterhöht, Alkalische

Phosphatase im Blut erhöht,

Gammaglutamyltransferaseerhöht

Häufig Hautausschlag (inklusivemakulärer, makulopapulärer,papulärer, erythematöser undjuckender Ausschlag),

Gelegentlich Angioödem, generalisierter

Hautausschlag, allergische

Dermatitis, Urtikaria, Ekzem,

Erythem, Hyperhidrose,

Nachtschweiß, Alopezie,

Akne, trockene Haut,

Nagelpigmentierung

DRESS, Stevens-Johnson-

Selten Syndrom, Erythemamultiforme, Dermatitis,seborrhoische Dermatitis,

Hautläsionen, Xerodermie

Toxisch epidermale

Nicht bekannt Nekrolyse, akutegeneralisierteexanthematische Pustulose

Gelegentlich Myalgie, Osteonekrose,

Muskelspasmen,

Muskelschwäche, Arthralgie,

Extremitätenschmerzen,

Osteoporose, erhöhte

Kreatinphosphokinase im

Blut

Selten muskuloskelettale Steifigkeit,

Arthritis, Gelenksteifigkeit

MedDRA-System-organklasse Nebenwirkung

Häufigkeitskategorie

Gelegentlich akutes Nierenversagen,

Nierenversagen,

Nephrolithiasis, erhöhtes

Kreatinin im Blut,

Proteinurie, Bilirubinurie,

Dysurie, Nykturie,

Pollakisurie

Selten verminderte renale Kreatinin-

Clearance, Kristall-

Nephropathie§

Gelegentlich erektile Dysfunktion,

Gynäkomastie

Häufig Asthenie, Ermüdung(Fatigue)

Gelegentlich Pyrexie, Thoraxschmerz,peripheres Ödem,allgemeines Unwohlsein,

Hitzegefühl, Reizbarkeit,

Schmerz

Selten Schüttelfrost, anomales

Gefühl, Xerosis§ Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of Product

Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach

Markteinführung mit der 'Dreierregel“ berechnet.

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat bei Erwachsenen

MedDRA-System- Nebenwirkungorganklasse

Häufigkeitskategorie

Erkrankungen des Immunsystemshäufig (Arzneimittel-) Überempfindlichkeitgelegentlich Immunrekonstitutionssyndrom

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungenhäufig Anorexie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie,

Hyperlipidämie

Psychiatrische Erkrankungenhäufig abnorme Träume

Erkrankungen des Nervensystemssehr häufig Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktssehr häufig Diarrhö, Übelkeithäufig Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz,

Pankreasenzyme erhöhtgelegentlich akute Pankreatitis

MedDRA-System- Nebenwirkungorganklasse

Häufigkeitskategorie

Leber- und Gallenerkrankungenhäufig Leberenzyme erhöhtgelegentlich Hepatitis*, zytolytische Hepatitis*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebessehr häufig Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer,erythematöser, juckender, generalisierter Ausschlag und allergische

Dermatitis)häufig Angioödem, Pruritus, Urtikariaselten DRESS*, Stevens-Johnson-Syndrom*nicht bekannt Toxisch epidermale Nekrolyse*, akute generalisierte exanthematische

Pustulose*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungenhäufig Myalgiegelegentlich Osteonekrose*

Selten Kristall-Nephropathie*§

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüsegelegentlich Gynäkomastie*

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsorthäufig Ermüdung (Fatigue)gelegentlich Asthenie

Untersuchungenhäufig Serumkreatinin erhöht

* Diese Nebenwirkungen wurden nicht bei klinischen Studien mit Darunavir/Cobicistat berichtet, aber bei der

Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beobachtet, so dass sie auch mit Darunavir/Cobicistat erwartet werden können.§ Nebenwirkung, die nach Markteinführung identifiziert wurde. Gemäß der Guideline on Summary of

Product Characteristics (Revision 2, September 2009) wurde die Häufigkeit dieser Nebenwirkung nach

Markteinführung mit der 'Dreierregel“ berechnet.

In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb derersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall vonschweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4. In einer einarmigen Studie, die

Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit 150 mg Cobicistat einmal täglich und anderenantiretroviralen Arzneimitteln untersucht hat, brachen 2,2% der Patienten die Behandlung wegen

Hautausschlag ab.

Während des klinischen Entwicklungsprogramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patiententrat - ungeachtet der Kausalität - Hautausschlag unter Therapieregimen mit Darunavir/Ritonavir+ Raltegravir häufiger auf als unter Darunavir/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne

Darunavir/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde,trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das Auftreten von

Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), undvon arzneimittelbedingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen

Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum

Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte

CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen

Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eineentzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger entstehen. Esliegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und autoimmune

Hepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse könnenviele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale

Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Beurteilung der Sicherheit von Darunavir mit Ritonavir bei pädiatrischen Patienten basiert auf der48-Wochen-Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-II-Studien. Die folgenden

Patientenpopulationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1):● 80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren undmit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrigdosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffenerhielten.

● 21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren undmit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die

Darunavir Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimaltäglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten.

● 12 ART-naïve HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren undmindestens 40 kg Körpergewicht, die Darunavir Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten(siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der

Erwachsenenpopulation.

Die Beurteilung der Sicherheit von Darunavir mit Cobicistat bei pädiatrischen Patienten wurde bei

Jugendlichen im Alter zwischen 12 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens40 kg im Rahmen der klinischen Studie GS-US-216-0128 (therapieerfahren, virologisch supprimiert,

N = 7) untersucht. Die Analyse von Sicherheitsdaten dieser Studie bei jugendlichen Patienten ergabkeine neuen Sicherheitsbedenken im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir und

Cobicistat bei erwachsenen Patienten.

Unter den 1.968 antiretroviral vorbehandelten Patienten, die Darunavir zusammen mit Ritonavir600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C.

Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlungerhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohnechronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zu einer akuten Überdosierung von Darunavir zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem

Ritonavir beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg

Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit

Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptomeauftraten.

Für eine Überdosierung mit Darunavir gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer

Überdosierung mit Darunavir besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B.

Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund derhohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernungdes Wirkstoffs wenig hilfreich.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer,

ATC-Code: J05AE10.

Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (KD-Wert von4,5 x 10-12 M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten

Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie

Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen ausdem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrophagen mit medianen EC50-Werten im

Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 - 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegenein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit

EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentrationsbereich von 87 µM bis > 100 µM für eine50-prozentige Zelltoxizität.

Die In-vitro-Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange(> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nichtwachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte

Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23- bis 50-fach), hatten2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im

Selektionsexperiment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser

Proteasemutationen erklärt werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN-Studie und gepoolte

Analyse der POWER 1-, 2- und 3- und DUET 1- und 2-Studien) zeigten, dass das virologische

Ansprechen auf Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 odermehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V)bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlungentwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der

EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als untererund oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC ≤ 10 sindempfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlichwaren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavirempfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der HI-Viren wird bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zum ersten

Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der

Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS-, ODIN- und

TITAN-Studien.

ARTEMIS ODIN TITAN

Woche 192 Woche 48 Woche 48

Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/ Darunavir/

Ritonavir Ritonavir Ritonavir Ritonavir800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mgeinmal täglich einmal täglich zweimal täglich zweimal täglich

N = 343 N = 294 N = 296 N = 298

Absolute Anzahl der 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)virologischen Versagena,n (%)

Rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)

Viruslast nie 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)supprimiert

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Genotypen,die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N

Primäre (majore) PI- 0/43 1/60 0/42 6/28

Mutationen

PI RAMs 4/43 7/60 4/42 10/28

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/Endpunkt-Phänotypen,die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N

PI

Darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26

Amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22

Atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22

Indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24

Lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23

Saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22

Tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, außer für

TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml)b IAS-USA-Liste

Niedrige Resistenzraten des HIV-1-Virus wurden bei ART-naïven Patienten beobachtet, die zumersten Mal mit Darunavir/Cobicistat einmal täglich in Kombination mit anderen ART behandeltwerden und bei ART-vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-RAMs, die Darunavir/Cobicistat in

Kombination mit anderen ART erhalten haben. Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-

Protease-Mutationen und Resistenzen gegenüber HIV-PIs bei virologischen Versagern am Endpunktder Studie GS-US-216-130.

GS-US-216-130

Woche 48

ART-naïv ART-vorbehandelt

Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat800/150 mg einmal täglich 800/150 mg einmal täglich

N = 295 N = 18

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagena und Genotyp-Daten, die am Endpunkt

Mutationenb entwickeln, n/N

Primäre (große) PI-Mutationen 0/8 1/7

PI-RAMs 2/8 1/7

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagena und Phänotyp-Daten, die Resistenzen gegenüber

PIs am Endpunkt zeigenc, n/N

HIV-PI

Darunavir 0/8 0/7

Amprenavir 0/8 0/7

Atazanavir 0/8 0/7

Indinavir 0/8 0/7

Lopinavir 0/8 0/7

Saquinavir 0/8 0/7

Tipranavir 0/8 0/7a virologisches Versagen war definiert als: niemals unterdrückt: bestätigte Verminderung der HIV-1-RNA gegenüber

Baseline < 1 log10 und ≥ 50 Kopien/ml in Woche 8; Rebound: HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml gefolgt von einerbestätigten HIV-1-RNA bis ≥ 400 Kopien/ml oder einer bestätigten Steigerung um > 1 log10 der HIV-1-RNAgegenüber dem Nadir; Abbruch der Therapie mit einer HIV-1-RNA ≥ 400 Kopien/ml beim “last visit”b IAS-USA-Listec In GS-US-216-130 war der Baseline-Phänotyp nicht verfügbar

Die Darunavir-FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber

Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir;dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlichbleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS-Studie wurden keine Kreuzresistenzenmit anderen PIs beobachtet. Bei den Fällen von virologischem Versagen in der GS-US-216-130-Studiewurden keine Kreuzresistenzen mit anderen HIV-PIs beobachtet.

Der Effekt der pharmakokinetischen Verstärkung von Cobicistat auf Darunavir wurde in einer

Phase-I-Studie an gesunden Studienteilnehmern untersucht, die 800 mg Darunavir entweder mit150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten. Die pharmakokinetischen

Parameter im Steady-State von Darunavir waren für Cobicistat-geboostertes und Ritonavir-geboostertes Darunavir vergleichbar. Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 150 mg Cobicistat einmal täglichbei ART-naïven und ART-vorbehandelten Patienten

GS-US-216-130 ist eine einarmige, offene, Phase-III-Studie, die die Pharmakokinetik, Sicherheit,

Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit Cobicistat bei 313 HIV-1-infizierten erwachsenen

Patienten (295 ART-naïv und 18 ART-vorbehandelt) untersucht. Diese Patienten erhielten Darunavir800 mg einmal täglich in Kombination mit Cobicistat 150 mg einmal täglich mit einem vom Prüfarztfestgelegten Basisregime bestehend aus 2 aktiven NRTIs.

HIV-1-infizierte Patienten, die geeignet für die Studie waren, hatten einen Genotyp, der keine

Darunavir-RAMs und eine Plasma-HIV-1-RNA ≥ 1.000 Kopien/ml zeigte. Die folgende Tabelle zeigtdie Wirksamkeitsdaten der Woche-48-Analyse der GS-US-216-130-Studie:

GS-US-216-130

Behandlungserfolg in ART-naïv ART-vorbehandelt Alle Studienteilnehmer

Woche 48 Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat Darunavir/Cobicistat800/150 mg 800/150 mg 800/150 mgeinmal täglich + OBR einmal täglich + OBR einmal täglich + OBR

N = 295 N = 18 N = 313

HIV-1 RNA 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)< 50 Kopien/mla

Mittlere Veränderung -3,01 -2,39 -2,97der HIV-1-RNAgegenüber Baseline(log10 Kopien/ml)

CD4+-Zellzahl: Mittlere +174 +102 +170

Veränderung gegenüber

Baselineba Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb 'Last Observation Carried Forward“-Bewertung

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei

ART-naïven Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den

Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie

ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (alszweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden

Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovir Disoproxilfumarat 300 mg einmaltäglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich angewendet.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen-und 96-Wochen-Analyseder ARTEMIS-Studie:

ARTEMIS

Woche 48a Woche 96b

Behandlungser- Darunavir/ Lopinavir/ Behandlungs- Darunavir/ Lopinavir/ Behand-folg Ritonavir Ritonavir unterschied Ritonavir Ritonavir lungsunter-800/100 mg 800/200 mg (95% Konfi- 800/100 mg 800/200 mg schiedeinmal pro Tag denzintervall einmal täglich pro Tag (95% Kon-täglich N = 346 der N = 343 N = 346 fidenzinter-

N = 343 Differenz) vall der

Differenz)

HIV-1-RNA< 50 Kopien/mlc

Alle Patienten 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2%(287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d

Mit Baseline 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%

HIV-RNA (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3;< 100.000 13,0)d

Mit Baseline 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6%

HIV-RNA (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d≥ 100.000

Mit Baseline 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9%

CD4+- (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d

Zellzahl< 200

Mit Baseline 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0%

CD4+- (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3;

Zellzahl 12,2)d≥ 200

Mittlere 137 141 171 188

CD4+-Zellzahl:

- Veränderunggegenüber

Baseline(x 106/l)ea Daten basierend auf Analysen in Woche 48b Daten basierend auf Analysen in Woche 96c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusd Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantworte Non-completer wird als 'Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine

Veränderung = 0 angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der Darunavir/Ritonavir-Behandlungbezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem

HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, 'Intent-To-Treat'- (ITT) und'On Protocol'-(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der

ARTEMIS-Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS-Studie über 192 Wochen der

Behandlung aufrechterhalten.

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei

ART-vorbehandelten Patienten

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten mit HIV-1 RNA > 1.000 Kopien/ml vergleicht, bei denen in der Genotypisierungzum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z.B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M,

I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide

Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von ≥ 2 NRTIs an.

ODIN

Behandlungserfolg Darunavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Behandlungsunterschied800/100 mg einmal 600/100 mg zweimal (95% Konfidenzintervalltäglich + OBR täglich + OBR der Differenz)

N = 294 N = 296

HIV-1 RNA 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b< 50 Kopien/mla

Baseline HIV-1 RNA(Kopien/ml)< 100.000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)≥ 100.000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)

Baseline CD4+

Zellzahl (x 106/l)≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)< 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)

HIV-1-Stamm

Typ B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Typ AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)

Typ C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)

Anderec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)

CD4+-Zellzahl: Mittlere 108 112 -5d (-25; 16)

Veränderung gegenüber

Baseline (x 106/l)ea Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwortc Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPXd Differenz der Mittelwertee 'Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der

Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von Darunavir/Ritonavir800/100 mg einmal täglich verglichen mit Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohlfür die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte Nicht-

Unterlegenheits-Grenze von 12%).

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit eineroder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder ≥ 100.000 HIV-1-

RNA-Kopien/ml oder eine CD4+-Zellzahl von < 100 x 106 Zellen/l nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt

Daten zur Verfügung.

ART-naïve pädiatrische Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht

DIONE ist eine offene Phase-II-Studie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und

Wirksamkeit von Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 12 ART-naïven HIV-1-infiziertenpädiatrischen Patienten von 12 bis unter 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht evaluiertwurde. Diese Patienten erhielten Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mitanderen antiretroviralen Wirkstoffen. Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der

Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

DIONE

Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Ritonavir

N = 12

HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla 83,3% (10)

CD4+ prozentualeVeränderung gegenüber Baselineb 14

CD4+-Zellzahl: mittlere Veränderung gegenüber Baselineb 221≥ 1,0 log10 Abnahme der Plasma-Viruslast gegenüber Baseline 100%a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmusb Non-completer wird als 'Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine

Veränderung = 0 angesetzt.

In der offenen Phase-II/III-Studie GS-US-216-0128 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und

Pharmakokinetik von Darunavir 800 mg und Cobicistat 150 mg (als separate Tabletten angewendet)und mindestens 2 NRTIs bei 7 HIV-1-infizierten, therapieerfahrenen, virologisch supprimierten

Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg untersucht. Die Patienten erhielten einstabiles antiretrovirales Dosierungsschema (mindestens 3 Monate lang), bestehend aus Darunavir in

Kombination mit Ritonavir und 2 NRTIs. Sie wurden von Ritonavir auf Cobicistat 150 mg einmaltäglich umgestellt und setzten die Behandlung mit Darunavir (N = 7) und 2 NRTIs fort.

Virologischer Behandlungserfolg bei ART-vorbehandelten, virologisch supprimierten

Jugendlichen in Woche 48

GS-US-216-0128

Behandlungserfolg in Woche 48 Darunavir/Cobicistat + mindestens 2 NRTIs

HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml nach Snapshot- 85,7% (6)

Algorithmus gemäß FDA-Empfehlung

CD4+ Prozentuale mediane Veränderung gegenüber -6,1%

Baselinea

CD4+-Zellzahl: Mediane Veränderung gegenüber -342 Zellen/mm³

Baselineaa Keine Bewertung (beobachtete Daten).

Für zusätzliche Ergebnisse aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten erwachsenen undpädiatrischen Patienten siehe die Fachinformation von Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg oder600 mg Tabletten.

In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten unddritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir(600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregimeuntersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst.

Bei den Kindern der 31 Studenteilnehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapiefortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten

Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1-infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Cobicistatoder Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patientenuntersucht. Die Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei dengesunden Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im

Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren

Konzentrationen von α1-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-Infizierten, welche zu einer stärkeren

Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentrationen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Cobicistat und Ritonavir hemmen CYP3A,was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentration führt.

Für Informationen zu pharmakokinetischen Eigenschaften von Cobicistat, siehe Fachinformation von

Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von

Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von2,5 - 4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg

Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82%an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca.14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg-Einzeldosis

Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von

Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten

Darunavir-Tabletten zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommenwerden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das α1-saure

Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2x täglich stieg der Wert auf131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

In-vitro-Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deutenauf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße überdas CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4.

Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasmavorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf dieaktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative

Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das

Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urinca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca.41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale

Eliminationshalbwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart vonniedrig dosiertem Ritonavir.

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei74 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mit mindestens 20 kg

Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von Darunavir/Ritonavir zueiner systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei14 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis< 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbarensystemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 600/100 mgzweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei12 ART-naïven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewichtzeigte, dass Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen

Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-

Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasmaund eine CD4+-Zellzahl von ≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei10 therapieerfahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu< 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen

Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmaltäglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische

Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen

Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeitvon Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen

Dosierungsschemas von Darunavir/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg

Körpergewicht, die ART-naïv sind oder für behandlungserfahrene pädiatrische Patienten, die keine

DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4+-Zellzahl von≥ 100 x 106 Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg bei pädiatrischen

Patienten wurde in der Studie GS-US-216-0128 bei 7 Jugendlichen im Alter von 12 bis unter18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht untersucht. Der geometrische Mittelwert der

Exposition (AUCtau) bei Jugendlichen war bei Darunavir ähnlich und stieg bei Cobicistat um 19% im

Vergleich zu den Expositionen, die bei Erwachsenen erreicht wurden, die in der Studie

GS-US-216-0130 Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg erhielten. Der für

Cobicistat beobachtete Unterschied wurde als klinisch nicht relevant betrachtet.

Erwachsene in Studie Jugendliche in Studie GLSM Ratio

GS-US-216-0130, GS-US-216-0128, Tag 10 (90%-KI)

Woche 24 (Test)b (Test/Referenz)(Referenz)a Mittelwert (%CV)

Mittelwert (%CV) GLSM

GLSM

N 60c 7

DRV PK-

Parameter

AUC dtau (ng.h/ml) 81.646 (32,2) 80.877 (29,5) 1,00 (0,79-1,26)77.534 77.217

Cmax (ng/ml) 7.663 (25,1) 7.506 (21,7) 0,99 (0,83-1,17)7.422 7.319

Ctau (ng/ml)d 1.311 (74,0) 1.087 (91,6) 0,71 (0,34-1,48)947 676

Erwachsene in Studie Jugendliche in Studie GLSM Ratio

GS-US-216-0130, GS-US-216-0128, Tag 10 (90%-KI)

Woche 24 (Test)b (Test/Referenz)(Referenz)a Mittelwert (%CV)

Mittelwert (%CV) GLSM

GLSM

N 60c 7

COBI PK-

Parameter

AUC (ng.h/ml)dtau 7.596 (48,1) 8.741 (34,9) 1,19 (0,95-1,48)7.022 8.330

Cmax (ng/ml) 991 (33,4) 1.116 (20,0) 1,16 (1,00-1,35)945 1.095

C dtau (ng/ml) 32,8 (289,4) 28,3 (157,2) 1,28 (0,51-3,22)17,2e 22,0ea Woche 24 intensive PK-Daten von Studienteilnehmern, die DRV 800 mg + COBI 150 mg erhielten.b Tag 10 intensive PK-Daten von Studienteilnehmern, die DRV 800 mg + COBI 150 mg erhielten.c N = 59 für AUCtau und Ctau.d Die Konzentration zur Stunde 0 (Prädosis) wurde in der Studie GS-US-216-0128 als Surrogat für die Konzentrationnach 24 Stunden zur Schätzung der AUCtau und Ctau verwendet.e N = 57 und N = 5 für den geometrischen kQ-Mittelwert (GLSM) der Ctau in der Studie GS-US-216-0130 bzw. der

Studie GS-US-216-0128.

Eine populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keinewesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n = 12, Alter ≥ 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagenjedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Die populationsspezifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen einegeringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nichtklinisch relevant.

Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% derangewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine

Untersuchungen vor; die populationsspezifische Analyse ergab jedoch keine signifikante

Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren

Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min, n = 20) (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).

Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studiemit Darunavir zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2x täglich zeigte, dass die totalen

Plasmakonzentrationen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A,n = 8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n = 8) Leberfunktionsstörung vergleichbar zu denengesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegenungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische

Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte Darunavir mit Vorsicht angewendet werden. Die

Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurdennicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Die Darunavir- und -Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteileines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleichzur postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d.h. aktive) Darunavir diepharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phaseweniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im

Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen

Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und derpostpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase

Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)(Mittelwert ± SD) (n = 12)a (n = 12) (n = 12)

Cmax, ng/ml 4.668 ± 1.097 5.328 ± 1.631 6.659 ± 2.364

AUC12h, ng.h/ml 39.370 ± 9.597 45.880 ± 17.360 56.890 ± 26.340

Cmin, ng/ml 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216a n = 11 für AUC12h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen

Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und derpostpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase

Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)(Mittelwert ± SD) (n = 17) (n = 15) (n = 16)

Cmax, ng/ml 4.964 ± 1.505 5.132 ± 1.198 7.310 ± 1.70462.289 ± 16.234 61.112 ± 13.790

AUC24h, ng.h/ml 92.116 ± 29.241

Cmin, ng/ml 1.248 ± 542 1.075 ± 594 1.473 ± 1.141

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-

Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28%, 26% bzw. 26% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des

Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18% und 16% niedriger bzw. 2% höher im

Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-

Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 33%, 31% bzw. 30% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des

Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29%, 32% bzw. 50% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich während der Schwangerschaftführt zu einer geringen Darunavir-Exposition. Bei Frauen, die Darunavir/Cobicistat im zweiten

Trimenon der Schwangerschaft erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-

Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 49%, 56% bzw. 92% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des

Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 37%, 50% bzw. 89% niedriger im Vergleich zurpostpartalen Phase. Die ungebundene Fraktion war ebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa90%igen Verringerung der Cmin-Werte. Der Hauptgrund für diese geringe Exposition ist einedeutliche Verringerung der Cobicistat-Exposition als Folge der schwangerschaftsbedingten

Enzyminduktion (siehe unten).

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von

Darunavir/Cobicistat 800/150 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen

Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und derpostpartalen Phase

Pharmakokinetik des 2. Trimenon der 3. Trimenon der Postpartale Phase

Gesamt-Darunavirs Schwangerschaft Schwangerschaft (6-12 Wochen)(Mittelwert ± SD) (n = 7) (n = 6) (n = 6)

Cmax, ng/ml 4.340 ± 1.616 4.910 ± 970 7.918 ± 2.199

AUC24h, ng.h/ml 47.293 ± 19.058 47.991 ± 9.879 99.613 ± 34.862

Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1.538 ± 1.344

Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zueinem suboptimalen Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der

Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 50%, 63% bzw. 83%niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaftwaren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 27%, 49% bzw. 83% niedriger im

Vergleich zur postpartalen Phase.

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der

Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Dosierungen in diesen

Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeutischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur einemoderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das

Blutgerinnungssystem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der

Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen

Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) undan der Schilddrüse (Follikelhypertrophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von

Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einemgeringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüseund zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim

Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierungentsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden

Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen beimaternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhaltenund Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb deshumantherapeutischen Bereichs (AUC-0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu denselben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in

Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalbdes humantherapeutischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchungzur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavirzu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der

Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit

Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an

Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der

Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven

Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keinefunktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit

Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, wurde eineerhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma,

Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag,erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit derin adulten Ratten.

Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der Unausgereiftheit derarzneimittelmetabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte

Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstagoder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und

Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leber-enzyme beim Menschen ist Darunavir mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen

Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten übereine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Eswurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenzhepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre

Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einerstatistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen

Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei

Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von

Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte

Elimination von Schilddrüsenhormonen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsen-neoplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische

Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4- und 0,7-Fachen (Maus) unddem 0,7- und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosenbei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen

Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronischprogressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen

Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem invivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

Hochdisperses Siliciumdioxid

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Hypromellose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)[pflanzlich]

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

Nicht zutreffend.

Darunavir Mylan 400 mg Filmtabletten3 Jahre

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen der HDPE-Flasche: 100 Tage

Darunavir Mylan 800 mg Filmtabletten3 Jahre

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen der HDPE-Flasche: 90 Tage

Darunavir Mylan 400 mg Filmtabletten

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Darunavir Mylan 800 mg Filmtabletten

PVC/PE/PVDC-Al-Blisterpackung

Nicht über 25 °C aufbewahren.

Kaltgeformte PVC/Al/OPA-Al-Blisterpackung

Dieses Medizinprodukt erfordert keine besonderen Aufbewahrungsvoraussetzungen.

HDPE-Flaschenverpackung

Dieses Medizinprodukt erfordert keine besonderen Aufbewahrungsvoraussetzungen.

Darunavir Mylan 400 mg Filmtabletten

PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackung mit 30 und 60 Tabletten und 60x1 Tabletten.

PVC/Alu/OPA-Alu-Blisterpackung mit 30 und 60 Tabletten und 60x1 Tabletten.

HDPE-Flasche mit einem PP-Schraubdeckel mit 60 und 100 Tabletten.

Darunavir Mylan 800 mg Filmtabletten

PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackung mit 30 Tabletten und 30x1 Tabletten.

PVC/Alu/OPA-Alu-Blisterpackung mit 30 Tabletten und 30x1 Tabletten.

HDPE-Flasche mit einem PP-Schraubdeckel mit 30, 60, 90 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irland

Darunavir Mylan 400 mg Filmtabletten

EU/1/16/1140/022

EU/1/16/1140/023

EU/1/16/1140/024

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Darunavir Mylan 800 mg Filmtabletten

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 4. Januar 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. September 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.