DARUNAVIR MYLAN 800mg comprimate filmate prospect medicament

Darunavir Mylan 400 mg comprimate filmate

Darunavir Mylan 800 mg comprimate filmate

Darunavir Mylan 400 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 400 mg.

Darunavir Mylan 800 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 800 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Darunavir Mylan 400 mg comprimate filmate

Comprimat filmat.

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare alb-gălbuie, având dimensiunile aproximative de 19,2 mm pe 9,6 mm şi fiind ştanţate cu 'Mˮ pe o parte şi cu 'DV4ˮ pe cealaltă parte.

Darunavir Mylan 800 mg comprimate filmate

Comprimat filmat.

Comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare alb-gălbuie, având dimensiunile aproximative de 21,2 mm pe 10,6 mm şi fiind ştanţate cu 'Mˮ pe o parte şi cu 'DV8ˮ pe cealaltă parte.

Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Darunavir, administrat concomitent cu cobicistat este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV 1) la adulţi și adolescenți (cu vârsta de peste 12 ani și greutatea corporală de cel puțin 40 kg) (vezi pct. 4.2).

Darunavir Mylan 400 mg și 800 mg comprimate poate fi utilizat pentru a oferi scheme de tratament adecvate pentru tratamentul infecţiei cu virusul HIV-1 la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi cu vârsta peste 3 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg:

* netrataţi anterior cu tratament antiretroviral (TAR) (vezi pct. 4.2).

* trataţi anterior cu TAR, fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) şi care au

ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 106/l. În decizia de iniţiere a tratamentului cu darunavir la pacienţi trataţi anterior cu TAR, testarea genotipului ar trebui să ghideze în utilizarea darunavir (vezi pct. 4.2, pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu darunavir, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma de administrare a dozelor sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu specialiştii lor din domeniul sănătăţii.

Profilul de interacţiuni medicamentoase al darunavir depinde de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Prin urmare, darunavir poate avea contraindicaţii şi recomandări diferite în ceea ce priveşte medicamente administrate concomitent în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat în scopul potenţării (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 4.5).

Darunavir trebuie administrat întotdeauna pe cale orală cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz. Cobicistat nu este indicat pentru utilizare în cadrul regimurilor de tratament cu administrare de două ori pe zi sau la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani și cu greutate mai mică de 40 kg.

Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi administrată în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg odată pe zi şi cu alimente. Darunavir Mylan 400 mg și 800 mg comprimate poate fi destinat asigurării dozei de 800 mg o dată pe zi.

Dozele recomandate sunt următoarele:

* Pentru pacienţii adulţi multiexperimentaţi trataţi anterior cu TAR fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV)* şi care prezintă în plasmă ARN HIV-1< 100000 copii/ml şi numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o doză de 800 mg o dată pe zi asociată cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi administrate cu alimente. Darunavir 400 mg și 800 mg comprimate poate fi destinat asigurării dozei de 800 mg o dată pe zi.

* La toţi ceilalţi pacienţi trataţi anterior cu TAR, multiexperimentaţi sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi administrată împreună cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi cu alimente. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Mylan comprimate 75 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg.

* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi şi cu alimente sau 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg administrat o dată pe zi și împreună cu alimente (la pacienții adolescenți cu vârsta peste 12 ani). Comprimatele de

Darunavir Mylan 400 mg și 800 mg pot fi utilizate pentru crearea regimului de tratament de 800 mg o dată pe zi. Doza de cobicistat care trebuie utilizată în asociere cu darunavir la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită.

Doza de cobicistat care trebuie utilizată în asociere cu darunavir la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită.

Dozele recomandate sunt următoarele:

* La pacienţi trataţi anterior cu TAR fără MAR-DRV* şi care au concentraţii plasmatice de ARN

HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) se poate utiliza doza de 800 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi şi cu alimente sau 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg administrat o dată pe zi și împreună cu alimente (la pacienții adolescenți cu vârsta peste 12 ani). Comprimatele

Darunavir Mylan 400 mg și 800 mg pot fi utilizate pentru a se obţine doza de 800 mg administrată o dată pe zi. Doza de cobicistat care trebuie utilizată concomitent cu darunavir la copiii cu vârsta sub 12 ani nu a fost stabilită.

* Pentru restul pacienţilor trataţi anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă genotiparea HIV-1, doza recomandată este descrisă în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Mylan comprimate 75 mg, 150 mg, 300 mg și 600 mg.

* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Dacă a fost omisă o doză de darunavir şi/sau cobicistat sau ritonavir în decurs de 12 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia, cu alimente, doza prescrisă de darunavir şi de cobicistat sau ritonavir, imediat ce este posibil. Dacă omisiunea a fost remarcată mai târziu de 12 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire al darunavirului în prezenţa cobicistatului sau ritonavirului şi intervalul recomandat între doze, de aproximativ 24 ore.

În cazul în care pacientul vomită în interval de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie administrată în cel mai scurt timp o altă doză de Darunavir Mylan concomitent cu cobicistat sau ritonavir și împreună cu alimente. În cazul în care pacientul vomită la mai mult de 4 ore după administrarea medicamentului, pacientul nu trebuie să ia o altă doză de Darunavir Mylan concomitent cu cobicistat sau ritonavir până la momentul utilizării dozei următoare, conform planificării.

La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, darunavir trebuie utilizată cu precauţie la acest grup de vârstă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nici o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea

Child-Pugh), totuşi, darunavir trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile niciun fel de date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţa hepatică severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o modificare a profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, darunavir nu trebuie utilizat la bolnavii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară nicio ajustare a dozei de darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Utilizarea cobicistat nu a fost studiată la pacienţii dializaţi şi, de aceea, nu se pot formula recomandări privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi.

Cobicistat inhibă secreţia tubulară a creatininei şi poate provoca creşteri modeste ale creatininei serice şi scăderi modeste ale clearance-ului creatininei. Prin urmare, utilizarea clearance-ului creatininei pentru estimarea capacităţii de eliminare renală poate duce la rezultate eronate. Prin urmare, utilizarea cobicistat ca potenţator farmacocinetic al darunavirului nu trebuie iniţiată la pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 70 ml/minut în cazul în care oricare dintre medicamentele administrate concomitent necesită ajustarea dozei în funcţie de clearance-ul creatininei: de exemplu emtricitabină, lamivudină, tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat, fosfat sau succinat) sau adefovir dipovoxil.

Pentru informaţii privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Darunavir nu trebuie utilizat la copii

- cu vârsta sub 3 ani din motive de siguranţă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.3), sau

- cu greutatea corporală sub 15 kg, deoarece doza pentru această categorie nu a fost stabilită la un număr suficient de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Darunavir administrat concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în cazul copiilor cu vârsta între 3 și 11 ani, cu greutatea < 40 kg, întrucât nu a fost stabilită doza de cobicistat adecvată pentru această grupă de copii (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Comprimatele de Darunavir Mylan 400 şi 800 mg nu sunt recomandate pentru această categorie de pacienţi. Sunt disponibile alte forme de prezentare, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg comprimate.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum.

Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, pct. 4.6 și 5.2).

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Prin urmare, tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Darunavir/ritonavir poate fi luat în considerare ca o alternativă.

Pacienţii trebuie instruiţi să ia Darunavir Mylan cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică în decurs de 30 minute după masă. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh).

Tratamentul concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente datorită scăderii anticipate a concentraţiilor plasmatice de darunavir, ritonavir şi cobicistat şi potenţialului de pierdere a efectului terapeutic (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5)

Se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat:

- Asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).

- Inductorii puternici ai CYP3A rifampicină şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Este de aşteptat ca administrarea concomitentă să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir, ritonavir şi cobicistat, care poate duce la pierderea efectului terapeutic şi la potenţialul de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Se aplică pentru darunavir potenţat cu cobicistat, nu când ritonavir este utilizat pentru potenţare:

- Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului inductor asupra CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, deoarece aceştia pot reduce expunerea la cobicistat şi darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic. Inductorii puternici ai CYP3A includ, de exemplu, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Darunavir potenţat cu ritonavir sau cu cobicistat inhibă eliminarea substanţelor active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A ceea ce are ca rezultat creşterea expunerii medicamentului administrat concomitent. Prin urmare, tratamentul concomitent cu astfel de medicamente la care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol este contraindicat (se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat). Aceste substanţe active includ, de exemplu:

- alfuzosin

- amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină

- astemizol, terfenadină

- colchicina când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (vezi pct. 4.5)

- derivaţi de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)

- elbasvir/grazoprevir

- cisapridă

- dapoxetină

- domperidonă

- naloxegol

- lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5)

- triazolam, midazolam administrat oral (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5)

- sildenafil - când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil

- simvastatină, lovastatină și lomitapidă (vezi pct. 4.5)

- ticagrelor (vezi pct. 4.5).

Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau a dispariţiei răspunsului virologic.

Darunavir 400 mg sau 800 mg trebuie întotdeauna să fie administrat oral cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică drept potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu darunavir, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz.

Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir. Nu este recomandată modificarea dozei de cobicistat sau ritonavir.

Darunavirul se leagă predominant de α1-acid glicoproteină. Această legare de proteine este dependentă de concentraţie şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea proteinelor de către medicamentele care sunt legate în proporţie mare de α1-acid glicoproteină (vezi pct. 4.5).

Pacienţi trataţi anterior cu TAR - administrare o dată pe zi

Darunavir utilizat în combinaţie cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică odată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizată la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul de celule CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată asocierea cu Regimul Optimizat de Bază (ROB) alta decât ≥ 2 INRTs la acest grup de pacienţi. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri HIV-1 altele decât B (vezi pct. 5.1).

Darunavir nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 și pct. 5.3).

Darunavir/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial. Este necesară prudență la femeile gravide cu tratament concomitent care pot reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct. 4.5 și 5.2).

S-a demonstrat că tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg, administrat o dată pe zi în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, duce la expunere redusă la darunavir, cu o scădere de aproximativ 90% a valorilor Cmin (vezi pct. 5.2). Valorile de cobicistat scad şi este posibil să nu ofere o potenţare suficientă.

Reducerea substanţială a expunerii la darunavir poate duce la eşec virusologic şi la un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV de la mamă la copil. Prin urmare, tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu

Darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 şi 4.6). Ca alternativă, se poate lua în considerare darunavir administrat împreună cu ritonavir în doză mică.

Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea darunavir, administrarea darunavir la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, reflectând frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a afecţiunilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, la 0,4% dintre pacienţi. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson a fost raportat rar (< 0,1%) şi pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exentematică generalizată acută. Dacă apar simptome sau semne de reacţii cutanate severe, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu darunavir. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vezi pct. 4.8).

Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. darunavir trebuie folosită cu precauţie la pacienţii cu alergie cunoscută la sulfonamidă.

În cazul tratamentului cu darunavir s-a raportat hepatită medicamentoasă (de exemplu hepatită acută, hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir a fost raportată hepatită. Pacienţii cu disfuncţie hepatică pre-existentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru anomalii ale funcţiei hepatice, inclusiv evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente.

Înainte iniţierii terapiei cu darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT în special în timpul primelor luni de tratament cu darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza, sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transminazelor înainte de iniţierea tratamentului.

Dacă la pacienţii care utilizează darunavir utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.

Deoarece siguranţa şi eficacitatea darunavir nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe subiacente, administrarea darunavir este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. darunavir trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 5.2).

Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor pentru darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că aceştia vor fi îndepărtaţi în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienţi dializaţi, prin urmare nu se poate formula nicio recomandare privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei din cauza inhibării secreţiei tubulare a creatininei.

Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul administrării darunavir în asociere cu cobicistat la pacienţii la care clearance-ul estimat al creatininei este utilizat în vederea ajustării dozelor medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.2 şi RCP pentru cobicistat).

În prezent, nu sunt disponibile date adecvate pentru a determina dacă administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi cobicistat este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse la nivel renal comparativ cu regimurile de tratament care includ tenofovir disoproxil fără cobicistat.

S-au înregistrat raportări despre sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv despre hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii infectați cu HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.

La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de

Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu darunavir administrată concomitent cu doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune cu privire la darunavir la doze mai mici decât cele recomandate. Astfel, efectele medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei. Pentru informaţii complete privind interacţiunile cu alte medicamente vezi pct. 4.5.

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic:

- Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa unui efect inductor asupra CYP3A:

este prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a darunavir/cobicistat şi a inductorilor puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.3), iar utilizarea concomitentă cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea de darunavir/ritonavir şi darunavir/cobicistat concomitent cu lopinavir/ritonavir, rifampicină şi medicamente pe bază de sunătoare, Hypericum perforatum (vezi pct. 4.5).

- Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor la nivel enzimatic sau al proteinelor de transport (vezi pct. 4.5). Dacă se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic, este necesară precauţie pe durata primelor două săptămâni de tratament cu darunavir/cobicistat, mai ales dacă dozele oricăruia dintre medicamentele administrate concomitent au fost titrate sau ajustate pe durata utilizării ritonavir ca potenţator farmacocinetic.

În aceste cazuri poate fi necesară reducerea dozei medicamentului administrat concomitent.

Efavirenz în asociere cu darunavir potenţat poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir, trebuie utilizată darunavir/ritonavir 600/100 mg. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg și 600 mg comprimate (vezi pct. 4.5).

La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Darunavir Mylan conţine sodiu

Darunavir Mylan 400 mg și 800 mg comprimate filmate conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4).

Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de către CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele cu efect inductor asupra activităţii CYP3A să crească clearance-ul darunavir şi ritonavir, care determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestora şi prin urmare a darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic şi la posibilitatea de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4). Inductorii CYP3A contraindicaţi includ de exemplu rifampicină, sunătoare şi lopinavir.

Administrarea concomitentă a darunavir şi ritonavir cu alte medicamente care inhibă CYP3A ar putea scădea clearance-ul darunavir şi ritonavir, care ar putea duce la concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai

CYP3A4 şi este necesară prudenţă; aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni care urmează (de exemplu indinavir, antifungice din clasa azolilor cum este clotrimazol).

Darunavir şi cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni care urmează).

În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct. de mai sus).

Darunavir şi ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care pot mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi reacţiile adverse.

Darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociat cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust).

Administrarea concomitentă a darunavir potenţat cu medicamente care au metaboliţi activi formaţi de

CYP3A poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliţi activi, ceea ce poate duce la pierderea efectului lor terapeutic (vezi tabelul de interacțiuni de mai jos).

Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii

CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi

CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, ce le pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi reacţiile adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir în asociere cu medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos).

Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir sunt similare cu cele privind administrarea darunavir potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteinei-P, OATP1B1 şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2).

Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu o schemă de tratament diferită (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Prin aceasta, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat.

Nici unul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi alte medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale. Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminat, ca 'ND“).

În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru darunavir administrat concomitent cu ritonavir în doză mică sau cu cobicistat, se utilizează termenul “Darunavir potenţat”.

Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni medicamentoase nu este exhaustivă și, prin urmare, trebuie citite informațiile fiecărui medicament administrat concomitent cu darunavir, pentru detalii legate de calea de metabolizare, căile de interacțiune medicamentoasă, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie întreprinse din perspectiva administrării concomitente.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiunea Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV

Inhibitori ai transferului catenar al integrazei

Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% Darunavir potenţat şi dolutegravir dolutegravir C24h ↓38% se pot utiliza fără ajustări ale dozei. dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔*

* utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice

Raltegravir Unele studii clinice sugerează că raltegravir În prezent, efectul raltegravir poate determina o scădere moderată a asupra concentraţiei plasmatice a concentraţiei plasmatice a darunavir. darunavir nu pare a fi relevant din punct de vedere clinic. darunavir potenţat şi raltegravir, poate fi utilizată fără ajustări ale dozei.

Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT)

Didanozină didanozină ASC ↓ 9% Asocierea darunavir potenţat şi 400 mg o dată pe zi didanozină Cmin ND didanozină poate fi utilizată fără didanozină Cmax ↓ 16% ajustări ale dozei. Didanozina darunavir ASC ↔ trebuie administrată pe stomacul darunavir Cmin ↔ gol, astfel trebuie administrată cu darunavir Cmax ↔ 1 oră înainte de sau cu 2 ore după administrarea darunavir potenţat împreună cu alimente.

Tenofovir disoproxil tenofovir ASC ↑ 22% Monitorizarea funcţiei renale poate 245 mg o dată pe zi+ tenofovir Cmin ↑ 37% fi indicată când darunavir potenţat, tenofovir Cmax ↑ 24% este administrată în asociere cu #darunavir ASC ↑ 21% tenofovir disoproxil, în special la #darunavir Cmin ↑ 24% pacienţi cu boli subiacente sistemice #darunavir Cmax ↑ 16% sau renale, sau la pacienţi care (↑ tenofovir datorită efectului asupra utilizează medicamente nefrotoxice. transportului MDR-1 în tubii renali)

Darunavir administrat concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei. Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de tenofovir disoproxil se face în funcţie de clearance-ul creatininei.

Emtricitabină/tenofovir Tenofovir alafenamidă ↔ Doza recomandată de alafenamidă Tenofovir ↑ emtricitabină/tenofovir alafenamidă este de 200/10 mg o dată pe zi atunci când este utilizată împreună cu darunavir potenţat.

Abacavir Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de Darunavir potenţat poate fi uilizată

Emtricitabină eliminare a altor INRT, zidovudina, împreună cu aceste INRT, fără a fi

Lamivudină emtricitabina, stavudina, lamivudina, care necesară ajustarea dozei.

Stavudină sunt excretate în principal pe cale renală, şi abacavirul, pentru care metabolizarea nu Darunavir administrat concomitent

Zidovudină este mediată de către CYP450, nu sunt de cu cobicistat scade clearance-ul anticipat nici un fel de interacţiuni pentru creatininei. Consultaţi pct. 4.4 dacă aceste substanţe active şi darunavir ajustarea dozei de emtricitabină sau potenţat. lamivudină se face în funcţie de clearance-ul creatininei.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiunea Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INNRT)

Efavirenz efavirenz ASC ↑ 21% Monitorizarea clinică pentru 600 mg o dată pe zi efavirenz Cmin ↑ 17% toxicitatea asupra sistemului nervos efavirenz Cmax ↑ 15% central asociată cu expunerea #darunavir ASC ↓ 13% crescută la efavirenz poate fi #darunavir Cmin ↓ 31% indicată când darunavir, #darunavir Cmax ↓ 15% administrată concomitent cu o doză (↑ efavirenz datorită inhibării CYP3A) mică de ritonavir, este administrată (↓ darunavir datorită inducţiei CYP3A) în asociere cu efavirenz.

Efavirenz în asociere cu darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizat darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir/cobicistat (vezi pct. 4.4).

Etravirină etravirină ASC ↓ 37% Darunavir administrată concomitent 100 mg de două ori pe zi etravirină Cmin ↓ 49% cu o doză mică de ritonavir, poate fi etravirină Cmax ↓ 32% administrată concomitent cu darunavir ASC ↑ 15% etravirină 200 mg de două ori pe darunavir Cmin ↔ zi, fără ajustări ale dozei. darunavir Cmax ↔

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir/cobicistat (vezi pct. 4.4).

Nevirapină nevirapină ASC ↑ 27% Darunavir, administrată 200 mg de două ori pe zi nevirapină Cmin ↑ 47% concomitent cu o doză mică de nevirapină Cmax ↑ 18% ritonavir, cu nevirapină poate fi #darunavir: concentraţiile utilizată fără ajustări ale dozei. au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. Nu se recomandă administrarea (↑ nevirapină datorită inhibării CYP3A) concomitentă cu darunavir/cobicistat (vezi pct. 4.4).

Rilpivirină rilpivirină ASC ↑ 130% Darunavir potenţat şi rilpivirină, 150 mg o dată pe zi rilpivirină Cmin ↑ 178% poate fi utilizată fără ajustări ale rilpivirină Cmax ↑ 79% dozei. darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiunea Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Inhibitori de protează HIV (IP) - fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir) †

Atazanavir atazanavir ASC ↔ Darunavir, administrată 300 mg o dată pe zi atazanavir Cmin ↑ 52% concomitent cu o doză mică de atazanavir Cmax ↓ 11% ritonavir şi atazanavir poate fi #darunavir ASC ↔ utilizată fără ajustări ale dozei. #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir administrat concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în

Atazanavir: comparaţie între asociere cu alt medicament atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe antiretroviral care necesită potenţare zi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe zi în farmacocinetică prin intermediul asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg administrării concomitente cu un de două ori pe zi inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi

Indinavir indinavir ASC ↑ 23% Când este utilizat în asociere cu 800 mg de două ori pe zi indinavir Cmin ↑ 125% darunavir, administrată concomitent indinavir Cmax ↔ cu o doză mică de ritonavir, poate fi #darunavir ASC ↑ 24% necesară ajustarea dozei de #darunavir Cmin ↑ 44% indinavir de la 800 mg de două ori #darunavir Cmax ↑ 11% pe zi la 600 mg de două ori pe zi, în caz de intoleranţă.

Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori Darunavir administrat concomitent pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir cu cobicistat nu trebuie utilizat în 800/400/100 mg de două ori pe zi asociere cu alt medicament

Darunavir: comparaţie între antiretroviral care necesită potenţare darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori farmacocinetică prin intermediul pe zi faţă de darunavir/ritonavir administrării concomitente cu un 400/100 mg în asociere cu indinavir inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). 800 mg de două ori pe zi

Saquinavir #darunavir ASC ↓ 26% Nu este recomandată asocierea 1,000 mg de două ori pe zi #darunavir Cmin ↓ 42% darunavir, administrată concomitent #darunavir Cmax ↓ 17% cu o doză mică de ritonavir, cu saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir. saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Darunavir administrat concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în

Saquinavir: comparaţie între asociere cu alt medicament saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două antiretroviral care necesită potenţare ori pe zi faţă de farmacocinetică prin intermediul saquinavir/darunavir/ritonavir administrării concomitente cu un 1000/400/100 mg de două ori pe zi inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiunea Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Inhibitori de protează HIV (IP) -cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir) †

Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↑ 9% Datorită unei reduceri a expunerii 400/100 mg de două ori pe lopinavir Cmin ↑ 23% (ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au zi lopinavir Cmax ↓ 2% stabilit dozele adecvate ale darunavir ASC ↓ 38%‡ asocierii. De aceea, este darunavir C ‡min ↓ 51% contraindicată asocierea darunavir darunavir C ↓ 21%‡max potenţat şi asocierea lopinavir ASC ↔ medicamentoasă lopinavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir lopinavir Cmin ↑ 13% (vezi pct. 4.3). 533/133.3 mg de două ori lopinavir Cmax ↑ 11% pe zi darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza

ANTAGONIŞTI CCR5

Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe zi maraviroc Cmin ND 150 mg de două ori pe zi când este maraviroc Cmax ↑ 129% administrat concomitent cu

Concentraţiile de darunavir/ritonavir au darunavir potenţat. fost în concordanţă cu datele obţinute anterior.

ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR α1 ADRENERGICI

Alfuzosină Pe baza considerentelor teoretice, se Este contraindicată administrarea aşteaptă ca darunavir să crească concomitentă de darunavir potențat concentraţiile plasmatice de alfuzosină și alfuzosină (vezi pct. 4.3). (inhibarea CYP3A).

ANESTEZICE

Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil este Utilizarea concomitent cu darunavir medată prin intermediul CYP3A, şi prin potenţat poate necesita scăderea urmare poate fi inhibată de către darunavir dozei de alfentanil şi necesită potenţat. monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau întârziată.

ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE

Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Este necesară prudenţă şi dacă este

Flecainidă potenţat să crească concentraţiile posibil se recomandă monitorizarea

Lidocaină (administrată plasmatice ale acestor antiaritmice. concentraţiei terapeutice a acestor sistemic) (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) antiaritmice în cazul administrării concomitent cu darunavir potenţat.

Mexiletină

Propafenonă Este contraindicată administrarea concomitentă a darunavir potenţat şi amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, quinidină, sau ranolazină (vezi pct. 4.3).

Dronedaronă

Ivabradină

Quinidină

Ranolazină

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiunea Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Digoxină digoxină ASC ↑ 61% Dat fiind că digoxina are un indice 0,4 mg doză unică digoxină Cmin ND terapeutic îngust, este recomandat digoxină Cmax ↑ 29% să fie prescrisă doza cea mai mică (↑ digoxină probabil datorită inhibării posibil de digoxină în caz că

P-gp) digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir potenţat. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a subiectului.

ANTIBIOTICE

Claritromicină claritromicină ASC ↑ 57% 500 mg de două ori pe zi claritromicină Cmin ↑ 174% Este necesară prudenţă în asocierea claritromicină Cmax ↑ 26% de claritromicină cu darunavir #darunavir ASC ↓ 13% potenţat. #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax ↓ 17% În cazul pacienţilor cu insuficienţă

Nu au fost detectabile concentraţiile renală trebuie consultat Rezumatul metabolitului 14-OH-claritromicină când Caracteristicilor Produsului pentru s-a asociat darunavir/ritonavir. doza recomandată de claritromicină. (↑ claritromicină datorită inhibării CYP3A şi a inhibării posibile a Pgp)

ANTICOAGULANT/INHIBITORI AI AGREGĂRII TROMBOCITARE

Apixaban Nestudiată. Administrarea darunavir Nu este recomandată utilizarea

Rivaroxaban potenţat concomitent cu aceste darunavir potenţat concomitent cu anticoagulante poate să crească un anticoagulant oral direct (AOD) concentraţiile plasmatice ale care este metabolizat de CYP3A4 și anticoagulantului transportat de P-gp, deoarece (inhibarea CYP3A şi/sau P-gp) aceasta poate duce la un risc crescut de sângerare.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiunea Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Dabigatran etexilat dabigatran etexilat (150 mg): Darunavir/ritonavir:

Edoxaban darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg doză Cand darunavir este administrat unică: concomitent cu ritonavir, trebuie dabigatran ASC ↑ 72% avută în vedere monitorizarea dabigatran Cmax ↑ 64% clinică și/sau reducerea dozei de AOD atunci când AOD este darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată transportat de P-gp, dar care nu este pe zi: metabolizat de CYP3A4, inclusiv dabigatran ASC ↑ 18% dabigatran etexilat și edoxaban. dabigatran Cmax ↑ 22% darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg doză unică: Darunavir/cobicistat: dabigatran ASC ↑ 164% Cand darunavir este administrat dabigatran C ↑ 164% concomitent cu cobicistat, trebuie max avută în vedere monitorizarea darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o dată clinică și reducerea dozei atunci pe zi: când AOD este transportat de P-gp, dabigatran ASC ↑ 88% dar nu este metabolizat de CYP3A4, dabigatran C ↑ 99% inclusiv dabigatran etexilat și max edoxaban.

Ticagrelor Pe baza considerațiilor teoretice, administrarea concomitentă de darunavir Este contraindicată administrarea potențat cu ticagrelor poate crește concomitentă a darunavir potenţat concentrațiile plasmatice de ticagrelor cu ticagrelor (vezi pct. 4.3).

(inhibarea CYP3A și/sau a glicoproteinei P).

Nestudiată. Administrarea concomitentă de Nu este recomandată administrarea clopidogrel cu darunavir potenţat poate concomitentă a clopidogrel cu scădea concentrația plasmatică a darunavir potenţat. Este metabolitului activ al clopidogrelului, care recomandată utilizarea altor poate reduce activitatea antiplachetară a antitrombocitare care nu sunt clopidogrelului. afectate de inhibarea sau inducţia

CYP (de exemplu, prasugrel).

Warfarină Nestudiată. În cazul administrării Raportul internaţional normalizat concomitente cu darunavir potenţat, pot fi (INR) trebuie monitorizat atunci afectate concentraţiile plasmatice de când warfarina este asociată cu warfarină. darunavir potenţat.

ANTICONVULSIVANTE

Fenobarbital Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot Darunavir, administrată

Fenitoină avea ca efect scăderea concentraţiilor concomitent cu o doză mică de plasmatice de darunavir şi a potenţatorului ritonavir, nu trebuie utilizată în farmacocinetic. asociere cu aceste medicamente. (inducţia enzimelor CYP450)

Este contraindicată utilizarea acestor medicamente cu darunavir/cobicistat (vezi pct. 4.3).

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiunea Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Carbamazepină carbamazepina ASC ↑ 45% Nu este recomandată nicio ajustare 200 mg de două ori pe zi carbamazepina Cmin ↑ 54% a dozei pentru darunavir/ritonavir.

carbamazepina Cmax ↑ 43% Dacă este necesar să se asocieze darunavir ASC ↔ darunavir/ritonavir şi darunavir Cmin ↓ 15% carbamazepină, pacienţii trebuie darunavir Cmax ↔ monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat.

Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa darunavir/ritonavir.

Este contraindicată utilizarea de carbamazepină cu darunavir administrat concomitent cobicistat (vezi pct. 4.3).

Clonazepam Nestudiată. Administrarea concomitentă a Se recomandată monitorizarea darunavir potenţat cu clonazepam poate clinică atunci când darunavir creşte concentraţiile plasmatice ale potenţat este administrat clonazepam. concomitent cu clonazepam. (inhibarea CYP3A)

ANTIDEPRESIVE

Paroxetină paroxetină ASC ↓ 39% În cazul în care antidepresivele se 20 mg o dată pe zi paroxetină Cmin ↓ 37% administrează concomitent cu paroxetină Cmax ↓ 36% darunavir potenţat, abordarea #darunavir ASC ↔ recomandată este scăderea dozei #darunavir Cmin ↔ antidepresivului pe baza evaluării #darunavir Cmax ↔ clinice a răspunsului antidepresiv.

Sertralină sertralină ASC ↓ 49% În plus, pacienţii care primesc o 50 mg o dată pe zi sertralină Cmin ↓ 49% doză stabilă din aceste antidepresive sertralină Cmax ↓ 44% şi care încep tratamentul cu #darunavir ASC ↔ darunavir potenţat trebuie #darunavir Cmin ↓ 6% monitorizaţi pentru a observa #darunavir Cmax ↔ răspunsul antidepresiv.

Spre deosebire de aceste date pentru darunavir/ritonavir, asocierea darunavir/cobicistat poate creşte concentraţiile plasmatice ale acestor antidepresive (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A).

Amitriptilină

Desipramină Utilizarea darunavir potenţat concomitent În cazul administrării darunavir

Imipramină cu aceste antidepresive poate creşte potenţat concomitent cu aceste

Nortriptilină concentraţiile antidepresivului. antidepresive, se recomandă

Trazodonă (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) monitorizare clinică şi poate fi necesară ajustarea dozei antidepresivului.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiunea Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

ANTIDIABETICE

Metformin Nestudiată. Pe baza considerentelor La pacienţii care iau darunavir teoretice, se aşteaptă ca darunavir administrat concomitent cu administrat concomitent cu cobicistat să cobicistat este recomandată crească concentraţiile plasmatice ale monitorizarea atentă a pacientului şi metformin. ajustarea dozei de metformin (inhibarea MATE1) (nu se aplică pentru darunavir administrat concomitent cu ritonavir)

ANTIEMETICE

Domperidonă Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomientă de domperidonă cu darunavir potențat.

ANTIFUNGICE

Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă Voriconazolul nu trebuie să fie concentraţiile plasmatice ale administrat concomitent cu voriconazolului. darunavir potenţat, cu excepţia (inducţia enzimelor CYP450) cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea

Concentraţiile de voriconazol pot creşte voriconazolului. sau scădea în cazul administrării concomitent cu darunavir administrat concomitent cu cobicistat. (inhibarea enzimelor CYP450)

Fluconazol Nestudiată. darunavir potenţat poate creşte Este necesară precauţie şi este

Isavuconazol concentraţiile plasmatice ale recomandată monitorizarea clinică.

Itraconazol antifungicelor, iar posaconazol, Când este necesară administrarea isavuconazol, itraconazol sau fluconazol concomitentă, doza zilnică de

Posaconazol pot creşte concentraţiile de darunavir. itraconazol nu trebuie să depăşească (inhibarea CYP3A şi/sau a P-gp) 200 mg.

Nestudiată. Utilizarea sistemică

Clotrimazol concomitentă de clotrimazol şi darunavir potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir şi/sau clotrimazol. darunavir ASC24h ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic populaţional)

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI

Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de La pacienţii cu funcţie renală şi colchicină şi darunavir potenţat poate hepatică normală se recomandată o creşte expunerea la colchicină. (inhibarea scădere a dozei de colchicină sau o

CYP3A şi/ sau P-gp) întrerupere a tratamentului cu colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de darunavir potenţat.

La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică este contraindicată administrarea de colchicină cu darunavir potenţat (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiunea Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

ANTIMALARICE

Artemeter/ artemeter ASC ↓ 16% Asocierea dintre darunavir potenţat

Lumefantrină artemeter Cmin ↔ şi artemeter/lumefantrină se poate 80/480 mg, 6 doze la 0, 8, artemeter Cmax ↓ 18% utiliza fără ajustarea dozelor; totuşi, 24, 36, 48, şi 60 de ore dihidroartemisinină ASC ↓ 18% datorită creşterii expunerii la dihidroartemisinină Cmin ↔ lumefantrină, asocierea trebuie dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% utilizată cu prudenţă. lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina sunt Asocierea de rifapentină şi

Rifapentină inductori puternici ai activităţii CYP3A şi darunavir potenţateste s-a demonstrat că determină o scădere contraindicată (vezi pct. 4.3). marcată a concentraţiilor altor inhibitori de protează, ceea ce poate avea ca rezultat Asocierea de rifampicină şi pierderea răspunsului virologic şi o darunavir potenţat este dezvoltare a rezistenţei (inducţia enzimelor contraindicată (vezi pct. 4.3).

CYP450. În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor hepatice.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiunea Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Rifabutină rifabutina ASC** ↑ 55% O reducere a dozei rifabutinei cu 150 mg o dată la fiecare rifabutina C **min ↑ ND 75% din doza uzuală de 300 mg pe două zile rifabutina C **max ↔ zi (adică rifabutină 150 mg o dată la darunavir ASC ↑ 53% fiecare două zile) şi monitorizarea darunavir Cmin ↑ 68% atentă a evenimentelor adverse darunavir Cmax ↑ 39% determinate de rifabutina este

** suma părţilor active ale rifabutinei necesară la pacienţii cărora li se (medicamentul mamă + metabolitul 25-O- administrează această asociere de dezacetil)) darunavir administrată concomitent cu ritonavir. În cazul unor probleme

Studiul clinic de interacţiune de siguranţă, trebuie avute în vedere medicamentoasă a demonstrat o expunere o creştere ulterioară a intervalului zilnică sistemică comparabilă pentru dintre dozele de rifabutină şi/sau rifabutină între un tratament numai cu monitorizarea concentraţiilor de 300 mg o dată pe zi şi un tratament cu rifabutină. 150 mg o dată la fiecare două zile în Trebuie luate în considerare asociere cu darunavir/ritonavir ghidurile oficiale privind (600/100 mg de două ori pe zi), cu o tratamentul adecvat al tuberculozei creştere de aproape 10 ori a expunerii la pacienţii infectaţi cu HIV. zilnice la meabolitul activ 25-O- Pe baza profilului de siguranţă al dezacetilrifabutină. În plus, ASC a sumei darunavir/ritonavir, această creştere părţilor active ale rifabutinei a expunerii la darunavir în prezenţa (medicamentul mamă + metabolitul rifabutinei nu necesită ajustarea 25-O-dezacetilrifabutină) a crescut de dozei pentru darunavir/ritonavir. 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas Pe baza modelului farmacocinetic, comparabilă. această reducere de 75% a dozei

Lipsesc datele de comparaţie cu o doză de este, de asemenea, aplicabilă dacă referinţă de 150 mg o dată pe zi. pacienţilor li se administrează rifabutină la alte doze decât (Rifabutina este un inductor şi un substrat 300 mg/zi. pentru CYP3A.) O creştere a expunerii Nu este recomandată administrarea sistemice la darunavir a fost observată concomitentă de darunavir când darunavir administrată concomitent administrată concomitent cu cu 100 mg ritonavir a fost administrată cobicistat şi rifabutină concomitent cu rifabutină (150 mg o dată Pentru asocierea cu la fiecare două zile). darunavir/cobicistat, consultaţi RCP cobicistat.

ANTINEOPLAZICE

Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Concentraţiile acestor medicamente

Nilotinib potenţat să crească concentraţiile pot creşte în cazul administrării

Vinblastină plasmatice ale acestor antineoplazice. concomitente cu darunavir potenţat

Vincristină (inhibarea CYP3A) ceea ce conduce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenţi neoplazici şi darunavir potenţat.

Nu este recomandată utilizarea

Everolimus concomitentă de everolimus şi de

Irinotecan irinotecan cu darunavir potenţat.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiunea Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE

Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Administrarea concomitentă potenţat să crească concentraţiile darunavir potenţat şi quetiapină este plasmatice ale acestor antipsihotice contraindicată deoarece poate creşte (inhibarea CYP3A) toxicitatea quetiapinei. Concentraţii crescute de quetiapină pot duce la comă. (vezi pct. 4.3)

Perfenazină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir În cazul administrării concomitent

Risperidonă potenţat să crească concentraţiile cu darunavir potenţat, poate fi

Tioridazină plasmatice ale acestor antipsihotice. necesară o reducere a dozei acestor (inhibarea CYP3A, CYP2D6 şi/sau P-gp) medicamente.

Lurasidonă

Pimozidă Este contraindicată administrarea

Sertindol concomitentă de darunavir potenţat şi lurasidonă, pimozidă sau sertindol (vezi pct. 4.3).

BETA-BLOCANTE

Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Este recomandată monitorizare

Metoprolol potenţat să crească concentraţiile clinică atunci când darunavir

Timolol plasmatice ale acestor beta-blocante. potenţat se administrează (inhibarea CYP2D6) concomitent cu beta-blocante.

Trebuie avută în vedere reducerea dozei beta-blocantului.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

Amlodipină Nestudiată. darunavir potenţat se poate Monitorizarea clinică a efectelor

Diltiazem aştepta să crească concentraţiile plasmatice terapeutice şi a reacţiilor adverse

Felodipină ale blocanţelorr canalului de calciu. este recomandată când aceste

Nicardipină (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6). medicamente sunt administrate

Nifedipină concomitent cu darunavir potenţat.

Verapamil

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiunea Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

CORTICOSTEROIZI

Corticosteroizi metabolizați Fluticazonă: într-un studiu clinic, în care Utilizarea concomitentă de în principal de CYP3A au fost administrate concomitent capsule darunavir potenţat și corticosteroizi (inclusiv betametazonă, de 100 mg ritonavir de două ori pe zi cu (toate metodele de administrare) budesonidă, fluticazonă, 50 μg propionat de fluticazonă intranazal care sunt metabolizați de CYP3A mometazonă, prednison, (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi poate crește riscul de apariție a triamcinolon) sănătoşi, concentraţiile plasmatice de efectelor sistemice cauzate de propionat de fluticazonă au crescut corticosteroizi, inclusiv sindrom semnificativ, în vreme ce valorile Cushing și supresia glandelor cortizolului endogen au scăzut cu suprarenale. aproximativ 86% (interval de încredere 90% de 82-89%). Efecte mai mari pot fi Administrarea concomitentă cu anticipate la administrarea inhalatorie a corticosteroizi metabolizați de fluticazonei. La pacienţii în tratament cu CYP3A nu este recomandată, cu ritonavir şi fluticazonă administrată excepţia cazului în care beneficiul intranazal sau pe cale inhalatorie au fost potenţial al tratamentului depăşeşte raportate efecte corticosteroidiene riscul, caz în care pacienții trebuie sistemice, incluzând sindromul Cushing şi monitorizați pentru a observa inhibarea corticosuprarenaliană; În apariția efectelor sistemice cauzate prezent, nu se cunosc efectele unei de corticosteroizi. expuneri sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice de Pentru utilizarea pe termen lung, ritonavir. trebuie luați în considerare, în special, corticosteroizi alternativi

Alți corticosteroizi: interacțiunile nu au care sunt dependenți într-o măsură fost studiate. Concentrațiile plasmatice ale mai mică de metabolismul CYP3A, acestor medicamente pot fi crescute în de ex. beclometazonă. cazul administrării concomitente cu darunavir potențat, ceea ce conduce la scăderea concentrațiilor serice ale cortizolului.

Dexametazonă (sistemic) Nestudiată. Dexametazona poate scădea Dexametazona administrată concentraţiile plasmatice ale darunavirului. sistemic trebuie utilizată cu (inducţia CYP3A) prudenţă atunci când este asociată cu darunavir potenţat.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELIENI

Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Trebuie monitorizată tolerabilitatea bosentan şi darunavir potenţat poate creşte pacienţilor la bosentan când se concentraţiile plasmatice ale bosentanului. administrează concomitent cu

Se aşteaptă ca Bosentan să scadă darunavir şi o doză mică de concentraţiile plasmatice ale darunavirului ritonavir. şi/sau ale potenţatorului său farmacocinetic. Nu este recomandată administrarea (inducţia CYP3A) de darunavir concomitent cu cobicistat şi bosentan.

MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC)

Inhibitori de protează NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir Darunavir potențat poate crește expunerea Este contraindicată administrarea la grazoprevir. concomitentă de darunavir potențat (inhibarea CYP3A și OATP1B) și elbasvir/grazoprevir (vezi pct.

4.3)

Glecaprevir/pibrentasvir Pe baza considerentelor teoretice, Nu este recomandată administrarea darunavir potenţat este posibil să crească concomitentă a darunavir potenţat expunerea la glecaprevir şi pibrentasvir. cu glecaprevir/pibrentasvir. (inhibarea P-gp, BCRP şi/sau

OATP1B1/3)

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiunea Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea Darunavir potenţat nu trebuie (Hypericum perforatum) să scadă concentraţiile plasmatice de utilizată concomitent cu darunavir sau ale potenţatorilor săi medicamente care conţin sunătoare farmacocinetici. (Hypericum perforatum), (vezi (inducţia CYP450) pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei.

Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI

Lovastatină Nestudiată. Lovastatina şi simvastatina, Concentraţiile plasmatice crescute

Simvastatină este de aşteptat să aibă concentraţii de lovastatină sau simvastatină pot plasmatice semnificativ crescute când sunt cauza miopatie, inclusiv administrate concomitent cu darunavir rabdomioliză. De aceea este potenţat. (inhibarea CYP3A) contraindicată utilizarea concomitentă de darunavir potenţat în asociere cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori Când se doreşte administrarea 10 mg o dată pe zi atorvastatină Cmin ↑ ≈5,5-10 ori atorvastatinei cu darunavir potenţat atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori se recomandă iniţierea tratamentului #darunavir/ritonavir cu o doză de 10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină ASC ↑ 290% Ω atorvastatină poate fi ajustată după atorvastatină Cmax ↑ 319% Ω răspunsul clinic. atorvastatină C Ωmin ND

Ω cu darunavir/cobicistat 800/150 mg

Pravastatină pravastatină ASC ↑ 81%¶ Când este necesară administrarea de 40 mg doză unică pravastatină Cmin ND pravastatină şi darunavir potenţat se pravastatină Cmax ↑ 63% recomandă iniţierea tratamentului ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a fost cu cea mai mică doză posibilă de observată o creştere a expunerii de până la pravastatină şi creşterea treptată a 5 ori. acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

Rosuvastatină rosuvastatină ASC ↑ 48%║ Când este necesară administrarea de 10 mg o dată pe zi rosuvastatină C ↑ 144%║ max rosuvastatină şi darunavir potenţat ║ pe baza datelor existente cu darunavir/ritonavir se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină ASC ↑ 93%§ rosuvastatină şi creşterea treptată a rosuvastatină Cmax ↑ 277%§ acesteia până la efectul clinic dorit, rosuvastatină Cmin ND§ concomitent cu monitorizarea § cu darunavir/cobicistat 800/150 mg pentru siguranţă.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiunea Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

ALŢI AGENŢI MODIFICATORI AI LIPIDELOR

Lomitapidă Pe baza considerentelor teoretice, se Administrarea concomitentă este aşteaptă ca darunavir potenţat să crească contraindicată (vezi pct. 4.3). expunerea la lomitapidă atunci când sunt administrate concomitent. (inhibarea CYP3A)

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2

Ranitidină #darunavir ASC ↔ Darunavir potenţat poate fi 150 mg de două ori pe zi #darunavir Cmin ↔ administrată concomitent cu #darunavir Cmax ↔ antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei.

IMUNOSUPRESIVE

Ciclosporină Nestudiată. Expunerea la aceste În cazul administrării concomitente,

Sirolimus imunosupresoare va fi mărită când acestea este necesară monitorizarea

Tacrolimus sunt administrate concomitent cu darunavir terapeutică a imunosupresorului. potenţat. (inhibarea CYP3A) Nu este recomandată utilizarea everolimus concomitent cu

Everolimus darunavir potenţat.

BETA-AGONIŞTI INHALATORI

Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Nu este recomandată utilizarea salmeterol şi darunavir potenţat poate concomitentă a salmeterolului şi creşte concentraţiile plasmatice ale darunavir potenţat. Asocierea cu salmeterolului. salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală.

ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE/TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE

Metadonă R(-) metadonă ASC ↓ 16% Nu este necesară o ajustare a dozei

Doza individuală variază R(-) metadonă Cmin ↓ 15% de metadonă la începutul între 55 mg şi 150 mg o R(-) metadonă Cmax ↓ 24% administrării concomitent cu dată pe zi darunavir potenţat. Totuşi, ajustarea

Pe de altă parte, este de aşteptat ca dozei poate fi necesară când sunt darunavir/cobicistat să crească administrate concomitent o perioadă concentraţiile plasmatice de metadonă mai lungă de timp,. De aceea, se (vezi RCP cobicistat). recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita să fie ajustată la unii pacienţi.

Buprenorfină/naloxonă buprenorfină ASC ↓ 11% Importanţa clinică a creşterii 8/2 mg-16/4 mg o dată pe buprenorfină Cmin ↔ parametrilor farmacocinetici ai zi buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfinei nu a fost stabilită.

norbuprenorfină ASC ↑ 46% Este posibil ca ajustări ale dozei să norbuprenorfină Cmin ↑ 71% nu fie necesare, la administrarea norbuprenorfină Cmax ↑ 36% concomitentă cu darunavir potenţat, naloxonă ASC ↔ dar se recomandă o monitorizare naloxonă Cmin ND clinică atentă pentru semne de naloxonă Cmax ↔ intoxicaţie cu opioizi.

Fentanil Pe baza considerentelor teoretice, Se recomandă monitorizare clinică

Oxicodonă darunavir potenţat poate determina atunci când darunavir potenţat este

Tramadol creşterea concentraţiilor plasmatice ale administrat concomitent cu aceste acestor analgezice. analgezice.

(inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A)

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiunea Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN

Drospirenonă drospirenonă ASC ↑ 58%€ Când darunavir este administrat

Etinilestradiol drospirenonă Cmin ND€ concomitent cu un produs care (3 mg/0,02 mg o dată pe zi) drospirenonă C ↑ 15%€max conţine drospirenonă, se recomandă etinilestradiol ASC ↓ 30%€ monitorizare clinică, datorită etinilestradiol Cmin ND€ potenţialei hiperpotasemii. etinilestradiol Cmax ↓ 14%€ € cu darunavir/cobicistat

Etinilestradiol etinilestradiol ASC ↓ 44% β Măsuri contraceptive alternative sau

Noretindronă etinilestradiol Cmin ↓ 62% β suplimentare sunt recomandate când 35 µg/1 mg o dată pe zi etinilestradiol Cmax ↓ 32% β contraceptive pe bază de estrogeni noretindronă ASC ↓ 14% β sunt administrate concomitent cu noretindronă Cmin ↓ 30% β darunavir potenţat. Pacientele care noretindronă Cmax ↔ β folosesc estrogeni ca terapie de β cu darunavir/ritonavir substituţie trebuie să fie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică.

ANTAGONIST OPIOID

Naloxegol Nestudiată. Administrarea concomitentă a darunavir potențat și naloxegol este contraindicată.

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)

Pentru tratamentul Într-un studiu de interacţiune #, a fost Este contraindicată asocierea de disfuncţiei erectile observată o expunere sistemică avanafil şi darunavir potenţat (vezi

Avanafil comparabilă la sidenafil în cazul pct. 4.3). administrării unice de 100 mg sildenafil şi Utilizarea concomitentă a altor

Sildenafil administrării unice de 25 mg sildenafil inhibitori de PDE-5, pentru administrate concomitent cu darunavir şi o tratamentul disfuncţiei erectile, cu

Tadalafil doză mică de ritonavir. darunavir potenţat trebuie efectuată

Vardenafil cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea darunavir potenţat concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiunea Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

Pentru tratamentul Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Pentru tratamentul hipertensiunii hipertensiunii arteriale sildenafil sau tadalafil, pentru tratamentul arteriale pulmonare nu a fost pulmonare hipertensiunii arteriale pulmonare, şi stabilită o doză sigură şi eficace de

Sildenafil darunavir administrate concomitent cu sildenafil administrat concomitent

Tadalafil darunavir potenţat poate creşte cu darunavir potenţat. Există un concentraţiile plasmatice ale sildenafilului potenţial crescut de evenimente sau tadalafilului. adverse asociate cu sildenafil (inhibarea CYP3A) (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potenţat şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3),

Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu darunavir potenţat.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol 20 mg o dată pe #darunavir ASC ↔ Darunavir potenţat poate fi zi #darunavir Cmin ↔ administrată concomitent cu #darunavir Cmax ↔ inhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei.

SEDATIVE/HIPNOTICE

Buspironă Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt Este recomandată monitorizare

Clorazepat metabolizate în proporţie mare prin clinică în cazul administrării

Diazepam intermediul CYP3A. Administrarea darunavir potenţat concomitent cu

Estazolam concomitentă cu darunavir potenţat poate aceste sedative/hipnotice şi trebuie

Flurazepam determina o creştere mare a concentraţiei avută în vedere scăderea dozei

Midazolam (parenteral) acestor medicamente. acestor sedative/hipnotice.

Zolpidem Dacă midazolam parenteral este În cazul în care midazolam administrat administrat concomitent cu parenteral este administrat concomitent cu darunavir potenţat, această darunavir potenţat în asociere cu o doză administrare trebuie efectuată într-o mică de ritonavir, acesta poate determina o unitate de terapie intensivă (UTI) creştere mare a concentraţiei acestei sau unitate similară, care asigură benzodiazepine. Datele obţinute în cazul monitorizare clinică atentă şi utilizării concomitente de midazolam abordare medicală adecvată în caz parenteral cu alţi inhibitori de protează de deprimare respiratorie şi/sau sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a sedare prelungită. Trebuie luată în concentraţiilor plasmatice de midazolam. considerare o ajustare a dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam.

Midazolam (oral) Este contraindicată administrarea de

Triazolam darunavir potenţat şi triazolam sau midazolam oral (vezi pct. 4.3)

TRATAMENT PENTRU EJACULAREA PRECOCE

Dapoxetină Nestudiată Administrarea concomitentă a darunavir potențat și dapoxetină este contraindicată.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE ADMINISTRARE A DOZELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate Interacţiunea Recomandări privind după aria terapeutică Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă

MEDICAMENTE UROLOGICE

Fesoterodină Nestudiată A se utiliza cu precauție. A se

Solifenacin monitoriza reacțiile adverse la fesoterodină sau solifenacin, reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin poate fi necesară.

# au fost efectuate studii la doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2 Doze). † Eficacitatea şi siguranţa administrării darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează.

‡ Studiul a fost efectuat cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 300 mg o dată pe zi.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea agenţilor antiretrovirali în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi prin urmare pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide.

La gravide nu s-au efectuat studii adecvate, controlate, asupra evoluţiei sarcinii cu darunavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Darunavir, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosită în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg administrat în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eşec al tratamentului şi un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV la copil. Tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu

Darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) a rezultat o acţiune toxică asupra puilor. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, femeile trebuie instruite să nu alăpteze, dacă li se administrează tratament cu darunavir.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu

HIV să nu își alăpteze copiii.

La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).

Darunavir în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu regimuri care conţin darunavir, administrate concomitent cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când luăm în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane, sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară, trombocitopenia, osteonecroza, diareea, hepatita şi febra.

Analiza la 96 de săptămâni a profilul de siguranţă al darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară.

Analiza la 192 de săptămâni la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a tratamentului darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a identificat date noi privind siguranţa.

În timpul studiului clinic de fază III GS US 216 130 cu darunavir/cobicistat (N=313 pacienţi atât netrataţi cât şi trataţi anterior), 66,5% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie a tratamentului a fost de 58,4 săptămâni. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost diareea (28%), greaţa (23%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (16%). Reacţiile adverse grave sunt diabetul zaharat, hipersensibilitatea (la medicament), sindromul inflamator de reconstrucţie imună, erupţiile cutanate tranzitorii şi vărsăturile.

Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului cobicistat.

Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de sisteme, aparate şi organe (CSAO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10.000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Categorii de frecvenţă Reacţii adverse

Clase de sisteme, aparate şi organe

Mai puţin frecvente herpes simplex

Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic

Mai puţin frecvente trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopenie

Rare creştere a numărului eozinofilelor

Mai puţin frecvente sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună, hipersensibilitate (la medicament)

Mai puţin frecvente hipotiroidism, creşterea hormonului tirostimulant în sânge

Categorii de frecvenţă Reacţii adverse

Clase de sisteme, aparate şi organe

Frecvente diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie

Mai puţin frecvente gută, anorexie, scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, creştere ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, scăderea lipoproteinelor cu densitate mare, creştere a apetitului alimentar, polidipsie, creştere a lactat dehidrogenazei serice

Frecvente insomnie

Mai puţin frecvente depresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale somnului, vise anormale*, coşmaruri, scăderea libidoului

Rare stare confuzională, modificări ale dispoziţiei, nelinişte

Frecvente cefalee, neuropatie periferică, ameţeli

Mai puţin frecvente letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, perturbarea atenţiei, afectarea memoriei, somnolenţă

Rare sincopă, convulsii, ageuzie, perturbarea fazelor somnului

Mai puţin frecvente hiperemie conjunctivală, xeroftalmie

Rare tulburări ale vederii

Mai puţin frecvente vertij

Mai puţin frecvente infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, tahicardie

Rare infarct miocardic acut, bradicardie sinusală, palpitaţii

Mai puţin frecvente hipertensiune arterială, eritem facial

Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului

Mai puţin frecvente dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtului

Rare rinoree

Foarte frecvente diaree

Frecvente vărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a amilazei sanguine, dispepsie, distensie abdominală, flatulenţă

Mai puţin frecvente pancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, eructaţii, xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie, creştere a valorilor lipazei, vărsături, disestezie bucală

Rare stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă saburală

Frecvente creştere a alanin aminotransferazei*

Mai puţin frecvente hepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creştere a transaminazelor, creştere a aspartat aminotransferazei*, creştere a bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei alcaline plasmatice*, creştere a gama glutamil transferazei

Categorii de frecvenţă Reacţii adverse

Clase de sisteme, aparate şi organe

Frecvente erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase), prurit

Mai puţin frecvente angioedem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă, eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, alopecie, acnee, xerodermie, pigmentarea unghiilor

Rare DRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni cutanate, xerodermie

Frecvenţă necunoscută necroliză epidermică toxică, pustuloză exentematică generalizată acută

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente mialgii, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune musculară, artralgii, dureri în extremităţi, osteoporoză, creştere a creatinfosfokinazei plasmatice rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditatea articulaţiilor

Mai puţin frecvente insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, nefrolitiază, creştere a creatininei plasmatice, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, polakiurie scăderea clearance-ului renal al creatininei, nefropatie indusă de cristale§

Mai puţin frecvente disfuncţie erectilă, ginecomastie

Frecvente astenie, fatigabilitate

Mai puţin frecvente febră, durere toracică, edeme periferice, stare generală de rău, senzaţie de căldură, iritabilitate, durere

Rare frisoane, senzaţii anormale, xeroză § reacție adversă observată ulterior punerii pe piață. Conform ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Revizuirea nr. 2, septembrie 2009), frecvența acestei reacții adverse observate în experiența ulterioară punerii pe piață a fost stabilită aplicând 'Regula de 3”.

Reacţii adverse observate cu darunavir/cobicistat la pacienţi adulţi

Categorii de frecvenţă Reacţii adverse

Clase de sisteme, aparate şi organe

Frecvente hipersensibilitate (la medicament)

Mai puţin frecvente sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară

Frecvente anorexie, diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie

Frecvente vise anormale

Foarte frecvente cefalee

Categorii de frecvenţă Reacţii adverse

Clase de sisteme, aparate şi organe

Foarte frecvente diaree, greaţă

Frecvente vărsături, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie, flatulenţă, creştere a enzimelor pancreatice

Mai puţin frecvente pancreatită acută

Frecvente creştere a enzimelor hepatice

Mai puţin frecvente hepatită, hepatită citolitică

Foarte frecvente erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase), prurit, erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată tranzitorie generalizată şi dermatită alergică frecvente angioedem, prurit, urticarie rare reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice*, sindrom Stevens Johnson* cu frecvenţă necunoscută necroliză epidermală toxică*, pustuloză exanthematoasa generalizată, acută

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente mialgii

Mai puţin frecvente osteonecroză*

Rare nefropatie indusă de cristale*§

Mai puţin frecvente ginecomastie*

Frecvente fatigabilitate

Mai puţin frecvente astenie

Frecvente creştere a creatininei plasmatice

* aceste reacţii adverse nu au fost raportate în studiile clinice darunavir/cobicistat, dar au fost raportate în cazul tratamentului darunavir/ritonavir şi există posibilitatea de raportare şi în cazul darunavir/cobicistat § reacție adversă observată ulterior punerii pe piață. Conform ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Revizuirea nr. 2, septembrie 2009), frecvența acestei reacții adverse observate în experiența ulterioară punerii pe piață a fost stabilită aplicând 'Regula de 3”.

În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4.

Într-un studiu cu un singur braţ de tratament care a investigat darunavir în doză de 800 mg administrată o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi şi alte medicamente antiretrovirale, 2,2% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate tranzitorii.

În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul regimurilor de tratament ce conţineau darunavir/ritonavir + raltegravir în comparaţie cu cele ce conţineau darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir/ritonavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară. Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, infecţie cu HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC).

Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau la infecţii oportuniste reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

Evaluarea siguranţei tratamentului cu darunavir și ritonavir la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct. 5.1):

* 80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu darunavir comprimate cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

* 21 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul

HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

* 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir comprimate cu doză mică de ritonavir administrat o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.

Siguranța tratamentului cu darunavir și cobicistat la copii și adolescenți a fost evaluată la adolescenții cu vârsta între 12 și maximum 18 ani, cu greutatea de cel puțin 40 kg, prin intermediul studiului clinic

GS-US-216-0128 (pacienți tratați anterior, cu suprimare virologică, N=7). Analizele de siguranță ale acestui studiu la subiecții adolescenți nu au identificat noi aspecte legate de siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir și cobicistat la subiecții adulți.

Printre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li se administrează darunavir, administrată concomitent cu ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Este posibil ca mai ales pacienţii infectaţi concomitent să fi prezentat creşteri ale valorilor transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

La om, experienţa unui supradozaj acut al darunavir, administrat concomitent cu doză mică de cobicistat sau de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3200 mg darunavir sub formă de soluţie orală şi de până la 1600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice defavorabile.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul darunavir. Tratamentul supradozajului darunavir constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului.

Deoarece darunavir este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10.

Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.

Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM.

Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100 μM.

Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani).

Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 400 nM. Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval: 23-50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.

Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la darunavir administrată concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I,

V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.

Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM ≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > de 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM > 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice).

Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi care au prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament.

Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a administrat TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.

Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor proteazei HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la IP în cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi TITAN.

ARTEMIS ODIN TITAN

Săptămâna 192 Săptămâna 48 Săptămâna 48 darunavir/ritonavir darunavir/ritonavir darunavir/ritonavir darunavir/ritonavir 800/100 mg 800/100 mg 600/100 mg 600/100 mg odată pe zi odată pe zi de două ori pe zi de două ori pe zi

N=343 N=294 N=296 N=298

Numărul total al 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) eşecurilor virologicea, n (%) Pacienţi cu rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Subiecţi fără 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) antecedente de supresie

Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la final, n/N Mutaţii IP principale 0/43 1/60 0/42 6/28 (majore) IP MAR 4/43 7/60 4/42 10/28

Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia sensibilităţii la IP la final comparativ cu momentul iniţial, n/N

IP darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranavir 0/39 0/58 0/4/25 a TLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1 ARN < 400 copii/ml) b listele IAS-SUA

Rate reduse de apariţie a virusului HIV-1 rezistent au fost observate la pacienţi netrataţi anterior cu TAR trataţi pentru prima oară cu darunavir/cobicistat o dată pe zi în asociere cu alte TAR şi la pacienţii trataţi anterior cu TAR fără MAR la darunavir trataţi cu darunavir/cobicistat în asociere cu alte TAR. Tabelul următor prezintă apariţia mutaţiilor proteazei HIV-1 şi rezistenţa la IP la pacienţii cu eşec virusologic la momentul evaluării obiectivului în studiul GS US 216 130.

GS-US-216-0130

Săptămâna 48 Pacienţi netrataţi anterior Pacienţi trataţi anterior darunavir/cobicistat 800/150 mg darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi o dată pe zi

N=295 N=18

Număr de subiecţi cu eşec virusologica şi date privind genotipul care dezvoltă mutaţiib la momentul evaluării obiectivului, n/N Mutaţii primare 0/8 1/7 (majore) la IP MAR la IP 2/8 1/7

Număr de subiecţi cu eşec virusologica şi date privind fenotipul care prezintă rezistenţă la IP la momentul evaluării obiectivuluic, n/N

IP HIV darunavir 0/8 0/7 amprenavir 0/8 0/7 atazanavir 0/8 0/7 indinavir 0/8 0/7 lopinavir 0/8 0/7 saquinavir 0/8 0/7 tipranavir 0/8 0/7 a Eşecul virusologic a fost definit ca: neobţinerea supresiei virusologice la nici un moment: reducerea confirmată a

ARN HIV-1 < 1 log10 faţă de iniţial ≥ 50 copii/ml la săptămâna-8; recădere virusologică: ARN HIV-1 < 50 copiei/ml urmată de o valoare confirmată a ARN HIV-1 până la≥ 400 copii/ml sau creştere confirmată > 1 log10 a ARN HIV-1 faţă de nadir; cazuri de întrerupere cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml la ultima vizită b Listele IAS-USA c În studiul GS-US216-0130 nu a fost disponibil fenotipul la momentul iniţial.

FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.

În eşecurile virologice din studiul clinic ARTEMIS, nu s-au observat cazuri de rezistenţă încrucişată cu alte IP. În eşecurile virologice din studiul GS US 216 130 nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP HIV.

Efectul de potenţare farmacocinetică al cobicistat asupra darunavir a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I efectuat la voluntari sănătoşi care au primit tratament cu darunavir 800 mg în asociere fie cu cobicistat în doză de 150 mg fie cu ritonavir în doză de 100 mg o dată pe zi. Parametrii farmacocinetici ai darunavir la starea de echilibru au fost comparabili în cazul potenţării cu cobicistat versus ritonavir.

Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului cobicistat.

Studiul GS US 216 0130 este un studiu deschis, de fază III, cu un singur braţ de tratament, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir administrat în asociere cu cobicistat la 313 pacienţi adulţi cu infecţie HIV 1 (295 netrataţi anterior şi 18 trataţi anterior). Aceşti pacienţi au primit darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi cu un regim de fond ales de investigator alcătuit din 2 INRT active.

La pacienţii cu infecţie HIV 1 eligibili pentru acest studiu s-a efectuat screening pentru depistarea genotipului care nu a evidenţiat MAR la darunavir şi un nivel plasmatic al ARN HIV 1 ≥ 1000 copii/ml.

Tabelul următor prezintă datele de eficacitate ale analizelor efectuate la 48 de săptămâni din studiul GS

US 216 0130:

GS-US-216-0130

Pacienţi netrataţi Pacienţi trataţi anterior Toţi subiecţii anterior darunavir/cobicistat darunavir/cobicistat

Rezultate la 48 de săptămâni darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi 800/150 mg o dată pe zi 800/150 mg o dată pe zi + ROB + ROB + ROB N=18 N=313

N=295

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)

Modificare log medie a ARN -3,01 -2,39 -2,97

HIV-1 faţă de momentul iniţial (log10 copii/ml)

Modificarea medie a +174 +102 +170 numărului de celule CD4+ faţă de iniţialb a Consideraţii conform algoritmului TLOVR b Considerarea ultimei observaţii efectuate

Eficacitatea darunavir 800 mg odată pe zi administrată concomitent cu 100 mg ritonavir o dată pe zi la pacienţii caru nu au mai fost trataţi anterior cu TAR

Evidenţa eficacităţii darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi este bazată pe analiza la 192 de săptămâni a datelor din studiul ARTEMIS, de fază III, aflat în desfăşurare, randomizat, controlat, deschis, privind tratamentul antiretroviral al pacienţilor netrataţi anterior, infectaţi cu HIV, care compară darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi cu lopinavir/ritonavir 800/200 mg pe zi (administrat ca regim cu două doze pe zi sau o doză pe zi). Amândouă braţele au utilizat un regim de fond fix, ce a constat din tenofovir fumarat 300 mg o dată pe zi şi emtricitabină 200 mg o dată pe zi.

Tabelul de mai jos arată datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni şi la 96 de săptămâni a studiului ARTEMIS ARTEMIS Săptămâna 48a Săptămâna 96b

Rezultate Darunavir/rito Lopinavir/ Diferenţa de Darunavir/ Lopinavir Diferenţa de navir ritonavir tratament (IÎ ritonavir /ritonavir tratament (IÎ 800/100 mg o 800/200 mg 95% al 800/100 mg 800/200 m 95% al dată pe zi pe zi diferenţei) q.d g pe zi diferenţei) N= 343 N= 346

N= 343 N= 346

ARN HIV-1 < 50 copii/mlc

Toţi pacienţii 83,7% (287) 78,3% (271) 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% (-0,5;11,2)d (271) (245) (1,7;14,7)d

Nivel iniţial 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%

ARN-HIV (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d < 100000

Nivel iniţial 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6%

ARN-HIV (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d ≥ 100000

Număr iniţial 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% de celule (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d

CD4+ < 200

Număr iniţial 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% de celule (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d

CD4+ ≥ 200 ARTEMIS Săptămâna 48a Săptămâna 96b

Rezultate Darunavir/rito Lopinavir/ Diferenţa de Darunavir/ Lopinavir Diferenţa de navir ritonavir tratament (IÎ ritonavir /ritonavir tratament (IÎ 800/100 mg o 800/200 mg 95% al 800/100 mg 800/200 m 95% al dată pe zi pe zi diferenţei) q.d g pe zi diferenţei) N= 343 N= 346

N= 343 N= 346

Modificări faţă 137 141 1788 de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+ (x 106/l)e a Date fundamentate pe analiza la săptămâna 48 b Date fundamentate pe analiza la săptămâna 96 c Consideraţii după algoritmul TLOVR d Pe baza unei aproximări normale a diferenţei în răspunsul % e Neterminarea studiului este considerată eşec: pacienţii care au întrerupt prematur sunt consideraţi ca având o modificare egală cu 0

Non-inferioritatea în răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir/ritonavir, definită ca procentul de pacienţilor cu valoarea plasmatică ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost demonstrată (la o limita aleasă de non-inferioritate de 12%) atât pentru populaţiile cuprinse în braţul 'În Intenţie-de-Tratament (IDT)”, cât şi în braţul 'În protocol (PP)” la analiza la 48 de săptămâni. Aceste rezultate au fost confirmate în analizele datelor la 96 de săptămâni de tratament în studiul clinic ARTEMIS. Aceste rezultate au fost susţinute până la 192 de săptămâni de tratament în studiul Artemis.

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrată concomitent cu 100 mg ritonavir o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR

ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi faţă de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 s-a administrat anterior cu TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără

MAR (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) şi un screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează un regim terapeutic optimizat de bază (ROB) ≥ 2 INRTs.

ODIN

Rezultate Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Diferenţa între terapii (IÎ 800/100 mg odată pe zi + 600/100 mg de două ori 95% din diferenţă)

ROB pe zi + ROB

N=294 N=296

ARN HIV-1 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b < 50 copii/mla

Cu valoarea iniţială

ARN HIV-1 (copii/ml) 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9) < 100000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7) ≥ 100000

Cu valoarea iniţială a numărului de celule

CD4+ (x 106/l) 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) ≥ 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8) < 100

Cu subtipul HIV-1

Tip B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)

Tip AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6)

Tip C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7)

Altelec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3)

ODIN

Rezultate Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Diferenţa între terapii (IÎ 800/100 mg odată pe zi + 600/100 mg de două ori 95% din diferenţă)

ROB pe zi + ROB

N=294 N=296

Modificarea numărului 108 112 -5d (-25; 16) mediu de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială (x 106/l)e a Consideraţii conform algoritmului TLOVR b Pe baza unei aproximări normale a diferenţei de răspuns % c Subtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX d Diferenţa în medie e Considerarea ultimei observaţii efectuate

S-a demonstrat că la 48 săptămâni, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel ARN

HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi este non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%) comparativ cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi atât în populaţia IT, cât şi în populaţia IDT şi PP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg odată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat anterior

TAR cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+< 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg netrataţi anterior cu TAR

Studiul DIONE este un studiu de fază II, deschis care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir în asociere cu ritonavir în doză mică la 12 copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi sub 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg. Acestor pacienţi li s-a administrat darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Răspunsul virusologic a fost definit drept scăderea încărcării virale plasmatice de ARN HIV-1 cu cel puţin 1,0 log10 comparativ cu momentul iniţial.

DIONE

Rezultate la săptămâna 48 Darunavir/ritonavir

N=12

ARN HIV-1 < 50 copii/mla 83,3% (10)

Modificări procentuale faţă de momentul iniţial în numărul 14 celulelor CD4+b

Modificări medii faţă de momentul iniţial în numărul 221 celulelor CD4+b

Scădere faţă de iniţial ≥ 1,0 log10 a încărcării virale 100% plasmatice a Consideraţii după algoritmul TLOVR. b Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0.

În cadrul studiului în regim deschis, de Fază II/III GS-US-216-0128, eficacitatea, siguranța și farmacocinetica administrării de darunavir 800 mg și cobicistat 150 mg (administrate sub forma unor comprimate separate) și a cel puțin 2 INRT au fost evaluate la 7 pacienți adolescenți infectați cu HIV-1, tratați anterior, cu suprimare virologică și o greutate de cel puțin 40 kg. Pacienții se aflau pe tratament stabil antiretroviral (timp de cel puțin 3 luni), constând din darunavir administrat cu ritonavir, combinat cu 2 INRT. Tratamentul acestora a fost modificat de la utilizarea de ritonavir la administrarea de cobicistat 150 mg o dată pe zi și au continuat tratamentul cu darunavir (N=7) și 2 INRT.

Răspunsul virologic în cazul pacienților adolescenți cărora li s-a administrat TAR, cu suprimare virologică în săptămâna 48

GS-US-216-0128

Rezultatele în săptămâna 48 Darunavir/cobicistat + cel puțin 2 INRT (N=7)

HIV-1 ARN < 50 copii/ml conform Abordării Instant FDA 85,7% (6)

Modificări procentuale medii față de momentul inițial în -6,1% numărul celulelor CD4+a

Modificări medii față de momentul inițial în numărul -342 celule/mm³ celulelor CD4+a a Fără considerații (date observate).

Pentru rezultate suplimentare ale studiilor clinice la pacienţii adulţi şi copii multiexperimentaţi cu TAR, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Mylan 75 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg comprimate.

Sarcina și postpartum

Un studiu clinic, desfaşurat la 36 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și postpartum (18 în fiecare braț), a evaluat administrarea darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi), în asociere cu un regim de bază. Răspunsul virusologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciunul dintre cei 31 subiecţi care au fost sub tratament antiretroviral, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt până la naştere. Nu există date noi relevante clinic referitoare la siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir/ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.2).

Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu cobicistat sau cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de α1-acid glicoproteină (AAG) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de AAG plasmatice şi, de aceea, concentraţii plasmatice mai mari.

Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Cobicistatul şi ritonavirul inhibă CYP3A, prin aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.

Pentru informaţii privind proprietăţile farmacocinetice ale cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5-4 ore.

Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a 100 mg de două ori pe zi de ritonavir.

Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa cobicistatului sau a unei doze mici de ritonavir este cu 30% mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele de darunavir trebuie administrate cu cobicistat sau cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.

Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de α1-acid glicoproteină plasmatică.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir de două ori pe zi.

Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir suferă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu 14C-darunavir la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă după o doză unică de 400/100 mg darunavir cu ritonavir a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la oameni; toţi au demonstrat activitate care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.

După o doză de 400/100 mg de 14C-darunavir cu ritonavir, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de 14C-darunavir poate fi regăsită în fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în fecale, respectiv urină. Timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore când a fost asociat cu ritonavir.

Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră.

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii şi adolescenţi cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au condus la o expunere a darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 12 pacienţi copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 10 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expunerile la darunavir conform celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea schemei de administrare a dozelor a darunavir/ritonavir administrat o dată pe zi în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără MAR-DRV* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4 ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V and L89V

Farmacocinetica dozei de darunavir 800 mg administrată concomitent cu doza de cobicistat 150 mg la pacienții copii și adolescenți a fost studiată la 7 adolescenți cu vârsta între 12 și maximum 18 ani, cu o greutate de cel puțin 40 kg în Studiul GS-US-216-0128. Media geometrică a expunerii la adolescenți (ASCtau) a fost similară pentru darunavir și a crescut cu 19% pentru cobicistat, comparativ cu expunerile obținute în cazul adulților care au utilizat darunavir 800 mg administrat concomitent cu cobicistat 150 mg în Studiul GS-US-216-0130. Diferența observată pentru cobicistat nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Adulți în Studiul Adolescenți în Studiul Raport media

GS-US-216-0130, GS-US-216-0128, ziua 10 celor mai mici săptămâna 24 (Test)b pătrate (Referință)a Media (%CV) (90% IC)

Media (%CV) celor mai mici pătrate (Test/Referință) celor mai mici pătrate

N 60c 7

Parametru

DRV PK

ASCtau (ore x ng/ml)d 81.646 (32,2) 80.877 (29,5) 1,00 (0,79-1,26) 77.534 77.217

Cmax (ng/ml) 7.663 (25,1) 7.506 (21,7) 0,99 (0,83-1,17) 7.422 7.319

C dtau (ng/ml) 1.311 (74,0) 1.087 (91,6) 0,71 (0,34-1,48) 947 676

Parametru

COBI PK

ASCtau (ore x ng/ml)d 7.596 (48,1) 8.741 (34,9) 1,19 (0,95-1,48) 7.022 8.330

Cmax (ng/ml) 991 (33,4) 1.116 (20,0) 1,16 (1,00-1,35) 945 1.095

Ctau (ng/ml)d 32,8 (289,4) 28,3 (157,2) 1,28 (0,51-3,22) 17,2e 22,0e a Date PK intensiv din săptămâna 24 de la subiecții care au utilizat DRV 800 mg + COBI 150 mg. b Date PK intensiv din ziua a 10-a de la subiecții care au utilizat DRV 800 mg + COBI 150 mg. c N=59 pentru ASCtau și Ctau. d Concentrația anterioară dozei (0 ore) a fost utilizată ca surogat pentru concentrația la 24 de ore în scopul estimării

ASCtau și Ctau în Studiul GS-US-216-0128. e N=57 și N=5 pentru media celor mai mici pătrate a Ctau în Studiul GS-US-216-0130 și respectiv în Studiul GS-US-216-0128.

Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta ≥ 65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt disponibile numai date limitate.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă.

Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu 14C-darunavir potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină.

Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30-60 ml/min, n=20) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Darunavir este metabolizat în principal şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze multiple cu darunavir/ritonavir (600/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea Child-Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea

Child-Pugh) respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh). Semnificaţia clinică a acestei creşteri este necunoscută. Ca urmare, darunavir trebuie, să fie utilizată cu prudenţă la aceşti pacienţi. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi și darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral a fost, în general, mai mic în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Cu toate acestea, pentru nivelul de darunavir nelegat (adică activ) parametri farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii comparativ cu postpartum, datorită unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum.

Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină şi postpartum.

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartum darunavir total sarcină sarcină (6-12 săptămâni) (media ± DS) (n=12)a (n=12) (n=12)

Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364

ASC12h, ng.h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26,340

Cmin, ng/mlb 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 a n=11 pentru ASC12h

Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/ ritonavir la 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartum darunavir total sarcină sarcină (6-12 săptămâni) (media ± DS) (n=17) (n=15) (n=16)

Cmax, ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704

ASC24h, ng.h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241

C a min, ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141

La femeile care au primit darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC12h şi Cmin ale darunavir total au fost cu 28%, 26% și respectiv cu 26% mai mici, comparativ cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC12h şi Cmin ale darunavir total au fost cu 18%, 16% mai mici și respectiv cu 2% mai mari, în raport cu postpartum.

La femeile care au primit darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 33%, 31% și respectiv cu 30% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 29%, 32% și respectiv cu 50% mai mici, în raport cu postpartum.

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg administrat o dată pe zi în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir. La femeile care au primit darunavir/cobicistat în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii individuale ale Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost mai mici cu 49%, 56% și respectiv cu 92% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 37%, 50% și respectiv 89% mai mici, în raport cu postpartum. Fracțiunea nelegată a fost, de asemenea, substanţial redusă, inclusiv scăderi de aproximativ 90% ale valorilor Cmin. Principala cauză a acestor expuneri scăzute este o reducere marcantă a expunerii la cobicistat ca urmare a inducţiei enzimatice asociată sarcinii (vezi mai jos).

Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Al doilea trimestru de Al treilea trimestru de Postpartum darunavir total sarcină sarcină (6-12 săptămâni) (media ± DS) (n=7) (n=6) (n=6)

Cmax, ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199

ASC24h, ng.h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862

Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344

Expunerea la cobicistat a fost mai redusă în timpul sarcinii, ceea ce este posibil să ducă la o potenţare sub nivelul optim a darunavir. În al doilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale cobicistat au fost cu 50%, 63% și respectiv cu 83% mai mici, în raport cu postpartum. În al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale cobicistat au fost cu 27%, 49% și, respectiv cu 83%, mai mici, în raport cu postpartum.

Studii toxicologice la animale au fost efectuate la expuneri până la valori de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini.

În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată.

Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.

Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele de la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nici o acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici la şoareci când au fost trataţi în asociere cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor.

Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării.

Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne. Nici una din funcţiile post ablactare nu a fost afectată cu darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23-26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după doze comparabile în mg/kg. După ziua a 23-a de viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea a şobolanilor adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi.

Datorită incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, darunavir cu doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 3 ani.

Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene.

Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.

După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă).

Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.

Dioxid de siliciu (coloidal anhidru)

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Amidonglicolat de sodiu

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic parţial hidrolizat

Dioxid de titan (E171)

Macrogol

Talc

Nu este cazul

Darunavir Mylan 400 mg comprimate filmate 3 ani

Durată de valabilitate după prima deschiderea a flaconului din PEID: 100 de zile.

Darunavir Mylan 800 mg comprimate filmate 3 ani

Durată de valabilitate după prima deschiderea a flaconului din PEID: 90 de zile.

Darunavir Mylan 400 mg comprimate filmate

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Darunavir Mylan 800 mg comprimate filmate

Cutie cu blistere din PVC/PE/PVDC-Al

A nu se depozita la mai mult de 25°C.

Cutie cu blistere din PVC/Al/OPA-Al formate la rece

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Flacon din PEID

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare

Darunavir Mylan 400 mg comprimate filmate

Cutii cu blistere din PVC/PE/PVDC-Al conţinând 30 sau 60 de comprimate şi 60 x 1 comprimate.

Cutii cu blistere din PVC/Al/OPA-Al formate la rece conţinând 30 sau 60 de comprimate şi 60 x 1 comprimate.

Flacoane din PEID cu capac filetat din PP conţinând 60 sau 100 de comprimate.

Darunavir Mylan 800 mg comprimate filmate

Cutii cu blistere din PVC/PE/PVDC-Al conţinând 30 şi 30 x 1 comprimate.

Cutii cu blistere din PVC/Al/OPA-Al formate la rece conţinând 30 şi 30 x 1 comprimate.

Flacoane din PEID cu capac filetat din PP conţinând 30, 60, 90 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Irlanda

Darunavir Mylan 400 mg comprimate filmate

EU/1/16/1140/022

EU/1/16/1140/023

EU/1/16/1140/024

EU/1/16/1140/025

EU/1/16/1140/026

EU/1/16/1140/027

EU/1/16/1140/028

EU/1/16/1140/029

Darunavir Mylan 800 mg comprimate filmate

EU/1/16/1140/039

EU/1/16/1140/040

EU/1/16/1140/041

EU/1/16/1140/042

EU/1/16/1140/043

EU/1/16/1140/044

EU/1/16/1140/045

Data primei autorizări: 4 ianuarie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 16 Septembrie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/ema/.